一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法
专利名称：一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种玉屏风散整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种玉屏风散整 合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。中药复方配伍能改变有效成分或 部位制剂的药代动力学参数，这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。中药 复方体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系 统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达 到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。但是，在大多数情况下，由 于新物质的量较少，只起到协同或辅助药效的作用。随着新物质生成量的增加，由量谱到质 变，新物质将会显示自身独特的药效。因此，加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定 性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新药水平，逐步缩小中 药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增 加了新途径和新来源。玉屏风散来源于元·朱震亨《丹溪心法》。玉屏风散由黄芪、白术和 防风组成，是中医扶正固本的经典方剂，有益气固表止汗之功，主治气虚表弱，易感风寒。方 中黄芪益气固表，白术健脾扶正。二药合用则汗不外泄，邪不易侵。黄芪配防风相得益彰，黄 芪得防风则固表而不留邪，防风得黄芪则驱邪而不伤正。该方对人体犹如抵御外邪的屏障， 故称玉屏风。玉屏风散方有抗疲劳、耐低温、耐高温和耐缺氧作用。现代常用于治疗或预防 小儿及成人反复发作的上呼吸道感染、肾小球肾炎易于因伤风感冒而诱致病情反复者，过 敏性鼻炎、慢性荨麻疹、支气管哮喘等每因外受风邪而致反复发作的过敏性疾病，以及手术 后、产后、小儿等因表虚腠理不固而致之自汗证等病症.药理研究表明黄芪有降压，强心，抗心肌缺血，扩张外周血管，增强耐缺氧能力，增 强造血功能，保肝，改善肾功能，免疫调节，抗病毒，抗肿瘤，抗突变，抗应激，抗氧化，延缓衰 老，促进合成代谢。黄芪是一种既有抗病毒作用，又具有补肺气功效的中药，具有免疫调节 作用。黄芪对仙台BB1病毒在鼠肾细胞上的致病变作用也有一定的抑制。黄芪能使血液中 白细胞显着增加，网状内皮系统的吞噬功能增强，从而使机体非特异性抵抗力增加。黄芪能 促进抗体合成，对体液免疫有促进作用，还有诱生干扰素的作用。临床药理实验结果表明， 诸多免疫功能低下的病人(患恶性肿瘤、慢性肝炎、慢性支气管炎等)，服用黄芪可使其免 疫功能增强。白术有镇静催眠，降压，扩张外周血管，抗凝血、抗血栓，抗胃损伤、抗溃疡，利胆， 保肝，利尿，降血糖，免疫调节，抗细菌，抗真菌，抗肿瘤，抗氧化等作用。白术是培补脾胃之要药，强身壮体之佳品，在清朝宫廷长寿方中，白术使用频率达69%，占有重要位置。有研 究表明，白术能够提高细胞免疫功能，还能提高血清中免疫球蛋白的含量，故又能增强体液 免疫功能。此外，对于白细胞减少症，白术还有升白作用。根据文献报道的综合，白术中分 离得到的化合物有45个，含挥发油，油中主要含苍术醇、苍术酮、白术内酯A、白术内酯B、 3-β -乙酰氧基苍术酮、3-β -羟基苍术酮、芥烷二烯酮、倍半萜等，并含有维生素A样物质。 其中苍术酮对四氯化碳肝损害呈明显的抑制作用，白术挥发油对小鼠肉瘤S18tl艾氏腹水癌 及淋巴肉瘤腹水型均有抑制作用，白术挥发油尚能增强癌细胞的抗原性抗体的特异性主动 免疫。白术内酯B对小鼠肉瘤S18tl的抑制率大于30%，白术挥发油小量有镇静作用。白术 内脂III可用于治疗自身免疫疾病，并用于治疗恶性肿瘤癌症，对体温过高的恢复有治疗 作用。白术中的苍术酮和白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III是玉屏风散的主要活性成 分。防风有解表祛风、发汗、解热、胜湿、止痒、止痉等功能，镇静催眠、抗惊厥、镇痛、解热、 降温、抗凝血、抗血栓、抑制平滑肌、解痉、免疫调节、抗炎、抗过敏、抗组胺、抗细菌等药理作 用。已知文献报道，防风中分离得到的化合物有39个，含挥发油、原色酮、香豆素类、聚炔 类、多糖类等。挥发油主含2-甲基-3-丁烯-2-醇、戊醛等20多种成分。原色酮有升麻 素、升麻素甙等二氢呋喃类色原酮等。升麻素和升麻素甙是玉屏风散的主要活性成分。升 麻素甙和4’ -0-葡萄糖基-5-0-甲基齿阿密醇有消炎、解热、镇痛、止痉作用。防风中含有 β -谷留醇3-0-β -D-吡喃葡萄糖甙。这是一个具有多种药理作用的化合物，它能保护肝 脏、抗增生、抗病毒、抗原生动物、解痉、抗癌等药理作用。防风中还含有补骨脂素，是香豆素 类化合物，具有抗癌、抗病毒、护肝和抗致变等药理活性。现代药理证实在玉屏风散的实验研究中有许多新的成果。玉屏风散经用酵母菌 进行生物转化后，明显提高了小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能以及明显增强了巨噬细胞和Τ、 B淋巴细胞的增殖能力。玉屏风散总提物及其总多糖能对抗环磷酰胺所致的小鼠腹腔巨噬 细胞吞噬功能的减弱。玉屏风散中的某些成分能以较快速率吸收并转化成为对巨噬细胞有 活化作用的成分。玉屏风散多糖在连续14d灌胃给药情况下，可恢复注射适量环磷酰胺所 降低的⑶+4/⑶+8比值，按灌胃给药量的10%静脉注射玉屏风散多糖14d，可使⑶+4/⑶+8 比值提高。玉屏风散能使绵羊红细胞致敏小鼠脾脏溶血空斑数(PFC)基础水平偏低的增 高，偏高的降低，呈现双向调节作用。玉屏风散能明显提高免疫抑制小鼠红细胞的黏附功 能，提高C3bR花环形成率，有效地降低IC花环形成率。由上述可见，玉屏风散对免疫系统 效应的可靠性是得到明确论证的。通过一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性本整合 型新剂型的制备和生产方法具有实质的创新性和突破性进展是已找出玉屏风散中西医理 论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合 理论研发“玉屏风散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相 同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。利用国内外数据库进行了查新检索，综 合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、 中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶 束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫 微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和 中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特 点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种玉屏风散整合 型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该纳米中药有效成分 的原料及重量配比一一黄芪10份、白术10份、防风5份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体 制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质 纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混 悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新 剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其 衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基 纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸 酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘 油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚 乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最 终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸 剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采 用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液 和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60 %的黄芪微米粉用6-12倍量的30 % -90 %醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。
