取代2-氢-吡唑衍生物治疗癌症的用途的制作方法

本公开属于医药，涉及取代2-氢-吡唑衍生物治疗癌症的用途，具体涉及式(i)化合物治疗癌症的用途。

背景技术：

1、周期蛋白依赖性激酶(cdk)4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(g1期)进入dna复制期(s1期)。在细胞增殖过程中，cdk4/6与细胞周期素d(cyclind)形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(rb)。肿瘤抑制蛋白rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子e2f，e2f激活进一步转录而推动细胞周期通过限制点(r点)并从g1期进展到s期。因此，抑制cdk4/6使之无法形成cyclind-cdk4/6复合物，能够阻滞细胞周期自g1期向s期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。wo2016141881公开了作为选择性的cdk4/6抑制剂取代的2-氢-吡唑衍生物，并具体公开了如下结构的式(i)化合物，

2、

技术实现思路

1、一方面，本公开提供了用于治疗或预防疾病的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病，

2、

3、另一方面，本公开提供了用于治疗或预防疾病的药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

4、又一方面，本公开提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐用于抑制ovcar-3细胞、mia-paca2细胞、bxpc3细胞、cal27细胞、a673细胞、mino细胞、sk-mel-28细胞、kg-1细胞和mv4-11细胞的用途。

5、还一方面，本公开提供了用于抑制细胞的药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述细胞选自ovcar-3细胞、mia-paca2细胞、bxpc3细胞、cal27细胞、a673细胞、mino细胞、sk-mel-28细胞、kg-1细胞和mv4-11细胞。

6、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物包装于试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(i)化合物或其药学上可接受的盐用以治疗或预防疾病的说明，所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

7、在本公开的一些实施方案中，在所述药物组合物中，所述式(i)化合物的药学上可接受的盐是马来酸盐，例如式(i)化合物的单马来酸盐。

8、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

9、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为150～180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

10、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg或180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

11、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为60mg、150mg或180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

12、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为150mg或180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

13、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

14、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐为单剂量或多剂量形式。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中式(i)化合物或其药学上可接受的盐为多剂量形式。

15、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐为每日剂量。

16、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐为每日一次剂量。

17、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，所式(i)化合物或其药学上可接受的盐为每日一次剂量，且每次剂量为单剂量或多剂量，通常为多剂量。

18、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，其含有单剂量以式(i)化合物计为50mg或60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。或者，所述药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为50mg或60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

19、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，其含有单剂量以式(i)化合物计为60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。或者，所述药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

20、在本公开的一些实施方案中，每28天为一个治疗周期。

21、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(i)化合物计的总剂量为1680～5040mg(例如1680mg、3360mg、4200mg、5040mg或所述任意两个值所形成的范围)的含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

22、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(i)化合物计的总剂量为5040mg的含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

23、另一方面，本公开还提供一种试剂盒，其中含有本公开所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

24、另一方面，本公开还提供一种用于治疗或预防疾病的药物组合物的试剂盒，其中含有本公开所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

25、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(i)化合物计为50mg或60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

26、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(i)化合物计为60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

27、另一方面，本公开还提供了治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，例如向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的上文所述的药物组合物，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

28、另一方面，本公开还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，例如本公开所述药物组合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

29、另一方面，本公开还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防疾病的用途，例如本公开所述药物组合物用于治疗或预防疾病的用途，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

30、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：式(i)化合物或其药学上可接受的盐每日给药1次。

31、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐以单剂量或多剂量方式给药，通常以多剂量方式给药；进一步地，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式每日给药1次。

32、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为60mg；或者，每日剂量为120mg；或者，每日剂量为150mg；或者，每日剂量为180mg。

33、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为150mg；或者，每日剂量为180mg。

34、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为180mg。

35、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为50mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。

36、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。

37、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，所述药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：每天施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。其中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐以单等份或多个等份(例如2等份、4、等份、7个等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。

38、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-28天每天施用所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

39、在本公开的一些具体的实施方案中，在所述方法或用途中，28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-28天每日1次施用所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

40、在本公开的一些实施方案中，在所述方法或用途中，28天为一个治疗周期，每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为1680～5040mg。在部分的实施方案中，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量选自1680mg、3360mg、4200mg、5040mg或所述任意两个值所形成的范围。在部分的实施方案中，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为4200mg、5040mg。在部分的实施方案中，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为5040mg。

