使用甾醇吸收抑制剂治疗或预防脉管炎的方法

专利名称：：使用甾醇吸收抑制剂治疗或预防脉管炎的方法
技术领域：
：本发明涉及对患者治疗或预防脉管炎的方法，此方法包括给予患者含至少一种甾醇吸收抑制剂和/或5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂的组合物。
背景技术：
：脉管炎是一种病因学现象，经常出现在冠状动脉粥样硬化心脏病发展和持续过程之前。脉管炎开始于动脉内皮壁的损伤或改变，可引起内膜层的改变使得血小板在内皮的附着增加。对于哺乳动物的血管剌激物，如细胞损伤或炎症可以导致体内各种蛋白的产生，通常被叫做急性应答蛋白。一种特殊类型的急性期蛋白是C-反应性蛋白(CRP)。其在肝脏中生成并沉积在受损组织中。发现在炎症体液中和在动脉粥样硬化的内膜层和在动脉粥样硬化斑损伤中CRP水平高。研究显示CRP与冠状动脉疾病正性相关。例如，在388个年龄在50_69岁的英国人的一项调查中，CRP水平每增加1倍，冠状动脉疾病的患病人数增加至1.5倍(MendallMA，PatelP，BallamL等"C-reactiveproteinanditsrelationtocardiovascularriskfactor:Apopulationbasedcrosssectionalstudy，，，BMJ.1996;312:1061-1065)。多项预期的研究业已证明基线的CRP是未来动脉血管疾病很好的指征标记(RikerP，HaughieP.ProspectivestudiesofC—reactiveproteinasariskfactorforcardiovasculardisease.JinvestigMed.1998;46:391-395)。因此，本领域需要预防或治疗脉管炎的组合物和方法。另外，在本领域中需要减少或治疗在血管系统中的c-反应性蛋白。
发明内容本发明的一个实施方案提供了一种治疗或预防脉管炎或减少C-反应性蛋白水平的方法，此方法包括给予需要此治疗的患者至少一种甾醇吸收抑制剂，至少一种5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂或它们的混合物的步骤。本发明的另一个实施方案提供了一种对患者治疗或预防脉管炎的方法，此方法包括给予c-反应性蛋白水平显示脉管炎存在的患者或存在脉管炎潜在威胁的患者至少一种甾醇吸收抑制剂，至少一种5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂或它们的混合物的步骤。本发明的另一个实施方案提供了一种治疗或预防脉管炎或减少C-反应性蛋白的方法，此方法包括给予患者至少一种选自通式(I)化合物或其可药用可接受的盐或其溶剂化物的甾醇吸收抑制剂的步骤，其中A和A一各自独立地选自芳基和RL取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z各自独立地选自_CH2-、-CH(低级烷基)_和_C(二低级烷基)_;R和R2各自独立地选自-OR6、-0(CO)R6、_0(CO)OR9和_0(CO)NR6R7;R1和W各自独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或l;r是0或1;m、n和p各自独立地选自0、1、2、3或4;前提是q和r至少一个是1，和m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6;和前提是当p是0和r是1时，m、q和n之和是1、2、3、4或5;R4是独立地选自低级烷基、-OR6、-0(CO)R6、_0(CO)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0(CO)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、-coor6、-conr6r7、-cor6、-S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)卜10-C00R6、-0(CH2)h10-C0NR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、CN、_N02和卣素的1-5个取代基；R5是独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-0(CH2)卜50R6、-O(CO)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、-coor6、-conr6r7、-cor6、-S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)卜10-C00R6、-0(CH2)h10-C0NR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6的1-5个取代基；R6、R7和R8各自独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；禾口R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。除了在操作实施例中，或另有说明，表示组分的量、反应条件等在说明书和权利要求中使用的所有的数被理解为所有情况下可包含有"约"的含义。发明详述在一个实施方案中，本发明涉及通过给予患者治疗有效量的至少一种(一种或多种)甾醇吸收抑制剂，至少一种5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂或它们的混合物来治疗或预防脉管炎的方法，此抑制剂例如但不限于下面详细讨论的取代的e-丙内酰胺(azetidinone)或取代的P_内酰胺甾醇吸收抑制剂。胆甾醇酯是动脉粥样硬化损伤的主要成分，其可导致脉管炎并使血浆中C-反应性蛋白水平增加。胆甾醇酯也是胆甾醇的主要成分并是在动脉壁细胞中的胆甾醇的主要储存形式。在肠饮食吸收中的胆甾醇也形成胆甾醇酯。因此，抑制胆甾醇酯形成和减少血清胆甾醇能抑制动脉粥样硬化损伤形成的进程，由此治疗或预防脉管炎。本发明涉及治疗或预防脉管炎和/或降低患者的血浆C-反应性蛋白水平的组合物和治疗方法。给予本发明的甾醇吸收抑制剂组合物通过抑制动脉粥样硬化损伤形成的进程来预防或治疗脉管炎。伴随该给药过程c-反应性蛋白水平也下降。据报道，C-反应性蛋白水平超过约0.4mg/dL的患者与低于0.4mg/dL水平的患者比较，其患脉管炎的几率和患血管病危险的几率增加。(L.Gruberb，"InflammatoryMarkersinAcuteCoronarySyndromes:C_反应性蛋白(CRP)andChlamydia'',AmericanHeartAssoc.ScientificSessions2000)。据报道，C_反应性蛋白水平超过3.4mg/dL的患者是处于最高的四分点的危险率。在第二个四分点(0.4至1.0mg/dL的C-反应性蛋白)和第三个四分点(1.0至3.4mg/dL的C-反应性蛋白)的患者与最低四分点患者(小于O.4mg/dL的C-反应性蛋白)比较也具有增加的血管病危险。C-反应性蛋白检定禾口所用方法可从BehringDiagnosticsInc.，ofSomerville，NJ中获得。另外，分析C-反应性蛋白的方法也描述在美国专利5358852、6040147和6277584中，这些专利内容引入本文作为参考。一种特别有用的方法描述在本申请的分析操作部分。术语"治疗有效量"是指组合物的治疗剂的量，例如甾醇吸收抑制剂和其他药物或下述治疗剂，其可引起组织，系统或给药者(如研究者、医生或有经验人员)发现的患者的生物或药物反应，其包括缓解病症的症状或治疗和预防疾病，延缓或停止脉管炎病症的进程和/或降低患者血浆c-反应性蛋白的水平。按本发明方法治疗的适合的治疗对象的实例包括哺乳动物，如人或狗和其他动物。本文所用的"血管"是指血液容器，包括但不限于动脉和/或静脉，并包括心血管、脑血管、末梢血管和它们的组合。术语"炎症"一般是指损伤或对损伤的机体反应。术语"脉管炎"更具体的指动脉损伤和其可导致动脉粥样硬化或冠心病的机体反应。动脉粥样硬化经常通过变稠和在动脉中斑块沉积显示并典型地在动脉的最内层被胆甾醇、毒素、氧化剂、传染剂等引起损伤时发生。在动脉壁中的受损的内皮细胞产生附着分子使白细胞可以在血管壁中积聚。由白细胞也可构成脂肪和胆甾醇，引起动脉炎症。此构成可增稠使动脉中形成血块引起栓塞导致心脏病发作或休克。本文中"联合治疗"或"治疗的联合"是指给予两种或多种治疗齐U，例如甾醇或5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂和其它药物或下面讨论的治疗剂，以预防或治疗脉管炎。此给药包括在基本同时给药方式的这些治疗剂的共给药，如具有固定比例的活性组分的单一片剂或胶囊，或在多个单独的胶囊中置放各治疗剂。此给药也可以连续方式使用各个类型的治疗剂。另一种情况，使用联合治疗可提供治疗脉管炎有益的作用。本文公开的联合治疗的潜在好处可以减少单个治疗化合物的所需量或治疗化合物的全部总量，可更有效的治疗脉管炎。通过使用联合治疗剂，比单独治疗可减小各个化合物的副作用，其可改进患者的适应性。治疗剂可以选择，以提供宽范围的令人满意的效果或作用方式。如上所讨论，本发明的组合物、药物组合物和联合治疗包括一种或多种如下具体讨论的甾醇吸收抑制剂。本文中使用的"甾醇吸收抑制剂"是指当给予哺乳动物或人治疗有效量(甾醇或二氢甾烷醇吸收抑制)时，能抑制一种或多种甾醇吸收的化合物，包括但不限于胆甾醇、植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)和"5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂"是指能抑制一种或多种5a-二氢甾烷醇(如胆甾烷醇、5a-菜油甾烷醇、5a-谷甾烷醇)和它们的混合物。这些甾醇和5a-二氢甾烷醇吸收抑制剂可以用于治疗或预防脉管炎。另外，这些甾醇和5a-二氢甾烷醇吸收抑制剂可以用于在小于约3.4mg/dL的C-反应性蛋白血液水平的患者降低或控制c-反应性蛋白血液水平。优选，用本发明方法将患者的C-反应性蛋白血液水平减少或控制至小于1.0mg/dL。更优选用本发明方法将患者的C-反应性蛋白血液水平减少或控制至小于0.4mg/dL。在一个实施方案中，本发明方法有用的甾醇和5a-二氢甾烷醇吸收抑制剂以下式(I)表示:RR2Ar1-Xm-(C)q-Yn-(C)r-ZpAr3$3(0或其可药用盐或溶剂化物，其中，在上式(I)中a和a一各自独立地选自芳基和rl取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z各自独立地选自_CH2-、-CH(低级烷基)_和_C(二低级烷基)_;R禾PR2各自独立地选自-OR6、-0(CO)R6、_0(CO)OR9和_0(CO)NR6R7;R1和R3各自独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或l;r是0或l;m、n和p各自独立地选自0、1、2、3或4;前提是q和r至少一个是l，和m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6;和前提是当p是0禾口r是1时，m、q和n之和是K2、3、4或5;R4是独立地选自低级烷基、-OR6、-0(CO)R6、_0(CO)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0(CO)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、-coor6、-conr6r7、-cor6、-S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)卜10-C00R6、-0(CH2)h10-C0NR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、_N02和卣素的1-5个取代基；R5是独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-0(CH2)卜50R6、-0(C0)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9、-coor6、-conr6r7、-cor6、-S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)卜10-C00R6、-0(CH2)h10-C0NR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6的1-5个取代基；R6、R7和R8各自独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；禾口7R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。优选，R4是1-3个独立地选择的取代基，和R5优选是1-3个独立地选择的取代基。本文所用术语"烷基"或"低级烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和"烷氧基"是指具有l-6个碳原子的烷氧基。非限制性低级烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基和丁基。"链烯基"是指在链中具有一个或多个双键的直链或支链碳链，共轭或未共轭的。类似地，"炔基"是指在链中具有一个或多个三键的直链或支链碳链。其中烷基、链烯基或炔基链连接两个其他可变基团因而是二价的，术语使用亚烷基、亚烯基和亚炔基。"环烷基"是指3-6个碳原子的饱和的碳环，而"环亚烷基"是指相应的二价环，其中连接其它基团的位点包括所有的位置异构体。"卤代"是指氟、氯、溴或碘基团。"芳基"是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基或2，3-二氢化茚基。"亚苯基"是指二价苯基，包括邻、间和对位取代。陈述中例如R、R1、R2和R3各自独立地选自一组取代基是指R、R1、R2和R3是独立地选择，但是其中R、R1、R2和R3在分子中变化超过一次，各变化独立地选择(例如如果R是-OR6，其中R6是氢，R2可以是-OR6，其中R6是低级烷基)。本领域技术人员可认识到取代基的大小和性质将影响可存在的取代基的数目。本发明的化合物具有至少一个不对称碳原子和因而其所有的异构体，包括通式I-XII化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋异构体也作为本发明的一部分。本发明包括d和1异构体的纯形式和混合物，包括外消旋混合物。异构体可以使用惯用的技术制备，可通过使用旋光纯或光学富集的起始物反应或分离通式i-xn化合物的异构体的方法进行。异构体也可包括几何异构体，如当存在双键时。本领域技术人员容易确定对于通式I-XII的化合物中的一些来说，一种异构体将比其它异构体显示更大的药物活性。本发明具有氨基的化合物与有机和无机酸可形成可药用的盐。成盐的适合的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域已知的无机酸和羧酸。盐可通过将游离碱形式与足量的所需酸接触制备。此游离碱形式可通过以适合的稀释的碱水溶液如稀的碳酸氢钠水溶液处理来再生。游离碱形式与各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上有区别，但是在本发明目的上该盐在其他方面等价于各自游离碱形式。本发明的某些化合物是酸性的(如那些具有羧基的化合物)。