用于治疗癌症和自体免疫疾病的组合物和方法与流程

本发明公开一般地涉及用于治疗癌症和炎性疾病，如自体免疫疾病的组合物和方法。序列表本技术包含序列表，该序列表已随本文提交，并在此全文引用。所述.xml副本，创建于2024年8月5日，命名为17313003cn1，大小为10,845字节。

背景技术：

1、本文中的所有专利公开以每个单个专利公开或专利申请具体且单独表明作为参考并入的相同程度作为参考并入。以下描述包括了可以用于理解本发明的信息。这并不是承认本文所提供的任何信息都是现有技术或者与目前所主张的发明相关，或者任何明确或隐含地引用的任何出版物都是现有技术。

2、调节性t细胞(treg细胞)表达高水平的糖皮质激素-诱导的肿瘤坏死因子-相关受体(gitr)，而静息t细胞表达低水平，其通过激活升高。gitr/gitr-配体(gitrl)相互作用的调节导致免疫应答增强。在本领域中仍需要调节gitr/gitrl来治疗癌症或自体免疫疾病的试剂。

3、gitr/gitrl是肿瘤坏死因子受体超家族(tnfrsf)的成员，tnfrsf18。它也被称为激活-可诱导的tnfrsf(aitr)。

4、癌症免疫疗法是抵抗癌症发展的新工具。尽管通过多种基质细胞，如巨噬细胞、癌症-相关成纤维细胞促进了肿瘤位点处的免疫抑制，但是已将检查点介导的t细胞抑制鉴别为潜在的治疗靶标。检查点分子是pd-1、ox40、ctla-4和gitr。目前，除了靶向gitr(foxp3+调节性t细胞(treg)的主要调节剂)的分子以外，在临床中使用了靶向这些检查点分子的抗体基治疗剂。

5、该技术的创新方面基于作为免疫疗法的治疗靶标的gitr受体复合物的鉴别和克服癌症-相关免疫抑制的小分子的鉴别。我们鉴别了可以通过稳定gitr-gitrl受体来破坏由t-reg所介导的耐受性的小分子。小分子治疗剂的开发是基于murali博士所确定的晶体结构。尽管制药公司已报道了靶向pd-1/pd-l1通路的小分子，但是由于缺乏特异性，它尚未发展到临床使用。我们通过生物物理学测定鉴别了对gitrl特异的小分子。因此，我们的发明提供了破坏癌症中的免疫抑制或者降低自体免疫疾病中的t-eff细胞的新的方向。通过小分子将提供以肿瘤特异性方式递送试剂的优势，并借此降低与目前检查点抑制剂有关的毒性。

6、癌症-相关免疫抑制成分导致了对目前癌症治疗的不良临床反应。具体地，免疫抑制t细胞在不良临床反应中起主要作用。靶向这些t细胞群体的试剂通常被称为“检查点抑制剂”，它们是革命性的癌症免疫疗法。在该类别中，抗pd-1和ctla-4抗体已显示是成功的。然而，作为单一试剂，对pd-1或pd-l1抗体的响应率(rr)仍在约15％-30％，并且众多接受抗-pd-1或抗-pd-l1疗法的患者处于发生免疫相关副作用(irae)，如克罗恩氏病、红斑狼疮和类风湿性关节炎的风险(rosenberg等人,2016)。

7、糖皮质激素-诱导的tnr家族相关蛋白配体(gitrl)是通过gitr受体共刺激效应性t细胞(teff)并中和t调节性细胞(treg)的抑制活性并且似乎会抑制foxp3表达的t细胞的细胞因子。

8、由于其在调节treg中的主要作用，gitr受体复合物被认为是治疗自身免疫和癌症的最优治疗靶标。的确，最近，抗-gitr抗体mk-4166已在临床前小鼠模型中显示消除了已建立的黑素瘤和结肠肿瘤(mahne等人2017)。

9、作为共刺激细胞因子，gitr受体及其配体属于已广泛研究的tnf/tnfr超家族。gitr在cd4+cd25+调节性t细胞和激活的t细胞上以高水平组成性表达。gitr配体(gitrl)在抗原-递呈细胞上组成性表达。通过gitr的信号转导可以增强treg抑制或者降低treg抑制，从而导致效应性t细胞减少或者提高效应性t细胞识别并响应自体抗原，例如，癌症/肿瘤细胞的能力。gitr信号转导的药理学操纵可以对于抗-肿瘤治疗和自身免疫具有潜在应用。

