一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
专利名称：一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种麻黄加术 汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。复方药效不仅与药效物质或药效物 质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液 中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生 成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。随 着新物质生成量的增加，由量谱到质变，新物质将会显示自身独特的药效。因此，加强中药 方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提 高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的 意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。麻黄加术汤来源于汉代张仲景《金匮要略》中。麻黄加术汤是张仲景用来治疗“湿 家，身烦疼”的一张方剂，具有发散寒湿的治疗作用。麻黄加术汤证，系由平素湿盛复感风 寒，寒湿之邪伤表，卫阳被遏。主治发汗解表，散寒除湿。治外感寒湿，恶寒发热，身体烦疼， 无汗不渴，苔白腻，脉浮紧者。杏仁与麻黄，二药均归肺经，对于风寒犯肺之咳喘证，常相须 为用。然麻黄偏于发散风寒以宣肺定喘，杏仁偏于降气定喘止咳，一宣一降，肺气宣降正常， 则咳嗽喘息自平。且麻黄有宣肺利水通经消肿满的作用，为治风水所常用，杏仁疏导开通， 为湿温证所常用。麻黄，辛温发散，轻可去实，为解肌发表等一要药，主入肺经，可宣发肺气而止咳平 喘。若风寒闭肺，咳嗽声重，恶寒发热，身痛无汗者，常用治风寒感冒。若风寒外袭，束缚肌 表的风寒表实证，恶寒发热，头疼身痛，无汗而喘者，常配桂枝、杏仁、甘草。桂枝，性味辛、甘，温。归脾、心经，发汗解表，温通经脉，通阳化气、利尿。桂枝化气 行水以利里饮之化。药效成分含桂皮油，主要含桂皮醛、桂皮乙酸脂等。药理研究对体外对 肿瘤细胞有抑制作用，桂皮油有健脾，解痉、镇痛、强心作用。用于脾胃虚寒、运化失司、痰气 凝滞、瘀血凝结、寒湿凝滞、气滞血瘀的癌症、心悸，肢体肿胀等。桂枝醇提物在体外能抑制 大肠杆菌、枯草杆菌及金黄色葡萄球菌，有效浓度为25mg/ml或以下；对白色葡萄球菌、志 贺氏痢疾杆菌、伤寒和副伤寒甲杆菌、肺炎球菌、产气杆菌、变形杆菌、炭疽杆菌、肠炎沙门 氏菌、霍乱弧菌等亦有抑制作用。炙甘草兼为佐使之药，既可益气和中，又能调和诸药。杏仁药性苦，温，有毒，归经肺，脾，大肠经。功效祛痰止咳，平喘，润肠，下气开痹。 杏仁提取物按IOOmg和200mg/kg体重剂量灌胃10天，对小鼠移植性肝癌有明显的抑制作 用。杏仁球蛋白组分有镇痛作用。服用小量杏仁，在体内慢慢水解，逐渐产生微量的氢氰 酸，不致引起中毒，而呈镇静呼吸中枢的作用，因此能使呼吸运动趋于安静而显镇咳平喘的 功效。苦杏仁甙有抗突变作用和预防和治疗抗肿瘤药阿脲引起的糖尿病的作用。杏仁配麻黄，刚柔相济，有增强平喘止咳之功效，所以有麻黄以杏仁为臂助的说法，主治风寒外束，肺 气不宣，咳喘气逆。白术，性味苦甘，温。归脾，心，胃，三焦经。补脾益胃燥湿和中，补虚，壅滞闭，缓慢 柔和，能走入至阴之地，能去阴经寒湿，在木气化燥，化风，有固守作用；主治脾胃气弱，不思 饮食，倦怠少气，虚胀，泄湾，痰饮，水肿，黄疸，湿搏，小便不利，头晕，自汗，为脾脏补气第一 要药。白术生用取其健脾而不燥，炒用则燥湿力量增加，炒焦则用在脾湿有寒，故一般脾虚 气弱用白术。白术有血管扩张作用。白术能增强网状内皮系统的吞噬功能，在白细胞减少 症时，白术有升白作用。白术还能提高淋巴细胞转化率和自然玫瑰花形成率，促进细胞免疫 功能，且明显增高IgG。说明白术有健脾胃、壮身体和提高抗病能力的作用。白术对血小板 聚集有明显的抑制作用。名家论述清·王旭高麻黄得术，自不至于过汗；术得麻黄，并可行表里之湿，此 治寒湿在表之正法也(《王旭高医书六种》)。清 尤在泾身烦疼者，湿兼寒而在表也。用 麻黄汤以散寒，用白术以除湿。俞氏曰“麻黄得术，则虽发汗不至多汗；而术得麻黄，并可 行表里之湿。”(录自《伤寒贯珠集》)。清 陈灵石身烦疼者，寒湿之邪着于肤表也。肤表 实故无汗，无汗则邪无从出矣。方用麻黄汤发肤表之汗，以散表寒；又恐大汗伤阴，寒去而湿 反不去，加白术补土生液而助湿气，此发汗中缓汗之法也。又白术补脾驱湿之功甚大，且能 助脾之转输而利水，观仲祖用术各方可知，今人炒燥、炒黑、上蒸、水漂等制，皆失经旨(《伤 寒论集注》)。《成方便读》方中用麻黄汤祛风以发表，即以白术除湿而固里，且麻黄汤内有 白术，则虽发汗而不至多汗，而术得麻黄并可以行表里之湿，即两味足以治病。况又有桂枝 和营达卫，助麻黄以发表；杏仁疏肺降气，导白术以宣中；更加甘草协和表里，使行者行，守 者守，并行不悖。《古方新用》方中以麻黄开汗孔以发汗，杏仁利气，甘草和中，桂枝从肌以 达表。又恐大汗伤阴，寒去而湿不去，故加白术健脾生液以助除湿气，在发汗中又有缓汗之 法。通过一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性本整合 型新剂型的制备和生产方法具有实质的创新性和突破性进展是已找出麻黄加术汤中西医 理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结 合理论研发“麻黄加术汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外 无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。利用国内外数据库进行了查新检 索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新 剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部 位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚 合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微 胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一 种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用 技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能 强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该纳米中药有效成 分的原料及重量配比——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载 体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂 质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米 混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本 新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及 其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙 基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原 酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、 甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、 聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴 丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液齐 、缓释片齐 、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标， 采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩 液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的麻黄、杏仁微米粉用6-12倍量的30% _90%醇水溶液混合浸泡 1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提 取物以备用。步骤三取60%的桂枝、白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取 设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时 间为10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨 4-16个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、 步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据 需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取 方法和技术。进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方 法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方 法和技术。