这些化合物与无机和有机碱形成可药用盐。这些盐的实例是钠、钾、钙、铝、金和银盐。也包括与可药用胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、^甲基葡糖胺等形成的盐。本文所用"溶剂化物"是指溶剂的分子或离子与溶质分子或离子的分子或离子的分子或离子复合物(所说溶质例如通式i-xn的一个或多个化合物，通式I-XII的化合物的异构体，或通式I-XII的前药)。有用的溶剂非限制性的实例包括极性，质子溶剂如水和/或醇(例如甲醇)。通式I-XII化合物的前药是本发明的组成部分。本文中使用的"前药"是指药物的母体化合物，在其对患者给药后，在体内通过一些化学或生理过程释放药物(如前药在8生理pH或通过酶作用转变成所需的药物形式)。优选的通式(I)的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更优选(4_R4)-取代的苯基。Ar2优选是苯基或R4-取代的苯基，更优选(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选是R5-取代的苯基，更优选(4-R5)-取代的苯基。当A是(4-R"-取代的苯基时，RM尤选是卤素。当Ar2和Ar3是R4-和R5-取代的苯基时，R4优选为卣素或_0R6和R5优选是-OR6，其中R6是低级烷基或氢。特别优选的化合物是其中Ar1和Ar2各是4-氟苯基和Ar3是4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。X、Y禾PZ各自优选是_CH2-。R1和R3各自优选是氢。R和R2优选是-OR6(其中R6是氢)，或易于代谢羟基的基团(例如上面定义的-0(CO)R6、-0(CO)OR9和-0(CO)NR6R7)。m、n、p、q和r之和优选是2、3或4，更优选是3。优选的化合物是其中m、n和r各自是0，q是l和p是2。也优选其中p、q和n各自是O，r是1和m是2或3的式(I)化合物。更优选的化合物是其中m、n和r各自是0，q是l，p是2，Z是_CH2_和R是_0R6，特别是当R6是氢时的化合物。也更优选其中p、q和n各自是0，r是l和m是2，X是_CH2_和R2是_0R6，特别是当16是氢时的通式(I)的化合物。另一组优选的通式(I)的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基。还优选其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基，和m、n、p、q和r之和优选是2、3或4，更优选是3的化合物。更优选其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基^1~3是15-取代的苯基，其中m、n和r各自是0，q是1，p是2，或其中p、q和n各自是0，r是1和m是2或3的化合物。在一优选实施方案中，在组合物中使用通式(I)的甾醇或5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂，与下面通式(II)的化合物(ezetimibe)或其可药用盐或溶剂化物进行本发明方法和联合治疗。通式(II)的化合物可以是无水物或水合形式。(II)通式I的化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法制备，例如在美国专利5631365、5767115、5846966、6207822，2002年3月25日提交的美国专利申请10/105710和PCT专利申请W093/02048中公开的方法，各自引入本文作为参考，并在下面实例中使用。例如，适合的通式I的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备9(a)用强碱处理通式A或B的内酯或其中R'和R"各自是R和R2，或适宜的保护的羟基；A,是A，适宜地保护的羟基-取代的芳基或适宜地保护的氨基-取代的芳基；和剩余的可变基团如上述通式I定义，条件是在通式B的内酯中，当n和r是0时，p是1-4;[OO78](b)步骤(a)的产物与下式的亚胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Ar2°是Ar2，适宜地保护的羟基-取代的芳基或适宜地保护的氨基_取代的芳基；和Ai^是Ar3，适宜地保护的羟基-取代的芳基或适宜地保护的氨基-取代的芳基；(c)用酸终止反应；(d)当存在时，从R'、R2'、A,、A,和A,任选地除去保护基；禾口(e)在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3上任选地官能化羟基或氨基取代基。使用上面示出的内酯，按如下获得通式IA和IB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中可变基团如上定义；和Ar、X叶-Y《)广Z^》3旧O、一Ar'uB其中可变基团如上定义。另外的在本发明方法中有用的甾醇吸收抑制剂或其可药用盐或其溶剂化物如下式(III)表示Ar1-A-Y『々-Zp、〇^^N'Ar2(III)R1和R2其中在上面式(III)中A是R3-取代的芳基Ar2是R^取代的芳基Ar3是R5-取代的芳基Y和Z各自独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)_和-C(二低级烷基)-;A选自-0-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-;W选自_016、-0(0))16、-0(0))019和-0(C0)NR6R7;R2选自氢、低级烷基和芳基；或一起是=0;q是1、2或3;p是0、l、2、3或4;R5是独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-0(CH2)卜50R9、-O(CO)nr6r7、-nr6r7、-nr6(co)r7、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6S02-低级烷基、-nr6S02-芳基、-C0NR6r7、-C0R6、-S02NR6r7、S(0)。—2烷基、S(0)。—2-芳基、-0(ch2)卜10-C00R6、-0(ch2)卜10-C0Nr6r7、邻卤代、间卤代、邻位低级烷基、间位低级烷基、_(低级亚烷基)C00R6和-CH=CH-C00R6的1-3个取代基；R3和R4是独立地选自15、氢、对-低级烷基、芳基、-n02、-cf3和对-卤代的1-3个取代基；R6、R7和R8是独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。优选的通式I的化合物是那些其中Ar1是R3-取代的苯基，特别是(4-R3)-取代的苯基。ArM尤选是RL取代的芳基，特别是(4-R"-取代的苯基。ArM尤选是r5-取代的苯基，特别是(4-rs)-取代的苯基。每个A、A一和ArM尤选是单取代的。Y和Z各自优选是-CH厂。RM尤选是氢。RM尤选是-0r6，其中R6是氢或易于代谢成羟基的基团(例如如上定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-0(CO)NR6R7)。还优选其中R1和R2一起是=0的化合物。q和p之和优选是1或2，更优选是1。优选其中p是0和q是1的化合物。更优选其中P是0和q是1，Y是_CH2-和R1是_016，特别是R6是氢的化合物。另一组优选化合物是其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基。还优选其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基，和p和q之和是1或2，特别是1的化合物。更优选其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基，和p是0和q是1的化合物。A优选是-O-。R3优选是-COOR6、-C0NR6r7、-COR6、_S02NR6R7、S(0)。—2烷基、S(0)。—2芳基、_N02或卣素。更优选的R3定义是卤代，特别是氟或氯。R4优选是氢、低级烷基、-OR6、-0(CO)R6、-0(CO)0R9、_0(CO)NR6R7、_NR6R7、-COR6或卤代，其中R6和R7优选独立地是氢或低级烷基，和R9优选是低级烷基。更优选的R4定义是氢或卤代，特别是氟或氯。R5优选是-OR6、-0(CO)R6、-0(CO)0R9、-0(CO)NR6R7、_NR6R7、-(低级亚烷基)-C00R6或-CH=CH-COOR6，其中R6和R7优选独立地是氢或低级烷基，和R9优选是低级烷基。更优选的R5定义是-OR6、-(低级亚烷基)-C00R6或-CH=CH-COOR6，其中R6优选是氢或低级烷基。制备通式III化合物的方法是本领域技术人员熟知的。适合的方法非限制性实例公开在美国专利5688990中，将其引入本文作为参考。在另一实施方案中，本发明方法中有用的甾醇吸收抑制剂或其可药用盐或其溶剂化物如下式(IV)表示:Ar1-R1-Q其中在上面式(IV)中A选自R^取代的杂环烷基、R2R2-取代的苯稠合的杂芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；(IV)取代的杂芳基、R2-取代的苯稠合的杂环烷基和Q是键或与P、r5_〖r6、丙内酰胺的3-位环碳形成螺基7|I￡和W选自以下基团-(CH》"其中q是2-6，前提是当Q形成螺环时，q也可以是0或l;-(CH2)e_G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(0)-、亚苯基、-NR8-或_S(0)。—2_，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1_6;_(C2—6亚烷基)_;禾口-(CH2)f-V-(CH2)g_，其中V是C3—6环亚烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6;RS选自以下基团IIIII。IiJ-CH-，-C(CrC6烷基)-,-CF-'-C(OH)-,-0(061^-89〉-'-^'或一+1^0-;R6和R7是独立地选自_CH2-、-CH(C卜6烷基)_、_C(二-(Q—6烷基))_、_CH=CH-和-C((V6烷基)=CH-;或R5和一个相邻的t或R5和一个相邻的R7—起形成-CH=CH-或-CH=C((V6烷基)-基团；a和b独立地是0、1、2或3，前提是不同时为0;前提是当R6是_CH=CH_或_C(Q—6烷基)二CH-时，a是l;前提是当R7是-CH二CH-或-C((V6烷基)二CH-时，b是l;前提是当a是2或3时，各R6可以相同或不同；和前提是当b是2或3时，各R7可以相同或不同；和当Q是键，W还可选自以下基团一M-Yd-9-Zh—，—Xm-()s-Yn-(Cf)t-Zp—或-Xj-()v-Yk-S(O)0_2-;其中M是-O-、-S-、-S(0)_或-S(0)2_;X、Y和Z独立地选自_CH2-、-CH(C卜6烷基)-和_C(二-(C卜6)烷基)-;R10和R12是独立地选自-OR14、-0(CO)R14、_0(CO)OR16和_0(CO)NR14R15;R11和R13是独立地选自氢、Q—6烷基和芳基；或R1Q和R11—起是=0，或R12和R13—起是=0;d是l、2或3;h是0、l、2、3或4;s是0或1;m、n禾Pp独立地是0-4;前提是s和t的至少一个是l，和m、n、p、s和t之和是1-6;前提是当p是0和t是1时，m、s和n之和是1_5;和前提是当p是0和s是1时，m、t和n之和是1-5;v是O或l;j和k独立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5;12是环上碳原子的l-3个取代基，选自氢、C卜w烷基、C2—w链烯基、C2—w炔基、C3—6环烷基、(V6环烯基、R"-取代的芳基、R"-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R"-取代的芳氧基、卤代、-NR、"、NR"R15(C卜6亚烷基)-、NR14R15C(0)(C卜6亚烷基)-、_NHC(0)R"、0H、C卜6烷氧基、-OC(0)R16、-C0R"、羟基(C卜6烷基)、(V6烷氧基((V6烷基)、N02、-S(0)。—2R16、_S02NR14R1513I.和当r2是在取代的环氮上的取代基时它是氢、c卜6烷基、芳基、c卜6烷氧基、芳、o，氧基、C卜6烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)卜6C0NR18R18O其中J是-0-、-NH-、-NR18-或_CH2_;R3和R4是独立地选自C卜6烷基、-0R14、-0(CO)R14、_0(CO)0R16、_0(CH2)卜50R14、_0(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)0R16、-NR14(C0)NR15R19、_NR14S02R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-S02NR14R15、S(0)。—2R16、-0(CH2)卜1(1-C00R14、-0(CH2)卜1(1-C0NR14R15、-(C卜6亚烷基)C00R14、-CH=CH-COOR14、_CF3、CN、_N02和卣素的1-3个取代基；R8是氢、C卜6烷基、芳基C卜6烷基、、-C(0)R14或-C00R14;R9和R17是独立地选自氢、(V6烷基、(V6烷氧基、-COOH、N02、NR14R15、OH和卤代的1-3个基团；R14和R15是独立地选自氢、C卜6烷基、芳基和芳基_取代的(V6烷基；R16是C卜6烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氢或C卜6烷基；禾口R19是氢、羟基或C卜6烷氧基。在上面通式(IV)中，"A"优选是RL取代的含1或2个氮原子的6元杂环烷基。优选的杂环烷基环是哌啶基、哌嗪基和吗啉基。环"A"优选通过环氮连接至苯环。优选R2取代基是氢和低级烷基。r^优选是氢。Ar2优选是苯基或R4-苯基，特别是(4-R4)-取代的苯基。R4的优选定义是低级烷氧基，特别是甲氧基和卤代，特别是氟代。A优选是苯基或R3-取代的苯基，特别是(4-R3)-取代的苯基。-W-Q-联合的可变基团的一些优选定义如下Q是键和R1是低级亚烷基，优选亚丙基；Q是上面定义的螺基，其中优选R6和R7各自是亚乙基和R5是-CH-或-C(OH)-;R10Q是键和R1是-M-Yd-d:-Zh—其中的可变基团可选择如R1是-0-CH2-CH(0H)_;，『？10Q是键和R1是—Xm-()s—Yn—(cj)t-Zp—，其中的可变基团可选择如R1R13R1114是-CH(0H)-(CH2)2-;禾口Q是键和R1是—Xf(C)v-Yk-S(0)o.2—，其中的可变基团可选择如R1A11，是-CH(0H)-(CH2)2-S(0)。—2-。制备通式IV化合物的方法是本领域技术人员熟知的。适合的方法的非限制性实例公开在美国专利5656624中，将其引入本文作为参考。