一种L-α-新戊基甘氨酸的制备方法与流程

一种l-α-新戊基甘氨酸的制备方法
技术领域
1.本发明涉及l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。


背景技术：

2.l-α-新戊基甘氨酸，cas：57224-50-7，英文名称：(s)-2-amino-4,4-dimethyl-pentanoic acid。l-α-新戊基甘氨酸是非蛋白源α-氨基酸，其广泛应用于制药、农药、食品、肽化学及作为诱导剂应用于不对称合成中，改性a-氨基酸用于合成酶、激素和免疫刺激物的分离以及寻找应用生物探针新肽的设计。
3.传统合成手性α-氨基酸主要有：strecker反应、mannich反应、甘氨酸席夫碱类似物饱合碳原子上的不对称亲电取代反应、烯丙基烷基化反应、酶催化拆分反应等。往往化学方法合成是手性α-氨基酸的主要来源。
4.其中文献[tetrahedron,2010,vol.66,#29,p.5349-5356]报道采用(4e,6s)-2,2-二甲基-8-苯基辛-4-烯基-6-羟基为原料，经overman重排和氧化、酯化、脱保护得到，但原料不易购买，并且所用其他试剂价格昂贵，不利于工业化生产，经济性差，反应方程式如下：
[0005][0006]
文献[journal ofthe chemical society.perkin transactions i,1998,#22,p.3657-3658]报道采用(s)-n,n'-双对甲氧苄基-3-异丙基哌嗪-2,5-二酮为原料与多聚甲醛取代和叔丁基氯氯化镁、三氟化硼乙醚络合物加成还原、硝酸铈铵氧化、盐酸水解、酯化、减压蒸馏分离和水解完成。其原料不易购买，步骤较长等，不适合工业化规模生产。反应方程式如下：
[0007][0008]
针对上述的问题，因此有必要提供一种全新工艺，来避免上述反应中都存在的氧
化反应和原料不易购买，价格昂贵，步骤较长的问题，同时本发明的制备方法对设备要求相对低，操作相对安全、工艺稳定并且产品质量高，进而可满足日益增长的市场需求。


