疼痛药物组合及其用图
疼痛药物组合及其用图
【专利说明】
[0001]相关申请的交叉引用
[0002 ]本申请要求2013年3月7日提交的美国临时申请第61 /774，113号的优先权，其全部 内容结合于此作为参考。
技术领域
[0003] 本文中描述的实施例设及可W用于治疗或防止疼痛或者产生镇痛的组合物和药 物组合物。
【背景技术】
[0004] 疼痛是最常见的症状，为此患者就医和寻求治疗。疼痛可W是急性或慢性的。而急 性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛可W持续3个月或更长的时间，并且可能导致患者的个 性、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化。疼痛通常用阿片受体激动剂治疗，诸 如吗啡、径考酬和氨吗啡酬。不幸的是，阿片受体激动剂可具有严重的副作用，运限制了它 们在治疗和/或防止疼痛时的使用和效果。因此，本文中描述的实施例提供了可W用于治疗 和/或防止疼痛的组合物，该组合物具有超过目前用于治疗或防止疼痛的组合物的显著和 意想不到的优点。
【发明内容】
[0005] 本文中描述的实施例提供了包括NMDA括抗剂、CYP2D6抑制剂和阿片受体激动剂的 药物组合物。在一些实施例中，NMDA括抗剂选自W下的一种或多种:右美沙芬、甘氨酸括抗 剂、艾芬地尔样化合物、金刚烧胺、MK-80U地佐环平；[5R，10S]-[ + ]-5-甲基-10,11二氨-5H-二苯并[a，d]环庚締-5，10-亚胺）、氯胺酬、美金刚、0-4?5(0(-)-2-氨基-5-憐戊酸）八口？ (3-(2-簇基赃嗦-4-基)丙基-1-麟酸)或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。在一 些实施例中，CYP2D6抑制剂选自W下的一种或多种:奎尼下、美沙酬、安非他酬、西那卡塞、 氣西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比糞芬、胺舰酬、西咪替下或它们的药学上可接受 的盐或它们的任意组合。在一些实施例中，阿片受体激动剂选自本文中述的一种或多种激 动剂。
[0006] 本文中描述的实施例提供了药物组合物，包括:右美沙芬，或它的药学上可接受的 盐;奎尼下，或它的药学上可接受的盐;和阿片受体激动剂，选自W下的一种或多种：吗啡、 径考酬和氨吗啡酬或它们的药学上可接受的盐或它们的任何组合。在一些实施例中，组合 物被配制用于同时给药。
[0007] 在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约1:1(Wt = Wt)。在一些 实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.1至1:1(Wt=Wt)。在一些实施例 中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6抑制剂的比率为1:1:0.1-Uwt :wt:wt)。在一些 实施例中，组合物包括约IOmg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的阿片受体激动 剂。
[000引在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约I: l(wt:wt)。在一些实 施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1 :0 . 1至1: Uwt :wt)。在一些实施例中，阿片 受体激动剂与右美沙芬与奎尼下的比率为1:1 :0. 1-1 (Wt :wt:Wt)。在一些实施例中，组合物 包括约1 Omg、约20mg、约SOmg、约40mg、约SOmg或约60mg的阿片受体激动剂。
[0009] 本文中描述的实施例提供一种剂型，包括:右美沙芬，或它的药学上可接受的盐； 奎尼下，或它的药学上可接受的盐;和阿片受体激动剂，选自W下的一种或多种：吗啡、径考 酬和氨吗啡酬或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。在一些实施例中，组合物包 括约1 Omg、约20mg、约SOmg、约40mg、约SOmg或约60mg的阿片受体激动剂。
[0010] 还提供了治疗或防止受试者中的疼痛的方法。在一些实施例中，该方法包括对受 试者给药本文中描述的药物组合物。在一些实施例中，每4小时、每6小时、每8小时或每12小 时给药药物组合物。在一些实施例中，该方法不包括风险评估缓解策略(REMS)。在一些实施 例中，受试者是需要疼痛缓解的受试者。在一些实施例中，为了避免戒断症状的目的，未给 药该组分。
【具体实施方式】
[0011] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员 通常所理解的相同的含义。但是类似或等同于本文中描述的那些的方法和材料可W在本文 描述的组合物和化合物的实践和测试中使用，下面描述了合适的方法和材料。所有出版物、 专利申请、专利和本文提及的其他参考文献的全部内容结合于此作为参考。在冲突的情况 下，本说明书，包括定义，将控制。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不旨在进行限制。 本文中描述的组合物和化合物的其它特征和优点从下面的详细描述和权利要求中将是显 而易见的。
[0012] 本文中描述了多种组合物。本文中描述的每种组合物也可W是药物组合物。
[oou]本文中描述的本实施例提供了组合物，其意外和出人意料地从较低量的阿片受体 激动剂治疗或防止疼痛并且具有较少的副作用，同时提供改善的疼痛缓解或镇痛。令人惊 讶的结果来自S种化合物的组合:阿片受体激动剂、CYP2D6抑制剂和NMDA括抗剂。S种类型 的化合物的组合允许化合物保持有效水平，W产生与仅用一种或两种化合物获得的缓解相 比的改善的疼痛缓解或镇痛。如在非限制性实例中示出的，组合物治疗或防止疼痛缓解比 仅用单独的阿片受体激动剂或者阿片受体激动剂和NMDA括抗剂的组合更好。此外，该组合 物增加阿片受体激动剂到大脑的生物利用度。不束缚于任何特定的理论，运是允许疼痛缓 解或镇痛的改善的生物利用度的增加。因此，应该能够使用少量的阿片受体激动剂，从而导 致更少的副作用。该组合物也出人意料和意外地具有比单独的阿片受体激动剂持续时间更 长的效果。该组合物也出人意料和意外地具有更低的耐受性的发生率。也就是说，在某些情 况下增加阿片受体激动剂的量是必要的，W实现相同水平的疼痛缓解。对于本文中描述的 组合物，组合物可W具有更低的耐受性的发生率，从而将阿片受体激动剂的量保持为最小 量，运降低了阿片受体激动剂的使用常见的不良副作用。本文中描述的优点适用于具有组 合物中给药或存在的所有=种组分（例如，阿片受体括抗剂、匪DA括抗剂，和CYP2D6抑制 剂），而不是只有阿片受体激动剂、右美沙芬和奎尼下中的两种。在一些实施例中，相比于任 何单独组分或只是其中两种的组合，阿片受体激动剂、NMDA括抗剂和CYP2D6抑制剂的组合 具有其它减小的副作用。阿片副作用的实例包括但不限于体重减轻、便秘、腹泻、恶屯、、呕 吐、胃痛、食欲不振、脸红(例如，发热、发红或刺痛感）、头痛、头晕、眩晕感、记忆问题、睡眠 问题(失眠)或奇怪的梦。因此，本文中描述的组合物可W降低或减少副作用。
[0014] 因此，在一些实施例中，提供了包括阿片受体激动剂、NMDA括抗剂和CYP2D6抑制剂 的组合物。在一些实施例中，提供了包括阿片受体激动剂、右美沙芬、奎尼下、每个或任何前 述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合的组合物。阿片受体激动剂的实例包括但不 限于阿芬太尼、締丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、节吗啡、苯腊米特、下丙诺啡、布托啡诺、氯 尼他秦、可待因、二氨去氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酷吗啡、二氨可待因、双 氨吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲嚷下、吗苯下醋、地匹赃酬、依他佐辛、依索庚嗦、乙甲嚷 下、乙基吗啡、依托尼秦芬太尼、海洛因、氨可酬、氨吗啡酬、径赃替晚、异美沙酬、凯托米酬、 左啡诺、左芬啡烧、洛芬太尼、度冷下、美普他酪、美他佐辛、美沙酬、美托酬、吗啡、麦罗啡、 纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酬、締丙吗啡、去甲吗啡、诺匹赃酬、鸦片、 径考酬、氨吗啡酬、贿贿兀利定、喷他佐辛、苯吗庚酬、非诺吗烧、非那佐辛、苯赃利定、去痛 定、赃腊米特、普罗庚嗦、二甲赃替晚、丙赃利定、丙化兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马 多、每种或任何前述物质的药学上可接受的盐W及它们的任何混合物。在一些实施例中，阿 片受体激动剂为吗啡、径考酬和氨吗啡酬或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。 在一些实施例中，吗啡是硫酸吗啡。
[0015] 在一些实施例中，NMDA括抗剂选自W下物质的一种或多种:右美沙芬、甘氨酸括抗 剂、艾芬地尔或艾芬地尔样化合物、金刚烧胺、MK-80U地佐环平；[5R，10S]-[ + ]-5-甲基-10，11-二氨-5护二苯并[曰，(1]环庚締-5，10-亚胺）、氯胺酬、美金刚、0-4?5(0(-)-2-氨基-5-憐戊酸）、CPP(3-(2-簇基赃嗦-4-基)丙基-1-麟酸)或它们的药学上可接受的盐或它们的任 意组合。在一些实施例中，NMDA括抗剂为右美沙芬。甘氨酸括抗剂的实例包括但不限于 GLYX-13、TK-40、1-氨基环丙烷簇酸(ACPC)、7-氯犬尿酸、DCKA( 5，7-二氯犬尿酸）、犬尿哇嘟 酸、拉科酷胺、k苯丙氨酸等。本文中描述的组合物和剂型可W具有一种或多种甘氨酸括抗 剂。在一些实施例中，右美沙芬是水合物，诸如但不限于氨漠酸右美沙芬一水合物。
[0016] 在一些实施例中，CYP2D6抑制剂选自W下的一种或多种:奎尼下、美沙酬、安非他 酬、西那卡塞、氣西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比糞芬、胺舰酬、西咪替下或它们的 药学上可接受的盐或它们的任意组合。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂是奎尼下。
[0017] 在一些实施例中，组合物被配制用于同时给药。如本文所用的"同时给药"，因为它 是指包括一种W上的活性成分或治疗剂的组合物，意味着基本上或完全同时给药每种活性 成分或治疗剂。试剂可W W不同的速率或时间被吸收或变得生物可利用，但是组分、成分或 试剂的给药是同时的。在一些实施例中，给药不是同时的。同时给药可W通过使每种组分 (例如，阿片受体激动剂、NDMA括抗剂和CYP2D6抑制剂)剂型相同来实现。同时给药也可W实 现，其中每种组分的剂型并不相同，但是基本上或完全同时给药。
[0018] 存在于组合物中的不同组分的比率也可W改变。在一些实施例中，阿片受体激动 剂与NMDA括抗剂的比率为约1: Uwt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂 的比率为约0.1至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约 0.5至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与醒DA括抗剂的比率为约0.7至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约0.8至1:1 (Wt:Wt)。在 一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约0.9至I: I (wt:Wt)。在一些实施例 中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.1至1: l(wt:wt)。在一些实施例中，阿 片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.2至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体 激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.3至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂 与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.4至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与 CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.4至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6 抑制剂的比率为约1:0.5至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂 的比率为约1:0.6至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率 为约1:0.7至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1: 0. 8至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.9至 1:1 (Wt :wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6抑制剂的比率是1: 1:0.1-1 (Wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6抑制剂的比 率为约1:1:0.9-1.5(wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6 抑制剂的比率为约0.9-1.1:0.9-1.1:0.9-1.5(wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂 的量是有效量，W增强阿片受体激动剂和NMDA括抗剂的镇痛。在一些实施例中，CYP2D6抑制 剂的有效量增强阿片受体激动剂和醒DA括抗剂的镇痛至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5 倍。该增强可W在诸如甩尾模型的非人类动物模型或在人的研究中进行比较，其中受试者 被要求量化疼痛缓解。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约或至 少0.1:1、约或至少0.2:1、约或至少0.3:1、约或至少0.4:1、约或至少0.5:1、约或至少0.6: 1、 约或至少0.7:1、约或至少0.8:1、约或至少0.9:1、约或至少1:1、约或至少2:1、约或至少 3:1等。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约0.1-1:1、约0.2-1:1、 约0.3-l:l、约0.4-l:l、约0.5-l:l、约0.6-l:l、约0.7-l:l、约0.8-l:l、约0.9-l:l、或约l-2:l、或约l-3:l、或约l-4:l、或约l-5:l。