更进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述 的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、 更先进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和 缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出麻黄加术汤中西医理论相结合 的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研 发“麻黄加术汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或 类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道 教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路 和基础指导思想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本 发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸 膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为 最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结 合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济、圆融精微才是本发明所最求的最 高境界。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间 的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理 论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切 实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为 传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有 效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米、微米粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎 机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取 60%的麻黄、杏仁微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取 3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取 60 %的桂枝、白术微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超 声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提 取物以备用。取60%的炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小 时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡 两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以 备用。将上述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药 典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等 技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采 用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微 囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、 研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干 燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物 胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料 药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规 范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米 脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液 体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室 里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产 品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产 批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药
浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出麻黄加术汤中西医理论相结合的关键点，纳米 中药的复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明 了中药复方配伍的科学内涵。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有 效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳 米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时 间段服用。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。根据胶囊 材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、 小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破 了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中 为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破 和中西医结合理论突破。 进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注 重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力 学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注 重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的 微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物 药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。这些也必 将推动我国中药产业的发展。
权利要求
1.一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效 成分的原料及重量配比——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或 多种进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其 特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋 白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基 纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半 固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的 甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆 固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及 其生产方法，其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶 囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等 整合型新剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技 术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的 药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有 效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多 种进行混合。
6.一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的麻黄、杏仁微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的桂枝、白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小 时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保 护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果 更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要 求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使 用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其 特征在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同 的靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61K9/02GK102100769SQ20091026319