技术实现要素：

[0009]
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种l-α-新戊基甘氨酸的制备方法。甘氨酸在碱性条件下氨基保护得到化合物2，接着路易斯酸催化下与缩醛关环得到化合物3，接着在丁基锂和手性配体作用下与新戊基溴反应再水解得到化合物5，最后脱保护得到l-α-新戊基甘氨酸。本发明工艺原料易得，步骤简短，反应选择性高，手性纯度超过99.5％ee，适合工业化生产。
[0010]
本发明所述一种l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，包括如下步骤：
[0011][0012]
第一步：甘氨酸与cbzcl或boc2o在碱性条件下，有机溶剂a中反应，得到化合物2；
[0013]
第二步：化合物2与缩醛在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂b中反应，得到化合物3；
[0014]
第三步：化合物3与新戊基溴4在正丁基锂和手性环己二胺配体存在下，有机溶剂c中反应，接着碱性条件下水解得到化合物5；
[0015]
第四步：化合物5催化氢化或酸性条件下脱保护，得到l-α-新戊基甘氨酸。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂a选自甲苯或甲基叔丁醚，有机溶剂b选自二氯甲烷/四氢呋喃或甲苯，有机溶剂c选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述甘氨酸与cbzcl或boc2o摩尔比为1：1.10-1.20。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，缩醛选自苯甲醛二甲缩醛或1,1-二甲氧基-2,2-二甲基丙烷。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述路易斯酸催化剂选自zncl2、bph3或b(c6f5)3。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，所述化合物2、缩醛与zncl2摩尔比为1：1.20-1.30：1.20-1.30：化合物2、缩醛与bph3或b(c6f5)3摩尔比为1：1.50-1.80：0.08-0.12。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述手性环己二胺配体选自(1r,2r)-n,n'-双-(3,3-二甲基-丁基)-n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺；其结构式如下：
[0022][0023]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述化合物3、新戊基溴、正丁基锂和手性环己二胺配体摩尔比例为1：0.98-1.05：1.20-1.30：0.15-0.30。
[0024]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述碱性条件选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
[0025]
进一步地，在上述技术方案中，第四步中，当p＝cbz时，采用催化氢化脱保护；当p＝boc，采用盐酸或三氟乙酸脱保护。
[0026]
发明有益效果
[0027]
1、通过对甘氨酸保护和缩醛关环，使其可在hplc中进行检测，避免tlc检测而产生误判，并且易脱保护。
[0028]
2、采用手性环己二胺配体在丁基锂这样亲核试剂作用下高选择性不对称脱质子，然后再与新戊基溴反应，进而得到单一构型化合物。
附图说明
[0029]
图1为实施例8中产物hnmr谱图。
具体实施例
[0030]
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0031]
l-α-新戊基甘氨酸的合成
[0032]
实施例1
[0033][0034]
向四口反应瓶内加入甘氨酸75.1g(1.0mol)、水230ml和甲苯80ml，降温至0℃，滴加20％naoh水溶液调节ph＝13.0，控温0℃滴加氯甲酸苄酯196.2g(1.15mol)，同时滴加20％naoh水溶液控制ph＝12.5-13.0，滴加完毕，0℃反应2小时，加入水300ml和mtbe230 ml，萃取分层后保留水相。滴加浓盐酸调ph＝1.0-1.5，水相用mtbe 500ml*2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至不流液。加入甲苯和正庚烷的混合溶剂(1:2)重结晶，过滤、烘干得到n-苄氧羰基甘氨酸189.5g，hplc99.38％，收率90.6％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.58(s,1h),7.62-7.48(m,1h),7.44-7.25(m,5h),5.05(s,2h),3.70-3.60(m,2h).
[0035]
实施例2
[0036][0037]
向四口反应瓶内加入甘氨酸75.1g(1.0mol)、水500ml和mtbe150ml，降温至0℃，加入65g lioh，控温10-20℃滴加二碳酸二叔丁酯261.9g(1.20mol)/mtbe 100ml混合溶液，滴加完毕，室温反应5小时，分层，mtbe萃取分层，保留水相。滴加浓盐酸调ph＝1.0-1.5，水相mtbe 400ml*2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至不流液。加入正庚烷有大量固体析出，过滤、烘干得到n-叔丁氧羰基甘氨酸165.5g，hplc 98.2％，收率94.5％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.46(s,1h),7.27-7.08(m,1h),3.59-3.56(m,2h),1.38(s,9h).
