抗病毒化合物及其组合物和用途的制作方法

发明领域本公开一般地涉及在抑制rna聚合酶方面显示活性的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及通过施用这些化合物或包含其的药物组合物来进行治疗的方法。

背景技术：

1、在过去的二十年中，人们已经鉴定出了可在人和动物体内导致危急生命的疾病的多种病毒，即流感病毒、呼吸道合胞病毒(rsv)、副流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)、中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)、埃博拉病毒等。冠状病毒极易突变为流行变体。尽管自sars-cov-2爆发以来，多种疫苗已经被批准使用，但接种过的人仍然面临与免疫逃逸突变体出现相关联的风险。因此，开发抗病毒药物以对抗现有和新出现的冠状病毒是非常重要的。

2、冠状病毒是编码16种非结构蛋白(nsp1至nsp16)的正链rna病毒。许多非结构蛋白结合形成多蛋白复制酶-转录酶复合物(rtc)。主要的复制酶-转录酶蛋白是rna依赖性rna聚合酶(rdrp)，它直接参与rna链的rna复制和转录。此外，rdrp在各种变体和病毒中高度保守，使其成为控制各种rna病毒感染的理想药物靶标。

3、瑞德西韦是核苷gs-441524的一种单磷酸腺苷前药，最初开发用于治疗埃博拉病毒感染，该药物抑制sars-cov-2的rdrp。在若干国家，它是第一个被批准或授权用于紧急治疗covid-19的抗病毒药物。瑞德西韦改善了中度至重度疾病住院患者的临床结果，并防止了门诊患者的疾病进展(beigel j.h.等人，remdesivir for the treatment of covid-19-final report.n.engl.j.med.2020；383(19):1813-1826.；gottlieb r.l.等人，earlyremdesivir to prevent progression to severe covid-19inoutpatients.n.engl.j.med.2021)。vangeel等人还证明，瑞德西韦对不同的sars-cov-2相关变体有效(vangeel l等人，remdesivir,molnupiravir and nirmatrelvir remainactive against sars-cov-2omicron and other variants of concern.antiviralres.2022年2月；198:105252.)。然而，瑞德西韦具有几个缺点，诸如限于静脉施用、血浆半衰期短、血浆暴露量和临床疗效不相关、肺部递送率低(sun d.remdesivir for treatmentof covid-19:combination of pulmonary and iv administration may offeradditional benefit.aaps j.2020；22:77.)。

4、因此，本领域需要开发对rna聚合酶表现出抑制活性的改进化合物，特别是具有良好的口服和肺部生物利用度，并且向其单磷酸盐和三磷酸盐具有高转化率的rna聚合酶抑制剂。

技术实现思路

1、本公开提供了能够抑制rna聚合酶的化合物、包含这些化合物的药物组合物和使用此类化合物或药物组合物治疗病毒感染的方法。

2、在一方面，本公开提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途：

3、

4、其中

5、base是天然存在的或经修饰的嘧啶碱基或嘌呤碱基；

6、q是ch2、chd或cd2；

7、r1选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、叠氮基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-ora、-no2、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-c(o)ra、-oc(o)ra、-c(o)ora、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)ora、-s(o)2(ora)和-s(o)2n(ra)2；

8、r21、r22、r31、r32和r4中的每一者独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、叠氮基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-ora、-no2、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-c(o)ra、-oc(o)ra、-c(o)ora、-s(o)ra和-s(o)2ra；

9、每个r5独立地选自下组：氢、烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和天然氨基酸侧链，它们中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

10、r6是-ox；

11、x是氢或药学上可接受的阳离子；

12、r7是

13、r8选自下组：氢、c1-26烷基、c2-26烯基、ch3(ch2)mo(ch2)n-和reoch2(ch2och2)pch2-，它们中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

14、r9选自下组：c1-26烷基、c2-26烯基、ch3(ch2)mo(ch2)n-和reoch2(ch2och2)pch2-，它们中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

