绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用的制作方法
专利名称：绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及绿原酸的用途，特别涉及绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用和
组合物。
背景技术：
肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白醣类构成，当纤维母细胞受到化学性或物理性伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化；即肺脏受到伤害后，人体修复产生的结果。特发性肺间质纤维化早期出现肺泡炎，肺泡内有浆液和细胞成分，肺间质内有大量单核细胞，部分淋巴细胞，浆细胞，肺泡巨噬细胞等炎性细胞浸润，肺泡结构完整。进入晚期，慢性炎症已减轻，肺泡结构为坚实的胶原代替，肺泡壁被破坏，形成扩张的蜂窝肺。胶原、细胞外基质、成纤维细胞分布在间质中，肺泡上皮化生为鳞状上皮。基于以上病理变化，临床上多表现为进行性呼吸困难或伴有剌激性干咳，胸部X线显示两中下肺野网状阴影，肺功能为限制性通气功能障碍。病情呈持续性进展，最终因呼吸衰竭而死亡。 中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。
绿原酸在植物中分布广泛，从高等双子叶植物到蕨类植物均有，主要存在于忍冬科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属植物中，含量较高的植物主要有葵花籽仁、可可豆、咖啡豆、沙棘果及传统中草药，如金银花、杜仲。绿原酸化学名为3-0-咖啡酞奎尼酸，水中的溶解度为4%，易溶于乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂，是淡黄色的固体。目前发现绿原酸有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂等活性。
发明内容
本发明人发现绿原酸能延缓甚至停止肺纤维化的发生发展。因此本发明公开了绿
原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。
本发明所述的绿原酸，其分子结构特征为 绿原酸广泛存在于各种植物中，包括某些中药、蔬菜、果实等。通过常规的有效成分提取技术就可以得到绿原酸。对提取工艺进行优化后可以得到较纯的绿原酸，可用于药
3物的进一步加工，如制备成各种剂型的组合物。很多公开的文献已报道了如何从植物中提取得到绿原酸，并进行纯化。在市场已经可以购买到纯度较高的绿原酸原料。
本发明中治疗肺纤维化的药为有效剂量的绿原酸与药用载体和/或赋形剂的组合物。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，其特征是以所述化合物(绿原酸)为活性成分，加入医用辅料，制成任何一种剂型的药剂。这些药剂可以各种给药途径给药，具体选自口服、注射、肺吸入，具体剂型可选自注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。将绿原酸制备成肺吸入制剂更有利于肺纤维化的治疗。绿原酸还可以制备成缓释制剂、固体分散体等剂型达到长效或速效，并提高吸收的效果。
具体实施例方式
下面结合实施例和实验例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不是对本发明
的任何限制。 实施例1.绿原酸沣射液 处方 绿原酸 lg 亚硫酸氢钠 0. 2g 注射用水 加至100ml 取绿原酸加入80%量的注射用水搅拌溶解，搅拌下缓慢加入含亚硫酸氢钠的注射用水，得澄清溶液，加注射用水至全量。分装至100支玻璃安瓿中，灌封后灭菌。每支注射液含10mg绿原酸。实施例2.沣射用绿原酸粉针
处方绿原酸lg甘露醇lg取绿原酸加入30ml注射用水搅拌溶解，然后与20ml甘露醇水溶液混合，过滤灭菌，分装至100支西林瓶中，冻干。每瓶含10mg绿原酸。临用前加lml注射用水振摇，迅速溶解。实施例3.绿原酸片处方绿原酸10g乳糖120g羧甲基淀粉钠8g聚乙烯吡咯烷酮2g硬脂酸镁0.取绿原酸粉碎过100目筛，然后与乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在6(TC干燥，干颗粒用20目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，用7mm浅凹冲压片，平均片重为140mg。每片含100mg绿原酸。
实施例4.绿原酸胶囊
处方
4
绿原酸 玉米淀粉 羧甲基淀粉钠 聚乙烯吡咯烷酮
10g120g4g2g 取绿原酸粉碎过100目筛，然后与玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在6(TC干燥，干颗粒用20目筛整粒，装于硬胶囊壳内。胶囊内容物平均重为135mg。每粒胶囊含100mg绿原酸。