[0019]在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约l:l(wt:wt)。在一些实 施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约0.1至1: Uwt :wt)。在一些实施例中，阿片 受体激动剂与右美沙芬的比率为约0.5至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与 右美沙芬的比率为约0.7至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比 率为约0.8至1: Uwt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约0.9至 1: l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1:0.1至1: l(wt :wt)。 在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比为约1:0.2至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例 中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1:0.3至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体 激动剂与奎尼下的比为约1:0.4至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下 的比为约1:0.4至1: Uwt :wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1: 0.5至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率约为1:0.6至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1:0.7至1:1 (Wt:Wt)。在一些实 施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1 :〇 .8至1: Uwt:Wt)。在一些实施例中，阿片 受体激动剂与奎尼下的比为约1:0.9至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右 美沙芬与奎尼下的比率为1:1:0.1-Uwt :wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美 沙芬与奎尼下的比率为约1:1:0.9-1.5(wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右 美沙芬与奎尼下的比率为约0.9-1.1:0.9-1.1:0.9-1.5(wt:wt:wt)。在一些实施例中，奎尼 下的量是有效量，W增强在没有奎尼下的情况下的吗啡和右美沙芬的镇痛。在一些实施例 中，奎尼下的有效量增强吗啡和右美沙芬的镇痛至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。该 增强可W在诸如甩尾模型的非人类动物模型或在人的研究中进行比较，其中受试者被要求 量化疼痛缓解。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约或至少0.1:1、约或 至少0.2:1、约或至少0.3:1、约或至少0.4:1、约或至少0.5:1、约或至少0.6:1、约或至少 0.7:1、约或至少0.8:1、约或至少0.9:1、约或至少1:1、约或至少2:1、约或至少3:1等。在一 些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约0.1-1:1、约0.2-1:1、约0.3-1:1、约0.4-1:1、约0.5-1:1、约0.6-1:1、约0.7-1:1、约0.8-1:1、约0.9-1:1、或约 1-2:1、或约1-3:1、或 约 1-4:1、或约 1-5:1。
[0020] 在一些实施例中，组合物包括约IOmg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg的 阿片受体激动剂。在一些实施例中，组合物包括从约IOmg至约lOOmg、从约IOmg至约90mg、从 约1 Omg至约SOmg、从约1 Omg至约70mg、从约1 Omg至约60mg、从约1 Omg至约50mg、从约1 Omg至 约40mg、从约IOmg至约30mg、从约IOmg至约20mg、从约20mg至约lOOmg、从约20mg至约90mg、 从约20mg至约80mg、从约20mg至约70mg、从约20mg至约60mg、从约20mg至约50mg、从约20mg 至约40mg、从约20mg至约30mg、从约30mg至约10〇111肖、从约3〇111肖至约9〇111肖、从约3〇111肖至约 80mg、从约30mg至约70mg、从约30mg至约60mg、从约30mg至约50mg、从约30mg至约40mg、从约 40mg至约lOOmg、从约40mg至约90mg、从约40mg至约80mg、从约40mg至约70mg、从约40mg至约 60mg、从约40mg至约50mg、从约50mg至约lOOmg、从约50mg至约90mg、从约50mg至约80mg、从 约50mg至约70mg、从约50mg至约60mg、从约60mg至约lOOmg、从约60mg至约90mg、从约60mg至 约80mg、从约60mg至约70mg、从约70mg至约10〇111旨、从约7〇111旨至约9〇111旨、从约7〇111旨至约8〇111邑、 从约SOmg至约IOOmg、从约SOmg至约90mg或从约90mg至约IOOmg。
[0021 ]在一些实施例中，组合物包括阿片受体括抗剂。
[0022] 如本文中讨论的，在一些实施例中，口服剂型可W包括阿片受体括抗剂。在一些实 施例中，口服剂型包括馨合的阿片受体括抗剂。馨合的阿片受体括抗剂为不是生物可利用 的，除非口服剂型被篡改或渗杂。由于阿片类物质的欣快作用，它们可能被滥用，并且如果 剂型是控释或缓释的剂型，将剂型压碎可W增加阿片受体激动剂的生物利用度。因此，为了 防止滥用，剂型可W由阿片受体括抗剂制成，从而使得如果剂型被使用该剂型的受试者改 变、渗杂或篡改，则阿片受体激动剂的活性被抑制。因此，在一些实施例中，口服剂型还包括 当剂型被完整给药时的未释放的馨合的阿片受体括抗剂。在一些实施例中，馨合的阿片受 体括抗剂的量在当剂型被篡改或被人滥用时将使阿片受体激动剂的欣快作用无效。该形式 可W通过口服、肠胃外、鼻内或舌下给药篡改剂型而被滥用。在一些实施例中，馨合的括抗 剂选自由纳曲酬、纳洛酬、纳美芬、环佐辛、左洛啡烧、它们的药学上可接受的盐和它们的混 合物组成的组。馨合的括抗剂和它们的制剂的其它实例在美国专利8,231，901中描述，其结 合于此作为参考。
[0023] 本文也提供了治疗或防止疼痛的方法，包括对受试者给药本文中描述的组合物或 药物组合物。组合物、剂型与本文中描述的运些可W用于产生镇痛。在一些实施例中，每4小 时、每6小时、每8小时或每12小时给药组合物或药物组合物或剂型。
[0024] 由于滥用的可能性，许多阿片类物质与风险评估缓解策略(REMS)联合给药。REMS 可W包括用药指导、患者包装说明书、交流计划、要素 W确保安全使用、实施系统或它们的 任何组合。因为本文中描述的组合物可W使用较少量的阿片受体激动剂，所W可能不需要 使用风险评估缓解策略。因此，在一些实施例中，方法不包括使用风险评估缓解策略或REMS 的任何要素，本文中描述了其中一些。
[0025] 在一些实施例中，除了本文中描述的组分，组合物可W包括非酱体抗炎剂，诸如阿 司匹林、布洛芬、双氯芬酸、糞普生、苯恶洛芬、氣比洛芬、非诺洛芬、氣布芬、酬洛芬、吗I噪洛 芬、化洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普洛芬、穆罗洛芬、=氧杂洛芬、舒洛芬、氨布洛芬、嚷洛芬 酸、氣洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、托美下、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、 环氯巧酸、奥昔平酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氣芬那酸、尼氣灭酸、托芬那酸、二氣尼柳、氣 苯柳、化罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和它们的药学上可接受的盐W及它们的混合物。可W 使用的其他合适的试剂的实例包括但不限于W下的化学类别:镇痛剂、解热剂、非酱体抗炎 药:水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钢、=水杨酸胆碱儀、双水杨醋、二氣尼柳、水杨酷 水杨酸、柳氮横胺化晚和奥沙拉秦钢;对氨基苯酪衍生物，包括扑热息痛和非那西下；吗I噪 和巧乙酸，包括吗I噪美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美下、双氯芬酸和酬咯 酸;邻氨基苯甲酸(灭酸醋类），包括甲芬那酸和甲氯那酸;締醇酸，包括昔康类川比罗昔康、 替诺昔康），和化挫烧二酬类(保泰松、正径基保泰松）；和烧酬，包括糞下美酬。对于NSAID的 更详细的描述，参见Paul A. Insel ,Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,在Goodman&GiIman的The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon主编，1996第9版）和Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro主编，1995第19版），它们的全部内容结合于此作为参考。在美国专 利第6,136,839号中描述了合适的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂W及它们的组合。COX II抑制剂包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。
[0026] 本文中描述的组合物也可W包括抗偏头痛药，其包括但不限于阿化必利、双氨麦 角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角环肤、麦角、麦角胺、=氣甲地孕酬、二甲 替嗦、麦角乙脈、洛美利嗦、二甲麦角新碱奥昔托隆、苯嚷晚和它们的混合物。
[0027] 根据本文中描述的方法治疗、改善或防止的疼痛可W是急性疼痛或慢性疼痛，诸 如但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛和屯、因性疼痛，并且可W是癌症相关或不与癌症相关 的。"伤害性疼痛"的实例包括但不限于对体组织的损伤引起的疼痛，包括但不限于伤口、挫 伤、骨折、挤压伤、烧伤、手术等。在一些实施例中，疼痛是躯体痛。术语"躯体痛"是用于指由 骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织引起的疼痛。运种类型的疼痛通常是在质量上疼痛或惇动 并且良好局部化。术语"神经性疼痛"在本文中用于指起源于外周或中枢神经系统的感觉输 入的异常处理的疼痛。该疼痛也可W作为手术的结果，该疼痛可W被称为术后疼痛。手术的 实例包括但不限于牙科或创伤、矫形手术等。在一些实施例中，本文中描述的组合物可W用 于治疗或防止运些类型的疼痛W及其他疼痛。