41、本公开的实施方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，就重复所述治疗周期。

42、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为卵巢癌。

43、在本公开的一些实施方案中，所述卵巢癌选自上皮性卵巢癌(epithelialovarian cancer)、输卵管癌和/或原发性腹膜癌。

44、在本公开的一些实施方案中，所述卵巢癌的疾病模型为ovcar-3人卵巢癌细胞模型。

45、在本公开的一些实施方案中，所述卵巢癌为耐药性卵巢癌。

46、在本公开的一些实施方案中，所述耐药性卵巢癌为对肿瘤坏死因子、parp1/2抑制剂和细胞毒药物耐药的卵巢癌。

47、在本公开的一些实施方案中，所述卵巢癌耐药是指经肿瘤坏死因子、parp1/2抑制剂和细胞毒药物治疗失败。

48、在本公开的一些实施方案中，所述卵巢癌耐药的疾病模型为skov3-nr人卵巢癌耐药细胞移植模型。

49、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为胰腺癌。

50、在本公开的一些实施方案中，所述胰腺癌为外分泌肿瘤。

51、在本公开的一些实施方案中，所述胰腺癌为胰腺神经内分泌肿瘤。

52、在本公开的一些实施方案中，所述胰腺癌为胰腺腺癌。

53、在本公开的一些实施方案中，所述胰腺癌的疾病模型为mia-paca2人胰腺癌细胞模型。

54、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为头颈癌。

55、在本公开的一些实施方案中，所述头颈癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌，优选鳞状细胞癌。

56、在本公开的一些实施方案中，所述头颈癌为舌鳞癌。

57、在本公开的一些实施方案中，所述头颈癌的疾病模型为cal27人舌鳞癌细胞模型。

58、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为肉瘤。

59、在本公开的一些实施方案中，所述肉瘤选自软组织肉瘤或骨肉瘤。

60、在本公开的一些实施方案中，所述软组织肉瘤选自恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤或平滑肌肉瘤。

61、在本公开的一些实施方案中，所述骨肉瘤选自传统型骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、毛细血管扩张型骨肉瘤或小细胞型骨肉瘤。

62、在本公开的一些实施方案中，所述肉瘤的疾病模型为a673人横纹肌肉瘤细胞模型。

63、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为淋巴瘤。

64、在本公开的一些实施方案中，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤(hl)或非霍奇金淋巴瘤(nhl)。

65、在本公开的一些实施方案中，所述淋巴瘤选自淋巴瘤选自b细胞淋巴瘤或t细胞淋巴瘤。

66、在本公开的一些实施方案中，所述淋巴瘤的疾病模型为jeko-1人套细胞淋巴瘤细胞模型。

67、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为黑色素瘤。

68、在本公开的一些实施方案中，所述黑色素瘤选自皮肤型黑色素瘤或黏膜型黑色素瘤。

69、在本公开的一些实施方案中，所述黑色素瘤的疾病模型为a375人黑色素瘤细胞模型。

70、在本公开的一些实施方案中，所述疾病为白血病。

71、在本公开的一些实施方案中，所述白血病选自急性白血病或慢性白血病。

72、在本公开的一些实施方案中，所述急性白血病选自急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病。

73、在本公开的一些实施方案中，所述慢性白血病选自慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病。

74、在本公开的一些实施方案中，所述白血病的疾病模型为mv4-11人髓性单核细胞白血病细胞模型。

75、本公开的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部地共同与药学上可接受的载体和/或赋形剂配制。本公开的药物组合还可以包含另外的治疗剂。本公开的一些实施方案，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的用于癌症的治疗剂，优选用于卵巢癌或胰腺癌或头颈癌或肉瘤或淋巴瘤或黑色素瘤或白血病的治疗剂。

76、在本公开的一些实施方案中，所述周期为28天。

77、施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。

78、式(i)化合物或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于以下途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个具体的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐通过口服给药。

79、在本公开的一些实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日口服给药的方式给药。

80、在本公开的一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量的口服固体制剂形式每天给药1次。

81、式(i)化合物或其药学上可接受的盐

82、本公开的式(i)化合物可以以其游离碱形式给药，也可以以其药学上可接受的盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(i)化合物形式。例如，式(i)化合物的药学上可接受的盐在本公开的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

83、关于本公开所述的式(i)化合物的药学上可接受的盐，式(i)化合物与形成可药用盐的酸根离子的摩尔比可为1:1。

84、式(i)化合物的药学上可接受的盐可以是式(i)化合物的马来酸盐(例如式(i)化合物的单马来酸盐)。

85、本公开中涉及的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于式(i)化合物的量。

86、在本公开的一些实施方案中，所述式(i)化合物的药学上可接受的盐以式(i)化合物的盐形式存在。

87、本公开所用的式(i)化合物或其药学上可接受的盐可以通过现有技术的方法制备，例如参照wo2016141881的方法进行制备。

88、式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物

89、在本公开的一些实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量以式(i)化合物计为50mg或60mg。或者，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成单位制剂中含有以式(i)化合物计为50mg或60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

