哌啶取代的苯甲酸类化合物、其药用组合物及其应用的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及到一种哌啶取代的苯甲酸类化合物、其药用组合物及其应用。

背景技术：

1、补体系统(complement system)是一组存在于人和脊椎动物正常新鲜血清中的非特异性球蛋白，它与酶活性有关。19世纪末，在研究免疫溶菌和免疫溶血反应中，认为这种球蛋白是对抗体的溶细胞有辅助作用的物质，因而得名补体。补体由9种成分组成，分别命名为c1、c2、c3、…、c9。c1又有3个亚单位即c1q、c1r和c1s。除c1q外，其他成分大多是以酶的前体形式存在于血清中，需经过抗原-抗体复合物或其他因子激活后，才能发挥生物学活性作用，这叫做补体的经典激活途径。近20年来，又发现了替代激活途径和其他的一些激活途径，同时也发现血清中的许多其他因子参与这些途径的激活过程，此外，还发现有许多灭活补体的因子。因此，将与补体活性及其调节有关的因子统称为补体系统。机体通过一系列的复杂的因素，调节补体系统的激活过程，使之反应适度。例如经c3b的正反馈途径即可扩大补体的生物学效应。但补体系统若过度激活，不仅无益地消耗大量补体成分，使机体抗感染能力下降；而且在激活过程中产生的大量生物活性物质，会使机体发生剧烈的炎症反应或造成组织损伤，引起病理过程。这种过度激活及其所造成的不良后果，可通过调控机制而避免。虽然3条补体激活途径的启动机制和激活顺序不同，但是它们具有共同的末端通路。其中，旁路途径的激活不依赖抗原抗体复合物，通常是沉积于细胞表面的c3b与b因子结合，成为易于被血清中d因子分解的状态，在这个过程中b因子被分解成ba和bb；然后c3b和bb组成复合物，成为旁路途径中的c3转化酶c3bbb；在该过程中，补体因子b在补体级联的旁路途径激活中起着早期和核心的作用。这里，c3b既是c3转化酶分解c3之后出现的产物，也是旁路途径c3转化酶的组成部分，由此形成了经典途径和旁路途径相互影响的一种反馈放大机制。当前研究发现血液性、自身免疫性、炎症性和神经变性等多种疾病和补体系统功能异常相关。

2、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,pnh)是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞pig-a基因(phosphotidyl inositol glycancomplementation group a)突变造成的非恶性的克隆性疾病，pig-a突变造成糖基磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol，gpi)合成异常，导致由gpi锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括cd16、cd55、cd59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。典型的pnh以慢性血管内溶血，血红蛋白尿，及含铁血黄素尿为主要表现，但大多数患者常不典型，发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。发病高峰年龄在20～40岁之间，个别发生儿童或老年，男性显著多于女性。目前，此病症只能通过免疫治疗，使用依库珠单抗缓解症状，但依库珠单抗的价格昂贵，患者需要静脉输液的方式持续输血，因此开发满足临床需求的补体系统方面的新型抑制剂对患者意义重大。

3、c3肾小球病(c3g)是一类由于补体旁路途径(ap)遗传性或获得性调节缺陷而引起补体c3在肾小球异常沉积的疾病。2015年最新肾脏病理分型建议将c3g作为免疫相关性肾病单独分型，并指出该病主要的特点为以免疫荧光或免疫组化肾小球c3沉积为主，仅少量或不伴免疫球蛋白沉积。根据电子显微镜致密物沉积部位的不同，主要可分为致密物沉积病(ddd)和c3肾小球肾炎(c3gn)，c3g的临床表现各异，常表现为无症状的血尿、蛋白尿，或肾炎综合症、肾病综合征，甚至出现肾功能不全。研究显示ddd和c3gn临床表现存在一定差异。与ddd相比，c3gn的临床表现缺乏特异性，无明显脂代谢异常的发生，但是小部分患者有可能出现单克隆丙种球蛋白病。c3gn预后相对ddd患者较好，进展至终末期肾脏病(esrd)的风险较低。补体h因子相关蛋白5肾病(cfhr5)患者可表现为微量蛋白尿、镜下或肉眼血尿，与iga肾病的临床表现相似，但血清c3水平基本正常，提示c3的过度激活仅存在于肾小球内。cfhr5患者进展至esrd者多见于儿童，尤其是男性。回顾性研究发现，霉酚酸酯(mmf)或利妥昔单抗治疗不能改变c3g患者的肾脏存活率，而激素治疗只对部分的c3gn患者有效，对ddd患者无反应，因此开发一种符合临床需求的新型ap途径抑制剂迫在眉睫。

