一种附子理中汤整合型新剂型制备技术的制作方法
专利名称：一种附子理中汤整合型新剂型制备技术的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种附子理中汤整合型新剂型，本发明还涉及一种附子理中汤整合型 新剂型制备技术。
背景技术：
新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。针对我国 国情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需 要做的工作。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中 医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和 多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药 效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。附子理中汤源于《三因极一病证方论》卷二。由附子、党参、干姜、白术、炙甘草组 成。方以党参补中益气，干姜温中散寒，白术健运脾土 ；甘草坐镇中州；附片大辛大热，补真 火以温阳。中气既立，则清气自升，浊气自降，而呕吐下利自平。具有补虚回阳，温中散寒 作用。本品适用于脾胃虚寒，风冷相乘，阳气不足引起的脘腹冷痛、呕吐腹泻、腹胀肠鸣、不 欲饮食、手足发凉，心痛，霍乱吐利转筋等症及脾肾两虚，寒凝不化所致之精神倦怠，形寒肢 冷，不思饮食，脘腹冷痛，大便溏泄，带下清稀等症。现代常用于治疗胃肠炎、胃弛缓、胃下 垂、恶阻、小儿自家中毒、弛缓性出血、消化不良、窦性心动过缓、过敏性紫癜，复发性口腔溃 疡等。现代药理作用1.调节胃肠道运动可明显增强胃张力及胃蠕动，加快胃排空；该 药还可抵抗乙酰胆碱引起的回肠痉挛及肾上腺素引起的回肠运动抑制。2.增强体力和抗寒 能力动物实验发现，脾虚动物经治疗后，在4°C冷水中游泳时间明显延长，表明该药能显 著增强脾虚动物的体力和抗寒能力。3.附子理中丸对醋酸引起的小鼠腹痛有明显的镇痛作 用，还能显著提高脾虚动物的免疫功能。还可明显拮抗肾上腺素和乙酸胆碱对家兔离体肠 管的作用，对离体肠管的运动状态有双向调节作用，即明显拮抗肾上腺素引起的回肠运动 抑制和乙酰胆碱引起的回肠痉挛。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “附子理中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显 示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种附子理中汤整 合型新剂型制备技术。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中该整合型新剂型有效成分的原料 及重量配比——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其中，所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种附子 理中汤整合型新剂型制备技术，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是 纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米 乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合， 并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中本新剂型选用的 药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻 酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯 二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油 酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬 脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类 (微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中最终可形成的 终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、 注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所说的整合型 新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米 粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药 物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的附子、党参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得 提取物以备用。
步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布 为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤一、步骤二、步骤 三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括 在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤六中的 药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤七中 采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制备技术和 方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备 方法和技术。再进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “附子理中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显 示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本发明找出了附子理中汤中西医结合的关键点，本发明是整合了中 医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战 略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的 中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群 对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。 本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的 不同纳米载体剂型制备技术联合使用。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分 别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系 统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控 释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传 统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效 的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提 升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发展。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特别之处在于制成有效成分的原料 组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米中药粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎 至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60% 的附子、党参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次， 同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60% 的白术微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为 800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备 用。取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000 纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎 煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药萃取 物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要 求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物 单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版 《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导 原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋 挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法.冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫 微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微 球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布 在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏 或水煎浓缩液和上述所得各原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将 上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版 的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别 进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运 输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药
浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药
水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出附子理中汤纳米中药中西医理论相结合的关 键点本发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思 想、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水 火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了 中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最 高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎 浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂 型。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米 药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米 乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米 之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍 进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同， 可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向 系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向 性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是 中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可 行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统 中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。
进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理 学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效 成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合 使用。这些必将推动我国中药产业的发展。 本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “附子理中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。证明本发明综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
权利要求
1.一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于该整合型新剂型有效成分的 原料及重量配比——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其中，所述各中药富含有机锌、 有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于将药 物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米 膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于本 新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及 其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙 基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原 酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、 甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、 聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊 齐U、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂 型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技 术，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药 动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中 药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。
6.一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速 气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的附子、党参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为 50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于所述 步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是 所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、 更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于所述 步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围不仅是所 述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更 新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于所述 步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于其关 键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控 释性。
全文摘要
本发明涉及一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其有效成分的原料组成按重量配比为附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、喷雾干燥、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61P1/02GK102100899SQ200910263190
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种附子理中汤整合型新剂型，本发明还涉及一种附子理中汤整合型 新剂型制备技术。
背景技术：