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步骤四取60%的防风中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16 个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步 骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需 要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方 法和技术。进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方 法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方 法和技术。更进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的 制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更 先进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其 关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出玉屏风散中西医理论相结合的 关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “玉屏风散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似 的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本 发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅 读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采 用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液 等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上 方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见 公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道 教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路 和基础指导思想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本 发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸 膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为 最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结 合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济、圆融精微才是本发明所最求的最 高境界。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间 的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理 论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为 传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效 成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米、微米粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎 机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取 60%的黄芪微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次， 同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60% 的白术微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为 800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备 用。取60%的防风微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径 分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用 中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上 述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂 标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行 制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的 药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、 与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶 剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技 术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药 质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备 出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求， 取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米 膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的 《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行 数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到 指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出玉屏风散中西医理论相结合的关键点，纳米中 药的复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效 物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米 膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间 段服用。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。根据胶囊材 质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小 肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型 的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了 中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为 西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和 中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。
进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注 重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力 学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注 重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的 微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物 药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。这些也必 将推动我国中药产业的发展。
权利要求
1.一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效成 分的原料及重量配比——黄芪10份、白术10份、防风5份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳 米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质 液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多 种进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白 和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固 态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘 油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固 醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其 生产方法，其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊 剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整 合型新剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术 及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药 理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效 物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种 进行混合。
6.一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的黄芪微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的防风微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时， 得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范 围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求 所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用 其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的 靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为黄芪10份、白术10份、防风5份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61P11/00GK102100728SQ20091026318