4、目前，还没有用于临床治疗的补体因子b抑制剂的小分子药物，目前已知的和在研的项目有：ionis pharmaceuticalsinc开发的寡核苷酸类药物作为补体因子b(cfb)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与补体旁路途径失调相关的疾病(novartisag公司开发的小分子补体因子b抑制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)等疾病wo2013164802,wo2013192345,wo2014143638,wo2015009616,wo2015066241)，用于治疗c3g和igan等疾病(wo2019043609a1)achillion pharmaceuticals inc开发的小分子补体因子d抑制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)等疾病(wo2018005552a1)、上海美悦生物科技发展有限公司开发的小分子补体因子b抑制剂治疗治疗年龄相关性黄斑变性(amd)等疾病(cn114057758a,cn114057692a)以及由南京明德新药研发有限公司开发的小分子补体因子b抑制剂治疗治疗年龄相关性黄斑变性(amd)等疾病(wo2022143940a1)。

5、中国慢性肾病(cdk)患病人数高居世界第一，市场上没有针对补体因子b的小分子靶点药物，但依库珠单抗作为免疫疗法现在的一线用药，价格高昂，愈合较差，患者会出现贫血，需要输血维持，所以目前临床迫切需要一种小分子口服的补体系统的抑制药，适应医学治疗。

技术实现思路

1、本发明所要解决的是现有小分子补体因子b抑制剂种类较少的技术问题，从而提供了一种哌啶取代的苯甲酸类化合物、其制备方法、其药物组合物及其应用，该类化合物对补体因子b具有很好的抑制活性；进一步地，可用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症、c3肾小球病、iga肾病、年龄相关性黄斑变性(amd)等疾病。

2、本发明公开了一种如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，r为氨基酸残基或由2-6个氨基酸残基组成的短肽；所述的氨基酸残基选自天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基；

5、p为0、1或2；

6、l为单键或o；

7、r1为氢、-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-c1-3烷基-c3-6环烷基；任选地，所述-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-c1-3烷基-c3-6环烷基被1个、2个或3个卤素取代；当取代基为多个时，相同或不同；

8、或者，为q为1、2、3或4；

9、m和n独立地为0、1、2、3或4；

10、r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9独立地为氢、卤素、-oh、-nh2、-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-c1-3烷基-c3-6环烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基或-o-c1-3烷基-c3-6环烷基；任选地，所述-c1-6烷基、-c3-6环烷基、-c1-3烷基-c3-6环烷基、-o-c1-6烷基、-o-c3-6环烷基或-o-c1-3烷基-c3-6环烷基被1个、2个或3个卤素取代；当取代基为多个时，相同或不同；

11、r6独立地为氢、-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-c1-3烷基-c3-6环烷基；任选地，所述-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-c1-3烷基-c3-6环烷基被1个、2个或3个卤素取代；当取代基为多个时，相同或不同；

12、x为-c(＝o)-、-nh-或-ch2-；

13、所述卤素为f、cl、br或i；

14、是指当所连接的碳为手性碳时，为r构型、s构型或其混合物。

15、所述如式i所示化合物中，所述氨基酸残基的氮端与羰基相连；所述2-6个氨基酸残基组成的短肽的氮端与羰基相连。

16、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物具有以下结构

17、在某一优选方案中，所述的如式i所示的化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本技术任一方案所述，以下简称“在某一优选方案中”)，r为所示的氨基酸残基；

18、其中，r’为被1个、2个或3个r1-1取代的-c1-10烷基，r”为h；

19、或者，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基；所述被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基包含1个、2个或3个杂原子，所述杂原子独立地为n、o或s；

20、r1-1、r1-2独立地为-o-ra、-s-ra、-nrarb、-coora、-conrarb、-c1-6烷基、被1个或2个r1-1-1取代的-c1-6烷基、-c6-10芳基、被1个或2个r1-1-2取代的-c6-10芳基、5-10元杂芳基或被1个或2个r1-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和所述被1个或2个r1-1-3取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地包含1个、2个或3个杂原子，所述杂原子独立地为n、o或s；

