一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法

专利名称：：一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药领域，特别是涉及一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法。近年来，抗病毒类药物逐步发展，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃品种之一，抗病毒药物在世界抗感染药物市场中仅次于抗生素，位列第二，其销量连年猛增。抗疱疹病毒药品在抗病毒药品市场中占有重要地位。在抗疱疹病毒药品市场中，目前抗疱疹病毒药物已发展到第三代，更昔洛韦为第二代抗疱疹病毒药物。更昔洛韦冻干制剂通用名称注射用更昔洛韦；英文名称ganciclovirforInjection;成份更昔洛韦；化学名称为9_(1，3_二羟基_2_丙氧甲基)-鸟嘌呤；分子式C9H13N504;分子量255.23;其化学结构式如下性状本品为白色疏松块状物或粉末；有引湿性。适应症(1)预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。(2)治疗免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒性视网膜炎。规格(l)50mg，(2)250mg。更昔洛韦是核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品种有骨髓毒性，由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。更昔洛韦还是目前最广谱的抗DNA病毒药物之一，广泛用于多种病毒感染的治疗。更昔洛韦冻干粉针剂为更昔洛韦加适宜赋形剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。按平均装量计算，含更昔洛韦(C9H13N504)应为标示量的90.0%110%。更昔洛韦冻干制剂的生产流程为药液配制_灌装半加塞_冷冻干燥_压塞轧盖_目检-包装。现已有的生产工艺主要有两种方法1(1)处方组成更昔洛韦50g;氢氧化钠9.83g;右旋糖苷50g;甘露醇50g;注射用水加至3000ml。(2)溶液配制称取处方量更昔洛韦、右旋糖苷、甘露醇和氢氧化钠，加入适量注射用水中，控制溶液pH值10.511.5，搅拌使溶解成澄清的溶液。加入O.5%针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.22i！m微孔滤膜滤过，滤液加注射用水至总量，中间体检测合格后，经
背景技术：
：\0.22um的滤膜滤过，待灌装。(3)冷冻干燥取上述精滤液，按每瓶3ml(50mg规格)分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，3小时降温至_45°C，并于-45t:保温6小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5t:，保温12小时，升温至ot:继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至3(TC并保温6小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、包装。方法2(1)处方组成更昔洛韦250g;氢氧化钠7.83g;乳糖20g;右旋糖苷50g;加注射用水至5000ml。(2)生产工艺操作过程将称定的乳糖、右旋糖苷加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液①。将称定的氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.511.5，得溶液②。合并溶液①、溶液②，加入配制体积0.5%的活性炭，煮沸30min，经过滤脱炭处理后，补加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。(3)冷冻干燥半成品药液按每瓶5ml分装于10ml管制瓶中灌装、管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45t:，并于-45t:保温8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5°〇，保温12小时，升温至Ot:继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至3(TC并保温8小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、目检、包装。但是上述工艺均存在下述问题1)在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在活性炭去除内毒素等的同时，更昔洛韦也有少量被吸附，从而使含量降低，下降5.0%左右。2)药液配制过程中，由于更昔洛韦溶解性小，需加入大量氢氧化钠，并控制药液的pH值10.511.5，使更昔洛韦完全成钠盐后才能溶解彻底，但由于药液碱性较强，临床注射使用时剌激性大，患者因痛疼而感到很不舒适。故应尽可能使更昔洛韦在PH值近中性情况下能溶于溶媒，从而提高临床使用的顺应性。3)在冷冻干燥过程中冻干时间超过30小时，冻干时间越长，更昔洛韦处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗越大，生产成本也越高。改进冻干工艺、縮短冻干时间有利用提高产品质量和节能降耗。