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种玉屏风散整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种玉屏风散整 合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。中药复方配伍能改变有效成分或 部位制剂的药代动力学参数，这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。中药 复方体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系 统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达 到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。但是，在大多数情况下，由 于新物质的量较少，只起到协同或辅助药效的作用。随着新物质生成量的增加，由量谱到质 变，新物质将会显示自身独特的药效。因此，加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定 性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新药水平，逐步缩小中 药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增 加了新途径和新来源。玉屏风散来源于元·朱震亨《丹溪心法》。玉屏风散由黄芪、白术和 防风组成，是中医扶正固本的经典方剂，有益气固表止汗之功，主治气虚表弱，易感风寒。方 中黄芪益气固表，白术健脾扶正。二药合用则汗不外泄，邪不易侵。黄芪配防风相得益彰，黄 芪得防风则固表而不留邪，防风得黄芪则驱邪而不伤正。该方对人体犹如抵御外邪的屏障， 故称玉屏风。玉屏风散方有抗疲劳、耐低温、耐高温和耐缺氧作用。现代常用于治疗或预防 小儿及成人反复发作的上呼吸道感染、肾小球肾炎易于因伤风感冒而诱致病情反复者，过 敏性鼻炎、慢性荨麻疹、支气管哮喘等每因外受风邪而致反复发作的过敏性疾病，以及手术 后、产后、小儿等因表虚腠理不固而致之自汗证等病症.药理研究表明黄芪有降压，强心，抗心肌缺血，扩张外周血管，增强耐缺氧能力，增 强造血功能，保肝，改善肾功能，免疫调节，抗病毒，抗肿瘤，抗突变，抗应激，抗氧化，延缓衰 老，促进合成代谢。黄芪是一种既有抗病毒作用，又具有补肺气功效的中药，具有免疫调节 作用。黄芪对仙台BB1病毒在鼠肾细胞上的致病变作用也有一定的抑制。黄芪能使血液中 白细胞显着增加，网状内皮系统的吞噬功能增强，从而使机体非特异性抵抗力增加。黄芪能 促进抗体合成，对体液免疫有促进作用，还有诱生干扰素的作用。临床药理实验结果表明， 诸多免疫功能低下的病人(患恶性肿瘤、慢性肝炎、慢性支气管炎等)，服用黄芪可使其免 疫功能增强。白术有镇静催眠，降压，扩张外周血管，抗凝血、抗血栓，抗胃损伤、抗溃疡，利胆， 保肝，利尿，降血糖，免疫调节，抗细菌，抗真菌，抗肿瘤，抗氧化等作用。白术是培补脾胃之要药，强身壮体之佳品，在清朝宫廷长寿方中，白术使用频率达69%，占有重要位置。有研 究表明，白术能够提高细胞免疫功能，还能提高血清中免疫球蛋白的含量，故又能增强体液 免疫功能。此外，对于白细胞减少症，白术还有升白作用。根据文献报道的综合，白术中分 离得到的化合物有45个，含挥发油，油中主要含苍术醇、苍术酮、白术内酯A、白术内酯B、 3-β -乙酰氧基苍术酮、3-β -羟基苍术酮、芥烷二烯酮、倍半萜等，并含有维生素A样物质。 其中苍术酮对四氯化碳肝损害呈明显的抑制作用，白术挥发油对小鼠肉瘤S18tl艾氏腹水癌 及淋巴肉瘤腹水型均有抑制作用，白术挥发油尚能增强癌细胞的抗原性抗体的特异性主动 免疫。白术内酯B对小鼠肉瘤S18tl的抑制率大于30%，白术挥发油小量有镇静作用。白术 内脂III可用于治疗自身免疫疾病，并用于治疗恶性肿瘤癌症，对体温过高的恢复有治疗 作用。白术中的苍术酮和白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III是玉屏风散的主要活性成 分。防风有解表祛风、发汗、解热、胜湿、止痒、止痉等功能，镇静催眠、抗惊厥、镇痛、解热、 降温、抗凝血、抗血栓、抑制平滑肌、解痉、免疫调节、抗炎、抗过敏、抗组胺、抗细菌等药理作 用。已知文献报道，防风中分离得到的化合物有39个，含挥发油、原色酮、香豆素类、聚炔 类、多糖类等。挥发油主含2-甲基-3-丁烯-2-醇、戊醛等20多种成分。原色酮有升麻 素、升麻素甙等二氢呋喃类色原酮等。升麻素和升麻素甙是玉屏风散的主要活性成分。升 麻素甙和4’ -0-葡萄糖基-5-0-甲基齿阿密醇有消炎、解热、镇痛、止痉作用。防风中含有 β -谷留醇3-0-β -D-吡喃葡萄糖甙。这是一个具有多种药理作用的化合物，它能保护肝 脏、抗增生、抗病毒、抗原生动物、解痉、抗癌等药理作用。防风中还含有补骨脂素，是香豆素 类化合物，具有抗癌、抗病毒、护肝和抗致变等药理活性。现代药理证实在玉屏风散的实验研究中有许多新的成果。玉屏风散经用酵母菌 进行生物转化后，明显提高了小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能以及明显增强了巨噬细胞和Τ、 B淋巴细胞的增殖能力。玉屏风散总提物及其总多糖能对抗环磷酰胺所致的小鼠腹腔巨噬 细胞吞噬功能的减弱。玉屏风散中的某些成分能以较快速率吸收并转化成为对巨噬细胞有 活化作用的成分。玉屏风散多糖在连续14d灌胃给药情况下，可恢复注射适量环磷酰胺所 降低的⑶+4/⑶+8比值，按灌胃给药量的10%静脉注射玉屏风散多糖14d，可使⑶+4/⑶+8 比值提高。玉屏风散能使绵羊红细胞致敏小鼠脾脏溶血空斑数(PFC)基础水平偏低的增 高，偏高的降低，呈现双向调节作用。玉屏风散能明显提高免疫抑制小鼠红细胞的黏附功 能，提高C3bR花环形成率，有效地降低IC花环形成率。由上述可见，玉屏风散对免疫系统 效应的可靠性是得到明确论证的。通过一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性本整合 型新剂型的制备和生产方法具有实质的创新性和突破性进展是已找出玉屏风散中西医理 论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合 理论研发“玉屏风散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相 同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。利用国内外数据库进行了查新检索，综 合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、 中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶 束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫 微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和 中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特 点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种玉屏风散整合 型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该纳米中药有效成分 的原料及重量配比一一黄芪10份、白术10份、防风5份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体 制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质 纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混 悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新 剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其 衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基 纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸 酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘 油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚 乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最 终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸 剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采 用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液 和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60 %的黄芪微米粉用6-12倍量的30 % -90 %醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。
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步骤四取60%的防风中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16 个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步 骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需 要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方 法和技术。进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方 法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方 法和技术。