实施例5.绿原酸气雾剂
处方 绿原酸 lg
司盘85 0. 25g 油酸乙酯 0. 25g 二氯二氟甲烷 10g 取绿原酸用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌封至溶有司盘85和油酸乙酯的二氯二氟甲烷中，混匀，得到绿原酸气雾剂。
实施例6.绿原酸粉雾剂
处方 绿原酸 lg
甘露醇 5g 取绿原酸与甘露醇混合均匀，用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌装至
硬胶囊壳中。临用前，将绿原酸粉雾剂用胶囊装于粉雾剂装置中，剌破胶囊，吸气，可将绿原
酸粉末吸至肺中。 实施例7.绿原酸喷雾剂 处方 绿原酸 lg
乙酉享 5ml
水 20ml
亚硫酸氢钠 0. 25g 取绿原酸溶于乙醇，然后与含亚硫酸氢钠的水溶液混匀，装入喷雾瓶，得到绿原酸喷雾剂。 以下实验例证明绿原酸的肺纤维化抑制作用。 将60只健康SD大鼠随机分为正常组、模型组、绿原酸组和激素组。除正常组外，其他3组大鼠经气管一次性注入博莱霉素A5(5mg/kg)复制肺纤维化大鼠模型。正常组以生理盐水代替博莱霉素。造模成功后第l天灌胃给药，给药剂量参照成人每日常规剂量进行换算。正常组和模型组用生理盐水2ml，激素组用氢化可的松10mg/kg/d，腹腔注射给药，绿原酸组给予50mg/kg，每日1次，连续给药7d、14d、28d。给药第7、 14、28天称体重后，经腹主动脉放血分批处死各组大鼠，每次每组5只。开胸将心肺完整取出并分离，称取肺湿重计算肺系数(肺系数=肺湿重(g)/体重(kg) X 1000)。 正常组大鼠活泼好动、强壮肥硕、皮毛光泽发亮、呼吸平稳、体重逐渐增加。模型组大鼠，7d内出现明显的呼吸困难、精神不振、食量减少、便干、行动迟缓、弓背蜷縮、皮毛耸 立枯槁、无光泽、多见倒竖现象、身体较其他组消瘦；14d后大鼠的活动能力有所提高，呼吸 困难缓解；28d时大鼠状态呼吸情况未好转，出现眼部周围、尾尖青紫等乏氧的体征。绿原 酸组在7d内也呈呼吸稍急促，皮毛欠光泽，饮食一般，活动状态稍差，但均比模型组好；7d 后身形、皮毛、呼吸等状态及饮食情况均好转，变得活泼好动。激素组大鼠7d内亦有呼吸 急促、精神不振、懒动等症状；7d后其呼吸、皮毛、精神、饮食等一般状态好转，优于模型组； 14d出现身体消瘦，皮毛欠光泽，饮食及进水量不如前；28d时身体明显消瘦，皮毛光泽度较 差，脊柱背凸，饮食及进水量等一般状态较绿原酸组差。正常组双肺呈淡粉色，表面光滑，弹 性好。模型组肺颜色暗红，肺叶轮廓不清，质地变硬，肺体积略縮小，可见小片状、凹凸不平 的苍白灶，表面可见大小不等的大量出血点。绿原酸组和激素组在第28天时，肺颜色略显 暗，表面稍粗糙，触之弹性尚好，体积无明显縮小。对肺系数的影响见表1。
表l.绿原酸对大鼠肺系数的影响
组别数量7d14d28d
正常组7.9732±1.15227.3564±0.95316.7951 ±1.8583
模型组514.2155±1.533612.9653 ±2.026812.5326±2.23589
中药组12.0551 ±1.955510.3258± 1.12578.2368 ±1.2025
激素组510.3552±1.51159.8579±2.478511.6895 ±1.5830 实验证明绿原酸有明显抗肺纤维化作用。
权利要求
绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为有效剂量的绿原酸 与药用载体的组合物。
3. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为注射剂。
4. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为口服制剂。
5. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为肺吸入制剂。
6. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为气雾剂。
7. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为粉雾剂
8. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为喷雾剂。
9. 绿原酸的肺吸入制剂。
10. 如权利要求9的绿原酸的肺吸入制剂，用于治疗肺纤维化。
全文摘要
本发明公开了绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，包括口服、注射、肺吸入制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。将绿原酸制备成肺吸入制剂更有利于肺纤维化的治疗。
文档编号A61K31/216GK101732302SQ20091026019
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者佟丽, 尹燕霞, 金义光, 魏群 申请人:北京师范大学