90、在本公开的一些实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量以式(i)化合物计为60mg。或者，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成单位制剂中含有以式(i)化合物计为60mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

91、给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

92、在本公开的一些实施方案中，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。

93、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合。

94、在本公开的一些实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的固体药物组合物。

95、在本公开的一些实施方案中，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的胶囊。

96、本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

97、可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。

98、技术效果

99、本公开的化合物具有良好的体内外抑制活性，例如在ovcar-3、mia-paca2、bxpc3、cal27、a673、mino、sk-mel-28、kg-1、mv4-11等细胞中表现出良好的体外细胞增殖抑制活性，在ovcar-3人卵巢癌裸小鼠、skov3-nr人卵巢癌耐药细胞裸小鼠、mia-paca2人胰腺癌裸小鼠、cal27人舌鳞癌裸小鼠、a673人横纹肌肉瘤裸小鼠、mv4-11人髓性单核细胞白血病cb17-scid小鼠、jeko-1人套细胞淋巴瘤ndg小鼠或a375人黑色素瘤裸小鼠表现出良好的体内药效。

100、通常，使用所述的本公开的式(i)化合物将有助于：

101、(1)在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生较好的疗效；

102、(2)具有良好耐受的治疗，不良反应和/或并发症少；

103、(3)较好的疾病控制率(dcr)；

104、(4)较长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；

105、(5)较长时间的疾病缓解持续时间(dor)。

106、本公开的式(i)化合物至少在以下一个或多个方面“临床有收益”：临床患者无进展生存期(pfs)得到延长、总生存期(os)得到延长、客观缓解率(orr)得到提高、疾病控制率(dcr)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降等。

107、定义和说明

108、词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising以及其等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。

109、术语“患者”或“个体/受试者”是指哺乳动物，例如灵长类动物(人、猕猴、黑猩猩等)、啮齿动物(小鼠、大鼠、兔等)、猫科动物、犬科动物等，优选人。在本公开的一些实施方案中，所述患者和所述个体为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。

110、术语“药学上可接受的”或“可药用的”是指用于制备药物组合物的载体、赋形剂或辅料，该载体、赋形剂或辅料通常是安全、无毒的并且不在生物学上或其它方面不合乎需要，而且包括其对于人类药物的使用是可接受的。

111、术语“治疗有效量”意指化合物被施用于人来治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。

112、术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善、减轻或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制或迟滞其发展；(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

113、术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。

114、本文中使用的“不良事件”(ae)是与医学治疗的应用有关的任何不利的和通常非故意的或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、征状或疾病。例如，不利事件可以与响应于治疗的免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，t细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的ae，并且每种ae可以具有相同或不同的严重性水平。对能够“改变不利事件”的方法的提及是指降低与不同治疗方案的应用相关的一种或多种ae的发生率和/或严重性的治疗方案。

115、备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。

116、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

117、术语“施用”和“给药”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种向个体物理引入包含治疗剂的组合物。在某些实施方案中，施用为口服施用。

118、术语“每日剂量”是指每日施用于患者的剂量。

119、术语“单剂量”或“单位制剂”是指含有一定量活性成分的药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量或单位制剂；例如一盒药有七片药品，则每片药为单剂量单位制剂。

120、术语“多剂量”由多个单剂量组成。如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、并行地或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于个体。

121、术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对个体施用本公开的化合物或其药物组合。

122、涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。

123、在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”，反之亦然。

124、除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本公开时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。

125、为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。

126、实施例

127、下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本公开。它们不应该被认为是对本公开范围的限制，而只是本公开的示例性说明和典型代表。

128、实验例1体外细胞增殖抑制活性

129、采用celltiterglo技术，在0.3μm浓度下抑制细胞增殖72小时，并行测试式(i)化合物和abemaciclib对rb基因正常细胞的抗增殖效力。

130、抗细胞增殖结果见表1。

131、表1

132、

133、

134、实验例2式(i)化合物在ovcar-3人卵巢癌裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

135、在spf级雌性裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种ovcar-3细胞，1×107个/只。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。

136、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

137、检测指标及计算公式如下：

138、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

139、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

140、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

141、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

142、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

143、实验例3式(i)化合物在mia-paca2人胰腺癌裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

144、在spf级雌性裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种mia-paca2细胞，5×106个/只(1:1混合matrigel)。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。