技术实现思路

1、连同系统、组合物和方法，描述和例示了以下实施方式及其方面，它们的目的是示例性的和说明性的，而非限制范围。

2、本文提供了选自以下的化合物：

3、命名为rmgl171102

4、，和

5、命名为rmgl171104。

6、本文还提供了化学式(i)所表示的化合物：

7、

8、或其药物可用的盐、酯或前体药物(前药)；

9、其中：

10、r1是氢或任选地取代的取代基；

11、r2是氢或任选地取代的取代基；

12、r3是氢或任选地取代的取代基；

13、r4是氢或任选地取代的取代基；

14、r5是氢或任选地取代的取代基；

15、r6是氢或任选地取代的取代基；

16、r7是氢或任选地取代的取代基；和

17、r8是氢或任选地取代的取代基；

18、其中任选地r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7或r8中任何两个或更多个可以连接在一起以形成一个或多个环。

19、本文还提供了化学式(ii)所表示的化合物：

20、

21、或其药物可用的盐、酯或前体药物；

22、其中：

23、r9是氢或任选地取代的取代基；

24、r10是氢或任选地取代的取代基；

25、r11是氢或任选地取代的取代基；

26、r12是氢或任选地取代的取代基；

27、r13是氢或任选地取代的取代基；

28、r14是氢或任选地取代的取代基；

29、r15是氢或任选地取代的取代基；和

30、r16是氢或任选地取代的取代基；

31、其中任选地r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15或r16中任何两个或更多个可以连接在一起以形成一个或多个环。

32、本文提供了选自具有化学式ii中所述的结构的化合物中的任何一个或多个的gitr拮抗剂。

33、本文还提供了包含如本文所述的gitr拮抗剂的组合物。还提供了通过向受试者施用治疗有效量的包含gitr拮抗剂的组合物来使用gitr拮抗剂治疗所述受试者中的炎性疾病，具体地，自体免疫疾病的方法。在一些实施方式中，所述方法还包括向受试者施用已有的(现有的)用于自体免疫疾病的疗法。在多个实施方式中，共施用或顺序施用包含gitr拮抗剂的组合物和已有疗法。

34、本文还提供了选自具有化学式i中所述的结构的化合物中的任何一个或多个的gitr激动剂。

35、本文还提供了选自seq id no：1和/或seq id no：2或其变体、衍生物或功能等价物中的任何一个或多个或全部的gitr激动剂。

36、本文还提供了包含如本文所述的gitr激动剂的组合物。还提供了通过施用治疗有效量的包含gitr激动剂的组合物来使用gitr激动剂治疗受试者中的癌症的方法。在一些实施方式中，所述方法还包括向受试者施用已有用于癌症的疗法。在多个实施方式中，顺序或同时施用包含gitr激动剂的组合物和已有疗法。

37、在一个方面，本发明涉及治疗对其有需要的受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的gitr/gitrl激动剂。

38、gitr/gitrl激动剂可以与已有用于癌症的疗法向受试者共施用或顺序施用。所述癌症可以是t-细胞/b-细胞淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和/或非霍奇金淋巴瘤)、脑肿瘤、乳癌(乳腺癌)、结肠癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、泌尿道癌、甲状腺癌、肾癌、癌瘤、皮肤癌如黑素瘤、头颈癌、脑癌和前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。

39、在另一个方面，本发明涉及治疗对其有需要的受试者中的癌症，其包括向所述受试者施用治疗有效量的已富集或扩增的t-eff细胞样品，其中通过将所述t-eff细胞与本文所述的gitr/gitrl激动剂在存在或不存在t-reg细胞的情况下接触来富集或扩增所述t-eff细胞。所述t-eff或t-reg细胞可以相对于受试者是自体同源的(autologous)或同种异体的(allogeneic)。

40、在另一个方面，本发明涉及富集或扩增t-eff细胞的方法，其包括将t-eff细胞与本文所述的gitr/gitrl激动剂在存在或不存在t-reg细胞的情况下接触。优选地，存在t-reg细胞。t-eff和t-reg细胞可以以约1：1的起始比存在。

41、在另一个方面，本发明涉及治疗对其有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的gitr/gitrl拮抗剂。所述炎性疾病可以是自体免疫疾病。