技术领域：
本发明涉及绿原酸的用途，特别涉及绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用和
组合物。
背景技术：
肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白醣类构成，当纤维母细胞受到化学性或物理性伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化；即肺脏受到伤害后，人体修复产生的结果。特发性肺间质纤维化早期出现肺泡炎，肺泡内有浆液和细胞成分，肺间质内有大量单核细胞，部分淋巴细胞，浆细胞，肺泡巨噬细胞等炎性细胞浸润，肺泡结构完整。进入晚期，慢性炎症已减轻，肺泡结构为坚实的胶原代替，肺泡壁被破坏，形成扩张的蜂窝肺。胶原、细胞外基质、成纤维细胞分布在间质中，肺泡上皮化生为鳞状上皮。基于以上病理变化，临床上多表现为进行性呼吸困难或伴有剌激性干咳，胸部X线显示两中下肺野网状阴影，肺功能为限制性通气功能障碍。病情呈持续性进展，最终因呼吸衰竭而死亡。 中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成分。
绿原酸在植物中分布广泛，从高等双子叶植物到蕨类植物均有，主要存在于忍冬科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属植物中，含量较高的植物主要有葵花籽仁、可可豆、咖啡豆、沙棘果及传统中草药，如金银花、杜仲。绿原酸化学名为3-0-咖啡酞奎尼酸，水中的溶解度为4%，易溶于乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂，是淡黄色的固体。目前发现绿原酸有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂等活性。
发明内容
本发明人发现绿原酸能延缓甚至停止肺纤维化的发生发展。因此本发明公开了绿
原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。
本发明所述的绿原酸，其分子结构特征为 绿原酸广泛存在于各种植物中，包括某些中药、蔬菜、果实等。通过常规的有效成分提取技术就可以得到绿原酸。对提取工艺进行优化后可以得到较纯的绿原酸，可用于药
3物的进一步加工，如制备成各种剂型的组合物。很多公开的文献已报道了如何从植物中提取得到绿原酸，并进行纯化。在市场已经可以购买到纯度较高的绿原酸原料。
本发明中治疗肺纤维化的药为有效剂量的绿原酸与药用载体和/或赋形剂的组合物。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，其特征是以所述化合物(绿原酸)为活性成分，加入医用辅料，制成任何一种剂型的药剂。这些药剂可以各种给药途径给药，具体选自口服、注射、肺吸入，具体剂型可选自注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。将绿原酸制备成肺吸入制剂更有利于肺纤维化的治疗。绿原酸还可以制备成缓释制剂、固体分散体等剂型达到长效或速效，并提高吸收的效果。
具体实施例方式
下面结合实施例和实验例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不是对本发明
的任何限制。 实施例1.绿原酸沣射液 处方 绿原酸 lg 亚硫酸氢钠 0. 2g 注射用水 加至100ml 取绿原酸加入80%量的注射用水搅拌溶解，搅拌下缓慢加入含亚硫酸氢钠的注射用水，得澄清溶液，加注射用水至全量。分装至100支玻璃安瓿中，灌封后灭菌。每支注射液含10mg绿原酸。实施例2.沣射用绿原酸粉针
处方绿原酸lg甘露醇lg取绿原酸加入30ml注射用水搅拌溶解，然后与20ml甘露醇水溶液混合，过滤灭菌，分装至100支西林瓶中，冻干。每瓶含10mg绿原酸。临用前加lml注射用水振摇，迅速溶解。实施例3.绿原酸片处方绿原酸10g乳糖120g羧甲基淀粉钠8g聚乙烯吡咯烷酮2g硬脂酸镁0.取绿原酸粉碎过100目筛，然后与乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在6(TC干燥，干颗粒用20目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，用7mm浅凹冲压片，平均片重为140mg。每片含100mg绿原酸。
实施例4.绿原酸胶囊
处方
4
绿原酸 玉米淀粉 羧甲基淀粉钠 聚乙烯吡咯烷酮
10g120g4g2g 取绿原酸粉碎过100目筛，然后与玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，取10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制备湿颗粒，在6(TC干燥，干颗粒用20目筛整粒，装于硬胶囊壳内。胶囊内容物平均重为135mg。每粒胶囊含100mg绿原酸。