[0038]
实施例3
[0039][0040]
向四口反应瓶内加入n-苄氧羰基甘氨酸188.3g(0.9mol)、1,1-二甲氧基-2,2-二甲基丙烷148.7g(1.125mol)和dcm 1500ml搅拌并降温至0℃。该温度下滴加预先配置的含无水氯化锌184.0g(1.35mol)、氯化亚砜214.1g(1.8mol)和四氢呋喃400ml的混合溶液。滴加完毕后，温度控制0℃反应2小时。加入1000ml水淬灭分层，保留下层有机相。有机相用500ml*2水洗涤两次，加入碳酸氢钠水溶液，调ph＝7.5-7.8，保留下层有机相。无水硫酸镁干燥，减压浓缩至不流液，正庚烷替换，-10℃在正庚烷中析出，过滤、烘干得到3-苄氧羰基-2-叔丁基-1,3-恶唑烷-5-酮213.6g，hplc99.3％，收率85.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.31-7.19(m,5h),5.60(s,1h),5.15(s,2h),4.35-4.07(m,2h),0.95(s,9h).本发明无socl2时反应基本不进行。
[0041]
实施例4
[0042][0043]
向四口反应瓶内加入n-苄氧羰基甘氨酸188.3g(0.9mol)、苯甲醛二甲缩醛171.2g(1.125mol)和dcm 1800ml搅拌并降温至0℃。该温度下滴加预先配置的含无水氯化锌184.0g(1.35mol)、氯化亚砜214.1g(1.8mol)和四氢呋喃400ml混合溶液。滴加完毕后，温度控制0℃反应2小时。加入1000ml水淬灭分层，保留下层有机相。有机相用1000ml*2水洗涤两次，加入碳酸氢钠水溶液，调ph＝7.5-7.8，保留下层有机相。有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至不流液，异丙醚替换，-15℃异丙醚中析出，过滤、烘干得到3-苄氧羰基-2-苯基-1,3-恶唑烷-5-酮221.8g，hplc 98.9％，收率82.9％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.50-7.05(m,10h),6.64(s,1h),5.10(m,2h),4.37-4.04(m,2h).
[0044]
实施例5
[0045][0046]
向四口反应瓶内加入n-叔丁氧羰基甘氨酸157.7g(0.9mol)、苯甲醛二甲缩醛219.2g(1.44mol)、三(五氟苯基)硼烷36.9g和甲苯1500ml搅拌并升温至回流1h。随后改为常压蒸馏，边蒸出馏份边补加相应的甲苯并持续6小时，降温至室温，30％碳酸钾溶液调节ph＝9.0-9.5，分层，保留有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至不流液，正庚烷替换，0℃在正庚烷中析出，过滤、烘干得到3-叔丁氧羰基-2-苯基-1,3-恶唑烷-5-酮216.1g，hplc 97.3％，收率91.2％。1hnmr(400mhz,cd cl3)δ:7.40-7.28(m,5h),6.62(s,1h),4.33-4.07(m,2h),1.40(s,9h).
[0047]
实施例6
[0048][0049]
氮气保护下，向四口反应瓶中加入3-苄氧羰基-2-苯基-1,3-恶唑烷-5-酮29.7g(0.1mol)、(1r,2r)-n,n'-双-(3,3-二甲基-丁基)-n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺4.7g(0.015mol)和thf 250ml。降温至-80℃至-75℃，滴加2.5m n-buli正己烷溶液48ml(0.12mol)，保温搅拌0.5h，滴加含新戊基溴15.1g(0.1mol)/thf溶液50ml，-75℃搅拌2h，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相保留，水相mtbe萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤。升温到10℃，加入30％naoh(0.15mol)反应6h，分层，保留水相，水相用mtbe洗涤2次，加入二氯甲烷150ml。浓盐酸调ph＝1.5-2.0，保留有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷重结晶得到n-苄氧羰基-l-新戊基甘氨酸19.6g，hplc 99.1％，99.8％ee，收率70.1％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.90(s,1h),7.30-7.18(m,5h),6.10(s,1h),5.20-5.00(m,2h),4.45-4.20(m,1h),1.85-1.70(m,1h),1.53-1.40(m,1h),0.92(s,9h).
[0050]
实施例7
[0051][0052]
氮气保护下，向四口反应瓶中加入3-叔丁氧羰基-2-苯基-1,3-恶唑烷-5-酮26.3g(0.1mol)、(1r,2r)-n,n'-双-(3,3-二甲基-丁基)-n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺6.2g(0.02mol)和thf 220ml。降温至-80℃至-75℃，滴加2.5m n-buli溶液48ml(0.12mol)，保温搅拌0.5h，滴加含新戊基溴15.1g(0.1mol)/thf溶液50ml，-75℃搅拌2h，加入氯化铵水溶液淬灭，分层，有机相保留，水相mtbe萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤。升温到10