145、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

146、检测指标及计算公式如下：

147、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

148、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

149、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

150、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

151、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

152、实验例4式(i)化合物在cal27人舌鳞癌裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

153、在spf级雄性裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种cal27细胞，5×106个/只。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。

154、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

155、检测指标及计算公式如下：

156、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

157、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

158、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

159、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

160、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

161、实验例5式(i)化合物在a673人横纹肌肉瘤裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

162、在spf级雌性裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种a673细胞，2×106个/只。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。

163、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

164、检测指标及计算公式如下：

165、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

166、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

167、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

168、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

169、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

170、实验例6式(i)化合物在mv4-11人髓性单核细胞白血病cb17-scid小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

171、在spf级雄性cb17-scid小鼠(来源：上海灵畅生物科技有限公司)右侧腋窝皮下接种mv4-11细胞，5×106个/只。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。

172、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

173、检测指标及计算公式如下：

174、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

175、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

176、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

177、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

178、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

179、实验例7式(i)化合物在jeko-1人套细胞淋巴瘤ndg小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

180、在spf级雌性ndg小鼠(来源：百奥赛图)右侧腋窝皮下接种jeko-1细胞，1×107个/只。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。

181、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

182、检测指标及计算公式如下：

183、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

184、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

185、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

186、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

187、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

188、实验例8式(i)化合物在a375人黑色素瘤裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价

189、在spf级雌性裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种a375细胞，2×106个/只。待肿瘤平均体积达200mm3左右时，将动物分组。

190、分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。

191、检测指标及计算公式如下：

192、肿瘤体积，tv(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。

193、相对肿瘤体积，rtv＝tvt/tv0；其中，tv0为第0天肿瘤体积，tvt为每一次测量时的肿瘤体积。

194、相对肿瘤增殖率，t/c(％)＝trtv/crtv×100％；其中，trtv为治疗组rtv；crtv为溶媒对照组rtv。

195、肿瘤生长抑制率，tgi(％)＝(1-tw/tw0)×100％；其中，tw为治疗组瘤重，tw0为溶媒对照组瘤重。

196、体重变化率，wcr(％)＝(wtt-wt0)/wt0×100％；其中，wt0为第0天小鼠体重，wtt为每一次测量时的小鼠体重。

197、实验例9式(i)化合物对skov3-nr人卵巢癌耐药细胞裸小鼠皮下移植瘤模型的药效学评价

198、skov3-nr细胞，浓度2×107/ml，0.1ml/只，在无菌条件下，接种于小鼠右侧腋窝下。小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100mm3左右将动物分成4组，每组6只：control、式(i)化合物10mpk,qd、式(i)化合物25mpk,qd。每周测2-3次瘤体积，同时称鼠重，记录数据；每日观察动物表现。处死动物，剥瘤称重。

199、本实验d0天分组，d1天开始给药，d26天剥瘤结束实验。

200、结果显示，式(i)化合物(10mpk)：d25天：肿瘤体积抑制率16.7％。式(i)化合物(25mpk)：d25天：肿瘤体积抑制率大于20％。表明式(i)化合物对卵巢癌有较好的体内药效。

201、本领域技术人员将认识到，本公开的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本公开的精神和构思的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本公开的保护范围内。

技术特征：

1.用于治疗或预防疾病的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病，

2.用于治疗或预防疾病的药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病，

3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包装于试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(i)化合物或其药学上可接受的盐用以治疗或预防疾病的说明。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物含有以式(i)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐为单剂量或多剂量形式。

6.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐为每日剂量。

7.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物为适用于在单个治疗周期内施用的制剂，所述制剂包括：以式(i)化合物计的总剂量为1680～5040mg的含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

8.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或白血病。

9.根据权利要求8所述的用途，所述药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：式(i)化合物或其药学上可接受的盐每日给药1次。

10.根据权利要求8所述的用途，所述卵巢癌选自上皮性卵巢癌、输卵管癌和/或原发性腹膜癌，所述胰腺癌选自外分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或胰腺腺癌，所述头颈癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌，所述肉瘤选自软组织肉瘤或骨肉瘤，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，所述黑色素瘤选自皮肤型黑色素瘤或黏膜型黑色素瘤，所述白血病选自急性白血病或慢性白血病。

技术总结
本公开属于医药技术领域，涉及取代2‑氢‑吡唑衍生物治疗癌症的用途，具体涉及式(I)化合物治疗癌症的用途。

技术研发人员：张喜全,杨玲,田心,徐宏江
受保护的技术使用者：正大天晴药业集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23