[0028] 本文中描述的组合物也可W W治疗有效量给药W治疗、改善或防止疼痛。本文中 描述的组合物也可W W治疗有效量给药W产生镇痛。在一些实施例中，给药本文中描述的 组合物W在给药1小时内产生有效镇痛。在一些实施例中，给药本文中描述的组合物W产生 与单独给予阿片受体激动剂或与NMDA括抗剂组合但没有CYP2D6抑制剂相比的增强的镇痛。 在一些实施例中，NMDA括抗剂是本文中描述的一种，包括但不限于右美沙芬。在一些实施例 中，CYP2D6抑制剂是本文中描述的一种，包括但不限于奎尼下。在一些实施例中，与只是单 独的阿片受体激动剂相比或与和NMDA括抗剂组合的阿片受体激动剂相比，当与CYP2D6抑制 剂和NMDA括抗剂组合给药阿片受体激动剂时，镇痛或疼痛缓解增加至少2-3倍。在一些实施 例中，没有对受试者给药药物组合物的组分（即，阿片受体激动剂、NMDA括抗剂或CYP2D6抑 制剂）W避免戒断症状。阿片类物质和/或其他止痛药物可W成癒。因此，当改变用药时，受 试者可W断药W避免戒断症状。在一些实施例中，对于本文中描述的组合物，给药不同的组 分W治疗、改善或防止疼痛或者产生镇痛而不用于避免和/或治疗戒断症状的目的。即，在 一些实施例中，给药组合物或剂型的意图是治疗或减轻疼痛的症状或者产生镇痛而不旨在 避免或治疗可W与成癒相关联的戒断症状。
[0029] 如本文所述，可W W剂型给药药物组合物。在一些实施例中，剂型包括阿片受体激 动剂、NMDA括抗剂和CYP2D6抑制剂。在一些实施例中，剂型包括本文中描述的比率的每种组 分。在一些实施例中，剂型是丸剂、胶囊、片剂、快速溶解片剂（例如，reditab等）、液体、膜 剂、快速溶解膜剂，其也可W被称为口腔晶片或口腔膜剂。在Int J Pharm Investig.2013Ap;r-Jun;3(2):67-76,Curr Drug Deliv.2013 Dec;10(6):667-84,Curr Drug Deliv.2013Feb;10(l):96-108，Curr Drug Deliv.201Uul;8(4):373-80,Curr Drug Deliv.2009 0ct;6(5) :469-76中描述了运些的实例，每个均结合于此作为参考。在一些实 施例中，本文中描述的组合物是剂型。剂型是其中在给药之前将每种活性成分或组分混合 在一起。剂型的实例在本文中进行了描述，并且包括但不限于丸剂、胶囊、液体、片剂等。该 剂型可W具有与本文中讨论的组合物相同的组分。组分的比率也可W是相同的。在一些实 施例中，剂型适合于口服给药、局部给药或肠胃外给药。组合物或剂型也可W舌下给药、颊 给药、鼻内给药等。可W通过任何合适的方法给药本文中描述的组合物。
[0030] 在一些实施例中，组合物被吞下。在一些实施例中，组合物不被吞下。例如，也可W 皮下、肌肉内、静脉内、经皮或阴道给药该组合物。在一些实施例中，阿片受体激动剂、NMDA 括抗剂和CYP2D6抑制剂的组合被同时、单独地或组合地给药。因此，在一些实施例中，在阿 片受体激动剂或NMDA括抗剂之前给药CYP2D6抑制剂。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂与阿 片受体激动剂一起给药，然后接着给药NMDA括抗剂。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂与NMDA 括抗剂一起给药，然后接着给药阿片受体激动剂。在一些实施例中，W任何顺序依次给药每 种组分。在一些实施例中，它们在相同的剂型中或在单独的剂型中同时给药。
[0031] 在一些实施例中，可W对有需要的受试者、动物、患者或哺乳动物给药组合物。如 本文所使用的，短语"有需要的"是指动物、受试者、患者或哺乳动物已被鉴定为对特定方 法、用途或治疗有需求。在一些实施例中，鉴定可W是通过诊断的任何方式。在本文中描述 的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可W是有需要的。在一些实施例中，动物或哺乳动物 处于环境中或将前往特定疾病、障碍或病症流行的环境。如本文所述的，在一些实施例中， 需要或意图是治疗、改善或防止疼痛，或者产生镇痛。
[0032] 如本文所使用的，术语"哺乳动物"是指晒齿动物（即，小鼠、大鼠或豚鼠）、猴、猫、 狗、牛、马、猪或人。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，哺乳动物为非人类哺 乳动物。
[0033] 如本文所使用的，术语"包括"（W及任何形式的包括，例如"包含"、"包括"和"包括 的"）、"具有"（W及任何形式的具有，例如"具有"和"有")、"包括"(W及任何形式的包括，例 如"包括"和"包含"）或"包含"（W及任何形式的包含，例如"包含"和"含有"）是包括的或开 放式的，并且不排除额外的、未陈述的要素或方法步骤。
[0034] 如本文所使用的，术语"约"是指数值是近似的并且小的变化不会显著影响公开的 实施例的实施。其中使用数值限制时，除非上下文另有说明，"约"是指数值可W变化± 10%，并且保持在公开的实施例的范围内。
[0035] 如本文所使用的，短语"药学上可接受"是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型， 它们在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺 激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0036] "药物制剂"或"药物组合物"进一步指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂的活性 成分(例如，本文中描述的化合物)相容。本领域普通技术人员应该理解，术语"药物制剂"和 "药物组合物"通常是可互换的，并且它们因此用于本申请的目的。如本文所讨论的，本文中 描述的组合物可W是药物组合物。该组合物也可W具有母体化合物的药学上可接受的盐。
[0037] 如本文使用的，"药学上可接受的盐"是指公开的化合物的衍生物，其中通过制备 它们的酸或碱盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残 基的矿物或有机酸盐;诸如簇酸的酸性残基的碱或有机盐;等等。药学上可接受的盐包括由 例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性盐或季锭盐。例如，运些常规 无毒性盐包括但不限于那些从选自W下物质的无机酸和有机酸衍生的：2-乙酷氧基苯甲 酸、2-径基乙横酸、乙酸、抗坏血酸、苯横酸、苯甲酸、碳酸氨根、碳酸、巧樣酸、依地酸、乙烧 二横酸、乙烧横酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸、己苯二酸、异 径朽酸、氨漠酸、盐酸、氨舰酸、径基马来酸、径基糞、径乙横酸、乳酸、乳糖酸、月桂基横酸、 马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲横酸、辛酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、憐酸、聚半乳糖醒 酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、班巧酸、氨基横酸、对氨基苯横酸、硫酸、较酸、酒石酸和 甲苯横酸。本发明包括本文中描述的任何化合物的药学上可接受的盐。
[0038] 药学上可接受的盐可W通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物 合成。通常，运种盐可W通过使运些化合物的游离酸或碱形式在水或有机溶剂或运两者的 混合物中与合适的碱或酸的化学计算量反应来制备;通常，如酸、乙酸乙醋、乙醇、异丙醇或 乙腊等的非水介质。合适的盐的列表可在Remington ' S曲armaceutical Sciences ,第18 版，Mack出版公司，伊斯顿，PA，USA，P. 1445 (1990)中找到。
[0039] "稳定的化合物"和"稳定的结构"意在表示足够强健W与反应混合物隔离有用纯 度而生存并且配置成有效治疗剂的化合物。
[0040] 如本文所使用的，"治疗"或"治疗"包括任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除， 运导致病症、疾病、障碍等的改善。疾病状态的"治疗"或"治疗"是指哺乳动物、特别是人类 中的疾病状态的治疗，并且包括：（a)抑制现有的疾病状态，即，阻止疾病的发展或疾病的临 床症状;和/或(C)缓解疾病状态，即，引起疾病状态的消退。至于疼痛，疼痛的治疗将是减少 疼痛的感觉，人们必须在没有组合物的情况下给药。例如，在一些实施例中，术语疼痛"的治 疗和"治疗"疼痛包括疼痛的严重性的减轻或疼痛停止。在一些实施例中，它指的是减少疼 痛发作的总频率。
[0041] 如本文所使用的，"防止"是指使疾病状态的临床症状不发展，即，抑制可能暴露于 或易患该疾病状态但是还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者中的疾病的发作。防止 疼痛也可能是指受试者不具有将不得不给药组合物的受试者那么大的疼痛的感觉。
[0042] 如本文所使用的，短语"治疗有效量"是指通过研究人员、兽医、医生或其他临床医 师的引起所寻求的组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或药物反应的活性化合物或药 剂 的量。治疗效果取决于所治疗的病症或所需的生物效应。由此，治疗效果可W是与疾病 和/或疾病的进展的抑制(部分或完全)或疾病的改善的治疗、治愈、预防或消除或副作用相 关联的症状的严重程度的降低。引起治疗响应所需的量可W基于受试者的年龄、健康状况、 大小和性别来确定。最佳量也可W基于监测受试者对治疗的反应来确定。也可W W治疗有 效量给药该组合物。
[0043] 包括剂型的本组合物可W可选择地包括合适量的药学上可接受的赋形剂，W便提 供适当地给药于动物的形式。运样的药物赋形剂可W是但不限于液体，例如水和油，包括石 油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可W 是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化娃、尿素等。另外，可W使用辅 助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当给药于动物时，药学上可接受 的赋形剂是无菌的。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可W用作液体赋形剂，特别是 用于可注射溶液。合适的药物赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、薦糖、明胶、麦芽、大米、面 粉、白聖、硅胶、硬脂酸钢、单硬脂酸甘油醋、滑石、氯化钢、脱脂奶粉、甘油、丙締、乙二醇、 水、乙醇等。如果需要的话，本组合物也可W包含少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
[0044] 例如，本文中描述的组合物可W采取W下形式:溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、小 丸、胶囊、含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液或适合使用的 任何其他形式。在一个实施例中，组合物为胶囊的形式(例如，见美国专利第5,698,155号）。 在Remington的Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编车茸，第19版， 1995)中描述了合适的药物赋形剂的其它实例，其结合于此作为参考。
[0045] 本文中描述的组合物也可W配制成控释或缓释药物组合物。控释或缓释组合物的 优点包括延长药物或药物组合的活性，降低剂量频率，和增加患者依从性。此外，控释或缓 释组合物可W有利地影响起效时间或其他特性，诸如化合物的血液水平，并且因此可W减 少不利的副作用的发生。
[0046] 例如，控释或缓释组合物最初可W释放迅速地产生期望的治疗或预防效果的组合 物或组分的量，并且逐渐和连续释放其他量的组合物或组分W维持运个水平的治疗或预防 效果超过延长的时间周期。为了维持组合物或组分的恒定水平，该组合物或单独组分可W W将代替代谢和从体内排出的组合物或单独组分的量的速率从剂型释放。活性成分的控释 或缓释可W通过各种条件来刺激，包括但不限于pH的变化、溫度的变化、酶的浓度或可用 性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。
[0047] 除非另有说明，本文中使用的所有百分比和比率均W重量计。
[004引在整个描述中，其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分，或其中工艺被描 述为具有、包括或包含特定工艺步骤，应该想到，本文中描述的组合物也基本上由或由所列 举的组分组成，并且本文中描述的工艺也基本上由或由所列举的处理步骤组成。此外，应当 理解，步骤的顺序或用于实施某些动作的顺序是无关紧要的，只要该工艺保持可操作。此 夕h可W同时进行两个W上的步骤或动作。组合物也可W是指剂型。