发明内容本发明的目的是提供一种新的更昔洛韦冻干制剂制备方法，以解决现有技术中存在的上述缺陷。本发明提供一种注射用更昔洛韦冻干制剂，包括更昔洛韦50250份，羟丙基-P-环糊精100200份。优选地，所述的注射用更昔洛韦冻干制剂，包括更昔洛韦100200份，羟丙基-P-环糊精120160份。本发明还提供制备上述更昔洛韦冻干制剂的方法，包括如下步骤1)称取配比量的羟丙基_13_环糊精，加入注射用水，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌后过滤脱炭得滤液①；2)量取注射用水，调节pH值至9.09.5，加入配比量的更昔洛韦搅拌均匀，加入滤液①并搅拌使之完全溶解，补加注射用水至全量，调节pH值至8.59.5，过滤得药液；3)于冷冻干燥机中对药液进行冷冻干燥a)预冻首先将冷凝器温度预降至-40°C以下，药液进箱后在23小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态45小时；b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，l小时升温至35t:，保温45小时，进行一次干燥；c)二次干燥一次干燥后，1小时内将板层升温至1315°C(真空度控制在1020Pa)保温3小时，再2小时升温至3638°C，保温56小时。其中，步骤l)中，加入总量50%左右的注射用水，搅拌至完全溶解。步骤1)中，使用浓度为0.10.2mo1/1氢氧化钠溶液调节pH值。步骤1)中，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌1530min。步骤2)中，所述过滤为经除菌滤器过滤。步骤2)中，过滤后药液分装于管制瓶中，管制瓶置于冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。步骤3)中，在冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞。本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法具有以下有益效果1)注射剂生产工艺中，在保证产品质量的前提下，除有效成分外，辅料选用越少越好，本发明在药液配制过程选用羟丙基_P_环糊精一种辅料，就可以使注射用更昔洛韦在冻干过程中成形。2)原有生产工艺中的乳糖、右旋糖苷、甘露醇只是冻干赋形剂，本发明中选用的羟丙基-|3-环糊精既有冻干赋形作用，又具有良好的包合性能，对更昔洛韦起到包合助溶作用，在相对合理的pH值范围(8.59.5)即可使更昔洛韦溶解，克服了仅仅通过调高pH值(10.511.5)增加碱性而使更昔洛韦完全成盐后溶解的不足，提高了注射用更昔洛韦临床使用的顺应性。(注羟丙基-e-环糊精可用作注射制剂的辅料，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批)3)在羟丙基-13_环糊精经活性炭处理后再加入更昔洛韦，避免了更昔洛韦因活性炭吸附而引起的含量降低问题。4)本发明通过縮短冻干时间可使更昔洛韦尽快脱离非干燥状态，从而使更昔洛韦的稳定性进一步得到保证。本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由30小时以上縮短至2226小时，降低能耗13%26%;同时由于縮短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能13%26%，节能增产，降低了生产成本。具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成更昔洛韦50g;羟丙基_P_环糊精100g;注射用水加至2600ml。其制备方法如下1)称取处方量的羟丙基-P-环糊精，加入1300ml左右的注射用水，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭得滤液①。2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.09.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.59.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.lmol/1氢氧化钠溶液。3)冷冻干燥工艺a)预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在2小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态4小时。b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至5t:，保温4小时，进行一次干燥。c)二次干燥制品一次干燥后，l小时将板层升温至15°C(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至38°C，保温5小时(冻干总时间22小时)。d)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞，轧盖。规格50mg;产量1000瓶。实施例2本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成更昔洛韦250g;羟丙基_P_环糊精200g;注射用水加至2600ml。其制备方法如下1)称取处方量的羟丙基-P-环糊精，加入1300ml左右的注射用水，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭得滤液①。2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.09.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.59.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.2mol/l氢氧化钠溶液。3)冷冻干燥工艺a)预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在3小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态5小时。b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3tM呆温5小时，进行一次干燥。c)二次干燥制品一次干燥后，l小时将板层升温至13°C(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至38°C，保温6小时(冻干总时间26小时)。d)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞，轧盖。规格250mg;产量1000瓶。实施例3本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成更昔洛韦50g;羟丙基_P_环糊精lOOg;注射用水加至2600ml。