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种麻黄加术 汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。复方药效不仅与药效物质或药效物 质群有关，而且与辅助成分也有关。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液 中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生 成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。随 着新物质生成量的增加，由量谱到质变，新物质将会显示自身独特的药效。因此，加强中药 方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提 高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的 意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。麻黄加术汤来源于汉代张仲景《金匮要略》中。麻黄加术汤是张仲景用来治疗“湿 家，身烦疼”的一张方剂，具有发散寒湿的治疗作用。麻黄加术汤证，系由平素湿盛复感风 寒，寒湿之邪伤表，卫阳被遏。主治发汗解表，散寒除湿。治外感寒湿，恶寒发热，身体烦疼， 无汗不渴，苔白腻，脉浮紧者。杏仁与麻黄，二药均归肺经，对于风寒犯肺之咳喘证，常相须 为用。然麻黄偏于发散风寒以宣肺定喘，杏仁偏于降气定喘止咳，一宣一降，肺气宣降正常， 则咳嗽喘息自平。且麻黄有宣肺利水通经消肿满的作用，为治风水所常用，杏仁疏导开通， 为湿温证所常用。麻黄，辛温发散，轻可去实，为解肌发表等一要药，主入肺经，可宣发肺气而止咳平 喘。若风寒闭肺，咳嗽声重，恶寒发热，身痛无汗者，常用治风寒感冒。若风寒外袭，束缚肌 表的风寒表实证，恶寒发热，头疼身痛，无汗而喘者，常配桂枝、杏仁、甘草。桂枝，性味辛、甘，温。归脾、心经，发汗解表，温通经脉，通阳化气、利尿。桂枝化气 行水以利里饮之化。药效成分含桂皮油，主要含桂皮醛、桂皮乙酸脂等。药理研究对体外对 肿瘤细胞有抑制作用，桂皮油有健脾，解痉、镇痛、强心作用。用于脾胃虚寒、运化失司、痰气 凝滞、瘀血凝结、寒湿凝滞、气滞血瘀的癌症、心悸，肢体肿胀等。桂枝醇提物在体外能抑制 大肠杆菌、枯草杆菌及金黄色葡萄球菌，有效浓度为25mg/ml或以下；对白色葡萄球菌、志 贺氏痢疾杆菌、伤寒和副伤寒甲杆菌、肺炎球菌、产气杆菌、变形杆菌、炭疽杆菌、肠炎沙门 氏菌、霍乱弧菌等亦有抑制作用。炙甘草兼为佐使之药，既可益气和中，又能调和诸药。杏仁药性苦，温，有毒，归经肺，脾，大肠经。功效祛痰止咳，平喘，润肠，下气开痹。 杏仁提取物按IOOmg和200mg/kg体重剂量灌胃10天，对小鼠移植性肝癌有明显的抑制作 用。杏仁球蛋白组分有镇痛作用。服用小量杏仁，在体内慢慢水解，逐渐产生微量的氢氰 酸，不致引起中毒，而呈镇静呼吸中枢的作用，因此能使呼吸运动趋于安静而显镇咳平喘的 功效。苦杏仁甙有抗突变作用和预防和治疗抗肿瘤药阿脲引起的糖尿病的作用。杏仁配麻黄，刚柔相济，有增强平喘止咳之功效，所以有麻黄以杏仁为臂助的说法，主治风寒外束，肺 气不宣，咳喘气逆。白术，性味苦甘，温。归脾，心，胃，三焦经。补脾益胃燥湿和中，补虚，壅滞闭，缓慢 柔和，能走入至阴之地，能去阴经寒湿，在木气化燥，化风，有固守作用；主治脾胃气弱，不思 饮食，倦怠少气，虚胀，泄湾，痰饮，水肿，黄疸，湿搏，小便不利，头晕，自汗，为脾脏补气第一 要药。白术生用取其健脾而不燥，炒用则燥湿力量增加，炒焦则用在脾湿有寒，故一般脾虚 气弱用白术。白术有血管扩张作用。白术能增强网状内皮系统的吞噬功能，在白细胞减少 症时，白术有升白作用。白术还能提高淋巴细胞转化率和自然玫瑰花形成率，促进细胞免疫 功能，且明显增高IgG。说明白术有健脾胃、壮身体和提高抗病能力的作用。白术对血小板 聚集有明显的抑制作用。名家论述清·王旭高麻黄得术，自不至于过汗；术得麻黄，并可行表里之湿，此 治寒湿在表之正法也(《王旭高医书六种》)。清 尤在泾身烦疼者，湿兼寒而在表也。用 麻黄汤以散寒，用白术以除湿。俞氏曰“麻黄得术，则虽发汗不至多汗；而术得麻黄，并可 行表里之湿。”(录自《伤寒贯珠集》)。清 陈灵石身烦疼者，寒湿之邪着于肤表也。肤表 实故无汗，无汗则邪无从出矣。方用麻黄汤发肤表之汗，以散表寒；又恐大汗伤阴，寒去而湿 反不去，加白术补土生液而助湿气，此发汗中缓汗之法也。又白术补脾驱湿之功甚大，且能 助脾之转输而利水，观仲祖用术各方可知，今人炒燥、炒黑、上蒸、水漂等制，皆失经旨(《伤 寒论集注》)。《成方便读》方中用麻黄汤祛风以发表，即以白术除湿而固里，且麻黄汤内有 白术，则虽发汗而不至多汗，而术得麻黄并可以行表里之湿，即两味足以治病。况又有桂枝 和营达卫，助麻黄以发表；杏仁疏肺降气，导白术以宣中；更加甘草协和表里，使行者行，守 者守，并行不悖。《古方新用》方中以麻黄开汗孔以发汗，杏仁利气，甘草和中，桂枝从肌以 达表。又恐大汗伤阴，寒去而湿不去，故加白术健脾生液以助除湿气，在发汗中又有缓汗之 法。通过一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性本整合 型新剂型的制备和生产方法具有实质的创新性和突破性进展是已找出麻黄加术汤中西医 理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结 合理论研发“麻黄加术汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外 无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。利用国内外数据库进行了查新检 索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新 剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部 位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚 合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微 胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一 种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用 技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能 强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该纳米中药有效成 分的原料及重量配比——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载 体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂 质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米 混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本 新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及 其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙 基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原 酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、 甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、 聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴 丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液齐 、缓释片齐 、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标， 采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩 液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的麻黄、杏仁微米粉用6-12倍量的30% _90%醇水溶液混合浸泡 1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提 取物以备用。步骤三取60%的桂枝、白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取 设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时 间为10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨 4-16个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、 步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据 需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取 方法和技术。进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方 法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方 法和技术。更进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述 的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、 更先进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和 缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出麻黄加术汤中西医理论相结合 的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研 发“麻黄加术汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或 类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、太极、佛教、道 教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路 和基础指导思想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发明的理论基础。