21、r1-1-1、r1-1-2和r1-1-3独立地为-o-ra、-s-ra、-nrarb、-coora、-conrarb或

22、ra、rb、rc和rd独立地为h或-c1-6烷基；

23、且r中至少含一个-cooh。

24、在某一优选方案中，r中，r’为被1个、2个或3个r1-1取代的-c1-10烷基，r”为h。

25、在某一优选方案中，r中，r’为被1个、2个或3个r1-1取代的-c1-10烷基，r”为h；

26、或者，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基；所述被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基包含1个杂原子，所述杂原子为n。

27、在某一优选方案中，r中，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基；所述被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基包含1个杂原子，所述杂原子独立地为n。

28、在某一优选方案中，r中，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个r1-2取代的4-7元杂环烷基；所述被1个r1-2取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基包含1个杂原子，所述杂原子为n。

29、在某一优选方案中，r中，r1-1独立地为-o-ra、-s-ra、-nrarb、-coora、-conrarb、被1个r1-1-2取代的-c6-10芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基包含1个、2个或3个杂原子，所述杂原子独立地为n、o或s。

30、在某一优选方案中，r中，r1-1独立地为-o-ra、-s-ra、-nrarb、-coora、-conrarb、-c6-10芳基、被1个r1-1-2取代的-c6-10芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基包含1个、2个或3个杂原子，所述杂原子独立地为n、o或s；优选为-c6-10芳基、被1个r1-1-2取代的-c6-10芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基包含1个、2个或3个杂原子，所述杂原子独立地为n、o或s。

31、在某一优选方案中，r1-2独立地为-coora。

32、在某一优选方案中，r1-1-2独立地为-o-ra。

33、在某一优选方案中，ra、rb、rc和rd独立地为h或c1-6烷基。

34、在某一优选方案中，r中含一个或二个-cooh。

35、在某一优选方案中，r中，至少有一个-cooh连在与中的n直接相连的c上。

36、在某一优选方案中，r中，r’为被1个、2个或3个r1-1取代的-c1-10烷基；r”为h；

37、或者，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个或2个被r1-2取代的4-7元杂环烷基；所述被1个或2个r1-2取代的4-7元杂环烷基里的4-7元杂环烷基包含1个杂原子，所述杂原子独立地为n；

38、r1-1独立地为-o-ra、-s-ra、-nrarb、-coora、-conrarb、-c6-10芳基、被1个r1-1-2取代的-c6-10芳基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基包含1个、2个或3个杂原子，所述杂原子独立地为n、o或s；

39、r1-2为-coora；

40、r1-1-2为-o-ra；

41、ra、rb、rc和rd独立地为h或c1-6烷基；

42、且r中至少含一个-cooh。

43、在某一优选方案中，r’中，所述被1个、2个或3个r1-1取代的-c1-10烷基里的-c1-10烷基独立地为-c1-6烷基，优选-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、

44、在某一优选方案中，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个或2个被r1-2取代的4-7元杂环烷基中，所述4-7元杂环烷基独立地为4-7元含氮杂环烷基，优选四氢吡咯(例如)。

45、在某一优选方案中，r1-1和r1-2中，所述-c1-6烷基和所述被1个或2个r1-1-1取代的-c1-6烷基里的-c1-6烷基独立地为甲基或乙基。

46、在某一优选方案中，r1-1和r1-2中，所述-c6-10芳基和所述被1个或2个r1-1-2取代的-c6-10芳基里的-c6-10芳基独立地为苯基。

47、在某一优选方案中，r1-1和r1-2中，所述5-10元杂芳基和所述被1个或2个r1-1-3取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地为5-10元含氮杂芳基，优选咪唑基(例如)或吲哚基(例如)。

48、在某一优选方案中，r1-1和r1-2中，所述5-10元杂芳基和所述被1个或2个r1-1-3取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地为5-10元含氮杂芳基，优选咪唑基(例如)或吲哚基(例如)。

49、在某一优选方案中，ra、rb、rc和rd中，所述-c1-6烷基独立地为甲基。

50、在某一优选方案中，ra、rb、rc和rd独立地为h或-ch3。

51、在某一优选方案中，r1-1-2独立地为-oh。

52、在某一优选方案中，r1-1独立地为-oh、-sh、-sch3、-cooh、-nh2、-conh2、

53、

54、在某一优选方案中，r1-1独立地为-oh、-sh、-sch3、-cooh、-nh2、-conh2、

55、

56、在某一优选方案中，r1-2独立地为-cooh。

57、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中，所述-c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基，例如甲基或乙基。