新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。针对我国 国情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需 要做的工作。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中 医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和 多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。复方药 效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。附子理中汤源于《三因极一病证方论》卷二。由附子、党参、干姜、白术、炙甘草组 成。方以党参补中益气，干姜温中散寒，白术健运脾土 ；甘草坐镇中州；附片大辛大热，补真 火以温阳。中气既立，则清气自升，浊气自降，而呕吐下利自平。具有补虚回阳，温中散寒 作用。本品适用于脾胃虚寒，风冷相乘，阳气不足引起的脘腹冷痛、呕吐腹泻、腹胀肠鸣、不 欲饮食、手足发凉，心痛，霍乱吐利转筋等症及脾肾两虚，寒凝不化所致之精神倦怠，形寒肢 冷，不思饮食，脘腹冷痛，大便溏泄，带下清稀等症。现代常用于治疗胃肠炎、胃弛缓、胃下 垂、恶阻、小儿自家中毒、弛缓性出血、消化不良、窦性心动过缓、过敏性紫癜，复发性口腔溃 疡等。现代药理作用1.调节胃肠道运动可明显增强胃张力及胃蠕动，加快胃排空；该 药还可抵抗乙酰胆碱引起的回肠痉挛及肾上腺素引起的回肠运动抑制。2.增强体力和抗寒 能力动物实验发现，脾虚动物经治疗后，在4°C冷水中游泳时间明显延长，表明该药能显 著增强脾虚动物的体力和抗寒能力。3.附子理中丸对醋酸引起的小鼠腹痛有明显的镇痛作 用，还能显著提高脾虚动物的免疫功能。还可明显拮抗肾上腺素和乙酸胆碱对家兔离体肠 管的作用，对离体肠管的运动状态有双向调节作用，即明显拮抗肾上腺素引起的回肠运动 抑制和乙酰胆碱引起的回肠痉挛。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “附子理中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显 示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种附子理中汤整 合型新剂型制备技术。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中该整合型新剂型有效成分的原料 及重量配比——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其中，所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种附子 理中汤整合型新剂型制备技术，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是 纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米 乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合， 并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中本新剂型选用的 药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻 酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯 二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油 酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬 脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类 (微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中最终可形成的 终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、 注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所说的整合型 新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米 粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药 物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的附子、党参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得 提取物以备用。
步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布 为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤一、步骤二、步骤 三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要，也包括 在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤六中的 药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤七中 采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制备技术和 方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备 方法和技术。再进一步地，上述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其中其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “附子理中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显 示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本发明找出了附子理中汤中西医结合的关键点，本发明是整合了中 医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战 略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的 中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群 对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。 本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的 不同纳米载体剂型制备技术联合使用。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分 别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系 统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控 释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传 统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效 的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提 升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发展。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特别之处在于制成有效成分的原料 组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米中药粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎 至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60% 的附子、党参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次， 同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60% 的白术微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为 800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备 用。取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000 纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎 煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药萃取 物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要 求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物 单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版 《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导 原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋 挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法.冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫 微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微 球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布 在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏 或水煎浓缩液和上述所得各原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室里，将 上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版 的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别 进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运 输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药
浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药
水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出附子理中汤纳米中药中西医理论相结合的关 键点本发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思 想、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水 火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了 中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最 高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎 浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂 型。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米 药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米 乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米 之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍 进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同， 可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向 系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向 性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是 中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可 行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统 中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。
进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理 学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效 成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合 使用。这些必将推动我国中药产业的发展。 本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “附子理中汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。证明本发明综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
权利要求
1.一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于该整合型新剂型有效成分的 原料及重量配比——附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其中，所述各中药富含有机锌、 有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于将药 物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米 膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于本 新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及 其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙 基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原 酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、 甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、 聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊 齐U、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂 型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技 术，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药 动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中 药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。
6.一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速 气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的附子、党参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草、干姜微米粉，采用球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为 50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于所述 步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是 所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、 更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于所述 步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围不仅是所 述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更 新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于所述 步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其特征在于其关 键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控 释性。
全文摘要
本发明涉及一种附子理中汤整合型新剂型制备技术，其有效成分的原料组成按重量配比为附子9份、党参9份、白术9份、炙甘草9份、干姜9份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、喷雾干燥、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61P1/02GK102100899SQ200910263190
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
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