[0049]如整个本发明中所使用的，单数形式"一"、"一个"和"该"包括复数参考，除非上下 文另有明确说明。因此，例如，提及"组合物"包括多种运样的组合物W及单种组合物，并且 提及"治疗剂"是指一种或多种治疗剂和/或药剂W及本领域技术人员已知的它们的等同 物，等等。因此，例如，提及"宿主细胞'包括多种运样的宿主细胞，并且提及"抗体"是指一种 或多种抗体和本领域技术人员已知的它们的等同物，等等。
[00加]实例
[0051] W下实例是说明性的，而不是限制本文中描述的方法和组合物。对本领域技术人 员显而易见的在治疗中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和适应在本文中描 述的化合物和方法的精神和范围内。
[0052] 实例1:奎尼下/吗啡/右美沙芬的给药治疗疼痛。
[0053] 确定了奎尼下(Q)增强MS: DM的镇痛作用和减少大鼠中的MS和MS: DM的耐受性和依 赖性的能力。使用成年的Sprague-Dawly大鼠。所有的实验方案是在具有符合实验室动物福 利(OLAW)的国家卫生研究院(NIH)办公室的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的许可的 研究机构完成的。
[0054] 吗啡硫酸盐五水合物(MS)、氨漠酸右美沙芬一水合物(DM)、奎尼下(Q)和/或盐酸 纳洛酬从市售的供应商和制造商订购。通过晒齿动物饲管经口给药每种组分。在每次剂量 和适当地治疗之后，评估表现出误喂的迹象(窒息、刺激和呼吸不规则）的大鼠。
[0055] 药物给药和疼痛方案
[0056] 大鼠的基线甩尾延迟设定为3.5秒至4.5秒。为了减少组织损伤，而如果没有在8秒 之后发生甩尾，光（例如，热）源将自动关闭。由1分钟试验间间隔分开的=个甩尾试验的平 均值用于确定平均基线延迟(BL)。通过在药物给药之后测量测试(甩尾)延迟(TL)确定MS、 MS: DM和MS: DM: Q的镇痛作用W及耐受性的发展。数据可W使用等式（％MPAE =[(化-BL)/ (8-BL) ] X 100)表示为最大可能的镇痛作用的百分数（％MPAE)。
[0057] 确定吗啡耐受性和身体依赖性的发展：
[005引使用甩尾疼痛模型确定大鼠中对MS的耐受性，并且该耐受性测量为在MS、MS:DM和 MS:DM:Q给药之后的基线甩尾延迟和测试甩尾延迟之间的时间差。测试的结果是:与基线相 比W及与MS和MS: DM和没有药物给药相比，MS: DM: Q的S组合在甩尾延迟上具有统计学显著 增加。此外，在腹腔内纳洛酬激发之后，通过观察逃生跳、牙齿抖动和湿狗样抖动运=个物 理特性10-15分钟时间来确定依赖性。
[0059] 剂量依赖性
[0060] 使用上述的甩尾疼痛模型，使用MS剂量范围的口服给药确定大鼠中的MS的剂量依 赖性镇痛作用。在MS的口服治疗之后1小时、2小时和3小时处测量甩尾延迟，W确定MS的最 大镇痛作用和抓50。口服MS给药反复进行，直至获得耐受性和依赖性。运通过W抓50剂量(约 30mg/kg)每天两次服药MS并且持续5天、10天和15天来完成。在每次治疗后90分钟测量甩尾 延迟，直到第15天。在甩尾测试之后，在第5天、第10天和第15天对一组大鼠给予纳洛酬，并 且在注射之后观察戒断体征10分钟。一个盐水治疗组的大鼠将在所有时间点都用作对照。 [0061 ] 逃生跳、牙齿抖动和湿狗样抖动用于评估与MS: DM或MS: DM: Q相比的对MS的身体依 赖性。在纳洛酬激发（lOmg/kg，皮下)之后确定运些观察。在纳洛酬激发之后的10分钟持续 时间计数从容纳单独的大鼠的容器试图逃生跳的频率W及牙齿抖动或湿狗样抖动的发生 频率。
[0062] MS/DM和MS/DM/Q组合对耐受性和依赖性的影响
[0063] 治疗有效比率范围的MS、DM和Q的联合给药防止或减少吗啡耐受性和依赖性的发 展。S个剂量的MS(分别为邸90、邸50和抓30剂量）用于确定MS/DM/Q比率是否类似于防止由 不同剂量水平的MS引起的吗啡耐受性和依赖性的发展。
[0064] 使用多组大鼠（例如，每组n = 12)。每组将接收一个MS/DM组合(MS ED90、抓50和 邸30加等量的DM mg/kg)、单独的DM(mg/kg)、单独的MS(mg/kg)或盐水MS抓90当量mg/kg。 在识别减少MS/DM剂量的最佳MS耐受性和依赖性之后，此组合剂量与剂量范围的QW1:1: 0.1、1:1:0.5和1:1:1 (MS: DM: Q) -起使用。结果将显示，S组合在减少疼痛方面更有效。
[0065] 在所有组合实验中，在服药之前获得每只大鼠的基线甩尾延迟。每组大鼠接收药 物组合或盐水中的一种的口服给药，一天两次并持续30天。在治疗计划的第5天、第10天、第 15天或第30天使用甩尾测试在口服喂养后90分钟时检查MS的镇痛作用。该第30天的治疗方 案的选择取决于时间过程实验的结果。在第15天或第30天的甩尾测试之后，对每只大鼠腹 腔内给予lOmg/kg的纳洛酬，并且在注射之后观察和记录戒断体征10分钟。
[0066] 确定了MS的急性镇痛作用中的DM-介导的增加的时间过程，并且将其与MS: DM: Q比 较。使用MS抓30剂量，W避免单独的高的MS剂量的最大镇痛作用。4组(n = 12/组)大鼠的每 只接收单独的MS、MS和DM的组合、单独的DM或MS:DM:Q的单次口服给药(基于W上确定的MS: DM与Q的最佳组合比率）。在药物给药之前和在药物给药之后每30分钟记录甩尾测试，直到 甩尾延迟回到基线水平。
[0067] 实验将示出与单个组分相比的=组合的镇痛上的优越和协同效应。
[0068] 实例2:与单独的吗啡或与右美沙芬组合的吗啡相比，吗啡、右美沙芬和奎尼下的 组合加强疼痛缓解。
[0069] 使用化O Basile甩尾方法测试将奎尼下添加至吗啡和右美沙芬的药物组合物。运 种方法通常用于具有镇痛活性的多种药物的体内筛选。将动物放置并且保持在Ugo Basile 甩尾仪器表面上，其中尾己直背并且横跨红外光源。热源和计时器通过脚踏板开启，并且当 动物摇动它的尾己远离发射器时自动关闭。延迟时间作为镇痛作用进行测量和分析。每种 审IJ剂在7只大鼠中进行测试。在大鼠中测试的制剂如下：1)载体(对照），2)吗啡（25mg/kg的 剂量;3)右美沙芬(25mg/kg的剂量）；4)比率为l:l(wt:wt)的吗啡/右美沙芬;5)比率为1:1: 0.1的吗啡/右美沙芬/奎尼下;6)比率为1:1:0.5的吗啡/右美沙芬/奎尼下;和7)比率为1: 1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼下。下面示出的结果表明，比率为1:1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼 下的组合显著增强了单独的吗啡W及吗啡和右美沙芬的组合的镇痛作用。此外，与单独的 吗啡或吗啡和右美沙芬的组合相比，比率为1:1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼下的=组合在给 药1小时内引起增加的镇痛。在1小时处，S组合具有平均值17.90秒，而吗啡和右美沙芬的 组合具有平均值6.84。因此，该组合具有比吗啡和右美沙芬而没有奎尼下的组合多2.6倍的 镇痛。与单独的吗啡相比，=组合在提供镇痛方面也更有效。所有屯只动物的平均值显示镇 痛的几乎2倍的增加，然而，当去除似乎是异常值的一只动物时，=组合增加镇痛约2.7倍 。
[0070] 当看中位数时，单独的吗啡示出6.5的时间，吗啡和右美沙芬的组合示出5.60的时 间，并且比率为1:1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼下的S组合示出16.10的时间，运表明，S组合 相对于单独的吗啡增加镇痛约2.5倍，并且当与吗啡和右美沙芬而没有奎尼下的组合碧相 比时增加2.875倍W上的镇痛。在给药之后观察由=组合引起的镇痛的增加至少8小时。因 此，运些结果表明，将奎尼下添加至阿片类药物制剂可W增加阿片类物质的镇痛作用（即， 疼痛缓解）。镇痛的运种显著增加是意想不到的，并且不可能被预测。表1示出了提供给甩尾 模型中的大鼠的不同药物制剂的结果，其中对于每种制剂，示出了平均值和中位数。
[0074] 虽然已经参照实例描述了本文中描述的化合物、组合物和方法，但是本领域技术 人员认识到，可W在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。
[0075] 在本说明书中引用和/或在申请数据表中列举的所有上述美国专利、美国专利申 请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容结合于此作 为参考。
【主权项】
1. 一种药物组合物，包括： NMDA拮抗剂； CYP2D6抑制剂；以及 阿片受体激动剂。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂选自以下的一种或多 种:吗啡、羟考酮和氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述匪DA拮抗剂选自以下的一种或多 种：右美沙芬、甘氨酸拮抗剂、艾芬地尔样化合物、金刚烷胺、MK-801(地佐环平；[5R，10S]_ [+ ]-5_甲基-10，11二氢-5!1-二苯并[&，(1]环庚烯-5，10-亚胺）、氯胺酮、美金刚、04?5(0 (-)-2-氨基-5-磷戊酸)和CPP(3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸)或它们的药学上可接受 的盐或它们的任意组合。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述NMDA拮抗剂是右美沙芬 或它的药学上可接受的盐。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述NMDA拮抗剂是氢溴酸右 美沙芬一水合物。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂选自以下 的一种或多种:奎尼丁、安非他酮、西那卡塞、氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比萘 芬、胺碘酮和西咪替丁或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂是奎尼丁 或它的药学上可接受的盐。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂是葡萄糖 酸奎尼丁或硫酸奎尼丁。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制用于 同时给药。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA诘抗剂的比率为约1:l(wt:wt)。11. 根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所 述CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.1至1 (wt:wt)。12. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述CYP2D6抑制 剂的比率为约〇·卜1:l(wt:wt)。13. 根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA拮抗剂与所述CYP2D6抑制剂的比率为1:1:0 · 1-1 (wt:wt:wt)。14. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述匪DA拮抗剂 与所述CYP2D6抑制剂的比率为约1:1:l(wt:wt:wt)。15. 根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂是硫 酸吗啡。16. 根据权利要求1至3和6至15中任一项所述的药物组合物，其中，所述匪DA拮抗剂是 右美沙芬或它的药学上可接受的盐。17. 根据权利要求1至6和9至16中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂 是奎尼丁或它的药学上可接受的盐。18. 根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中，组合物包括约10mg、约 20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的所述阿片受体激动剂。19. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，组合物包括阿片受体激动剂、右美沙芬或 它的药学上可接受的盐、以及奎尼丁或它的药学上可接受的盐，其中，吗啡或它的药学上可 接受的盐与右美沙芬或它的药学上可接受的盐与奎尼丁或它的药学上可接受的盐的比率 为约1:1:1 (wt:wt:wt)， 其中，所述阿片受体激动剂是吗啡、羟考酮或氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐。20. 根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，还包括阿片受体拮抗剂。21. -种药物剂型，包括： NMDA拮抗剂； CYP2D6抑制剂；以及 阿片受体激动剂。22. 根据权利要求21所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂选自以下的一种或多 种:吗啡、羟考酮和氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。23. 