58、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中，所述-c3-6环烷基独立地为环丙基，环丁基，环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。

59、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中，所述-c1-3烷基-c3-6环烷基里的-c1-3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

60、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中，所述-c1-3烷基-c3-6环烷基里的-c3-6环烷基独立地为环丙基，环丁基，环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。

61、在某一优选方案中，r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9中，所述-o-c1-6烷基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基或己氧基，例如甲氧基或乙氧基。

62、在某一优选方案中，r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9中，所述-o-c3-6环烷基独立地为-o-环丙基、-o-环丁基、-o-环戊基或-o-环己基，例如-o-环丙基或-o-环丁基。

63、在某一优选方案中，r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9中，所述-o-c1-3烷基-c3-6环烷基里的-o-c1-3烷基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

64、在某一优选方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中，所述-o-c1-3烷基-c3-6环烷基里的-c3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。

65、在某一优选方案中，p为0。

66、在某一优选方案中，m和n为0。

67、在某一优选方案中，l为单键或o。

68、在某一优选方案中，x为-c(＝o)-、-nh-或-ch2-。

69、在某一优选方案中，r1为氢、-c1-6烷基或-c3-6环烷基；例如-c1-6烷基。

70、在某一优选方案中，l为单键，r1为氢或-c1-6烷基；或l为o，r1为-c1-6烷基。

71、在某一优选方案中，为q为1、2、3或4。

72、在某一优选方案中，r2、r3、r4、r5、r6和r8为氢。

73、在某一优选方案中，r7为-c1-6烷基。

74、在某一优选方案中，r9为氢、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基；优选-c1-6烷基、-o-c1-6烷基或-c3-6环烷基，例如-o-c1-6烷基。

75、在某一优选方案中，为

76、其中，r7为-c1-6烷基，r9为氢、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基。

77、在某一优选方案中，为

78、在某一优选方案中，为其中，l为单键或o，x为-c(＝o)-、-nh-或-ch2-，r1为氢、-c1-6烷基或-c3-6环烷基，p为0、1或2，q为1、2、3或4；优选其中，l为单键或o，r1为氢、-c1-6烷基或-c3-6环烷基，q为1、2、3或4；例如

79、在某一优选方案中，为其中，l为单键或o，x为-c(＝o)-、-nh-或-ch2-，r1为氢、-c1-6烷基或-c3-6环烷基；q为1、2、3或4；例如

80、在某一优选方案中，为l为单键或o，x为-c(＝o)-、-nh-或-ch2-，r1为氢、-c1-6烷基或-c3-6环烷基，p为0、1或2，q为1、2、3或4；优选例如

81、在某一优选方案中，所述式i所示的化合物具有以下结构：

82、其中，r7为-c1-6烷基；

83、r9为氢、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c3-6环烷基或-o-c3-6环烷基；优选-c1-6烷基、-o-c1-6烷基或-c3-6环烷基，例如-o-c1-6烷基；

84、p为0、1或2；

85、x为-c(＝o)-、-nh-或-ch2-；

86、l为单键，r1为氢或-c1-6烷基；或l为o，r1为-c1-6烷基；

87、或者，为q为1、2、3或4；

88、r’为被1个、2个或3个r1-1取代的-c1-10烷基；r”为h；

89、或者，r’和r”与相连的n原子一起形成被1个或2个被r1-2取代的4-7元杂环烷基；

90、r1-1独立地为-o-ra、-s-ra、-nrarb、-coora、-conrarb、-c6-10芳基、被1个r1-1-2取代的-c6-10芳基或5-10元杂芳基；

91、r1-2独立地为-coora；

92、r1-1-2为-o-ra；

93、ra、rb、rc和rd独立地为h或c1-6烷基；

94、且r中至少含一个-cooh。

95、在某一优选方案中，r中，所述氨基酸残基里的氨基酸独立地为l-氨基酸、d-氨基酸或l-氨基酸和d-氨基酸的混合物，优选l-氨基酸。

96、在某一优选方案中，r中，所述氨基酸残基里的氨基酸为α-氨基酸。

97、在某一优选方案中，r中，所述氨基酸残基里的氨基酸独立地为下述氨基酸中的一种或多种：

98、

99、

100、优选为上述氨基酸中的l型氨基酸。

101、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物具有以下结构：

102、

103、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物具有以下结构：

104、

105、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物选自如下任一化合物：

106、

107、

108、

109、

110、

111、本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含(治疗有效量的)上述如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。