15、每个ra独立地选自氢、卤素或烷基；

16、每个rb独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基或烷氧基；

17、每个re独立地选自氢或烷基；

18、每个m、n或p独立地是0至20的整数；

19、前提是当x是氢时，则

20、a)r8是氢，并且r9选自c11-25烷基或c11-25烯基；或者

21、b)r8是c1-18烷基或c2-18烯基，并且r9选自c7-25烷基或c7-25烯基。

22、在一方面，本公开提供了一种具有式(i)的化合物：

23、

24、或其药学上可接受的盐，

25、其中

26、base是天然存在的或经修饰的嘧啶碱基或嘌呤碱基；

27、q是ch2、chd或cd2；

28、r1选自下组：氢、卤素、羟基、氰基、叠氮基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-ora、-no2、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-c(o)ra、-oc(o)ra、-c(o)ora、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)ora、-s(o)2(ora)和-s(o)2n(ra)2；

29、r21、r22、r31、r32和r4中的每一者独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、叠氮基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-ora、-no2、-n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-c(o)ra、-oc(o)ra、-c(o)ora、-s(o)ra和-s(o)2ra；

30、每个r5独立地选自下组：氢、烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和天然氨基酸侧链，它们中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

31、r6是-ox；

32、x是氢或药学上可接受的阳离子；

33、r7是

34、r8选自下组：氢、c1-26烷基、c2-26烯基、ch3(ch2)mo(ch2)n-和reoch2(ch2och2)pch2-，它们中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

35、r9选自下组：c1-26烷基、c2-26烯基、ch3(ch2)mo(ch2)n-和reoch2(ch2och2)pch2-，

36、它们中的每一者任选地被一个或多个rb取代；

37、每个ra独立地选自氢、卤素或烷基；

38、每个rb独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基或烷氧基；

39、每个re独立地选自氢或烷基；

40、每个m、n或p独立地是0至20的整数；

41、前提是当x是氢时，则

42、a)r8是氢，并且r9选自c11-25烷基或c11-25烯基；或者

43、b)r8是c1-18烷基或c2-18烯基，并且r9选自c7-25烷基或c7-25烯基。

44、在另外的方面，提供了一种具有式(ia)的化合物：

45、

46、或其药学上可接受的盐。

47、在另一方面，提供了一种具有选自下组的化学式的化合物：

48、

49、或其药学上可接受的盐。

50、在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

51、在另一个方面，本公开提供一种用于治疗有需要的患者中的病毒感染的方法，其包括向所述个体施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物。

52、在另一个方面，本公开提供一种用于抑制有需要的受试者中的rna聚合酶的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物。

53、在另一个方面，本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。

54、在另一个方面，本公开提供一种用于治疗病毒感染的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物。

技术特征：

1.具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途：

2.如权利要求1所述的用途，其中，

3.如权利要求2所述的用途，其中，

4.如权利要求3所述的用途，其中，一个r5是氢，并且另一r5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、任选地被一个或多个rb取代的苯基、任选地被一个或多个rb取代的(c1-3烷基)(c6-12芳基)、任选地被一个或多个rb取代的(c1-3烷基)(5元至12元杂芳基)，或天然氨基酸侧链，其中rb是卤素、羟基或烷氧基。

5.如权利要求4所述的用途，其中，一个r5是氢，并且另一r5选自下组：

6.如权利要求3所述的用途，其中，r8是氢，并且r9是c13-25烷基。

7.如权利要求6所述的用途，其中，r8是氢，并且r9是c15-19烷基。

8.如权利要求3所述的用途，其中，r8是c1-3烷基，并且r9是c13-25烷基。

9.如权利要求8所述的用途，其中，r8是甲基或乙基，并且r9是c13-25烷基。

10.如权利要求2所述的用途，其中，两个r5都是甲基。

11.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述base是并且是

12.如权利要求11所述的用途，其中，所述base是并且是

13.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物具有选自下组的化学式：

14.如权利要求13所述的用途，其中，r8是氢，并且r9选自c11-25烷基或c11-25烯基。

15.如权利要求14所述的用途，其中，r8是氢，并且r9是c15-19烷基。

16.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物选自下组：

17.如权利要求1所述的用途，其中，所述病毒为sars-cov-2或呼吸道合胞病毒。

18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

19.如权利要求17所述的药物组合物，其被配制成用于经口服施用、注射施用、鼻腔施用或肺部施用。

技术总结
本公开涉及在抑制RNA聚合酶中表现出活性的化合物，以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或药物组合物来治疗病毒感染的方法。

技术研发人员：何公欣,侯凯,吴豪,唐秀波,樊文元
受保护的技术使用者：上海柯君医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23