根据权利要求21或22所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂选自以下的一种或多 种：右美沙芬、甘氨酸拮抗剂、艾芬地尔样化合物、金刚烷胺、MK-801(地佐环平；[5R，10S]_ [+ ]-5_甲基-10，11二氢-5!1-二苯并[&，(1]环庚烯-5，10-亚胺）、氯胺酮、美金刚、04?5(0 (-)-2-氨基-5-磷戊酸)和CPP(3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸)或它们的药学上可接受 的盐或它们的任意组合。24. 根据权利要求21至23中任一项所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂是右美沙芬 或它的药学上可接受的盐。25. 根据权利要求21至24中任一项所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂是氢溴酸右 美沙芬一水合物。26. 根据权利要求21至25中任一项所述的药物剂型，其中，所述CYP2D6抑制剂选自以下 的一种或多种:奎尼丁、安非他酮、西那卡塞、氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比萘 芬、胺碘酮和西咪替丁或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。27. 根据权利要求21至26中任一项所述的药物剂型，其中，所述CYP2D6抑制剂是奎尼丁 或它的药学上可接受的盐。28. 根据权利要求21至27中任一项所述的药物剂型，其中，所述CYP2D6抑制剂是葡萄糖 酸奎尼丁或硫酸奎尼丁。29. 根据权利要求21至28中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂是硫酸 吗啡。30. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA诘抗剂的比率为约1:l(wt:wt)。31. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 CYP2D6抑制剂的比率为约1:0 · 1至1 (wt:wt)。32. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 CYP2D6抑制剂的比率为约0.1-1 :l(wt:wt)。33. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA拮抗剂与所述CYP2D6抑制剂的比率为约1:1:0.1-1 (wt:wt:wt)。34. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA拮抗剂与所述CYP2D6抑制剂的比率为约1:1:1 (wt:wt:wt)。35. 根据权利要求34所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂是右美沙芬或它的药学上 可接受的盐，所述CYP2D6抑制剂是奎尼丁或它的药学上可接受的盐，并且所述阿片受体激 动剂是吗啡、羟考酮或氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐。36. 根据权利要求21至35中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂是硫酸 吗啡。37. 根据权利要求21至36中任一项所述的药物剂型，其中，剂型包括约10mg、约20mg、约 30mg、约40mg、约50mg或约60mg的所述阿片受体激动剂。38. 根据权利要求21至37中任一项所述的药物剂型，还包括阿片受体拮抗剂。39. 根据权利要求21至38中任一项所述的药物剂型，其中，所述剂型是口服剂型。40. 根据权利要求21至39中任一项所述的药物剂型，其中，所述剂型是快速溶解膜剂。41. 根据权利要求39所述的药物剂型，还包括当完整给药所述剂型时不被释放的螯合 的阿片受体拮抗剂。42. 根据权利要求41所述的药物剂型，其中，所述螯合的阿片受体拮抗剂选自以下的一 种或多种：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛和左洛啡烷或它们的药学上可接受的盐或它们 的任意组合。43. -种治疗或防止受试者中的疼痛的方法，包括： 对受试者给药权利要求1至20中任一项所述的药物组合物或权利要求21至42中任一项 所述的药物剂型。44. 根据权利要求43所述的方法，其中，每4小时、每6小时、每8小时或每12小时给药所 述药物组合物或所述药物剂型。45. 根据权利要求44或45所述的方法，其中，所述方法不包括风险评估缓解策略 (REMS)。46. 根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中，所述方法治疗疼痛。47. -种在受试者中产生镇痛的方法，包括： 对受试者给药权利要求1至20中任一项所述的药物组合物或权利要求21至42中任一项 所述的药物剂型。48. 根据权利要求47所述的方法，其中，每4小时、每6小时、每8小时或每12小时给药所 述药物组合物或所述药物剂型。49. 根据权利要求47或48所述的方法，其中，所述方法不包括风险评估缓解策略 (REMS)。50. 根据权利要求47所述的方法，其中，与由阿片受体激动剂和NMDA拮抗剂组成的组合 物相比，产生的镇痛增加至少2倍以上。51. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述阿片受体激动剂是吗啡或它的药学上可接 受的盐，并且所述NMDA拮抗剂是右美沙芬或它的药学上可接受的盐。
【专利摘要】本文中公开的实施例描述了可以用于治疗例如疼痛和疼痛相关的疾病或者产生镇痛的剂型、化合物、组合物、药物组合物等。
【IPC分类】A01N33/02
【公开号】CN105491885
【申请号】CN201480025179
【发明人】劳伦斯·R·詹姆斯, 劳拉·A·詹姆斯
【申请人】思想实验室有限责任公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年3月7日
【公告号】CA2903757A1, EP2964022A1, US20140256763, US20160030417, WO2014138669A1
【专利说明】
[0001]相关申请的交叉引用
[0002 ]本申请要求2013年3月7日提交的美国临时申请第61 /774，113号的优先权，其全部 内容结合于此作为参考。
技术领域
[0003] 本文中描述的实施例设及可W用于治疗或防止疼痛或者产生镇痛的组合物和药 物组合物。
【背景技术】
[0004] 疼痛是最常见的症状，为此患者就医和寻求治疗。疼痛可W是急性或慢性的。而急 性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛可W持续3个月或更长的时间，并且可能导致患者的个 性、生活方式、功能能力和整体生活质量的显著变化。疼痛通常用阿片受体激动剂治疗，诸 如吗啡、径考酬和氨吗啡酬。不幸的是，阿片受体激动剂可具有严重的副作用，运限制了它 们在治疗和/或防止疼痛时的使用和效果。因此，本文中描述的实施例提供了可W用于治疗 和/或防止疼痛的组合物，该组合物具有超过目前用于治疗或防止疼痛的组合物的显著和 意想不到的优点。
【发明内容】
[0005] 本文中描述的实施例提供了包括NMDA括抗剂、CYP2D6抑制剂和阿片受体激动剂的 药物组合物。在一些实施例中，NMDA括抗剂选自W下的一种或多种:右美沙芬、甘氨酸括抗 剂、艾芬地尔样化合物、金刚烧胺、MK-80U地佐环平；[5R，10S]-[ + ]-5-甲基-10,11二氨-5H-二苯并[a，d]环庚締-5，10-亚胺）、氯胺酬、美金刚、0-4?5(0(-)-2-氨基-5-憐戊酸）八口？ (3-(2-簇基赃嗦-4-基)丙基-1-麟酸)或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。在一 些实施例中，CYP2D6抑制剂选自W下的一种或多种:奎尼下、美沙酬、安非他酬、西那卡塞、 氣西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比糞芬、胺舰酬、西咪替下或它们的药学上可接受 的盐或它们的任意组合。在一些实施例中，阿片受体激动剂选自本文中述的一种或多种激 动剂。
[0006] 本文中描述的实施例提供了药物组合物，包括:右美沙芬，或它的药学上可接受的 盐;奎尼下，或它的药学上可接受的盐;和阿片受体激动剂，选自W下的一种或多种：吗啡、 径考酬和氨吗啡酬或它们的药学上可接受的盐或它们的任何组合。在一些实施例中，组合 物被配制用于同时给药。
[0007] 在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约1:1(Wt = Wt)。在一些 实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.1至1:1(Wt=Wt)。在一些实施例 中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6抑制剂的比率为1:1:0.1-Uwt :wt:wt)。在一些 实施例中，组合物包括约IOmg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的阿片受体激动 剂。
[000引在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约I: l(wt:wt)。在一些实 施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1 :0 . 1至1: Uwt :wt)。在一些实施例中，阿片 受体激动剂与右美沙芬与奎尼下的比率为1:1 :0. 1-1 (Wt :wt:Wt)。在一些实施例中，组合物 包括约1 Omg、约20mg、约SOmg、约40mg、约SOmg或约60mg的阿片受体激动剂。
[0009] 本文中描述的实施例提供一种剂型，包括:右美沙芬，或它的药学上可接受的盐； 奎尼下，或它的药学上可接受的盐;和阿片受体激动剂，选自W下的一种或多种：吗啡、径考 酬和氨吗啡酬或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。在一些实施例中，组合物包 括约1 Omg、约20mg、约SOmg、约40mg、约SOmg或约60mg的阿片受体激动剂。
[0010] 还提供了治疗或防止受试者中的疼痛的方法。在一些实施例中，该方法包括对受 试者给药本文中描述的药物组合物。在一些实施例中，每4小时、每6小时、每8小时或每12小 时给药药物组合物。在一些实施例中，该方法不包括风险评估缓解策略(REMS)。在一些实施 例中，受试者是需要疼痛缓解的受试者。在一些实施例中，为了避免戒断症状的目的，未给 药该组分。
【具体实施方式】
[0011] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员 通常所理解的相同的含义。但是类似或等同于本文中描述的那些的方法和材料可W在本文 描述的组合物和化合物的实践和测试中使用，下面描述了合适的方法和材料。所有出版物、 专利申请、专利和本文提及的其他参考文献的全部内容结合于此作为参考。在冲突的情况 下，本说明书，包括定义，将控制。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不旨在进行限制。 本文中描述的组合物和化合物的其它特征和优点从下面的详细描述和权利要求中将是显 而易见的。
[0012] 本文中描述了多种组合物。本文中描述的每种组合物也可W是药物组合物。
[oou]本文中描述的本实施例提供了组合物，其意外和出人意料地从较低量的阿片受体 激动剂治疗或防止疼痛并且具有较少的副作用，同时提供改善的疼痛缓解或镇痛。令人惊 讶的结果来自S种化合物的组合:阿片受体激动剂、CYP2D6抑制剂和NMDA括抗剂。S种类型 的化合物的组合允许化合物保持有效水平，W产生与仅用一种或两种化合物获得的缓解相 比的改善的疼痛缓解或镇痛。如在非限制性实例中示出的，组合物治疗或防止疼痛缓解比 仅用单独的阿片受体激动剂或者阿片受体激动剂和NMDA括抗剂的组合更好。此外，该组合 物增加阿片受体激动剂到大脑的生物利用度。不束缚于任何特定的理论，运是允许疼痛缓 解或镇痛的改善的生物利用度的增加。因此，应该能够使用少量的阿片受体激动剂，从而导 致更少的副作用。该组合物也出人意料和意外地具有比单独的阿片受体激动剂持续时间更 长的效果。该组合物也出人意料和意外地具有更低的耐受性的发生率。也就是说，在某些情 况下增加阿片受体激动剂的量是必要的，W实现相同水平的疼痛缓解。对于本文中描述的 组合物，组合物可W具有更低的耐受性的发生率，从而将阿片受体激动剂的量保持为最小 量，运降低了阿片受体激动剂的使用常见的不良副作用。本文中描述的优点适用于具有组 合物中给药或存在的所有=种组分（例如，阿片受体括抗剂、匪DA括抗剂，和CYP2D6抑制 剂），而不是只有阿片受体激动剂、右美沙芬和奎尼下中的两种。在一些实施例中，相比于任 何单独组分或只是其中两种的组合，阿片受体激动剂、NMDA括抗剂和CYP2D6抑制剂的组合 具有其它减小的副作用。阿片副作用的实例包括但不限于体重减轻、便秘、腹泻、恶屯、、呕 吐、胃痛、食欲不振、脸红(例如，发热、发红或刺痛感）、头痛、头晕、眩晕感、记忆问题、睡眠 问题(失眠)或奇怪的梦。因此，本文中描述的组合物可W降低或减少副作用。