112、所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。

113、本发明还公开了一种上述如式i所示化合物、其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备补体因子b抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的补体因子b抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制补体因子b的效果提供快速检测。

114、本发明还公开了一种上述如式i所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备药物中的应用。

115、所述的药物可为预防和/或治疗补体因子b相关疾病的药物。

116、所述补体因子b相关疾病可为阵发性睡眠性血红蛋白尿症、c3肾小球病、iga肾病或年龄相关性黄斑变性(amd)。

117、本发明还公开了一种物质m预防和/或治疗疾病的药物，所述物质m包括上述如式i所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或上述药物组合物。

118、所述疾病可为补体因子b相关疾病。

119、所述补体因子b相关疾病可为阵发性睡眠性血红蛋白尿症、c3肾小球病、iga肾病或年龄相关性黄斑变性(amd)。

120、本发明还公开了一种物质m预防和/或治疗疾病的方法，包括给需要的对象施用所述物质m；所述物质m包括上述如式i所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或上述药物组合物。

121、所述疾病可为补体因子b相关疾病。

122、所述补体因子b相关疾病可为阵发性睡眠性血红蛋白尿症、c3肾小球病、iga肾病或年龄相关性黄斑变性(amd)。

123、术语：

124、除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

125、应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

126、除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

127、除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用干化学合成、化学分析、发光器件性能检测。

128、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响:也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

129、术语“任选被……取代”是指可被取代，也可不被取代。

130、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团r通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

131、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式中所使用的是指一个立体中心的构型不确定，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

132、术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体，顺反异构体是因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体，旋光异构体是因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体。

133、术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。

134、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl,camille g.wermuth,2011,2nd revised edition).

135、术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的量。治疗有效量将根据化合物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。

136、术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。

137、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

138、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

139、术语“药用辅料”是指可药用惰性成分。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。

140、术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基，例如c1-10烷基，又例如c1-6烷基，还例如c1-3烷基；烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。

141、术语“环烷基”是指饱和的环烃原子团，例如c3-6环烷基，包括单环环烷基和多环环烷基，环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

142、术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭环烃体系的芳香基团，例如c6-10芳基，芳基可以为单环或双环的环烃体系，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。

143、术语“杂芳基”意指环内具有碳原子和1-3个杂原子的共轭环系的芳香基团，其中杂原子可独立地选自氧、硫、氮等，杂芳基可为单环或双环，例如5-10元杂芳基，杂芳基的实例包括但不限于吲哚、咪唑。

144、术语“杂环烷基”是指由碳原子和1-3杂原子组成的稳定的饱和的单环烷基，其中杂原子可独立地选自氧、硫、氮等，例如4-7元杂环烷基，杂环基的实例包括但不仅限于四氢吡咯烷基。

145、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

146、本发明所用试剂和原料均市售可得。

147、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对补体因子b具有抑制活性，具有良好的与补体因子b的亲和力活性、补体替代途径的溶血活性和补体替代途径的抑制活性(在补体溶血活性实验中，对补体因子b抑制活性ic值均<1μm，绝大部分ic<0.5μm，部分ic≤100nm)，部分小于10nm。

技术特征：

1.一种如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

2.如权利要求1所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，r为所示的氨基酸残基；

3.如权利要求2所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项，

4.如权利要求3所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项，

5.如权利要求4所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项，

6.如权利要求5所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式i所示化合物满足以下条件中的一项或多项，

7.如权利要求6所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式i所示化合物满足以下某一方案：

8.如权利要求7所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式i所示化合物选自如下任一化合物：

9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-8任一项所述的如式i所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。

10.一种如权利要求1-8任一项所述的如式i所示化合物、其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在制备补体因子b抑制剂中的应用。

11.一种如权利要求1-8任一项所述的如式i所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物可为预防和/或治疗补体因子b相关疾病的药物；

技术总结
本发明公开了一种如式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，具体地，提供了一种哌啶取代的苯甲酸类化合物、其药用组合物及其应用，该类化合物对补体因子B具有很好的抑制活性；进一步地，可用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症、C3肾小球病、IgA肾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)等疾病。

技术研发人员：吴雪松,唐志玮,王宏博,陈立阔,陈晨,毛彦佳
受保护的技术使用者：上海医药工业研究院有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23