在另一个实施方案中，本发明方法中有用的甾醇吸收抑制剂如下式(V)表示或其可药用盐或其溶剂化物，其中在上面式(V)中Ar1是芳基、R1Q_取代的芳基或杂芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立地选自_CH2-、-CH(低级烷基)_和_C(二低级烷基)_;R是-0R6、-O(CO)R6、_0(CO)OR9或_0(CO)NR6R7;R1是氢、低级烷基或芳基；或R和R1—起是=0;q是O或l;r是0、l或2;m和n独立地是0、l、2、3、4或5;前提是m、n和q之和是1、2、3、4或5;R4是独立地选自低级烷基，-OR6、-0(CO)R6、_0(CO)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0(CO)NR6R7、-NR6r7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)0R9、-NR6(CO)NR7R8、_NR6S02-R9、-COOR6、_CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)h1(l-C00R6、-0(CH2)1(l-CONR6R7、-(低级亚烷基)C00R6和-CH=CH-C00R6的1-5个取代基；R5是独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-0(CH2)卜50R6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)0R9、-NR6(CO)NR7R8、_NR6S02R9、-COOR6、_CONR6R7、-COR6、_S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)&1(I-C00R6、-0(CH2)卜10_CONR6R7、_CF3、-CN、_N02，卣素，(低级亚烷基)C00R6和-CH=CH-C00R6的1_5个取代基；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基或芳基_取代的低级烷基；R9是低级烷基、芳基或芳基_取代的低级烷基；禾口R1。是独立地选自低级烷基、-OR6、-0(CO)R6、_0(CO)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)0R9、-NR6(CO)NR7R8、_NR6S02R9、-COOR6、_CONR6R7、-COR6、_S02NR6R7、-S(0)。—2R9、_0(CH2)&1(l-C00R6、-0(CH2)卜1(|-(:0服617、-〇？3、-〇^-冊2和卣素的1-5个取15代基。在通式V的范围中包括两个优选结构。在通式VA中，q是O和其它的可变基团如上定义，和在式VB中，q是1和其它的可变基团如上定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R4、R5和R1Q各自独立地优选上面定义的1-3个取代基。优选其中Ar1是苯基、1^-取代的苯基或噻吩基，特别是(4-R，-取代的苯基或噻吩基的通式(V)的化合物。Ar2优选是W-取代的苯基，特别是(4-R"-取代的苯基。ArM尤选是苯基或R5-取代的苯基，特别是(4-R5)-取代的苯基。当A是R^取代的苯基时，R"优选是卤代特别是氟代。当Ar2是R4-取代的苯基时，R4优选是-OR6，特别是其中R6是氢或低级烷基。当Ar3是R5-取代的苯基时，R5优选是卤代特别是氟代。特别优选的通式(V)化合物，其中A是苯基、4-氟苯基或噻吩基，Ar2是4-(烷氧基或羟基)苯基和Ar3是苯基或4-氟苯基。X和Y各自优选是-CH厂。m、n和q之和优选是2、3或4，更优选2。当q是l，n优选是1-5。在各通式(VA)和(VB)中优选X、Y、A、Ar2和Ar3是相同的。在式(VA)的化合物中，m和n之和优选是2、3或4，更优选2。还优选其中m和n之和是2，和r是0或1的化合物。在式(VB)的化合物中，m和n之和优选是1、2或3，更优选1。特别优选其中m是O，和n是l的化合物。RM尤选氢和R优选是-0R6，其中R6是氢、或易于代谢成羟基的基团(如-0(CO)R6、-0(CO)OR9和-0(CO)NR6R7，如上定义)或R和R1一起是=0。制备通式V化合物的方法是本领域技术人员熟知的。适合的方法的非限制性实例公开在美国专利5624920中，将其引入本文作为参考。在另一个实施方案中，本发明方法中有用的甾醇吸收抑制剂如下式(VI)表示或其可药用盐或其溶剂化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中&是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>，R2和R3独立地选自-CH2_、-CH(低级烷基)_、-C(二-低级烷基)_、_CH=CH-和-C(低级烷基)=CH-;或&与相邻的R2，或&与相邻的R3—起形成_CH=CH-或-CH=。(低级烷基)-;u和v独立地是0、1、2或3，前提是不同时为0;前提是当R2是-CH=CH-或_C(低级烷基)=CH-时，v是1，前提是当R3是-CH=CH-或_C(低级烷基)=CH-时，u是1;前提是当v是2或3时，各R2可相同或不同；和前提是当u是2或3时，各R3可相同或不同；尺4选自B-(CH2)mC(0)-，其中m是0、l、2、3、4或5;B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6;B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-0-、-C(0)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(0)。—2-，e是0、1、2、3、4或5和r是0、1、2、3、4或5，前提是e和r之和是0、1、2、3、4、5或6;B_(C2—6亚烯基)-;B_(C4—6链二亚烯基)_;B-(CH2)t-Z-(C2—6链亚烯基)-，其中Z如上定义，和其中t是0、1、2或3，前提是t和在链烯亚基链中的碳原子之和是2、3、4、5或6;B-(CH》f-V-(CH》「，其中V是。3—6环亚烷基，f是l、2、3、4或5和g是0、l、2、3、4或5，前提是f和g之和是l、2、3、4、5或6;B-(CH2)t-V-(C2—6链亚烯基)-或B-(C2—6链亚烯基)-V-(CH2)t_，其中V和t如上定义，前提是t和在链亚烯基链中的碳原子数之和是2、3、4、5或6;B-(CH2)a_Z_(CH2)b_V_(CH2)d-，其中Z和V如上定义和a、b和d独立地是0、1、2、3、4、5或6，前提是a、b和d之和是0、1、2、3、4、5或6;或T-(CH丄-，其中T是3-6个碳原子的环烷基和s是0、1、2、3、4、5或6;或&和R4—起形成^ch-(^;B选自二氢化茚基、茚基、萘基、四氢化萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、妣嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、妣唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，和对于含氮杂芳基，其氮氧化物，或Rl6Rl7W是独立地选自以下1-3个取代基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二醇基、低级烷基低级链烷二醇基、烯丙氧基、-0^-、-(^3-、苄基、17-苄基、苄氧基、R厂苄氧基、苯氧基、R厂苯氧基、二氧戊环基、冊2-、-N(R8)(R9)、_N(R8)(R9)-低级亚烷基、-N(R8)(19)-低级亚烷基氧基_、0H、卤代、-CN、-N3、-NHC(0)0R1(I、-NHC(0)R1(l、Ru02SNH_、(Ru02S)2N_、_S(0)2NH2-、-S(0)。—2尺8-、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(0)R『-C00R『-C0N(R8)(R9)、_CH=CHC(0)R『-低级亚烷基-C(0)R12、R1QC(0)(低级亚烷基氧基)-、-N(Rs)(R9)C(0)(低级亚烷17基氧基)-和-CH2_NR^对于环碳原子的取代，和在取代的杂芳基环氮原子上的取代基\_/(当存在时)，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(0)0R1Q、-C(0)R1Q、0H、-N(R8)(R9)-低级亚烷基、_N(R8)(R9)_低级亚烷基氧基_、-S(0)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是独立地选自低级烷基、低级烷氧基、-C00H、N02-、-N(R8)(R9)、OH和卤代的1_3个基团；R8和R9独立地选自H或低级烷基；[O199]Rw选自低级烷基、苯基、R7-苯基、节基或R7-节基；Ru选自OH、低级烷基、苯基、节基、R厂苯基或R7_节基；112选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、—N、^^R13、_N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R厂苯基；R13选自-O-、_CH2-、-NH-、_N(低级烷基)_或NC(0)R19;R15、R16和R17独立地选自H和对W所定义的基团；或R15是氢和R16和R17—起与其相邻的碳原子形成二氧戊环基环；R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；禾口R2。和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯稠合的杂芳基、￥_取代的苯稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基同上定义。—组优选的通式VI的化合物是其中Ra选自苯基、W-取代的苯基、茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基，其中W是低级烷基、低级烷氧基、0H、卤代、_N(R8)(R9)、-NH-C(0)0R1Q、_NH_C(0)R10、N02_、-CN、-N3、-SH、-S(0)。—2-(低级烷基)、_C00R19、-CON(R8)(R9)、-012、苯氧基、苄氧基、-0C&、-CH=C(0)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中R8、R9、R1Q、R12和R19同对通式IV的定义。当W是2或3个取代基时，取代基可以相同或不同。另一组优选的通式VI的化合物是其中I^。是苯基或W-取代的苯基，其中W优选的是同上面对121优选的定义。更优选的通式VI的化合物是其中R2。是苯基或W-取代的苯基和R21是苯基、w-取代的苯基、茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、妣啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基；W是低级烷基、低级烷氧基、0H、卤代、-N(R8)(R9)、-NH-C(O)0R10、-NHC(0)R10、N02-、-CN、_N3、-SH、_S(0)。—2-(低级烷基)、_C00R19、-CON(R8)(R9)、_C0R12、苯氧基、节氧基、-CH=CHC(0)R12、-0CF3或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中当W是2或3个取代基时，取代基可以相同或不同。和其中R8、R9、R『I^和I^同通式VI的定义。通式VI的化合物还优选其中&是丄H—或-t(OHO-。另一组优选的通式VI的化合物是其中R2和R3各自是_CH2-和u和v之和是2、3、或4，u=v=2更优选。R4优选是B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)「，其中B、Z、q、e禾Pr同上定义。B优选<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>是_^^Rl6,其中R16和R17各自是氢和其中r15优选是h、0H、低级烷氧基，特别是甲氧基，或卤代特别是氯代。优选Z是-O-，e是O和r是O。优选q是0-2。R2。优选是苯基或W-取代的苯基。优选&。的W取代基是低级烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基、OH和-C(0)R^，其中R^优选是低级烷氧基。优选R21选自苯基、低级烷氧基_取代的苯基和f-苯基。特别优选的通式vi的化合物是其中&是_^|_|_或-(^0^0-，r2和r3各自是_ch2-，u=v=2，&是B-(CH》,-，其中B是苯基或低级烷氧基或氯取代的苯基，q是0-2，&。是苯基力H-苯基、低级烷氧基_取代的苯基或低级烷氧基羰基_取代的苯基和R21是苯基、低级焼氧基-取代的苯基或f-苯基。制备通式VI化合物的方法是本领域技术人员熟知的。适合的方法的非限制性实例公开在美国专利5698548中，将其引入本文作为参考。在另一个实施方案中，本发明方法中有用的甾醇吸收抑制剂如下式(VIIA)禾口(VIIB)表示或其可药用盐或其溶剂化物B'一D.'A-N(VIIA)和—N、(VI旧)-C三C-或_(CH2)D-其中p是0、1或2HcHc￡是是其AB19D是(CH2)迈C(0)-或(CH2)q-其中m是1、2、3或4和q是2、3或4;E是C1Q—2。烷基或-C(0)_C9—19烷基，其中烷基是直链或支链的饱和或含一个或多个双键的；R是氢、直链或支链的饱和或含一个或多个双键的(Vw烷基、或B-(CH》r-，其中r是0、1、2或3;RpR^IVIV、R2,和R3,独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、N02_、NH2、0H、卤代、低级烷氨基、二低级烷氨基、-NH-C(0)0R5、Re02SNH-、和_S(0)2NH2;R4是其中n是0、l、2或3;R5是低级烷基；禾口R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中的取代基是1-3个取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、N02_、NH2、0H、卤代、低级烷氨基和二低级烷氨基；或其可药用盐或前药。优选其中R是氢、饱和或单不饱和的C卜1Q烷基或苯基的通式(VIIA)的化合物。另一组优选的通式(VIIA)的化合物是其中D是丙基(即-(CH》,-和q是3)。第三组优选的通式(VIIA)的化合物是其中R4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基。另外优选的通式(VIIA)的化合物是其中A是亚乙基或键(即_(CH2)P-和p是0)。Rr、R2,和R3,优选各自是氢，并优选&是氢、羟基、硝基、低级烷基、氨基或叔丁氧羰基_氨基和R2和R3各自是氢。更优选的通式(VIIA)的化合物是其中Rr、R2,和R3,各自是氢是氢、羟基、硝基、低级烷基、氨基或叔丁氧羰基-氨基和&和^各自是氢；R是氢、乙基或苯基；D是丙基；R4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；和A是亚乙基或键。优选其中B'是苯基的通式(VIIA)的化合物，显示在下表中20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在上表中首先列出的化合物优选具有(3R，4S)的绝对立体化学构型。优选其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的通式(VIIB)的化合物。