实施例5.绿原酸气雾剂
处方 绿原酸 lg
司盘85 0. 25g 油酸乙酯 0. 25g 二氯二氟甲烷 10g 取绿原酸用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌封至溶有司盘85和油酸乙酯的二氯二氟甲烷中，混匀，得到绿原酸气雾剂。
实施例6.绿原酸粉雾剂
处方 绿原酸 lg
甘露醇 5g 取绿原酸与甘露醇混合均匀，用气流粉碎机粉碎得到5微米以下的微粉，灌装至
硬胶囊壳中。临用前，将绿原酸粉雾剂用胶囊装于粉雾剂装置中，剌破胶囊，吸气，可将绿原
酸粉末吸至肺中。 实施例7.绿原酸喷雾剂 处方 绿原酸 lg
乙酉享 5ml
水 20ml
亚硫酸氢钠 0. 25g 取绿原酸溶于乙醇，然后与含亚硫酸氢钠的水溶液混匀，装入喷雾瓶，得到绿原酸喷雾剂。 以下实验例证明绿原酸的肺纤维化抑制作用。 将60只健康SD大鼠随机分为正常组、模型组、绿原酸组和激素组。除正常组外，其他3组大鼠经气管一次性注入博莱霉素A5(5mg/kg)复制肺纤维化大鼠模型。正常组以生理盐水代替博莱霉素。造模成功后第l天灌胃给药，给药剂量参照成人每日常规剂量进行换算。正常组和模型组用生理盐水2ml，激素组用氢化可的松10mg/kg/d，腹腔注射给药，绿原酸组给予50mg/kg，每日1次，连续给药7d、14d、28d。给药第7、 14、28天称体重后，经腹主动脉放血分批处死各组大鼠，每次每组5只。开胸将心肺完整取出并分离，称取肺湿重计算肺系数(肺系数=肺湿重(g)/体重(kg) X 1000)。 正常组大鼠活泼好动、强壮肥硕、皮毛光泽发亮、呼吸平稳、体重逐渐增加。模型组大鼠，7d内出现明显的呼吸困难、精神不振、食量减少、便干、行动迟缓、弓背蜷縮、皮毛耸 立枯槁、无光泽、多见倒竖现象、身体较其他组消瘦；14d后大鼠的活动能力有所提高，呼吸 困难缓解；28d时大鼠状态呼吸情况未好转，出现眼部周围、尾尖青紫等乏氧的体征。绿原 酸组在7d内也呈呼吸稍急促，皮毛欠光泽，饮食一般，活动状态稍差，但均比模型组好；7d 后身形、皮毛、呼吸等状态及饮食情况均好转，变得活泼好动。激素组大鼠7d内亦有呼吸 急促、精神不振、懒动等症状；7d后其呼吸、皮毛、精神、饮食等一般状态好转，优于模型组； 14d出现身体消瘦，皮毛欠光泽，饮食及进水量不如前；28d时身体明显消瘦，皮毛光泽度较 差，脊柱背凸，饮食及进水量等一般状态较绿原酸组差。正常组双肺呈淡粉色，表面光滑，弹 性好。模型组肺颜色暗红，肺叶轮廓不清，质地变硬，肺体积略縮小，可见小片状、凹凸不平 的苍白灶，表面可见大小不等的大量出血点。绿原酸组和激素组在第28天时，肺颜色略显 暗，表面稍粗糙，触之弹性尚好，体积无明显縮小。对肺系数的影响见表1。
表l.绿原酸对大鼠肺系数的影响
组别数量7d14d28d
正常组7.9732±1.15227.3564±0.95316.7951 ±1.8583
模型组514.2155±1.533612.9653 ±2.026812.5326±2.23589
中药组12.0551 ±1.955510.3258± 1.12578.2368 ±1.2025
激素组510.3552±1.51159.8579±2.478511.6895 ±1.5830 实验证明绿原酸有明显抗肺纤维化作用。
权利要求
绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为有效剂量的绿原酸 与药用载体的组合物。
3. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为注射剂。
4. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为口服制剂。
5. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为肺吸入制剂。
6. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为气雾剂。
7. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为粉雾剂
8. 如权利要求2所述的应用，其特征是所述的治疗肺纤维化的药为喷雾剂。
9. 绿原酸的肺吸入制剂。
10. 如权利要求9的绿原酸的肺吸入制剂，用于治疗肺纤维化。
全文摘要
本发明公开了绿原酸在制备治疗肺纤维化的药中的应用。本发明中的绿原酸可制备成各种形式的组合物，包括口服、注射、肺吸入制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。将绿原酸制备成肺吸入制剂更有利于肺纤维化的治疗。
文档编号A61K31/216GK101732302SQ20091026019
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者佟丽, 尹燕霞, 金义光, 魏群 申请人:北京师范大学
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