其制备方法如下1)称取处方量的羟丙基-e-环糊精，加入1300ml左右的注射用水，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭得滤液①。2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.09.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.59.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.lmo1/1氢氧化钠溶液。3)冷冻干燥工艺a)预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在2小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态4小时。b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3"C，保温5小时，进行一次干燥。c)二次干燥制品一次干燥后，l小时将板层升温至15°C(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至36°C，保温6小时(冻干总时间24小时)。d)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞，轧盖。规格50mg;产量1000瓶。实施例4本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成更昔洛韦100g;羟丙基-P_环糊精120g;注射用水加至2600ml。其制备方法如下1)称取处方量的羟丙基-P-环糊精，加入1300ml左右的注射用水，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭得滤液①。2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.09.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.59.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.lmo1/1氢氧化钠溶液。3)冷冻干燥工艺a)预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在2小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态4小时。b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3"C，保温5小时，进行一次干燥。c)二次干燥制品一次干燥后，l小时将板层升温至15°C(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至38°C，保温5小时(冻干总时间23小时)。d)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞，轧盖。规格100mg;产量1000瓶。实施例5本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成更昔洛韦200g;羟丙基-P_环糊精160g;注射用水加至2600ml。其制备方法如下1)称取处方量的羟丙基-e-环糊精，加入1300ml左右的注射用水，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭得滤液①。2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.09.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.59.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.lmo1/1氢氧化钠溶液。3)冷冻干燥工艺a)预冻首先将冷凝器温度预降至-4(TC以下，产品进箱后在2小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态5小时。b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至5"C，保温5小时，进行一次干燥。c)二次干燥制品一次干燥后，l小时将板层升温至15°C(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至36°C，保温6小时(冻干总时间25小时)。d)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞，轧盖。规格200mg;产量1000瓶。实验例1稳定性加速试验将实施例15制成的更昔洛韦冻干制剂置于40士2t:的恒温箱中，分别于0、1、3、6个月检查性状、pH值、水分、澄明度、含量五个考察项目(参见表l)。由表1可知6个月加速试验后，性状、pH值、水分、有关物质、含量五个考察项目的指标无明显变化，均符合药品标准中的规定。结果显示采用新的生产工艺注射用更昔洛韦稳定性较好。表1稳定性加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2含量稳定性分析六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为1.46%、1.40%、1.42%、1.41%、1.45%，平均为(1.43±0.026)%，RSD=1.82。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。产品全项检测结果实施例1所得产品全项检测结果见表2(0月)、实施例2所得产品全项检测结果见表3(0月)、实施例3所得产品全项检测结果见表4(0月)、实施例4所得产品全项检测结果见表5(0月)、实施例5所得产品全项检测结果见表6(0月)，结果显示五批产品均符合国家药品标准。表2实施例1所得产品全项检测结果(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3实施例2所得产品全项检测结果(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4实施例3所得产品全项检测结果(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>检脍项目标准规定检睡结果六个月稳定性加速试验后检测实施例15留样样品，结果见表7、表8、表9、表10、表11。