另一组优选的通式(VIIB)的化合物是其中尺4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基。另外优选的通式(VIIB)的化合物是其中A是亚乙基或键。另一组优选的通式(VIIB)的化合物是其中E是癸基、油酰或7-Z-十六碳烯基。优选&、R2和R3各自是氢。更优选的通式(VIIB)的化合物是其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基；R4是对甲氧基苯基或2，4，6_三甲氧基苯基；A是亚乙基或键；E是癸基、油酰或7-Z-十六碳烯基；和!^、R2禾PRg各自是氢。优选的通式(VIIB)的化合物是其中E是癸基、R是氢、B_A是苯基和R4是对甲氧基苯基。在另一个实施方案中，本发明方法中有用的甾醇吸收抑制剂如下式(VIII)表示或其可药用盐或其溶剂化物Ar1-R1_QO-G<J~~NO、A一其中，在上面通式(VIII)中:R26是H或0G1;G和G1独立地选自(V川)H，和R'CH2R前提是当R^是H或OH时，G不是H;R、Ra和Rb各自独立地选自H、_0H、卤代、_朋2、叠氮基、C卜6烷氧基(Q—6烷氧基)或-W-R30;W独立地选自_NH_C(0)_、_0_C(0)_、_0C(0)_N(R31)，_NH_C(0)N(R"-和-0-C(S)-N(R31)-;R2和R6独立地选自氢、(V6烷基、芳基和芳基(V6烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和1^独立地选自氢、C卜6烷基、芳基C卜6烷基、-C(0)C卜6烷基和-C(O)芳基；R3Q选自R32-取代的T、R32-取代的-T-Q—6烷基、R32-取代的_C2—4链烯基、R32-取代的-C卜6烷基、R32-取代的_C3—7环烷基和R32-取代的_C3—7环烷基(V6烷基；R31选自H和C卜4烷基;T选自苯基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、妣唑基、咪唑基和妣啶基；R32独立地选自卤代、(V4烷基、-0H、苯氧基、_CF3、N02_、C卜4烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、C卜4烷基硫烷基、C卜4烷基亚磺酰基、C卜4烷基磺酰基、_N(CH3)2-、-C(O)-NHC卜4烷基、-C(0)-N((V4烷基h、-C(0)-C卜4烷基、-C(0)-C卜4烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共价键和R31和与其相连的氮和R32形成妣咯烷基、哌啶基^-甲基-哌嗪基、二氢喷哚基或吗啉基，或C卜4烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢喷哚基或吗啉基的1-3个取代基；Ar1是芳基或R1Q_取代的芳基；Ar2是芳基或R"-取代的芳基；Q是键或与P_丙内酰胺的3-位环碳原子形成螺基R|—f)a沐R1选自-(CH山-，其中q是2-6，前提是当Q形成螺环时，q也可以是0或l;-(CH2)e_E-(CH2)r_，其中E是_0_、_C(0)-、亚苯基、-NR22-或_S(0)。—2_，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1_6;_(C2—6亚烷基)-;禾口-(CH2)f-V-(CH2)g_，其中V是C3—6环亚烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6;R12是IIIIIII-CH-,-C(CVC6烷基)-,-CF-,-C(O(H)-,-C(C6H4-R23)-,-N-,或一+NO一；R13和R14是独立地选自_CH2-、-CH(Q—6烷基)_、_C(二(Q—6烷基))_、_CH=CH-和-C(C卜6烷基)=CH-;或R12和相邻的R13、或R12和相邻的R14—起形成_CH=CH-或-CH=C(C卜6院基)—;a和b独立地是0、l、2或3，前提是不同时为0;前提是当R13是CH=CH-或_C(Q—6烷基)=CH_时，a是1;前提是当R14是CH=CH-或_C(Q—6烷基)=CH_时，b是1;前提是当a是2或3时，各R13可以相同或不同；和前提是当b是2或3时，各R14可以相同或不同；和当Q是键时，W还可以是R1517Ri15>1615-Xm-()s-Yn-(9t-Zp—或-Xr(C)v-Yk-S(O)0—2-;R18R16R16其中M是-O-、-S-、-S(0)_或-S(0)2_;X、Y和Z独立地选自_CH2-、-CH(C卜6烷基)-和_C(二(Q—6烷基))-;R1。和R11是独立地选自C卜6烷基、-OR"、-OC(0)R19、_0(CO)R21、_0(CH2)卜50R19、_0(CO)Nr19r2CI、_nr19r20、-nr19(c0)r20、_服19(c())qr21、_服19(cq)nr加r25、-nr19S02r21、-coor,-conr19R20、-COR19、-S02NR19R2°、S(0)。—2R21、-0(CH2)卜1Q-C00R19、-0(CH2)卜10_CONR19R20、-(C卜6亚烷基)COOR19、-CH=CH-COOR19、_CF3、-CN、_N02和卣素的1-3个取代基。R15和R17是独立地选自-OR"R16和R18是独立地选自氢、Q=0;-OC(0)R19、-0(CO)R21和-0(CO)NR19R20;烷基和芳基；或R15和R16—起是=0，或R17和R1:23d是l、2或3;h是0、l、2、3或4;s是0或1;t是0或1;m、n和p独立地是0_4;前提是s和t至少一个是1，和m、n、p、s和t之和是1_6;前提是当p是0禾Pt是1时，m、s禾Pn之和是1_5;和前提是当p是0禾Ps是1时，m、t禾口n之禾口是1—5;v是0或1;j和k独立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5;…5和当Q是键和R1是-Xj-((^-Yk-S(0)0—2—时，Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R2°是独立地选自氢、C卜6烷基、芳基和芳基取代的(V6烷基；R21是C卜6烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、C卜6烷基、芳基C卜6烷基、-C(O)R19或-C00R19;R23和R24是独立地选自氢、(V6烷基、C卜6烷氧基、-COOH、N02、_NR19R2°、-0H和卤代；和R25是H、-OH或C卜6烷氧基。ArM尤选是苯基或R"-苯基，特别是(4-R11)-取代的苯基。R11优选定义是低级烷氧基，特别是甲氧基和卤代，特别是氟代。A优选是苯基或R"-取代的苯基，特别是(4-R，-取代的苯基。R"优选是卤代，更优选是氟代。-R1^-结合的可变基团的一些优选定义如下Q是键和R1是低级亚烷基，优选亚丙基；Q是上面定义的螺基，其中优选R13和R14各自是亚乙基和R12是_(^_或_i(OH)-，和R1是-0-(CH2)q，其中q是0-6;Q是键和R1是一M-Yd—(i-Zh—其中的可变基团的选择要使R1A16，是-0-CH2-CH(0H)-;Q是键和R1是一Xm-((p)s-丫n-(cl)t-Zp—其中的可变基团的选择要使R1是-CH(0H)-(CH2)2-;禾口…5Q是键和R1是-Xj-((i)v-Yk-S(0)。.2—,其中的可变基团的选择要使R1A16是-CH(0H)_CH2-S(0)。—2_。因而优选通式(VIII)化合物是其中G和G1具有上面定义和剩余的可变基团具有以下定义Ar1是苯基或R1Q_取代的苯基，其中R1Q是卤代的；A一是苯基或R"-取代的苯基，其中R"是独立地选自C卜e烷氧基和卤代的l-3个取代基；Q是键和W是低级亚烷基；Q与e-丙内酰胺的3-位环碳原子形成螺基R|—(")a其中优选R"和R"各自是亚乙基和a和b各自是l，和其中f是(R")t!」，-iH-或-(i(OH)-;Q是键和Rl是_0-CH2-CH(0H)-;Q是键和R1是-CH(OH)-(CH2)2-;或Q是键和R1是-CH(OH)-CH2-S(0)。—2-。优选G和G1的可变基团为以下通式基团其中13、1^禾卩14禾卩1^选自H、C卜6烷基，节基和乙酰基;R、Ra和Rb各自独立地选自H、-OH、卤代、_NH2、叠氮基、6烷氧基6烷氧基和-W-R30;其中W是-0-C(0)-或-0-C(0)-NR31-，R31是H和R3°是C卜6烷基、_C(0)C卜4烷氧基-C卜6烷基、T、T-C卜6烷基或T或T-(V6烷基，其中T是被一个或两个卤素或C卜6烷基取代。优选13°取代基选自2-氟苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑_2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。优选R、Ra和Rb具有如下组合1)R、Ra和Rb独立地是OH-或_0_C(0)_NH_(R30)，特别其中Ra是-OH和R和Rb是-0-C(0)-NH-(R3°)和R3°选自上面定义的取代基，或其中R和Ra各自是_0H和Rb是-0-C(0)-NH-(R3°)，其中R3°是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、卤代、叠氮基或C卜6烷氧基(V6烷氧基，Rb是H、卤代、叠氮基或C卜6烷C02R2CH2OR6其中R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、(V优选G和G1的可变基团为以下通式的基团氧基(V6烷氧基，和R是-0-C(0)-NH-(R3°)，特别是其中Ra是_0H、Rb是H和R3°是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb独立地是_0H或_0_C(0)-(R3°)，和R3°是6烷基、T或被一个或两个卤素或C卜6烷基取代的T，特别是其中R是-OH和Ra和Rb是-0-C(0)-R3°，其中R3°是2-呋喃基的化合物；禾口4)R、Ra和Rb独立地是-0H或卤代的。另外三类优选的化合物是其中C1'异头氧是13，其中C2'异头氧是13，和其中R基团是a。G和G1优选自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ac是乙酰基和Ph是苯基。优选R26是H或0H，更优选是H。_0_G取代基优选在与其相连的苯环的4_位。在另一个实施方案中，在本发明组合物和方法中有用的甾醇吸收抑制剂如下式(IX)表示或其可药用盐或其溶剂化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中在式(IX)中:R1选自氢、G、G1、62、G选自H，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R、Ra和Rb各自独立地选自H、-0H、卤代、-M^、叠氮基、C卜6烷氧基C卜6烷氧基和-W-R30;W独立地选自-NH-C(0)-、-0_C(0)-、-0_C(0)_N(R31)-，-NH—C(0)_N(R31)-禾P_0_C(S)-N(R31)-;R2和R6是独立地选自氢、(V6烷基、乙酰基、芳基和芳基(V6烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自独立地选自氢、6烷基、乙酰基、芳基C卜6烷基、_C(0)(V6烷基和-C(O)芳基；R3°独立地选自R32-取代的T、R32-取代的-T-Q—6烷基、R32-取代的_C2—4链烯基、R32-取代的-C卜6烷基、R32-取代的_C3—7环烷基和R32-取代的_C3—7环烷基(V6烷基；R31独立地选自H和C卜4烷基；T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、妣唑基、咪唑基和妣啶基；R"独立地选自H、卤代、C卜4烷基、-0H、苯氧基、-CF3、N0厂、(V4烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、C卜4烷基硫烷基、C卜4烷基亚磺酰基、C卜4烷基磺酰基、_N(CH3)2-、-C(O)-NHC卜4烷基、-C(0)-N((V4烷基)2、-C(0)-C卜4烷基、-C(0)-C卜4烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共价键和R31和与其相连的氮和R32形成吡咯烷基J底啶基J-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或C卜4烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基的1-3个取代基；C/由以下结构表示o33其中R33独立地选自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基-，OH/和/;R34是1-3个取代基，各个R34独立地选自HOOC-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(0)-和HOOCCH(NH3+)CH2SS—;R35独立地选自H和NH2_;R36独立地选自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的环烷基和R34-取代的环烷基；C/由以下结构表示CH-R38Z其中R37和R38各自独立地选自C卜6烷基和芳基；R26是1-5个取代基，各个R26独立地选自a)H;b)-0H;c)-0CH3;d)氟;e)氯;f)—0-G;28g)-0-G1h)-0-G2i)-S03H，j)_P03H前提是当R1是氢时，R26不是H、-OH、_0CH3或_0_G;Ar1是芳基、R1Q_取代的芳基、杂芳基或R1Q_取代的杂芳基；Ar2是芳基、R11-取代的芳基、杂芳基或R11-取代的杂芳基；L选自a)共价键；b)-(CH》q-，其中q是1-6;c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-0-、-C(0)-、亚苯基、-NR22-或-S(0)。—2_，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1_6;d)_(C2—6亚烷基)-;e)-(CH2)厂V-(CH2)g-，其中V是(V6环亚烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6;禾口R15R17R15f1SR16'R18J1S或R16,其中M是-0-、-S-、-S(0)-、或-是S(0)2-;X、Y和Z各自独立地选自_CH2-、_CH(C卜6烷基)-和_C(二-C卜6烷基)-;R8选自H和烷基；R10禾PR11是独立地选自C卜6烷基、-OR19、-OC(O)R19、-0(C0)0R21、-0(CH2)卜50R19、-0(CO)NR19R2°、-NR19R2°、-NR19(CO)R2°、-NR19(CO)0R21、-NR19(CO)NR2°R25、_NR19S02R21、-C00R19、-C0NR19R20、-C0R19、S02NR19R20、S(0)0—2R21、_0(CH2)^1(l-C00R19、-0(CH2)卜10-C0NR19R2°、-(C卜6亚烷基)C00R19，-CH=CH-COOR19、_CF3、-CN、_N02和卣素的1-3个取代基。