[0014] 因此，在一些实施例中，提供了包括阿片受体激动剂、NMDA括抗剂和CYP2D6抑制剂 的组合物。在一些实施例中，提供了包括阿片受体激动剂、右美沙芬、奎尼下、每个或任何前 述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合的组合物。阿片受体激动剂的实例包括但不 限于阿芬太尼、締丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、节吗啡、苯腊米特、下丙诺啡、布托啡诺、氯 尼他秦、可待因、二氨去氧吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酷吗啡、二氨可待因、双 氨吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲嚷下、吗苯下醋、地匹赃酬、依他佐辛、依索庚嗦、乙甲嚷 下、乙基吗啡、依托尼秦芬太尼、海洛因、氨可酬、氨吗啡酬、径赃替晚、异美沙酬、凯托米酬、 左啡诺、左芬啡烧、洛芬太尼、度冷下、美普他酪、美他佐辛、美沙酬、美托酬、吗啡、麦罗啡、 纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酬、締丙吗啡、去甲吗啡、诺匹赃酬、鸦片、 径考酬、氨吗啡酬、贿贿兀利定、喷他佐辛、苯吗庚酬、非诺吗烧、非那佐辛、苯赃利定、去痛 定、赃腊米特、普罗庚嗦、二甲赃替晚、丙赃利定、丙化兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马 多、每种或任何前述物质的药学上可接受的盐W及它们的任何混合物。在一些实施例中，阿 片受体激动剂为吗啡、径考酬和氨吗啡酬或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。 在一些实施例中，吗啡是硫酸吗啡。
[0015] 在一些实施例中，NMDA括抗剂选自W下物质的一种或多种:右美沙芬、甘氨酸括抗 剂、艾芬地尔或艾芬地尔样化合物、金刚烧胺、MK-80U地佐环平；[5R，10S]-[ + ]-5-甲基-10，11-二氨-5护二苯并[曰，(1]环庚締-5，10-亚胺）、氯胺酬、美金刚、0-4?5(0(-)-2-氨基-5-憐戊酸）、CPP(3-(2-簇基赃嗦-4-基)丙基-1-麟酸)或它们的药学上可接受的盐或它们的任 意组合。在一些实施例中，NMDA括抗剂为右美沙芬。甘氨酸括抗剂的实例包括但不限于 GLYX-13、TK-40、1-氨基环丙烷簇酸(ACPC)、7-氯犬尿酸、DCKA( 5，7-二氯犬尿酸）、犬尿哇嘟 酸、拉科酷胺、k苯丙氨酸等。本文中描述的组合物和剂型可W具有一种或多种甘氨酸括抗 剂。在一些实施例中，右美沙芬是水合物，诸如但不限于氨漠酸右美沙芬一水合物。
[0016] 在一些实施例中，CYP2D6抑制剂选自W下的一种或多种:奎尼下、美沙酬、安非他 酬、西那卡塞、氣西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比糞芬、胺舰酬、西咪替下或它们的 药学上可接受的盐或它们的任意组合。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂是奎尼下。
[0017] 在一些实施例中，组合物被配制用于同时给药。如本文所用的"同时给药"，因为它 是指包括一种W上的活性成分或治疗剂的组合物，意味着基本上或完全同时给药每种活性 成分或治疗剂。试剂可W W不同的速率或时间被吸收或变得生物可利用，但是组分、成分或 试剂的给药是同时的。在一些实施例中，给药不是同时的。同时给药可W通过使每种组分 (例如，阿片受体激动剂、NDMA括抗剂和CYP2D6抑制剂)剂型相同来实现。同时给药也可W实 现，其中每种组分的剂型并不相同，但是基本上或完全同时给药。
[0018] 存在于组合物中的不同组分的比率也可W改变。在一些实施例中，阿片受体激动 剂与NMDA括抗剂的比率为约1: Uwt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂 的比率为约0.1至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约 0.5至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与醒DA括抗剂的比率为约0.7至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约0.8至1:1 (Wt:Wt)。在 一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂的比率为约0.9至I: I (wt:Wt)。在一些实施例 中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.1至1: l(wt:wt)。在一些实施例中，阿 片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.2至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体 激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.3至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂 与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.4至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与 CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.4至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6 抑制剂的比率为约1:0.5至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂 的比率为约1:0.6至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率 为约1:0.7至1:1(Wt = Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1: 0. 8至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.9至 1:1 (Wt :wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6抑制剂的比率是1: 1:0.1-1 (Wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6抑制剂的比 率为约1:1:0.9-1.5(wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与NMDA括抗剂与CYP2D6 抑制剂的比率为约0.9-1.1:0.9-1.1:0.9-1.5(wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂 的量是有效量，W增强阿片受体激动剂和NMDA括抗剂的镇痛。在一些实施例中，CYP2D6抑制 剂的有效量增强阿片受体激动剂和醒DA括抗剂的镇痛至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5 倍。该增强可W在诸如甩尾模型的非人类动物模型或在人的研究中进行比较，其中受试者 被要求量化疼痛缓解。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约或至 少0.1:1、约或至少0.2:1、约或至少0.3:1、约或至少0.4:1、约或至少0.5:1、约或至少0.6: 1、 约或至少0.7:1、约或至少0.8:1、约或至少0.9:1、约或至少1:1、约或至少2:1、约或至少 3:1等。在一些实施例中，阿片受体激动剂与CYP2D6抑制剂的比率为约0.1-1:1、约0.2-1:1、 约0.3-l:l、约0.4-l:l、约0.5-l:l、约0.6-l:l、约0.7-l:l、约0.8-l:l、约0.9-l:l、或约l-2:l、或约l-3:l、或约l-4:l、或约l-5:l。
[0019]在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约l:l(wt:wt)。在一些实 施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约0.1至1: Uwt :wt)。在一些实施例中，阿片 受体激动剂与右美沙芬的比率为约0.5至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与 右美沙芬的比率为约0.7至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比 率为约0.8至1: Uwt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美沙芬的比率为约0.9至 1: l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1:0.1至1: l(wt :wt)。 在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比为约1:0.2至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例 中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1:0.3至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体 激动剂与奎尼下的比为约1:0.4至l:l(wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下 的比为约1:0.4至1: Uwt :wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1: 0.5至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率约为1:0.6至1:1 (Wt: Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1:0.7至1:1 (Wt:Wt)。在一些实 施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约1 :〇 .8至1: Uwt:Wt)。在一些实施例中，阿片 受体激动剂与奎尼下的比为约1:0.9至1:1 (Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右 美沙芬与奎尼下的比率为1:1:0.1-Uwt :wt:wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右美 沙芬与奎尼下的比率为约1:1:0.9-1.5(wt:Wt:Wt)。在一些实施例中，阿片受体激动剂与右 美沙芬与奎尼下的比率为约0.9-1.1:0.9-1.1:0.9-1.5(wt:wt:wt)。在一些实施例中，奎尼 下的量是有效量，W增强在没有奎尼下的情况下的吗啡和右美沙芬的镇痛。在一些实施例 中，奎尼下的有效量增强吗啡和右美沙芬的镇痛至少1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。该 增强可W在诸如甩尾模型的非人类动物模型或在人的研究中进行比较，其中受试者被要求 量化疼痛缓解。在一些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约或至少0.1:1、约或 至少0.2:1、约或至少0.3:1、约或至少0.4:1、约或至少0.5:1、约或至少0.6:1、约或至少 0.7:1、约或至少0.8:1、约或至少0.9:1、约或至少1:1、约或至少2:1、约或至少3:1等。在一 些实施例中，阿片受体激动剂与奎尼下的比率为约0.1-1:1、约0.2-1:1、约0.3-1:1、约0.4-1:1、约0.5-1:1、约0.6-1:1、约0.7-1:1、约0.8-1:1、约0.9-1:1、或约 1-2:1、或约1-3:1、或 约 1-4:1、或约 1-5:1。
[0020] 在一些实施例中，组合物包括约IOmg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg的 阿片受体激动剂。在一些实施例中，组合物包括从约IOmg至约lOOmg、从约IOmg至约90mg、从 约1 Omg至约SOmg、从约1 Omg至约70mg、从约1 Omg至约60mg、从约1 Omg至约50mg、从约1 Omg至 约40mg、从约IOmg至约30mg、从约IOmg至约20mg、从约20mg至约lOOmg、从约20mg至约90mg、 从约20mg至约80mg、从约20mg至约70mg、从约20mg至约60mg、从约20mg至约50mg、从约20mg 至约40mg、从约20mg至约30mg、从约30mg至约10〇111肖、从约3〇111肖至约9〇111肖、从约3〇111肖至约 80mg、从约30mg至约70mg、从约30mg至约60mg、从约30mg至约50mg、从约30mg至约40mg、从约 40mg至约lOOmg、从约40mg至约90mg、从约40mg至约80mg、从约40mg至约70mg、从约40mg至约 60mg、从约40mg至约50mg、从约50mg至约lOOmg、从约50mg至约90mg、从约50mg至约80mg、从 约50mg至约70mg、从约50mg至约60mg、从约60mg至约lOOmg、从约60mg至约90mg、从约60mg至 约80mg、从约60mg至约70mg、从约70mg至约10〇111旨、从约7〇111旨至约9〇111旨、从约7〇111旨至约8〇111邑、 从约SOmg至约IOOmg、从约SOmg至约90mg或从约90mg至约IOOmg。
