一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法与流程

本发明属于药物中间体的合成领域，具体的是涉及一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法。

背景技术：

1、2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮是一种重要的医药合成中间体，其分子式为c6h8o3，分子量为128.13，cas号为2110574-16-6，包括但不限于胰高血糖素样肽（glp-1）的合成。

2、在专利（wo2022225941 a1）中陈述了胰高血糖素样肽（glp-1）是肠道内分泌细胞因应进餐而分泌的一种肽类激素。glp-1被认为在调节餐后血糖方面发挥重要作用，其药理为通过直接增加膳食诱导的胰岛β细胞分泌胰岛素，以及通过延缓食物通过肠道的传递来促进饱腹感。因此、glp-1在治疗ⅱ型糖尿病、肥胖症、nash方面具有明显的作用，2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮是合成胰高血糖素样肽（glp-1）不可缺少的中间体。

3、此外、在专利（wo2022118210 a1）中还陈述了dna聚合酶组在dna损伤修复过程中对于基因组的维护和稳定至关重要。靶向dna修复缺陷已成为癌症治疗中行之有效的策略。然而，dna修复缺陷的癌症往往依赖于备用dna修复途径。2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮是抑制dna聚合酶组的噻二唑基衍生物的重要中间体。

4、因此，找到一种高效合成2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的方法将拥有重要的市场价值和经济效益。

5、我们经过一系列的研究，找到了一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的新合成方法，涉及到的反应步骤为：

6、

7、该合成方法的有益效果有：1：本发明设计的产品合成路线仅有2步，是一种快速、简便合成2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的方法。2：该方法的第一步环化反应包括了氧杂环丁烷上α、β-不饱合键的迈克尔加成反应和酯脱缩反应，该方法可以在一锅反应容器中快速构建五元环，使得环化反应操作简单迅速。3：该方法用到的原料和试剂都非常便宜，这些化学品对环境友好，在放大生产时成本低廉、污染指数低。

技术实现思路

1、本发明突破现有2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法中的不足，提供了一种新的合成方法，以氧杂环丁烷-3-亚甲基乙酸乙酯为原料，通过环化反应、一锅法水解脱羧反应得到产品。本发明为实现2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成所采用的技术方案包括以下两步合成方案：第一步环化反应：将原料氧杂环丁烷-3-亚甲基乙酸乙酯溶于反应溶剂中，氮气保护下降温至0℃，加入拔氢试剂，在0℃下搅拌反应，随后加入乙醇酸甲酯，加毕自然升温至20℃反应。反应结束后萃取并经柱层析纯化得到中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯。第二步一锅法水解脱羧反应：将中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯水解，并在高温条件下进行脱羧反应，得到产品2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮。

2、所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，具体步骤为：第一步环化反应：将原料氧杂环丁烷-3-亚甲基乙酸乙酯溶于反应溶剂中，氮气保护下降温至0℃，加入拔氢试剂，在0℃下搅拌反应，随后加入乙醇酸甲酯，加毕自然升温至0℃反应。反应结束后萃取并经柱层析纯化得到中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯。第二步一锅法水解脱羧反应：将中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯溶于二甲基亚砜和水的混合体系中，加入脱羧试剂，加毕升温反应。反应完毕后萃取并经柱层析纯化得到产品2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮。

3、进一步地，所述的第一步环化反应中所用的拔氢试剂为钠氢。

4、进一步地，所述的第一步环化反应中所用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺。

5、进一步地，所述的第一步环化反应中柱层析所用的洗脱剂为四氢呋喃:石油醚=0:100-90:10。

6、进一步地，所述的第二步脱羧反应所用到的溶剂二甲基亚砜和水的比例为10:1。

7、进一步地，所述的第二步脱羧反应所用到的反应温度为100℃-130℃。

技术特征：

1.一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于以下两步合成步骤，第一步为环化反应：氧杂环丁烷-3-亚甲基乙酸乙酯与乙醇酸甲酯反应进行环化，得到中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯；第二步是一锅法水解脱羧反应：将中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯水解，并在高温条件下进行脱羧反应，得到产品2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮。

2.根据权利要求1所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述具体步骤：第一步环化反应：将原料氧杂环丁烷-3-亚甲基乙酸乙酯溶于反应溶剂中，氮气保护下降温至0℃，加入拔氢试剂，在0℃下搅拌反应，随后加入乙醇酸甲酯，加毕自然升温至20℃反应。反应结束后萃取并经柱层析纯化得到中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯。第二步一锅法水解脱羧反应：将中间体2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷基-7-羰基-8-乙酸乙酯溶于二甲基亚砜和水的混合体系中，加入脱羧试剂，加毕升温反应。反应完毕后萃取并经柱层析纯化得到产品2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮。

3.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第一步环化反应中所用的拔氢试剂为钠氢。

4.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第一步环化反应中所用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第一步环化反应中柱层析所用的洗脱剂为四氢呋喃和石油醚的混合溶剂。

6.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第二步水解脱羧反应中所用的脱羧试剂为氯化钠、氯化锂。

7.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第二步水解脱羧反应中所用的溶剂二甲基亚砜和水的比例为10:1。

8.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第二步水解脱羧反应的温度为100℃-130℃。

9.根据权利要求2所述的一种2,5-二氧杂螺[3,4]辛烷-7-酮的合成方法，其特征在于，所述的第二步水解脱羧反应中柱层析所用的洗脱剂为四氢呋喃和石油醚的混合溶剂。

技术总结
本发明属于药物中间体的合成领域，公开了一种2,5‑二氧杂螺[3,4]辛烷‑7‑酮的合成方法。合成方法共2步，第一步为环化反应，原料氧杂环丁烷‑3‑亚甲基乙酸乙酯与乙醇酸甲酯反应进行环化，得到中间体2,5‑二氧杂螺[3,4]辛烷基‑7‑羰基‑8‑乙酸乙酯；第二步是一锅法水解脱羧反应：将中间体2,5‑二氧杂螺[3,4]辛烷基‑7‑羰基‑8‑乙酸乙酯水解，并在高温条件下进行脱羧反应，得到产品2,5‑二氧杂螺[3,4]辛烷‑7‑酮。本发明设计的产品合成路线仅有2步，是一种快速、简便合成2,5‑二氧杂螺[3,4]辛烷‑7‑酮的方法。

技术研发人员：卢磊,倪沛钟,马煜,胡丽萍,谭晟,单玉庆
受保护的技术使用者：都创（上海）医药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/23