R15和R17是独立地选自-OR19、_0C(0)R19、_0(CO)R21和_0(CO)NR19R20;R16和R18各自独立地选自氢、C卜6烷基和芳基；或R15和R16—起是=0，或R17和R18—起是=0;d是l、2或3;h是0、l、2、3或4;s是0或1;t是0或1;m、n禾Pp独立地是0-4;前提是s和t至少一个是1，和m、n、p、s和t之和是1-6;前提是当p是0和t是1时，m、n和p之和是1-5;和前提是是当p是0和s是1时，m、t禾口n之禾口是1—5;v是0或1;j和k各自独立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5;Q是键、_((^2)(1-，其中q是1-6，或与|3_丙内酰胺的3-位环碳原子形成螺基其中R^是-(!;h-,-c!;(crc6烷基)-,-Sf-,-丄(oh)-,-c(c6h4-r23)-,-n-,或一+no';R13和R14各自独立地选自-CH2-、_CH6烷基)_、_C(二(C卜6烷基))-、_CH=CH-和-C(C卜6烷基)=CH-;或R12和一个相邻的R"、或R12和一个相邻的R14—起形成_CH=CH-或-CH=C(C卜6烷基)-;a和b各自独立地是0、l、2或3，前提是不同时为0;前提是当R13是CH=CH-或_C6烷基)=CH_时，a是1;前提是当R14是-CH=CH-或_C6烷基)=CH_时，b是1;前提是当a是2或3时，各R13可以相同或不同；和前提是当b是2或3时，各R14可以相同或不同；和当Q是键和L是-Xj~~()v~Yk——S(O)0.2——R16时，Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、卩比唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R2°是独立地选自氢、C卜6烷基、芳基和芳基取代的(v6烷基；R21是C卜6烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、C卜6烷基、芳基C卜6烷基、-C(0)R19或-C00R19;R23和R24是独立地选自氢、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-COOH、N02、_NR19R2°、-OH和卤代的1-3个取代基；禾口R25是H、-OH或C卜6烷氧基。在本发明方法中和联合治疗制剂中有用的通式(IX)的化合物和制备此类化合物的方法的实例公开在美国专利申请序列号10/166942(2002年6月11日提交)中，将其引入本文作为参考。本发明有用化合物的实例用通式X表示30X其中W定义如上。更优选的化合物用通式XI表示(XI)另一种有用的化合物以通式XII表示在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防脉管炎或降低C-反应性蛋白的方法，该方法包括给哺乳动物至少一种取代的e-丙内酰胺化合物或取代的e-内酰胺化合物或其可药用盐或前药。适合的取代的e-丙内酰胺化合物或取代的e-内酰胺化合物可以选自任意的上面讨论的通式i-xn的化合物。其它有用的取代的e-丙内酰胺化合物包括N-磺酰基-2-13-丙内酰胺如在美国专利4983597中公开的和4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基链烷酸乙酯如在Ram等，IndianJ.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，1134-1137页中公开的，它们已引入本文作为参考。通式I-XII的化合物可通过已知的方法制备，包括上述讨论的方法，例如W093/02048描述的其中-W-Q-是亚烷基、亚烯基或被杂原子间断的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备；W094/17038描述了其中Q是螺环基的化合物的制备；W095/08532描述的其中-W-Q-是羟基取代的亚烷基的化合物的制备；PCT/US95/03196描述了其中-W-Q-是羟基取代的亚烷基与Ar1部分通过-0-或S(0)。—2-基团连接的化合物的制备；和1995年6月5日提交的美国序列号08/463619中描述的其中-W-Q-是羟基取代的亚烷基与P_丙内酰胺环通过S(0)。—2-基团连接的化合物的制备。给予患者甾醇吸收抑制剂或5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂的日剂量可从约0.1至约lOOOmg/天，优选约0.25至约50mg/天，更优选约10mg/天，一次给药或分2_4次剂量。但是确切的计量通过临床医生的医嘱和所给化合物的效力、患者的年龄、体重、状况和对药物的反应来确定。对于给予上述化合物的可药用盐，上示的重量应考虑衍生自此盐的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。在另一个实施方案中，本发明治疗或预防脉管炎或降低血液中C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括一种或多种过氧物酶增殖活化的受体激活剂与甾醇吸收抑制剂协同或联合给药。这些激活剂作为过氧物酶体增殖活化的受体(PPAR)的激动剂。已鉴别出三种亚型的PPAR，这三种分别被标记为过氧物酶体增殖活化的受体a(PPARa)，过氧物酶体增殖活化的受体y(PPARy)和过氧物酶体增殖活化的受体S(PPARS)。应注意的是在文献中PPARS也称作PPARP和NUC1，并且它们每个名字是指相同的受体。PPARa调节脂类的代谢。PPARa通过纤维酸衍生物(fibrates)和一些介质和长链脂肪酸活化，并涉及剌激脂肪酸的P氧化。PPARY受体亚型涉及激活脂肪细胞分化的进程但不涉及剌激在肝脏中过氧物酶体增殖。PPARS被证实可增加人体内高密度脂蛋白(HDL)水平。见如W097/28149。PPARa激活剂化合物是有用的，尤其可降低甘油三酯，缓和地降低LDL水平和增高HDL水平。有用的PPARa激活剂包括纤维酸衍生物(fibrates)。适合的纤维酸衍生物("fibrates")的非限制性实例包括氯贝丁酯(如2_(对氯苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯，例如从Wyeth-Ayerst商购的ATROMID-S⑧胶囊)；吉非贝齐(如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，例如从ParkeDavis商购的LOPID片)；环丙贝特(C.A.S.注册号52214-84-3，参见美国专利3948973，引入本文作为参考)；苯扎贝特(C.A.S.注册号41859-67-0，参见美国专利3781328，引入本文作为参考)；clinofibrate(C.A.S.注册号30299-08-02，参见美国专利3716583，引入本文作为参考);binifibrate(C.A.S.注册号69047-39-8，参见BE884722,引入本文作为参考);降脂哌啶(C.A.S.注册号96609-16-4);非诺贝特(如TRICOR⑧微粒非诺贝特(2_[4_(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯)，其可从雅培实验室商购或LIPANTHYL⑧微粒非诺贝特，其可从法国LabortoireFounier商购)和它们的混合物。这些化合物可以各种形式使用，包括但不限于酸形式、盐形式、外消旋物、对映体、两性离子和互变异构体。对于本发明实践有用的PPARa激活剂的其它实例包括在美国专利6028109中公开的适合的氟苯基化合物，引入本文作为参考；某些取代的苯基丙酸化合物公开在W000/75103中，引入本文作为参考；和公开在W098/43081中的PPARa激活剂引入本文作为参考。适合的PPARY激活剂的非限制性实例包括glitazones或噻唑烷二酮类衍生物，如troglitazone(如REZULIN⑧troglitazone(_5_[[4_[3，4-二氢_6_羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并妣喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基)-2，4-噻唑烷二酮)从Parke-Davis商购)；rosiglitazone(如AVANDIA⑧rosiglitazone马来酸盐(-5-[[4-[2-(甲基-2-妣啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4-噻唑烷二酮，2-丁烯二酸盐)从SmithKlineBeecham商购)和pioglitazone(如ACTOSTMpioglitazone盐酸化物(5_[[4-[2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]_2，4_)噻唑烷二酮单盐酸化物)从TakedaPharmaceuticals商购)。其它有用的噻唑烷二酮类包括在W098/05331中公开的ciglitazont、englitazone、darglitazone和BRL49653，引入本文作为参考；在W000/76488中公开的PPARy激活剂化合物引入本文作为参考；和在美国专利5994554中公开的PPARY激活剂化合物引入本文作为参考。其它有用类型的PPARy激活剂化合物包括如在美国专利5859051中公开的某些乙酰基酚，其内容引入本文作为参考；在W099/20275中公开的某些喹啉苯基化合物，其内容引入本文作为参考；在W099/38845中公开的芳基化合物，其内容引入本文作为参考；在W000/63161中公开的某些1，4-二取代的苯基化合物；在W001/00579中公开的某些芳基化合物，其内容引入本文作为参考；在W001/12612和W001/12187中公开的某些苯甲酸化合物，其内容引入本文作为参考；和在W097/31907中公开的取代的4-羟基-苯基乙醇酸化合物，其内容引入本文作为参考。PPARS化合物尤其对于降低甘油三酯或升高HDL水平有用。PPARS激活剂非限制性实例包括适宜的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.注册号317318-32-4，在W001/00603中公开的，将其引入本文作为参考；在W097/28149中公开的某些氟、氯或硫代苯氧基苯乙酸化合物，其内容引入本文作为参考；如公开在美国专利5093365中的适合的非_P_氧化的脂肪酸类似物，其内容引入本文作为参考；和在W099/04815中公开的PPARS化合物，其内容引入本文作为参考。此外，具有活化PPARa、PPARy和PPARS各种联合的多官能度的化合物在本发明的实践中也是有用的。非限制性实例包括在美国专利6248781、W000/23416、W000/23415、W000/23425、W000/23445、W000/23451和WOOO/63153中公开的某些取代的芳基化合物，其内容全部引入本文作为参考，作为有用的PPARa和/或PPARy激活剂化合物。其它有用的PPARa和/或PPARy激活剂化合物非限制性实例包括在W097/25042中公开的激活剂化合物，其内容引入本文作为参考；在W000/63190中公开的激活剂化合物，其内容引入本文作为参考；在W001/211810中公开的激活剂化合物，引入本文作为参考；在W001/161200中公开的二芳基噁(噻)唑化合物，引入本文作为参考；在W000/63196和W000/63209中公开的化合物，引入本文作为参考；在美国专利6008237中公开的取代的5_芳基_2，4_噻唑烷二酮化合物其内容引入本文作为参考；在W000/78312和W000/78313G中公开的芳基噁唑烷二酮化合物，其内容引入本文作为参考；在W098/05331中公开的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-l-庚基脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，其内容引入本文作为参考；在美国专利6166049中公开的芳基化合物，其内容引入本文作为参考；在W001/17994中公开的噁唑化合物，其内容引入本文作为参考；和在W001/25225和W001/25226中公开的二硫戊环化合物，其内容引入本文作为参考。其它有用的PPAR激活剂化合物包括在W001/14349、W001/14350和W001/04351中公开的苄基噻唑烷2，4-二酮化合物，其内容引入本文作为参考；W000/50392公开的巯基羧酸化合物其内容引入本文作为参考；W000/53563公开的壳二孢呋喃酮化合物其内容引入本文作为参考；W099/46232公开的羧酸化合物其内容引入本文作为参考；W099/12534公开的化合物其内容引入本文作为参考；W099/15520公开的苯唑化合物其内容引入本文作为参考；W001/21578公开的邻茴香酰胺化合物其内容引入本文作为参考；和W001/40192公开的PPAR激活剂化合物其内容引入本文作为参考。过氧物酶体增殖活化的受体激活剂可按特定病症的治疗有效量给药，例如日剂量优选为约50至约3000mg/天，更优选约50至约2000mg/每天，一次给药或分2_4次服用。但是确切的计量通过临床医生的医嘱和所给化合物的效力、患者的年龄、体重、状况和对药物的反应来确定。在本发明的另一个实施方案中，方法、组合物或联合治疗制剂可进一步包括一种或多种药物的或治疗剂或药物如胆甾醇生物合成抑制剂和/或下面讨论的降脂剂。在治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法中使用的胆甾醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMGCoA还原酶竞争抑制剂，在胆甾醇的生物合成中是限速步骤，角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂和它们的混合物。适宜的HMGCoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括他汀类如洛伐他汀(例如得自Merck公司的MEVAC0R⑧)、普伐他汀(例如从BristolMeyersSquibb获得的PRAVACH0L⑧)、氟伐他汀、昔伐他汀(例如从Merck公司获得的Z0C0R⑧)、阿托伐他汀、cerivastatin、CI-981和pitavastatin(如日本NegmaKowa的NK-104);HMGCoA合成酶抑制剂例如L-659699((E，E)-ll-[3'R-(羟基-甲基)-4'-氧代_2'R-oxetanyl(氧杂环丁烷基)]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成酶抑制剂例如squalestatinl;和角鲨烯环氧酶抑制剂例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)_3_[(3，3'-并噻吩_5-基)甲氧基]苯_甲胺盐酸化物)和其它甾醇生物合成抑制剂如DMP-565。优选的HMGCoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀和昔伐他汀。最优选的HMGCoA还原酶抑制剂是昔伐他汀。—般地，胆甾醇生物合成抑制剂的总日剂量可从约O.1至约160mg/天，优选约0.2至约80mg/天，一次或分2-3次服用。在本发明的另一个优选的实施方案中，在治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的组合物或治疗的方法包括通式(II)的化合物与一种或多种过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂和一种或多种胆甾醇生物合成抑制剂联合使用。