[0021 ]在一些实施例中，组合物包括阿片受体括抗剂。
[0022] 如本文中讨论的，在一些实施例中，口服剂型可W包括阿片受体括抗剂。在一些实 施例中，口服剂型包括馨合的阿片受体括抗剂。馨合的阿片受体括抗剂为不是生物可利用 的，除非口服剂型被篡改或渗杂。由于阿片类物质的欣快作用，它们可能被滥用，并且如果 剂型是控释或缓释的剂型，将剂型压碎可W增加阿片受体激动剂的生物利用度。因此，为了 防止滥用，剂型可W由阿片受体括抗剂制成，从而使得如果剂型被使用该剂型的受试者改 变、渗杂或篡改，则阿片受体激动剂的活性被抑制。因此，在一些实施例中，口服剂型还包括 当剂型被完整给药时的未释放的馨合的阿片受体括抗剂。在一些实施例中，馨合的阿片受 体括抗剂的量在当剂型被篡改或被人滥用时将使阿片受体激动剂的欣快作用无效。该形式 可W通过口服、肠胃外、鼻内或舌下给药篡改剂型而被滥用。在一些实施例中，馨合的括抗 剂选自由纳曲酬、纳洛酬、纳美芬、环佐辛、左洛啡烧、它们的药学上可接受的盐和它们的混 合物组成的组。馨合的括抗剂和它们的制剂的其它实例在美国专利8,231，901中描述，其结 合于此作为参考。
[0023] 本文也提供了治疗或防止疼痛的方法，包括对受试者给药本文中描述的组合物或 药物组合物。组合物、剂型与本文中描述的运些可W用于产生镇痛。在一些实施例中，每4小 时、每6小时、每8小时或每12小时给药组合物或药物组合物或剂型。
[0024] 由于滥用的可能性，许多阿片类物质与风险评估缓解策略(REMS)联合给药。REMS 可W包括用药指导、患者包装说明书、交流计划、要素 W确保安全使用、实施系统或它们的 任何组合。因为本文中描述的组合物可W使用较少量的阿片受体激动剂，所W可能不需要 使用风险评估缓解策略。因此，在一些实施例中，方法不包括使用风险评估缓解策略或REMS 的任何要素，本文中描述了其中一些。
[0025] 在一些实施例中，除了本文中描述的组分，组合物可W包括非酱体抗炎剂，诸如阿 司匹林、布洛芬、双氯芬酸、糞普生、苯恶洛芬、氣比洛芬、非诺洛芬、氣布芬、酬洛芬、吗I噪洛 芬、化洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普洛芬、穆罗洛芬、=氧杂洛芬、舒洛芬、氨布洛芬、嚷洛芬 酸、氣洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、托美下、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、 环氯巧酸、奥昔平酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氣芬那酸、尼氣灭酸、托芬那酸、二氣尼柳、氣 苯柳、化罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和它们的药学上可接受的盐W及它们的混合物。可W 使用的其他合适的试剂的实例包括但不限于W下的化学类别:镇痛剂、解热剂、非酱体抗炎 药:水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钢、=水杨酸胆碱儀、双水杨醋、二氣尼柳、水杨酷 水杨酸、柳氮横胺化晚和奥沙拉秦钢;对氨基苯酪衍生物，包括扑热息痛和非那西下；吗I噪 和巧乙酸，包括吗I噪美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美下、双氯芬酸和酬咯 酸;邻氨基苯甲酸(灭酸醋类），包括甲芬那酸和甲氯那酸;締醇酸，包括昔康类川比罗昔康、 替诺昔康），和化挫烧二酬类(保泰松、正径基保泰松）；和烧酬，包括糞下美酬。对于NSAID的 更详细的描述，参见Paul A. Insel ,Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,在Goodman&GiIman的The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon主编，1996第9版）和Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro主编，1995第19版），它们的全部内容结合于此作为参考。在美国专 利第6,136,839号中描述了合适的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂W及它们的组合。COX II抑制剂包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。
[0026] 本文中描述的组合物也可W包括抗偏头痛药，其包括但不限于阿化必利、双氨麦 角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角环肤、麦角、麦角胺、=氣甲地孕酬、二甲 替嗦、麦角乙脈、洛美利嗦、二甲麦角新碱奥昔托隆、苯嚷晚和它们的混合物。
[0027] 根据本文中描述的方法治疗、改善或防止的疼痛可W是急性疼痛或慢性疼痛，诸 如但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛和屯、因性疼痛，并且可W是癌症相关或不与癌症相关 的。"伤害性疼痛"的实例包括但不限于对体组织的损伤引起的疼痛，包括但不限于伤口、挫 伤、骨折、挤压伤、烧伤、手术等。在一些实施例中，疼痛是躯体痛。术语"躯体痛"是用于指由 骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织引起的疼痛。运种类型的疼痛通常是在质量上疼痛或惇动 并且良好局部化。术语"神经性疼痛"在本文中用于指起源于外周或中枢神经系统的感觉输 入的异常处理的疼痛。该疼痛也可W作为手术的结果，该疼痛可W被称为术后疼痛。手术的 实例包括但不限于牙科或创伤、矫形手术等。在一些实施例中，本文中描述的组合物可W用 于治疗或防止运些类型的疼痛W及其他疼痛。
[0028] 本文中描述的组合物也可W W治疗有效量给药W治疗、改善或防止疼痛。本文中 描述的组合物也可W W治疗有效量给药W产生镇痛。在一些实施例中，给药本文中描述的 组合物W在给药1小时内产生有效镇痛。在一些实施例中，给药本文中描述的组合物W产生 与单独给予阿片受体激动剂或与NMDA括抗剂组合但没有CYP2D6抑制剂相比的增强的镇痛。 在一些实施例中，NMDA括抗剂是本文中描述的一种，包括但不限于右美沙芬。在一些实施例 中，CYP2D6抑制剂是本文中描述的一种，包括但不限于奎尼下。在一些实施例中，与只是单 独的阿片受体激动剂相比或与和NMDA括抗剂组合的阿片受体激动剂相比，当与CYP2D6抑制 剂和NMDA括抗剂组合给药阿片受体激动剂时，镇痛或疼痛缓解增加至少2-3倍。在一些实施 例中，没有对受试者给药药物组合物的组分（即，阿片受体激动剂、NMDA括抗剂或CYP2D6抑 制剂）W避免戒断症状。阿片类物质和/或其他止痛药物可W成癒。因此，当改变用药时，受 试者可W断药W避免戒断症状。在一些实施例中，对于本文中描述的组合物，给药不同的组 分W治疗、改善或防止疼痛或者产生镇痛而不用于避免和/或治疗戒断症状的目的。即，在 一些实施例中，给药组合物或剂型的意图是治疗或减轻疼痛的症状或者产生镇痛而不旨在 避免或治疗可W与成癒相关联的戒断症状。
[0029] 如本文所述，可W W剂型给药药物组合物。在一些实施例中，剂型包括阿片受体激 动剂、NMDA括抗剂和CYP2D6抑制剂。在一些实施例中，剂型包括本文中描述的比率的每种组 分。在一些实施例中，剂型是丸剂、胶囊、片剂、快速溶解片剂（例如，reditab等）、液体、膜 剂、快速溶解膜剂，其也可W被称为口腔晶片或口腔膜剂。在Int J Pharm Investig.2013Ap;r-Jun;3(2):67-76,Curr Drug Deliv.2013 Dec;10(6):667-84,Curr Drug Deliv.2013Feb;10(l):96-108，Curr Drug Deliv.201Uul;8(4):373-80,Curr Drug Deliv.2009 0ct;6(5) :469-76中描述了运些的实例，每个均结合于此作为参考。在一些实 施例中，本文中描述的组合物是剂型。剂型是其中在给药之前将每种活性成分或组分混合 在一起。剂型的实例在本文中进行了描述，并且包括但不限于丸剂、胶囊、液体、片剂等。该 剂型可W具有与本文中讨论的组合物相同的组分。组分的比率也可W是相同的。在一些实 施例中，剂型适合于口服给药、局部给药或肠胃外给药。组合物或剂型也可W舌下给药、颊 给药、鼻内给药等。可W通过任何合适的方法给药本文中描述的组合物。
[0030] 在一些实施例中，组合物被吞下。在一些实施例中，组合物不被吞下。例如，也可W 皮下、肌肉内、静脉内、经皮或阴道给药该组合物。在一些实施例中，阿片受体激动剂、NMDA 括抗剂和CYP2D6抑制剂的组合被同时、单独地或组合地给药。因此，在一些实施例中，在阿 片受体激动剂或NMDA括抗剂之前给药CYP2D6抑制剂。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂与阿 片受体激动剂一起给药，然后接着给药NMDA括抗剂。在一些实施例中，CYP2D6抑制剂与NMDA 括抗剂一起给药，然后接着给药阿片受体激动剂。在一些实施例中，W任何顺序依次给药每 种组分。在一些实施例中，它们在相同的剂型中或在单独的剂型中同时给药。
[0031] 在一些实施例中，可W对有需要的受试者、动物、患者或哺乳动物给药组合物。如 本文所使用的，短语"有需要的"是指动物、受试者、患者或哺乳动物已被鉴定为对特定方 法、用途或治疗有需求。在一些实施例中，鉴定可W是通过诊断的任何方式。在本文中描述 的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可W是有需要的。在一些实施例中，动物或哺乳动物 处于环境中或将前往特定疾病、障碍或病症流行的环境。如本文所述的，在一些实施例中， 需要或意图是治疗、改善或防止疼痛，或者产生镇痛。
[0032] 如本文所使用的，术语"哺乳动物"是指晒齿动物（即，小鼠、大鼠或豚鼠）、猴、猫、 狗、牛、马、猪或人。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，哺乳动物为非人类哺 乳动物。
[0033] 如本文所使用的，术语"包括"（W及任何形式的包括，例如"包含"、"包括"和"包括 的"）、"具有"（W及任何形式的具有，例如"具有"和"有")、"包括"(W及任何形式的包括，例 如"包括"和"包含"）或"包含"（W及任何形式的包含，例如"包含"和"含有"）是包括的或开 放式的，并且不排除额外的、未陈述的要素或方法步骤。
[0034] 如本文所使用的，术语"约"是指数值是近似的并且小的变化不会显著影响公开的 实施例的实施。其中使用数值限制时，除非上下文另有说明，"约"是指数值可W变化± 10%，并且保持在公开的实施例的范围内。
[0035] 如本文所使用的，短语"药学上可接受"是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型， 它们在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺 激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0036] "药物制剂"或"药物组合物"进一步指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂的活性 成分(例如，本文中描述的化合物)相容。本领域普通技术人员应该理解，术语"药物制剂"和 "药物组合物"通常是可互换的，并且它们因此用于本申请的目的。如本文所讨论的，本文中 描述的组合物可W是药物组合物。该组合物也可W具有母体化合物的药学上可接受的盐。
[0037] 如本文使用的，"药学上可接受的盐"是指公开的化合物的衍生物，其中通过制备 它们的酸或碱盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残 基的矿物或有机酸盐;诸如簇酸的酸性残基的碱或有机盐;等等。药学上可接受的盐包括由 例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性盐或季锭盐。例如，运些常规 无毒性盐包括但不限于那些从选自W下物质的无机酸和有机酸衍生的：2-乙酷氧基苯甲 酸、2-径基乙横酸、乙酸、抗坏血酸、苯横酸、苯甲酸、碳酸氨根、碳酸、巧樣酸、依地酸、乙烧 二横酸、乙烧横酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸、己苯二酸、异 径朽酸、氨漠酸、盐酸、氨舰酸、径基马来酸、径基糞、径乙横酸、乳酸、乳糖酸、月桂基横酸、 马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲横酸、辛酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、憐酸、聚半乳糖醒 酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、班巧酸、氨基横酸、对氨基苯横酸、硫酸、较酸、酒石酸和 甲苯横酸。本发明包括本文中描述的任何化合物的药学上可接受的盐。