42、gitr/gitrl拮抗剂可以与已有用于炎性疾病的疗法向受试者共施用或顺序施用。所述自体免疫疾病可以是类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、皮炎、银屑病、囊性纤维化、移植后晚期和慢性实体器官排斥、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征(sjogren'ssyndrome)、桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis)、多肌炎、硬皮病、阿狄森氏病(addison disease)、白癜风、恶性贫血、肾小球性肾炎和肺纤维化、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻炎、缺血-再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺疾病(copd)、格雷夫斯病(grave's disease)、胃肠过敏症、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉病、心绞痛、癌症转移、小动脉疾病、移植物抗宿主病或者线粒体相关综合征。优选地，所述自体免疫疾病可以是炎性肠病。

43、在另一个方面，本发明涉及治疗对其有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括通过体内或者通过施用已对于t-reg体内或离体富集或扩增的工程化t细胞，向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的gitr/gitrl拮抗剂，其中富集或扩增所述t-reg细胞并且通过将t-eff细胞与gitr/gitrl拮抗剂在存在或不存在t-reg细胞的情况下接触来修饰(改良，modify)t-eff细胞。所述t-eff或t-reg细胞可以相对于受试者是自体同源的或同种异体的。

44、在另一个方面，本发明涉及富集或扩增t-reg细胞的方法，其包括将t细胞与gitr/gitrl拮抗剂在存在或不存在t-eff细胞的情况下接触。优选地，初始存在t-reg细胞。并且，t-eff和t-reg细胞可以以约1：1的起始比存在。

技术特征：

1.治疗有效量的gitr/gitrl激动剂在制备用于治疗对其有需要的受试者中的癌症的药物中的用途，其中所述gitr/gitrl激动剂是由化学式i-b表示的化合物或其药物可用的盐或酯，所述癌症是黑素瘤，

2.根据权利要求1所述的用途，其中ar1和ar2分别独立地为未取代的或被一个或多个c1-4烷基取代的苯基。

3.根据权利要求2所述的用途，其中gitr/gitrl激动剂化合物是

4.根据权利要求1所述的用途，所述治疗还包括向所述受试者共施用或顺序施用现有癌症疗法。

5.治疗有效量的已富集或扩增的t-eff细胞样品在制备用于治疗对其有需要的受试者中的癌症的药物中的用途，其中通过将所述t-eff细胞与gitr/gitrl激动剂在存在或不存在t-reg细胞的情况下接触来富集或扩增所述t-eff细胞，其中所述gitr/gitrl激动剂是由化学式i-b表示的化合物或其药物可用的盐或酯，所述癌症是黑素瘤，

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述t-eff细胞或t-reg细胞相对于所述受试者是自体同源的。

7.根据权利要求5所述的用途，其中所述t-eff细胞或t-reg细胞相对于所述受试者是同种异体的。

8.根据权利要求5所述的用途，其中ar1和ar2分别独立地为未取代的或被一个或多个c1-4烷基取代的苯基。

9.根据权利要求8所述的用途，其中gitr/gitrl激动剂化合物是

10.gitr/gitrl激动剂在制备用于富集或扩增t-eff细胞的药物中的用途，所述富集或扩增包括将t-eff细胞与gitr/gitrl激动剂在存在或不存在t-reg细胞的情况下接触，其中所述gitr/gitrl激动剂是由化学式i-b表示的化合物或其药物可用的盐或酯，

11.根据权利要求10所述的用途，其中存在t-reg细胞。

12.根据权利要求10所述的用途，其中ar1和ar2分别独立地为未取代的或被一个或多个c1-4烷基取代的苯基。

13.根据权利要求12所述的用途，其中gitr/gitrl激动剂化合物是

14.根据权利要求11所述的用途，其中所述t-eff细胞和t-reg细胞以约1：1的起始比存在。

技术总结
本文描述了用于治疗癌症和自体免疫疾病的组合物和方法。本发明涉及治疗有效量的GITR/GITRL激动剂在制备用于治疗对其有需要的受试者中的癌症的药物中的用途，其中所述GITR/GITRL激动剂是由化学式I‑B表示的化合物或其药物可用的盐或酯，所述癌症是黑素瘤。

技术研发人员：拉马钱德兰·穆拉利,兰达尔·麦克纳利,潘欣磊,俞政孙
受保护的技术使用者：雪松-西奈医学中心
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23