在此实施方案中，优选过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂是纤维酸衍生物，选自吉非贝齐、环丙贝特和/或非诺贝特。优选的胆甾醇生物合成抑制剂包括一种或多种HMGCoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、普伐他汀和/或昔伐他汀。更优选此方法包括通式(II)化合物与昔伐他汀或非诺贝特的联合。在另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括一种或多种胆汁酸多价鳌合剂(不溶的阴离子交换树脂)，与纤维酸衍生物和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。胆汁酸多价鳌合剂在肠中黏附胆汁酸，阻断胆汁酸的肠循环并引起在肠中类甾醇排泄增加。因为它们的非-系统作用方式使胆汁酸多价鳌合剂是合意的。胆汁酸多价鳌合剂可降低肝内胆甾醇和促进apoB/E(LDL)受体的合成，其从血浆中黏附LDL进一步减少在血中的胆甾醇水平。适合的胆汁酸多价鳌合剂的非限制性实例包括清胆胺(苯乙烯-丁二烯苯共聚物含可键合胆汁酸的季铵阳离子基团，例如得自BristolMeyersSquibb的QUESTRAN⑧或QUESTRANLIGHT)清胆胺、考来替泊(二亚乙基三胺和1_氯_2，3-环氧丙烷的共聚物，如从Pharmacia获得的C0LESTID⑧片)，colesevelam盐酸化物(如WelChol⑧片(聚(烯丙胺盐酸化物)与表氯醇交联和用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化)其从Sankyo获得)，水溶性衍生物如3，3-ioene，N_(环烷基)烷基胺和poliglusam,不溶的季铵化的聚苯乙烯，皂草苷和它们的混合物。其它有用的胆汁酸多价鳌合剂在PCT专利申请W097/11345和W098/57652和美国专利3692895和5703188中公开，将其引入本文作为参考。适合的无机胆甾醇多价鳌合剂包括水杨酸铋加蒙脱石黏土，氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂。—般地，胆汁酸多价鳌合剂的总日剂量可从约1至约50mg/天，优选约2至约16mg/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括一种或多种回肠胆汁酸转送("IBAT")抑制剂(或尖端钠共依赖胆汁酸转送("ASBT")抑制剂)与过氧物酶体增殖-活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转送以降低LDL胆甾醇水平。适合的IBAT抑制剂非限制性实例包括benzothi印ines如含2，3，4，5-四氢-l-benzothi印inel，l-二氧化物结构如在PCT专利申请W000/38727中公开的治疗化合物，其内容引入本文作为参考。—般地，IBAT抑制剂的总日剂量可从约0.01至约lOOOrng/天，优选约0.1至约50mg/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括尼克酸(烟酸)和/或其衍生物与过氧物酶体增殖-活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。本文使用的"尼克酸衍生物"是指含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构，包括可获得的酸形式、盐、酯、两性离子化合物和互变异构体。尼克酸衍生物的实例包括niceritrol、nicofuranose和阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。尼克酸和其衍生物抑制肝脏生成VLDL和其代谢物LDL并增加HDL和即oA-l水平。适合的尼克酸产物的实例是NIASPAN⑧(烟酸缓释片)，其可从Kos获得。—般地，尼克酸或其衍生物总日剂量可从约500至约10000mg/天，优选约1000至约8000mg/天，更优选约3000至约6000mg/天，一次或分次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括一种或多种酰基辅酶A:胆甾醇O-酰基转移酶("ACAT")抑制剂，其可降低LDL和VLDL水平，与过氧物酶体增殖-活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。ACAT是负责酯化过量的细胞内胆甾醇的酶并可减少由胆甾醇酯化生成的VLDL的合成，和含脂蛋白的即oB-100-的过量生成。有用的ACAT抑制剂的非限制性实例包括avasimibe([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸，2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，已知为CI-1011)、HL-004、lecimibide(DuP-128)和CL-277082(N_(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]_N_庚基脲)。见P.Chang等"Current,NewandFutureTreatmentsinDyslipidaemiaandAtheroscierosis，，，Drugs2000Jul;60(1);55-93，将其弓l入本文作为参考。—般地，ACAT抑制剂的总日剂量可从约0.1至约lOOOmg/天，一次或分2_4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括一种或多种胆甾醇酯转移蛋白("CETP")抑制剂与过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。CEPT是负责在带有HDL和在VLDL中的甘油三酯的胆甾醇酯的交换或转移。适合的CEPT抑制剂的非限制性实例公开在PCT专利申请W000/38721和美国专利6147090中，将其引入本文作为参考。胰胆甾醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898也可与过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。—般地，CEPT抑制剂的总日剂量可从约0.01至约lOOOmg/天，优选约0.5至约20mg/公斤体重/天，一次或分次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括普罗布考或其衍生物(如在美国专利6121319和6147250中公开的AGI-1067和其它衍生物)，其可降低LDL水平，与过氧物酶体增殖-活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。—般地，普罗布考或其衍生物的总日剂量可从约10至约2000mg/天，优选约500至约1500mg/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂，与过氧物酶体增殖-活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。适合的LDL-受体激活剂的非限制性实例包括H0E-402、咪唑烷基-嘧啶衍生物可直接剌激LDL受体活性。见M.Huettinger等，"HypolipidemicactivityofH0E-402isMediatedbyStimulationoftheLDLReceptorPathway",Arterioscler.Thromb.1993;13:1005-12。—般地，LDL受体激活剂的总日剂量可从约1至约lOOOmg/天，一次或分2_4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括鱼油，其含有Q3脂肪酸(3-PUFA)，其可降低VLDL和甘油三酯水平，与过氧物酶增殖_活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。一般地，鱼油或Q3脂肪酸的总日剂量可从约l至约30g/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括天然水溶性纤维，如叶蟲素、瓜耳胶、燕麦和果胶，其可降低胆甾醇水平，与过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。一般地，天然水溶性纤维的总日剂量可从约0.1至约10g/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括植物甾醇、植物二氢甾烷醇和/或植物二氢甾烷醇的脂肪酸酯，如在BENECOL⑧人造奶油中使用的谷甾烷醇酯，其可降低胆甾醇水平，与过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。一般地，植物甾醇、植物二氢甾烷醇和/或植物二氢甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可从约0.5至约20g/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括抗氧化剂如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、P_胡萝卜素和硒，或维生素如维生素B6或维生素B12，与过氧物酶体增殖-活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。一般地，抗氧化剂或维生素的总日剂量可从约0.05至约10g/天，一次或分2-4次服用。另一个实施方案中，本发明的治疗或预防脉管炎或降低血液的C-反应性蛋白水平的方法可进一步包括单核细胞和巨噬细胞抑制剂如多不饱和的脂肪酸(PUFA)、甲状腺激素包括甲状腺素类似物如CGS-26214(带有一个氟化环的甲状腺素化合物)，基因疗法和使用重组蛋白如重组的apoE，与过氧物酶体增殖_活化的受体激活剂和上面讨论的甾醇吸收抑制剂协同给药或联合给药。一般地，这些药物的总日剂量可从约O.01至约1000mg/天，一次或分2-4次服用。本发明有用的组合物或联合治疗制剂进一步包括激素替代剂和组合物。本发明用于激素替代疗法的有用的激素剂和组合物包括雄激素、雌激素、孕激素，它们的可药用盐和衍生物。这些药剂的联合和组合物也是有用的。雄激素和雌激素联合的剂量可变化，合宜地从约lmg至约4mg雄激素和从lmg至约3mg雌激素。实例包括但不限于雄激素和雌激素的联合如酯化的雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮(equilin)硫酸钠)和甲基睾酮(17_羟基-17_甲基-，(17B)-雄甾_4_烯_3_酮)，得自SolvayPharmaceuticals,Inc，Marietta,GA，商品名Estratest。雌激素和雌激素联合可以在约0.Olmg到高至8mg的量，优选从约0.3mg至约3.0mg。有用的雌激素和雌激素联合的实例包括(a)九种(9)合成的雌激素物质的混合物，包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮(equilin)硫酸钠、17a-二氢马烯雌酮硫酸钠、17a-雌二醇硫酸钠、17P-二氢马烯雌酮硫酸钠、17a-二氢马烯雌酮(dihydroequilenin)硫酸钠、17P-二氢马烯雌酮(dihydroequilenin)硫酸钠、马烯雌酮(equilenin)硫酸钠和17P-雌二醇硫酸钠；得自Dur咖edPharmaceuticals,Inc，Cincinnati,0H，商品名Cenestin;(b)乙炔基雌二醇(19_去甲-170-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17_二醇；可从ScheringPloughCorporation,Kenilworth，NJ获得，商品名Estinyl;(c)酯化的雌激素联合如雌酮硫酸钠和马烯雌酮(equilin)硫酸钠；得自Solvay(商品名Estratab)禾口MonarchPharmaceuticals,Bristol,TN，商品名Menest;[O463](d)硫酸雌酮哌嗪(哌嗪雌-l，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺氧基)-硫酸雌酮)；从Pharmacia禾口Upjohn，Peapack，NJ获f寻，商品名为Ogen禾口从WomenFirstHealthCare，Inc，SanDiego，CA获得，商品名0rtho-Est;禾口(e)共轭的雌激素(17a-二氢马烯雌酮、17a-雌二醇和7l3-二氢马烯雌酮)；可从Wyeth-AyetrstPharmaceuticals,Philadelphia,PA获得，商品名Premarin。孕激素和雌激素也可以变动剂量给药，一般从约0.05至约2.0mg孕激素和约0.001至约2mg雌激素，合宜地为约0.1至约lmg孕激素和约0.01至约0.5mg雌激素。孕激素和雌激素联合的实例包括(a)雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17|3-二醇半水合物)和炔诺酮(17|3-乙酰氧基-19-去甲-17a-孕-4-烯-20-炔_3_酮)的联合；从Pharmacia和Upjohn，Pe即ack，NJ获得，商品名为Activella;(b)左炔诺孕酮(d(_)-13|3-乙基-17a-乙炔基-17P-羟基孕_4_烯_3_酮)禾口乙炔基雌二醇的联合；可从Wyeth-Ayetrst(商品名Alesse)，从WatsonLaboratories,Inc，Corona,CA(商品名Levora禾口Trivora)，从MonarchPharmaceuticals(商品名Nordette)，禾口从Wyeth-Ayerst(商品名Triphasil)获得；(c)ethynodiol二乙酸盐(19-去甲_17a-孕_4_烯-20-炔_3P，17-二醇二乙酸盐)和乙炔基雌二醇的联合；从G.D.Searle&Co.