一种盐酸曲唑酮缓释片的制备方法与流程

本发明涉及医药，具体涉及一种抗抑郁药盐酸曲唑酮缓释片的制备方法。

背景技术：

1、盐酸曲唑酮缓释片为盐酸曲唑酮普通片剂的升级产品，由于其持续释放的特点，在临床治疗上可减少用药剂量及用药频次，具有显著的临床优势。盐酸曲唑酮缓释片为angelini公司开发的产品，商品名为oleptro，现已在全球多个国家上市销售。

2、原研本品为蜡质骨架缓释片，处方中采用了如巴西棕榈蜡等熔点较高的药用辅料，同时，制备工艺中采用了热介质在物料仓中螺旋回转上升的循环流化床，该特异的热介质流向为蜡质骨架与其他物料融合以形成颗粒提供了适宜的空间和所需的时间，而采用国内普通的流化床，由于热介质自下而上通过物料仓，热介质流通路径较短，热交换效率较低，难以达到与循环流化床等同的效果，对仿制药企业开发本品产生了一定的困难。

3、在设备等条件受限的情况下，大部分国内仿制药开发企业选择采用其他缓释原理制备本品，如cn 102935074b公开了一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片的制备方法，其控释片包含药品片芯、半透膜包衣和释药孔三部分，其制备工艺相对复杂且对设备的配置和性能要求均较高，同时，其制备工艺要求的精确度产业化难度较大，工艺参数控制上稍有偏差就极易产生质量波动，故工艺耐受性较差、重现性较低，不利于缓控释药品的产业化推广。cn

4、105748421b公开了一种含盐酸曲唑酮的缓释片及其制备方法，其缓释骨架由高粘度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂组成，两者配合使用形成带有微孔性的缓释骨架，从而避免了巴西棕榈蜡等高熔点物料的使用，但由于处方中采用高粘度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂形成骨架缓释系统，相较蜡质骨架材料用量更大，故片重显著增加，单片重量已达0.5g以上，吞咽困难，患者依从性较差。另外，原研盐酸曲唑酮缓释片为三分剂量产品(带有2条功能刻痕，患者可根据需求分剂量服用)，采用cn 105748421b的方法制备的产品当需要分剂量使用时，容易产生释药速度的波动和剂量突释，不利于患者治疗过程中的剂量调整，严重时存在潜在的安全性风险。另外，该湿法制粒工艺采用80％的高浓度乙醇，存在环保及车间防爆改造等问题。

技术实现思路

1、为此，本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，采用热熔制粒与湿法制粒工艺联用，本发明的工艺既可保障缓释片中蜡质骨架材料与其他辅料的融合效果，又能避免使用特殊、昂贵的产业化生产设备，操作简便，产业化可行性高，工艺稳定，且重现性好，制得的产品可最大程度与原研参比制剂保持质量一致性。

2、具体的，本发明的制备工艺如下所述：

3、一种盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，其包括如下步骤：

4、(1)将盐酸曲唑酮、缓释剂、部分聚维酮、稀释剂混合后过筛；

5、(2)将步骤(1)得到的物料加热，维持温度混合制粒，冷却后过筛；

6、(3)将剩余部分的聚维酮溶于水，加入步骤(2)获得的颗粒继续制粒，整粒，干燥；

7、(4)将步骤(3)获得的颗粒与润滑剂混合；

8、(5)压片；

9、(6)将步骤(5)所得片剂陈化。

10、根据本发明的制备方法，所述蜡质缓释剂选自巴西棕榈蜡，巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合，微晶蜡、小烛树蜡和蜂蜡中的一种或两种的混合物。所述稀释剂选自乳糖、蔗糖中的一种或两种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或两种的混合物。

11、根据本发明的制备方法，步骤(1)中的过筛是过60-100目筛。

12、根据本发明的制备方法，步骤(2)中，所述加热温度为80-110℃，例如85-95℃；所述制粒的时间为3-12min；所述过筛是过20-60目筛。

13、根据本发明的制备方法，步骤(1)与步骤(3)中所用的聚维酮质量比为3：7～7：3。

14、根据本发明的制备方法，步骤(3)的制粒时间为1-6min。

15、根据本发明的制备方法，步骤(4)中的混合时间为2-10min。

16、根据本发明的制备方法，步骤(6)的陈化为在40-80℃陈化10-300min。

17、根据本发明的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片中的盐酸曲唑酮、缓释剂、聚维酮、稀释剂、润滑剂的质量百分比为45-55％:7-12％:7-12％:20-40％:1-3％，其总质量为100％。根据本发明的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片由盐酸曲唑酮、乳糖、聚维酮、巴西棕榈蜡、硬脂酸镁组成，其质量百分比为50％:30％:8％:10％:2％。