更进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的 制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更 先进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其 关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出玉屏风散中西医理论相结合的 关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “玉屏风散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似 的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本 发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅 读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采 用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液 等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上 方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见 公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道 教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路 和基础指导思想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本 发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸 膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为 最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结 合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济、圆融精微才是本发明所最求的最 高境界。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间 的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理 论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为 传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效 成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米、微米粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎 机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取 60%的黄芪微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次， 同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60% 的白术微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为 800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备 用。取60%的防风微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径 分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用 中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上 述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂 标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行 制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的 药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、 与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶 剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技 术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药 质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备 出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求， 取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米 膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的 《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行 数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到 指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——黄芪10份、白术10份、防风5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出玉屏风散中西医理论相结合的关键点，纳米中 药的复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效 物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米 膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间 段服用。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。根据胶囊材 质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小 肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型 的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了 中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为 西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和 中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。
进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注 重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力 学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注 重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的 微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物 药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。这些也必 将推动我国中药产业的发展。
权利要求
1.一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效成 分的原料及重量配比——黄芪10份、白术10份、防风5份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳 米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质 液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多 种进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白 和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固 态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘 油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固 醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其 生产方法，其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊 剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整 合型新剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术 及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药 理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效 物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种 进行混合。
6.一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的黄芪微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的防风微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时， 得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范 围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求 所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用 其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的 靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种玉屏风散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为黄芪10份、白术10份、防风5份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61P11/00GK102100728SQ20091026318
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
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