℃，加入30％naoh(0.15mol)反应6h，分层，保留水相，水相用mtbe洗涤2次，加入二氯甲烷150ml。浓盐酸调ph＝2.5-3.0，保留有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷重结晶得到n-叔丁氧羰基-l-新戊基甘氨酸18.9g，hplc：97.2％，ee：99.7％，收率77.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:12.40(s,1h),7.07-7.04(m,1h),3.98-3.90(m,1h),1.54-1.51(m,2h),1.37(s,9h),0.88(s,9h).
[0053]
实施例8
[0054][0055]
向高压反应釜内，加入n-苄氧羰基-l-新戊基甘氨酸19.6g(0.07mol)、10％pd/c 0.5g和乙醇200ml，氢气置换后，0.2-0.3mpa氢气压力下加氢8小时，过滤pd/c后滤液减压浓缩至不流液，加入mtbe和正庚烷打浆得到l-α-新戊基甘氨酸9.2g，boc2o衍生99.8％ee，收率90.3％。1hnmr(400mhz,d2o)δ:3.67-3.64(m,1h),1.89-1.85(m,1h),1.60-1.55(m,1h),0.93(s,9h).
[0056]
实施例9
[0057][0058]
向四口反应瓶中，加入n-叔丁氧羰基-l-新戊基甘氨酸17.2g(0.07mol)和mtbe 150ml，降温至5℃，通入氯化氢气体，gc检测原料几乎无剩余，升温至30℃减压浓缩至不流液，加入mtbe 200ml，加入15％naoh水溶液调ph＝6.70-6.95，分层，保留有机相，水相mtbe萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆得到l-α-新戊基甘氨酸8.5g，boc2o衍生99.7％ee，收率83.9％。
[0059]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：甘氨酸与cbzcl或boc2o在碱性条件下，有机溶剂a中反应，得到化合物2；第二步：化合物2与缩醛在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂b中反应，得到化合物3；第三步：化合物3与新戊基溴4在正丁基锂和手性环己二胺配体存在下，有机溶剂c中反应，接着碱性条件下水解得到化合物5；第四步：化合物5催化氢化或酸性条件下脱保护，得到l-α-新戊基甘氨酸。2.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂a选自甲苯或甲基叔丁醚，有机溶剂b选自二氯甲烷/四氢呋喃或甲苯，有机溶剂c选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。3.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述甘氨酸与cbzcl或boc2o摩尔比为1：1.10-1.20。4.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第二步中，缩醛选自苯甲醛二甲缩醛或1,1-二甲氧基-2,2-二甲基丙烷。5.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述路易斯酸催化剂选自zncl2、bph3或b(c6f5)3。6.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述化合物2、缩醛与zncl2摩尔比为1：1.20-1.30：1.20-1.30：化合物2、缩醛与bph3或b(c6f5)3摩尔比为1：1.50-1.80：0.08-0.12。7.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述手性环己二胺配体选自(1r,2r)-n,n'-双-(3,3-二甲基-丁基)-n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺。8.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述化合物3、新戊基溴、正丁基锂和手性环己二胺配体摩尔比例为1：0.98-1.05：1.20-1.30：0.15-0.30。9.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述碱性条件选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。10.根据权利要求1所述l-α-新戊基甘氨酸的制备方法，其特征在于：第四步中，当p＝cbz时，采用催化氢化脱保护；当p＝boc，采用盐酸或三氟乙酸脱保护。

技术总结
本发明公开了一种L-α-新戊基甘氨酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。甘氨酸在碱性条件下氨基保护得到化合物2，接着路易斯酸催化下与缩醛关环得到化合物3，接着在丁基锂和手性配体作用下与新戊基溴反应再水解得到化合物5，最后脱保护得到L-α-新戊基甘氨酸。本发明工艺原料易得，步骤简短，反应选择性高，手性纯度超过99.5％ee，适合工业化生产。适合工业化生产。


技术研发人员：汪明中 朱明新 苏道 李金金
受保护的技术使用者：苏州爱玛特生物科技有限公司
技术研发日：2022.10.23
技术公布日：2023/1/6