18、根据本发明的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片由盐酸曲唑酮、蔗糖、聚维酮、巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合、硬脂酸镁组成，其质量百分比为45％：35％：9％:5％+5％:1％。根据本发明的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片由盐酸曲唑酮、乳糖、聚维酮、微晶蜡和小烛树蜡的组合、硬脂酸镁组成，其质量百分比为55％：23％：10％:5％+5％:2％。

19、本发明还提供一种由以上方法制备得到的盐酸曲唑酮缓释片。

20、根据本发明的盐酸曲唑酮缓释片，其由盐酸曲唑酮、蔗糖、聚维酮、巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合、以及硬脂酸镁组成，其质量百分比为45％：35％：9％:5％+5％:1％。

21、本发明的制备方法中，所述热熔制粒、湿法制粒、干法制粒等均是本领域技术人员所常见的制备工艺，例如热熔制粒其原理是利用热熔状物料在一定温度下的黏性和流动性，使得原料在混合过程中充分接触，达到均匀分散的目的；湿法制粒是在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。干法制粒是将药物和辅料粉末混合均匀，经过一定压力挤压成具有一定硬度的块状、片状后,通过筛网制成颗粒的方法。一般热熔制粒可以采用热熔混合制粒机(在湿法制粒机的基础上具有加热、控温及保温功能)；湿法制粒可采用湿法制粒机，也可采用不开启加热及温度控制功能的热熔混合制粒机。

22、有益效果：

23、本发明盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，既可保障缓释片中蜡质骨架材料与其他辅料的融合效果，又能避免使用特殊、昂贵的产业化生产设备，操作简便，产业化可行性高，工艺稳定，且重现性好，制得的产品可最大程度与原研参比制剂保持质量一致性，其盐酸曲唑酮含量均匀且稳定，产品溶出与参比制剂相似度极高。此外，本发明的一个实施方式中，以硬脂酸替代部分巴西棕榈蜡，发挥蜡质缓释材料的特性，也同样制备出与参比制剂溶出性能相似的缓释片，并且可以进一步降低熔融温度和生产成本。

技术特征：

1.一种盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，其包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述蜡质缓释剂选自巴西棕榈蜡，巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合，微晶蜡、小烛树蜡和蜂蜡中的一种或两种的混合物；和/或，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖中的一种或两种；和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种或两种的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(1)中的过筛是过60-100目筛；和/或，

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片中的盐酸曲唑酮、缓释剂、聚维酮、稀释剂、润滑剂的质量百分比为45-55％:7-12％:7-12％:20-40％:1-3％，其总质量为100％。

5.根据权利要求4所述的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片由盐酸曲唑酮、乳糖、聚维酮、巴西棕榈蜡、硬脂酸镁组成，其质量百分比为50％:30％:8％:10％:2％。

6.根据权利要求4所述的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片由盐酸曲唑酮、蔗糖、聚维酮、巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合、硬脂酸镁组成，其质量百分比为45％：35％：9％:5％+5％:1％。

7.根据权利要求4所述的制备方法，所述盐酸曲唑酮缓释片由盐酸曲唑酮、乳糖、聚维酮、微晶蜡和小烛树蜡的组合、硬脂酸镁组成，其质量百分比为55％：23％：10％:5％+5％:2％。

8.一种由权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的盐酸曲唑酮缓释片。

9.根据权利要求8所述的盐酸曲唑酮缓释片，其由盐酸曲唑酮、蔗糖、聚维酮、巴西棕榈蜡和硬脂酸的组合、以及硬脂酸镁组成，其质量百分比为45％：35％：9％:5％+5％:1％。

技术总结
一种盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将盐酸曲唑酮、缓释剂、部分聚维酮、稀释剂混合后过筛；(2)将步骤(1)得到的物料加热，维持温度混合制粒，冷却后过筛；(3)将剩余部分的聚维酮溶于水，加入步骤(2)获得的颗粒继续制粒，整粒，干燥；(4)将步骤(3)获得的颗粒与润滑剂混合；(5)压片；(6)将步骤(5)所得片剂陈化。所述制备方法工艺顺畅，时长合理、适宜产业化，所制备缓释片质量稳定可重现，且与参比制剂溶出相似度极高。

技术研发人员：崔东冬,王平,李延冀,罗瑞娟,梁美玲
受保护的技术使用者：重庆世森医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23