，Chicago,IL(商品名Demulen)和从Watson(商品名Zovia)获得；(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17-a-孕-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔雌二醇的联合；可从0rganon(商品名Desogen禾口Mircette)，禾口/人Ortho—McNeilPharmaceutical，Raritan，NJ(商品名0rtho—C印t)获得；(e)炔诺酮和乙炔雌二醇的联合；可从Parke-Davis，MorrisPlains，NJ(商品名Estrost印禾口femhrt)，从Watson(商品名Microgestin、Necon禾口Tri_Norinyl)，从0rtho-McNeil(商品名Modicon禾口0rtho-Novum)，禾口从WarnerChilcottLaboratories,Rockaway，NJ(商品名0vcon)获得；(f)炔诺孕酮((±)-13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17-a-孕-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔雌二醇的联合；从Wyeth-Ayerst(商品名0vral禾口Lo/0vral)，禾口/人Watson(商品名0gestrel禾口Low—0gestrel)获f寻；(g)炔诺酮、乙炔雌二醇和类雌醇(3-甲氧基-19-去甲-7-a-孕-l，3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的联合，从Watson(商品名Brevicon和Norinyl)获得；(h)17P-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17|3-二醇)和微粒化的炔孕酮(17a-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲孕_4_烯-20-炔-3-酮3-肟)的联合；从Ortho-McNeil(商品名0rtho-Prefest)获得；(i)炔孕酮(18，19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰氧基)-13-乙基-，月亏，17(a)-(+)-)和乙炔雌二醇的联合；从Ortho-McNeil(商品名0rthoCyclen和0rthoTri-Cyclen)获得；禾口(j)共轭的雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮(20-二酮，17_(乙酰基氧基)-6-甲基-，(6(a))-孕-4-烯-3)的联合；从Wyeth-Ayerst(商品名Premphase禾口Prempro)获得。—般地，孕激素可在约0.05mg至约10mg或如果微粒化的孕酮可高至约200mg的范围内给药。孕酮的实例包括炔诺酮；可从ESILederle，Inc.，Philadelphia,PA，(商品名Aygestin)，从0rtho-McNeil(商品名Mic皿or)禾口从Watson(商品名Nor-QD)获得；炔诺孕酮，从Wyeth-Ayerst(商品名0vrette)获得；微粒化的孕酮(孕_4_烯_3，20-二酮);从Solvay(商品名Prometrium)获得；和醋酸甲羟孕酮，从Pharmacia&Upjohn(商品名Provera)获得。本发明的组合物、治疗联合或方法可进一步包括一种或多种肥胖症控制药物。有用的肥胖症控制药物包括但不限于减少能量摄取或抑制食欲，增加能量消耗和营养分配的药物。适合的肥胖症控制药物包括但不限于去肾上腺素试剂(如安非拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine酒石酸盐、methamphetamine、苯甲曲秦和酒石酸盐)；血清素激活剂(如西布曲明、芬氟拉明、去芬氟拉明、氟西汀、氟法拉明和帕罗西汀)；产热剂(如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性P3-肾上腺素激动剂)；和a_阻断剂；kainite或AMPA受体拮抗剂；l印tinlipolysis剌激的受体；磷酸二酯酶抑制剂；具有mahogany基因核苷酸序列的化合物；结缔组织细胞生长因子-10多肽；单胺氧化酶抑制剂(如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、phenoxathone、乙磺普隆、befol、toloxatone、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；增加类脂代谢的化合物(如evodiamine化合物)；和脂酶抑制剂(如orlistat)。一般地，上述肥胖症控制药物的总剂量可从l-3000mg/天；优选约l-1000mg/天和更优选约l-200mg/天，一次或分2_4次服用。本发明的组合物、治疗联合或方法可进一步包括一种或多种血液改善剂。有用的血液改善剂包括但不限于抗凝血剂(阿加曲班、bivalirudin、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、阿朴羧酸钠、萘莫司他甲磺酸盐、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、华法令钠)；抗血栓形成剂(阿那格雷盐酸化物、bivalirudin、西洛他唑、达肝素钠、danaparoid钠、哒唑氧苯盐酸化物、efegatran硫酸盐、依诺肝素钠、氟瑞托芬、ifetroban、ifetroban钠、lamifiban、lotrafiban盐酸化物、卿s卿tran、orbofiban醋酸盐、roxifiban醋酸盐、sibrafiban、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、阿左莫单抗)；纤维蛋白原受体拮抗剂(roxifiban醋酸盐、fradafiban、orbofiban、lotrafiban盐酸化物、tirofiban、xemilofiban、单克隆抗体7E3、sibrafiban);血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、噻氯匹定盐酸化物、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸、屈喹昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、双嘧达莫)；血小板凝集抑制剂(阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、伊地格雷、利法利嗪、lotrafiban盐酸化物、orbofiban醋酸盐、氧格雷酯、fradafiban、orbofiban、tirofiban、xemilofiban);血液、流变剂(己嗣可可石减)；月旨蛋白相关的凝固抑制剂；因子Vila抑制剂(4H-31-苯并噁嗪_4_酮，4H_3，1_苯并噁嗪_4_硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉_4-硫酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸衍生的肽类似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸(l-[3-(氨基亚氨基甲基)-节基]-2-氧基-吡咯烷-3-(S)-基)酰胺三氟醋酸盐、二苯并呋喃_2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)_节基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺三氟醋酸盐、3，4-二氢-1H-异喹唑啉-2-磺酸{1_[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺三氟醋酸盐)；因子Xa抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙酰胺，组织因子通道抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、h印arinoids、苯并咪唑啉、苯并噁唑酮、苯并哌嗪酮、2，3-二氢-l-茚酮、二元(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷、脒基苯基_吡咯啉、脒基苯基-异噁唑烷、脒基吲哚、脒基噁唑、双_芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生39物、肽因子Xa抑制剂)。本发明的组合物、治疗联合或方法可进一步包括一种或多种心血管药。有用的心血管药包括但不限于钙通道阻断剂(克仑硫罩马来酸盐、氨氯地平besylate、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、替鲁地平盐酸化物、diltiazem盐酸化物、贝磷地尔、维拉帕米盐酸化物、福司地尔)；肾上腺素能神经阻断剂(芬司匹利盐酸化物、拉贝洛尔盐酸化物、普洛克生、阿夫唑嗪盐酸化物、醋丁洛尔、醋丁洛尔盐酸化物、阿普洛尔盐酸化物、阿替洛尔、布诺洛尔盐酸化物、卡替洛尔盐酸化物、塞利洛尔盐酸化物、塞他洛尔盐酸化物、环丙洛尔盐酸化物、右普萘洛尔盐酸化物、二醋洛尔盐酸化物、地来洛尔盐酸化物、艾司洛尔盐酸化物、己丙洛尔盐酸化物、氟司洛尔硫酸化物、拉贝洛尔盐酸化物、左倍他洛尔盐酸化物、左布诺洛尔盐酸化物、美他洛尔盐酸化物、美托洛尔、美托洛尔酒石酸盐、纳多洛尔、帕马洛尔硫酸盐、喷布洛尔硫酸盐、普拉洛尔、普萘洛尔盐酸化物、索他洛尔盐酸化物、噻吗洛尔噻吗洛尔马来酸盐、替普洛尔盐酸化物、妥拉洛尔、比索洛尔、比索洛尔富马酸盐、奈必洛尔)；肾上腺素能剌激剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(贝那普利盐酸化物、贝那普利拉、卡托普利、地拉普利盐酸化物、福辛普利钠、赖苯普利、莫昔普利盐酸化物、喷托普利、培哚普利、喹那普利盐酸化物、喹普利拉、雷米普利、螺普利盐酸化物、螺普利拉、替普罗肽、依那普利马来酸盐、赖诺普利、佐芬普利钙、培哚普利erbumine);抗高血压药(阿尔噻嗪、节噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、可乐定盐酸化物、环噻嗪、地拉普利、地来洛尔盐酸化物、多沙唑嗪马来酸盐、福辛普利钠、胍法辛盐酸化物、甲基多巴、美托洛尔琥珀酸盐、莫昔普利盐酸化物、莫那匹尔马来酸盐、培兰色林盐酸化物、酚苄明盐酸化物、哌唑嗪盐酸化物、普米洛尔、喹那普利盐酸化物、喹普利拉、雷米普利、特拉唑嗪盐酸化物、candesartan、candesartancilexetil、替米沙坦、氨氯地平besylate、咖lodipine马来酸盐、贝凡洛尔盐酸化物)；血管紧张素II受体拮抗剂(candesartan、irbesartan、氯沙坦钾、candesartEincilexetil、替米沙坦)；抗绞痛药(氨氯地平besylate、咖lodipine马来酸盐、陪他洛尔盐酸化物、贝凡洛尔盐酸化物、布托丙茚盐酸化物、卡维地洛、桂哌酯马来酸盐、美托洛尔琥珀酸盐、吗多明、莫那匹尔马来酸盐、普米洛尔、雷诺嗪盐酸化物、托西芬、维拉帕米盐酸化物)；心血管舒张药(福司地尔、氮氯嗪盐酸化物、卡波罗孟盐酸化物、氯硝甘油、地尔硫罩盐酸化物、双嘧达莫、氢普拉明、四丁硝酯、二硝酸异山梨醇、单硝酸异山梨醇化物、利多氟嗪、米氟嗪盐酸化物、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、氧烯洛尔盐酸化物、戊硝醇、哌克昔林马来酸盐、普尼拉明、丙帕硝酯、特罗地林盐酸化物、妥拉地尔、维拉帕米)；利尿药(盐酸噻嗪和螺甾内酯的联合产物和盐酸噻嗪和triamterene的联合产物)。本发明的组合物、治疗联合或方法可进一步包括一种或多种抗糖尿病药以降低人的血糖水平。有用的抗糖尿病药的非限制性的包括减少能量摄取或抑制食欲，增加能量消耗和营养分配的药物。适合的抗糖尿病药非限制性实例包括磺酰脲类(如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)，meglitinide(如瑞格列奈和nateglinide)，双月瓜(如二甲双胍和丁福明)，噻嗪二酮(如曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮和达格列酮)，a_葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和优格列波糖)，某些肽类(如amlintide、pramlintide、exendin和GLP-1激活肽)，和口服给药的胰岛素或肠内传递的胰岛素组合40物。一般地，上述抗糖尿病药的总剂量为0.l-1000mg/天，单次或2-4次服用。上述任何药物或治疗剂的混合物可在本发明的这些和其它实施方案的组合物和联合治疗剂剂中使用。本发明的组合物和联合治疗剂剂可以有效量给予需要此治疗的哺乳动物以治疗脉管炎或降低c-反应性蛋白水平。组合物和治疗可通过适合的方式使这些化合物与身体的作用位点接触给药，例如在血浆、肝或哺乳动物的小肠中。上述的各种组合物和治疗联合的日剂量可以单次或如果需要分多次给予患者服用。例如可分2-6次/天。可使用维持释放量。其中甾醇吸收抑制剂和其它治疗剂分开剂量给药，每种组分的每天剂量不必是相同的，如一种组分可以具有很好的持续活性并因此需要减少给药频率。本发明的组合物、联合治疗制剂或药物可进一步包括一种或多种可药用载体，一种或多种赋形剂和/或一种或多种添加剂。药物组合物可包括约1_约99%(重量)的活性成分(一种或多种通式I-XII的化合物)，优选约5-约95%(重量)的活性成分。有用的可药用载体可是固体、液体或气体。可药用载体的非限制性实例包括固体和/或液体如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、乙醇、甘油、水等。在治疗组合物或治疗联合中的载体用量可占治疗组合物或治疗联合的总重量的约5_约99%(重量)。适合的可药用赋形剂和添加剂的非限制性实例包括无毒性可压縮填充剂、黏合剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或纤维素醚，崩解剂如淀粉甘醇酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮或croscarmellose钠、缓冲齐U、防腐齐U、抗氧化齐U、润滑齐U、调味齐iJ、增稠齐iJ、着色齐iJ、润湿剂如十二烷基硫酸钠、乳化剂等。在治疗组合物或治疗联合中的载体用量可占治疗组合物或治疗联合的总重量的约0.1_约95%(重量)。本领域的技术人员知道载体、赋形剂和添加剂(如果存在)的量是可改变的。可药用载体和各种组合物制备方法的进一步实例见A.Ge皿aro(ed.)，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20片反(2000)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore,MD。有用的固体制剂形式包括粉末、片剂、分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。优选固体形式制剂的处方的实例见下。有用的液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提及的实例有用于胃肠外注射液用水或水_丙二醇溶液或口服溶液、悬浮液和乳剂用的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂也可包括鼻内给药的溶液。适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和固体粉末形式，其可与可药用载体如惰性可压縮气体如氮气联合使用。有用的固体形式制剂可在临用前转变成口服或胃肠外给药的液体制剂。此液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。本发明的化合物也可经皮输送。经皮吸收的组合物可包括乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳剂并可包括本领域用于此目的的基体型或储备型经皮帖剂。优选化合物口服给药。在另一个实施方案中，本发明提供至少一种通式(I-XII)化合物用于制备治疗脉管炎或降低c-反应性蛋白水平的药物(如上面讨论的一种组合物)。CRP测暈的分析方法领懂法:用贝林格比沌计II测量血清中的C-反应件蛋白(CRP)原理以CRP抗体包覆的聚苯乙烯颗粒当与含CRP的样品混合时产生凝集。