表7实施例1所得产品全项检测结果(6个月)检脸项目标准规定检抢结果溶液的澄清度符合规定有关物质符合规定细菌内毒素<0.5EU/mg无菌符合规定可见异物符合规定不溶性傲粒符合规定装i差异符合规定__为标示量的卯.0%~110.0°/0表8实施例2所得产品全项检测结果(6个月)0117白色疏松块状物或粉末符合规定pH值8.5-9.5免0%符合规定符合规定<0.5EU/mg符合规定符合规定符合规定符合规定为标示量的卯.0%"110.0%白色疏松块状物或粉末符合规定9.31.3%符合规定符合规定<0.5EU/mg符合规定符合规定符合规定符合规定99.19%白色疏松块状物或粉末白色琉松块状物或粉末符合规定符合规定pH值8.5-9.59,0《.0%1.5%清度素可见异物不溶性徹粒装董差异[含置]性鉴检碱水II-_LIL定定呵定定定定规规w规规规规m合合犯合合合合^银界d银银银银^1J1澄质毒状别查度分的物内敏性BS碱水液关菌Sp"w溶有细无<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实验结果1)在现有技术生产工艺中，乳糖、右旋糖苷、甘露醇只是作为冻干赋形剂，因此在配制用于制备冻干制剂的药液时需要调高pH值(10．5—11．5)增加碱性而使更昔洛韦完全成盐后溶解，所制备的注射用更昔洛韦临床使用的顺应性较差。而本发明中(如实施例l一5)选用的辅料羟丙基一p一环糊精既有冻干赋形作用，又具有良好的包合性能，对更昔洛韦起到包合助溶作用，在相对合理的pH值范围(8．5—9．5)即可使更昔洛韦溶解，克服了仅仅通过调高pH值(10．5—11．5)增加碱性而使更昔洛韦完全成盐后溶解的不足，提高了注射用更昔洛韦临床使用的顺应性。(注羟丙基一p一环糊精可用作注射制剂的辅料，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批)2)基于注射剂生产工艺中，在保证产品质量的前提下，除有效成分外，辅料选用越少越好的原则。实施例l一5的药液配制中仅选用羟丙基一p一环糊精一种辅料，并且实验证明这一种辅料就可以使注射用更昔洛韦在冻干过程中成形。3)实施例15中，在羟丙基_13_环糊精经活性炭处理后再加入更昔洛韦，避免了更昔洛韦因活性炭吸附而引起的含量降低问题。4)与现有技术相比，实施例15縮短了冻干时间，冻干时间由30小时以上縮短至2226小时，可使更昔洛韦尽快脱离非干燥状态，从而使更昔洛韦的稳定性进一步得到保证；同时由于縮短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能13%26%，节能增产，降低了生产成本。权利要求一种注射用更昔洛韦冻干制剂，其特征在于，包括更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100～200份。2.根据权利要求1所述的注射用更昔洛韦冻干制剂，其特征在于，包括更昔洛韦100200份，羟丙基-13_环糊精120160份。3.制备权利要求1或2所述的更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤1)称取配比量的羟丙基_P_环糊精，加入注射用水，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌后过滤脱炭得滤液①；2)量取注射用水，调节pH值至9.09.5，加入配比量的更昔洛韦搅拌均匀，加入滤液①并搅拌使之完全溶解，补加注射用水至全量，调节pH值至8.59.5，过滤得药液；3)于冷冻干燥机中对药液进行冷冻干燥a)预冻首先将冷凝器温度预降至-40°C以下，药液进箱后在23小时内将板层温度降至-35°C以下，保持低温状态45小时；b)—次干燥开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至35t:，保温45小时，进行一次干燥；c)二次干燥一次干燥后，1小时内将板层升温至1315°C，真空度控制在1020Pa，保温3小时，再2小时升温至3638°C，保温56小时。4.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤1)中，加入总量50%左右的注射用水，搅拌至完全溶解。5.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤1)中，使用浓度为0.10.2mo1/1氢氧化钠溶液调节pH值。6.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤1)中，加入配制体积0.2%的活性炭，搅拌1530min。7.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤2)中，所述过滤为经除菌滤器过滤。8.根据权利要求3或7所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤2)中，过滤后药液分装于管制瓶中，管制瓶置于冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。9.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤3)中，在冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞。全文摘要本发明涉及一种注射用更昔洛韦冻干制剂，包括更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100～200份。本发明还涉及该注射用更昔洛韦冻干制剂的制备方法。本发明更昔洛韦冻干制剂的制备过程中，更昔洛韦在pH值近中性情况下能溶于溶媒，提高了临床使用的顺应性；冷冻干燥过程时间缩短至在22～26小时，提高了产品质量并能节能降耗。文档编号A61P31/20GK101711746SQ200910260198公开日2010年5月26日申请日期2009年12月28日优先权日2009年12月28日发明者刘永宏,尹双青申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司