本 发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念思想、中药浸 膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为 最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正体现出了中西医结 合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济、圆融精微才是本发明所最求的最 高境界。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间 的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理 论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切 实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为 传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有 效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米、微米粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎 机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取 60%的麻黄、杏仁微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取 3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取 60 %的桂枝、白术微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超 声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提 取物以备用。取60%的炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小 时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡 两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以 备用。将上述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药 典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等 技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采 用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微 囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、 研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干 燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物 胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料 药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规 范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米 脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液 体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室 里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产 品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产 批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药
浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出麻黄加术汤中西医理论相结合的关键点，纳米 中药的复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明 了中药复方配伍的科学内涵。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有 效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳 米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时 间段服用。本发明制备出的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。根据胶囊 材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、 小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破 了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中 为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破 和中西医结合理论突破。 进一步来看，本发明是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注 重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力 学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注 重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的 微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物 药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。这些也必 将推动我国中药产业的发展。
权利要求
1.一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效 成分的原料及重量配比——麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其中，所述中药含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或 多种进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其 特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋 白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基 纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半 固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的 甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆 固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及 其生产方法，其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶 囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等 整合型新剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技 术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的 药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有 效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多 种进行混合。
6.一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的麻黄、杏仁微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的桂枝、白术微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的炙甘草微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小 时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保 护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果 更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要 求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使 用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其 特征在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同 的靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种麻黄加术汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为麻黄9份、桂枝6份、炙甘草3份、杏仁9份、白术12份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61K9/02GK102100769SQ20091026319
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
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