在比浊计中光散射强度与样品中CRP浓度成比例。结果通过与已知浓度的CRP(和ASL和RF)标准品比较进行评价。防腐剂叠氮钠(<lg/L)。提供N/T风湿病学对照物备用并在2-8t:保存时，在标签日期内稳定。一旦打开，盖紧存放在2-8°C14天内稳定。试剂N-CRPLatexMonoCatalog#0QIY20/21(包覆有CRP鼠单克隆抗体的聚苯乙烯颗粒悬浮液)、N-补充试剂/Precipitation(沉淀)Catalog#0UMU(含氯化钠的磷酸盐缓冲液)、N风湿病学标准SLCatalog#0QKZ13(含内包装所列的CRP浓度)、N-稀释剂Catalog恥l(磷酸盐缓冲的盐水)和N_反应缓冲剂Catalog#0QMS61(聚乙二醇和氯化钠的磷酸盐缓冲液)从BehringDiagnostics公司获得。贝林格比浊计II可从BehringDiagnostics，Inc.，Somerville，NJ购得。i式验操作方法涡动混合样品选择"ROUTINE"菜单并选择"ENTERJOBLIST"。输入适宜的患者的身份如研究\序列\编号(Study\SequenCe\ID)。选择CRP测量分析No.71。当所有要运行的样品设置完后，退出"ROUTINE"菜单。选择"LOADING"键，在分析仪适合的位置装载试剂和样品。选择"LABJOURNAL"回顾控制条件。对于干扰给出高强度结果。选择检查标记键。检查标记将在下一个结果显示出来。给患者的结果的右侧显示H。选择打印键打印结果。对于CRP值浓度小于0.2mg/L的样品用高灵敏度分析#99记录。结果使用对数值_对数坐标函数自动计算。参考范围:0.0-8.4mg/L通过随机选择的不同年龄和性别的216个患者的血清样品分析建立参考范围。报告结果:CRP值大于或等于0.2mg/L时，报告一位小数。CRP值小于0.2mg/L时，使用高灵敏度方法再分析并报告3位小数。操作注意不能使用超出有效期的试剂。试剂和样品不需要在室温下运行。各装置允许直接使用保存在2-『C的试剂和样品。操作限度测量的灵敏度通过参考曲线的低限确定，并取决于该标准的CRP浓度。因此对于每个参考曲线可能具有不同的灵敏度。用l:2000的稀释度可测量CRP浓度高至1100mg/L。样品CRP浓度大于1100mg/L时，在比浊计分析前用N_稀释剂稀释样品。稀释因子必须使用正确的CRP浓度。血红蛋白高至350mg/dl显示不显著的干扰。42高脂血样品(甘油三酯>500mg/DL)不能通过离心(15000gl0分钟)澄清，必须从测定中排除。先U齐ll处方以下的制剂实例是本发明的一个剂量形式。在制剂处方中，术语"活性化合物I"是指如上文所述的5a-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂。实施例表且MiiiW片1活性化合物I102乳糖一水合物NF553微晶纤维素NF204聚乙烯吡咯烷酮USP(K29-32)45Croscarmellose納NF86十二烷基硫酸钠NF27硬脂酸镁NF1总量100在本发明中，上述片剂可与含活性化合物II(例如上述心血管剂或血液改善剂)的片、胶囊等协同给药。制备方法在适合的混合器中用纯水混合4号组分以形成黏合剂溶液。将该黏合剂溶液和然后将水喷洒在1、2和6和部分的5号组分上在流化床中进行组分制粒。连续的流化使潮湿的颗粒干燥。将干燥的颗粒过筛并与3号组分和剩余的5号组分混合。加入7号组分并混合。将此混合物在适合的压片机上压制成适合的尺寸和重量的片。对于在分开的片或胶囊的协同给药，代表性的制剂包含如上所讨论的本领域熟知的胆甾醇吸收抑制剂和代表性的制剂包含其它如上所讨论的本领域熟知的心血管剂或血液改善剂。也可将其中两种活性组分作为单个组合物给药，上述讨论的甾醇吸收抑制剂的剂量形式可应用本领域技术人员的知识方便地改变。由于本发明涉及以联合的活性成分治疗脉管炎或控制或降低C-反应性蛋白水平的治疗，其中活性成分可分开给药，所以本发明也涉及联合分离药物组合物的套盒的形式。也就是说，套盒是其中分开的单元的联合含至少一种上述甾醇吸收抑制剂的药物组合物和一种或多种治疗剂如心血管剂、血液改善剂或其它上述讨论的活性组分。当分开的组分必须以不同剂量形式(如口服和胃肠外给药)或不同的给药间隔时间给药时使用套盒形式是特别有利的。本发明的治疗组合物和联合治疗可治疗脉管炎和/或控制或降低血液中的C-反应性蛋白水平并可有用地治疗和预防血管病症如动脉粥样硬化、高胆甾醇症和谷甾醇血症、卒中、肥胖症和降低患者的固醇的血浆水平和/或5a-二氢甾烷醇(stanol)水平，特别是人，如植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇)和5a-二氢甾烷醇(如胆甾烷醇、5ci-菜油甾烷醇、5a-谷甾烷醇)胆甾醇和它们的混合物。血浆浓度可通过给需要此治疗的患者有效量的至少一种治疗组合物或含至少一种上述甾醇吸收抑制剂的治疗联合来降低。血浆中甾醇的浓度降低从约1_约70%，并优选约10-50%。血清总血胆甾醇和总LDL胆甾醇的测定方法是本领域技术人员熟知的并例如包括在PCTWO99/38498的11页中公开的那些方法，其引入本文作为参考。在血清中其它甾醇的水平的测定方法公开在H.Gylling等"SerumSterolsDuringStanolEsterFeedinginaMildlyHypercholesterolemicPopulation",J.LipidRes.40:593-600(1999)，弓l入本文作为参考。具体实施例方式本发明通过以下通式(II)化合物的制备实例说明，但是，这些具体细节不是用来限制本发明。除非另外说明，在下面实施例和整个说明书中所有份和百分比是按重量。实施例诵《(II)仆洽麵燃步骤1):向(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(41g，0.25mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.5g，0.02mo1)和三乙胺(84.7ml，0.61mo1)并将反应混合物冷却至(TC。在l小时内滴加入4-(氯甲酰基)丁酸甲酉旨(50g，0.3mo1)的二氯甲烷(375ml)溶液，并将此反应混合物温热至22°C。17小时后，加入水和硫酸(2N，100ml)使分层，并依次用Na0H(10%)、NaCl(饱和的)和水洗涤有机层。在硫酸镁上干燥有机层并浓縮得到半结晶产物。步骤2):在0。C下，向TiCl4(18.2ml，0.165mol)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入异丙氧化钛(16.5ml，0.055mol)。15分钟后，加入步骤1产物(49.0g，0.17mol)的二氯甲烷溶液(100ml)。5分钟后，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)并将此反应混合物在(TC搅拌1小时，将反应混合物冷却至-2(TC，并加入苄氧基亚苄基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)固体。将此反应混合物在_201:下剧烈搅拌4小时，然后在15分钟内滴加醋酸的二氯甲烷溶液，将反应混合物温热至0°C，并加入硫酸(2N)。将反应混合物再搅拌1小时，分层，用水洗涤，分离并干燥有机层。粗产物从乙醇/水中结晶，获得纯的中间体。步骤3):在5(TC下，向步骤2产物(8.9g，14.9mmo1)的甲苯溶液(100ml)中加入N，0-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml，30.3mmo1)。0.5小时后，加入TBAF固体(0.39g，1.5mmo1)并将此反应混合物在5(TC再搅拌3小时。将反应混合物冷却至22°C，加入甲醇(lOml)。用盐酸(1N)、碳酸氢钠(1N)和NaCl(饱和的)洗涤反应混合物，并在硫酸镁上干燥有机层。步骤4):向步骤3产物(0.94g，2.2mmo1)的甲醇(3ml)溶液中加入水(lml)和Li0HH20(102mg，2.4mmo1)。将反应混合物在22。C搅拌1小时然后加入另外的Li0HH20(54mg，1.3mmo1)。2小时后，加入盐酸(1N)和乙酸乙酯，分层，干燥有机层并真空浓縮。在22t:下，向所得的产物(0.91g，2.2mmo1)的二氯甲烷溶液中加入C1C0C0C1(0.29ml，3.3mmo1)并将此混合物搅拌16小时。真空除去溶剂。步骤5):在4"，向充分搅拌的从4-氟苯基溴化镁(lM在THF中，4.4ml，4.4mmo1)和氯化锌(0.6g，4.4mmo1)制备的4-氟苯基锌氯化物(4.4mmo1)的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.25g，0.21mmo1)，接着加入步骤4产物(0.94g，2.2,1)的THF(2ml)溶液。将反应在(TC搅拌l小时，然后在22t:搅拌0.5小时。加入盐酸(lN，5ml)并用乙酸乙酯萃取此混44合物。浓縮有机层，得到的油状物通过硅胶色谱法提纯，得到1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羟基苯基)_3(R)_(3-氧代-3-苯基丙基)_2-P-丙内酰胺HRMS计算值C24H19F2N03=408.1429，实测值408.1411。步骤6):向在THF(3ml)中的步骤5产物(0.95g，1.91mmol)中加入(R)-四氢-l-甲基-3，3-二苯基-lH，3H-妣咯-[l，2-c][1，3，2]oxazaborole(120mg，0.43mmol)并将此混合物冷却至_20°C。5分钟后，在0.5小时内滴加入硼氢化物-二甲硫复合物(2M在THF中，0.85ml，1.7,1)。总共1.5小时后，加入甲醇，接着加入HCl(IN)并用乙酸乙酯萃取反应混合物，获得1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-P-丙内酰胺(化合物6A-1)，为油状物。^在CDCl3dH3=4.68.J=2.3Hz.C1(M+H)500。使用(S)-四-氢-1-甲基-3，3-二苯基_1H，3H-吡咯-[l，2_c][1，3，2]oxazaborole得到相应的3(R)-羟基丙基P-丙内酰胺(化合物6B-1)。力在CDCl3dH3=4.69.J=2.3Hz.CI(M+H)500。向化合物6A-1(0.4g，0.8,1)的乙醇(2ml)溶液中加入10%Pd/C(0.03g)并将反应混合物在氢气加压(60psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓縮溶剂，获得化合物6A。熔点lefieet^curHMKMa]^-_281°(c3，ch3oh)。元素分析c24h21f2no3计算值C70.41;H5.17;N3.42;实测值C70.25;H5.19;N3.54。类似地处理化合物6B-1，得到化合物6B。熔点129.5-132.5。C;C1(M+H)410。元素分析C24H21F2N03计算值C70.41;H5.17;N3.42;实测值C70.30;H5.14;N3.52。步骤6'(另外的)向步骤5产物(0.14g，0.;3mmo1)的乙醇(加1)溶液中加入10%Pd/C(0.03g)并将反应混合物在氢气加压(60psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓縮溶剂，获得化合物6A和6B的混合物(1:1)。在高胆甾醇血症患者中的研究以原发的高胆甾醇血症患者(n=668)进行双盲的、随机的、空白对照随行的分析。按NCEP饮食指导，停药4周，单盲，安慰剂期间患者的基线LDL-C>145《250mg/dl和TG《350mg/dl，随机的对于以下一种药物日剂量连续给药12周上述具有10毫克通式(II)化合物的片剂"组合物A";SIMVASTATIN10、20、40或80mg(从默克公司获得)；组合物A+SIMVASTATIN10、20、40或80mg协同给药；或空白。研究结果见图l。以组合物A+SIMVASTATIN治疗的患者LDL-C从基线下降了49.9%vs.仅用SMVASTATIN治疗的患者(36.1%，P<.01)和组合物A+SMVASTATIN协同给药比单独使用SMVASTATIN各个剂量时显示更强的作用。总之，组合物A+SMVASTATIN比单独使用SMVASTATIN在CRP自基线下降中位值百分数显示超过2倍效果(-34.8%比-18.2%，P<.01)。在组合物A+SMVASTATIN中位值CRP降低至0.180mg/dl和以SIMVASTATIN降低至0.215mg/dl(P=0.03)。通过使用组合物A+SMVASTATIN的CRP的降低可与SMVASTATIN80相比。本领域的技术人员可在不脱离本发明内涵的较宽范围内改变进行上述实施方案的方式。因而可以理解为本发明不限于公开的特定的实施方案，而是可包括在本发明精神和范围内的改进，如通过权利要求定义的。权利要求以下化合物在制备在患者中降低C-反应性蛋白血液水平的药物中的用途(1)以下通式(II)代表的化合物和(2)昔伐他汀。F2009102615940C00011.tif2.权利要求1的用途，其中患者的C-反应性蛋白血水平大于约0.4mg/dL。3.权利要求2的用途，其中患者的C-反应性蛋白血水平大于约1.0mg/dL。4.权利要求3的用途，其中患者的C-反应性蛋白血水平大于约3.4mg/dL。5.权利要求1的用途，其中所述化合物进一步含有至少一种过氧物酶体增殖活化的受体激活剂。6.权利要求5的用途，其中至少一种过氧物酶体增殖活化的受体激活剂是纤维酸衍生物。7.权利要求6的用途，其中纤维酸衍生物选自非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、环丙贝特、bezafibrate、clinofibrate、降酯新和它们的混合物。8.权利要求1的用途，其中至少一种甾醇吸收抑制剂的量的范围是每天约0.1至约1000毫克的甾醇吸收剂。9.权利要求l的用途，其中所述化合物进一步含有至少一种胆汁酸多价鳌合剂。10.权利要求l的用途，其中所述化合物进一步含有尼克酸或其衍生物。11.权利要求1的用途，其中所述化合物进-转移酶抑制剂。12.权利要求1的用途，其中所述化合物进-13.权利要求1的用途，其中所述化合物进--步含有至少一种酰基辅酶A-胆甾醇酰基^步含有普罗布考或其衍生物。;一步含有至少一种低密度脂蛋白受体激活剂'步含有至少一种Q3脂肪酸。步含有至少一种天然的水溶性纤维素。步含有至少一种植物甾醇、植物二氢甾烷14.权利要求1的用途，其中所述化合物进一15.权利要求1的用途，其中所述化合物进一16.权利要求1的用途，其中所述化合物进一醇或植物二氢甾烷醇的脂肪酸酯。17.权利要求1的用途，其中所述化合物进一18.权利要求1的用途，包括给予治疗有效量的步骤。19.权利要求1的用途，其中患者是人。20.通式(II)代表的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备降低C-反应性蛋白血液水平的药物中的用途步含有至少一种抗氧化剂或维生素。的通式(II)代表的化合物和可药用载体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>全文摘要本发明提供使用甾醇吸收抑制剂治疗或预防脉管炎的方法。本发明提供通过给予至少一种甾醇吸收抑制剂和/或至少一种5α-二氢甾烷醇(stanol)吸收抑制剂来治疗或预防脉管炎或降低血液中C-反应性蛋白水平的方法。文档编号A61K31/7056GK101785772SQ20091026159公开日2010年7月28日申请日期2002年9月19日优先权日2001年9月21日发明者H·R·达维斯申请人:先灵公司