[0038] 药学上可接受的盐可W通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物 合成。通常，运种盐可W通过使运些化合物的游离酸或碱形式在水或有机溶剂或运两者的 混合物中与合适的碱或酸的化学计算量反应来制备;通常，如酸、乙酸乙醋、乙醇、异丙醇或 乙腊等的非水介质。合适的盐的列表可在Remington ' S曲armaceutical Sciences ,第18 版，Mack出版公司，伊斯顿，PA，USA，P. 1445 (1990)中找到。
[0039] "稳定的化合物"和"稳定的结构"意在表示足够强健W与反应混合物隔离有用纯 度而生存并且配置成有效治疗剂的化合物。
[0040] 如本文所使用的，"治疗"或"治疗"包括任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除， 运导致病症、疾病、障碍等的改善。疾病状态的"治疗"或"治疗"是指哺乳动物、特别是人类 中的疾病状态的治疗，并且包括：（a)抑制现有的疾病状态，即，阻止疾病的发展或疾病的临 床症状;和/或(C)缓解疾病状态，即，引起疾病状态的消退。至于疼痛，疼痛的治疗将是减少 疼痛的感觉，人们必须在没有组合物的情况下给药。例如，在一些实施例中，术语疼痛"的治 疗和"治疗"疼痛包括疼痛的严重性的减轻或疼痛停止。在一些实施例中，它指的是减少疼 痛发作的总频率。
[0041] 如本文所使用的，"防止"是指使疾病状态的临床症状不发展，即，抑制可能暴露于 或易患该疾病状态但是还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者中的疾病的发作。防止 疼痛也可能是指受试者不具有将不得不给药组合物的受试者那么大的疼痛的感觉。
[0042] 如本文所使用的，短语"治疗有效量"是指通过研究人员、兽医、医生或其他临床医 师的引起所寻求的组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或药物反应的活性化合物或药 剂 的量。治疗效果取决于所治疗的病症或所需的生物效应。由此，治疗效果可W是与疾病 和/或疾病的进展的抑制(部分或完全)或疾病的改善的治疗、治愈、预防或消除或副作用相 关联的症状的严重程度的降低。引起治疗响应所需的量可W基于受试者的年龄、健康状况、 大小和性别来确定。最佳量也可W基于监测受试者对治疗的反应来确定。也可W W治疗有 效量给药该组合物。
[0043] 包括剂型的本组合物可W可选择地包括合适量的药学上可接受的赋形剂，W便提 供适当地给药于动物的形式。运样的药物赋形剂可W是但不限于液体，例如水和油，包括石 油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可W 是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化娃、尿素等。另外，可W使用辅 助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当给药于动物时，药学上可接受 的赋形剂是无菌的。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可W用作液体赋形剂，特别是 用于可注射溶液。合适的药物赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、薦糖、明胶、麦芽、大米、面 粉、白聖、硅胶、硬脂酸钢、单硬脂酸甘油醋、滑石、氯化钢、脱脂奶粉、甘油、丙締、乙二醇、 水、乙醇等。如果需要的话，本组合物也可W包含少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
[0044] 例如，本文中描述的组合物可W采取W下形式:溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、小 丸、胶囊、含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液或适合使用的 任何其他形式。在一个实施例中，组合物为胶囊的形式(例如，见美国专利第5,698,155号）。 在Remington的Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编车茸，第19版， 1995)中描述了合适的药物赋形剂的其它实例，其结合于此作为参考。
[0045] 本文中描述的组合物也可W配制成控释或缓释药物组合物。控释或缓释组合物的 优点包括延长药物或药物组合的活性，降低剂量频率，和增加患者依从性。此外，控释或缓 释组合物可W有利地影响起效时间或其他特性，诸如化合物的血液水平，并且因此可W减 少不利的副作用的发生。
[0046] 例如，控释或缓释组合物最初可W释放迅速地产生期望的治疗或预防效果的组合 物或组分的量，并且逐渐和连续释放其他量的组合物或组分W维持运个水平的治疗或预防 效果超过延长的时间周期。为了维持组合物或组分的恒定水平，该组合物或单独组分可W W将代替代谢和从体内排出的组合物或单独组分的量的速率从剂型释放。活性成分的控释 或缓释可W通过各种条件来刺激，包括但不限于pH的变化、溫度的变化、酶的浓度或可用 性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。
[0047] 除非另有说明，本文中使用的所有百分比和比率均W重量计。
[004引在整个描述中，其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分，或其中工艺被描 述为具有、包括或包含特定工艺步骤，应该想到，本文中描述的组合物也基本上由或由所列 举的组分组成，并且本文中描述的工艺也基本上由或由所列举的处理步骤组成。此外，应当 理解，步骤的顺序或用于实施某些动作的顺序是无关紧要的，只要该工艺保持可操作。此 夕h可W同时进行两个W上的步骤或动作。组合物也可W是指剂型。
[0049]如整个本发明中所使用的，单数形式"一"、"一个"和"该"包括复数参考，除非上下 文另有明确说明。因此，例如，提及"组合物"包括多种运样的组合物W及单种组合物，并且 提及"治疗剂"是指一种或多种治疗剂和/或药剂W及本领域技术人员已知的它们的等同 物，等等。因此，例如，提及"宿主细胞'包括多种运样的宿主细胞，并且提及"抗体"是指一种 或多种抗体和本领域技术人员已知的它们的等同物，等等。
[00加]实例
[0051] W下实例是说明性的，而不是限制本文中描述的方法和组合物。对本领域技术人 员显而易见的在治疗中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和适应在本文中描 述的化合物和方法的精神和范围内。
[0052] 实例1:奎尼下/吗啡/右美沙芬的给药治疗疼痛。
[0053] 确定了奎尼下(Q)增强MS: DM的镇痛作用和减少大鼠中的MS和MS: DM的耐受性和依 赖性的能力。使用成年的Sprague-Dawly大鼠。所有的实验方案是在具有符合实验室动物福 利(OLAW)的国家卫生研究院(NIH)办公室的机构动物护理和使用委员会(IACUC)的许可的 研究机构完成的。
[0054] 吗啡硫酸盐五水合物(MS)、氨漠酸右美沙芬一水合物(DM)、奎尼下(Q)和/或盐酸 纳洛酬从市售的供应商和制造商订购。通过晒齿动物饲管经口给药每种组分。在每次剂量 和适当地治疗之后，评估表现出误喂的迹象(窒息、刺激和呼吸不规则）的大鼠。
[0055] 药物给药和疼痛方案
[0056] 大鼠的基线甩尾延迟设定为3.5秒至4.5秒。为了减少组织损伤，而如果没有在8秒 之后发生甩尾，光（例如，热）源将自动关闭。由1分钟试验间间隔分开的=个甩尾试验的平 均值用于确定平均基线延迟(BL)。通过在药物给药之后测量测试(甩尾)延迟(TL)确定MS、 MS: DM和MS: DM: Q的镇痛作用W及耐受性的发展。数据可W使用等式（％MPAE =[(化-BL)/ (8-BL) ] X 100)表示为最大可能的镇痛作用的百分数（％MPAE)。
[0057] 确定吗啡耐受性和身体依赖性的发展：
[005引使用甩尾疼痛模型确定大鼠中对MS的耐受性，并且该耐受性测量为在MS、MS:DM和 MS:DM:Q给药之后的基线甩尾延迟和测试甩尾延迟之间的时间差。测试的结果是:与基线相 比W及与MS和MS: DM和没有药物给药相比，MS: DM: Q的S组合在甩尾延迟上具有统计学显著 增加。此外，在腹腔内纳洛酬激发之后，通过观察逃生跳、牙齿抖动和湿狗样抖动运=个物 理特性10-15分钟时间来确定依赖性。
[0059] 剂量依赖性
[0060] 使用上述的甩尾疼痛模型，使用MS剂量范围的口服给药确定大鼠中的MS的剂量依 赖性镇痛作用。在MS的口服治疗之后1小时、2小时和3小时处测量甩尾延迟，W确定MS的最 大镇痛作用和抓50。口服MS给药反复进行，直至获得耐受性和依赖性。运通过W抓50剂量(约 30mg/kg)每天两次服药MS并且持续5天、10天和15天来完成。在每次治疗后90分钟测量甩尾 延迟，直到第15天。在甩尾测试之后，在第5天、第10天和第15天对一组大鼠给予纳洛酬，并 且在注射之后观察戒断体征10分钟。一个盐水治疗组的大鼠将在所有时间点都用作对照。 [0061 ] 逃生跳、牙齿抖动和湿狗样抖动用于评估与MS: DM或MS: DM: Q相比的对MS的身体依 赖性。在纳洛酬激发（lOmg/kg，皮下)之后确定运些观察。在纳洛酬激发之后的10分钟持续 时间计数从容纳单独的大鼠的容器试图逃生跳的频率W及牙齿抖动或湿狗样抖动的发生 频率。
[0062] MS/DM和MS/DM/Q组合对耐受性和依赖性的影响
[0063] 治疗有效比率范围的MS、DM和Q的联合给药防止或减少吗啡耐受性和依赖性的发 展。S个剂量的MS(分别为邸90、邸50和抓30剂量）用于确定MS/DM/Q比率是否类似于防止由 不同剂量水平的MS引起的吗啡耐受性和依赖性的发展。
[0064] 使用多组大鼠（例如，每组n = 12)。每组将接收一个MS/DM组合(MS ED90、抓50和 邸30加等量的DM mg/kg)、单独的DM(mg/kg)、单独的MS(mg/kg)或盐水MS抓90当量mg/kg。 在识别减少MS/DM剂量的最佳MS耐受性和依赖性之后，此组合剂量与剂量范围的QW1:1: 0.1、1:1:0.5和1:1:1 (MS: DM: Q) -起使用。结果将显示，S组合在减少疼痛方面更有效。
[0065] 在所有组合实验中，在服药之前获得每只大鼠的基线甩尾延迟。每组大鼠接收药 物组合或盐水中的一种的口服给药，一天两次并持续30天。在治疗计划的第5天、第10天、第 15天或第30天使用甩尾测试在口服喂养后90分钟时检查MS的镇痛作用。该第30天的治疗方 案的选择取决于时间过程实验的结果。在第15天或第30天的甩尾测试之后，对每只大鼠腹 腔内给予lOmg/kg的纳洛酬，并且在注射之后观察和记录戒断体征10分钟。
[0066] 确定了MS的急性镇痛作用中的DM-介导的增加的时间过程，并且将其与MS: DM: Q比 较。使用MS抓30剂量，W避免单独的高的MS剂量的最大镇痛作用。4组(n = 12/组)大鼠的每 只接收单独的MS、MS和DM的组合、单独的DM或MS:DM:Q的单次口服给药(基于W上确定的MS: DM与Q的最佳组合比率）。在药物给药之前和在药物给药之后每30分钟记录甩尾测试，直到 甩尾延迟回到基线水平。
[0067] 实验将示出与单个组分相比的=组合的镇痛上的优越和协同效应。
[0068] 实例2:与单独的吗啡或与右美沙芬组合的吗啡相比，吗啡、右美沙芬和奎尼下的 组合加强疼痛缓解。
[0069] 使用化O Basile甩尾方法测试将奎尼下添加至吗啡和右美沙芬的药物组合物。运 种方法通常用于具有镇痛活性的多种药物的体内筛选。将动物放置并且保持在Ugo Basile 甩尾仪器表面上，其中尾己直背并且横跨红外光源。热源和计时器通过脚踏板开启，并且当 动物摇动它的尾己远离发射器时自动关闭。延迟时间作为镇痛作用进行测量和分析。每种 审IJ剂在7只大鼠中进行测试。在大鼠中测试的制剂如下：1)载体(对照），2)吗啡（25mg/kg的 剂量;3)右美沙芬(25mg/kg的剂量）；4)比率为l:l(wt:wt)的吗啡/右美沙芬;5)比率为1:1: 0.1的吗啡/右美沙芬/奎尼下;6)比率为1:1:0.5的吗啡/右美沙芬/奎尼下;和7)比率为1: 1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼下。下面示出的结果表明，比率为1:1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼 下的组合显著增强了单独的吗啡W及吗啡和右美沙芬的组合的镇痛作用。此外，与单独的 吗啡或吗啡和右美沙芬的组合相比，比率为1:1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼下的=组合在给 药1小时内引起增加的镇痛。在1小时处，S组合具有平均值17.90秒，而吗啡和右美沙芬的 组合具有平均值6.84。因此，该组合具有比吗啡和右美沙芬而没有奎尼下的组合多2.6倍的 镇痛。与单独的吗啡相比，=组合在提供镇痛方面也更有效。所有屯只动物的平均值显示镇 痛的几乎2倍的增加，然而，当去除似乎是异常值的一只动物时，=组合增加镇痛约2.7倍 。
[0070] 当看中位数时，单独的吗啡示出6.5的时间，吗啡和右美沙芬的组合示出5.60的时 间，并且比率为1:1:1的吗啡/右美沙芬/奎尼下的S组合示出16.10的时间，运表明，S组合 相对于单独的吗啡增加镇痛约2.5倍，并且当与吗啡和右美沙芬而没有奎尼下的组合碧相 比时增加2.875倍W上的镇痛。在给药之后观察由=组合引起的镇痛的增加至少8小时。因 此，运些结果表明，将奎尼下添加至阿片类药物制剂可W增加阿片类物质的镇痛作用（即， 疼痛缓解）。镇痛的运种显著增加是意想不到的，并且不可能被预测。表1示出了提供给甩尾 模型中的大鼠的不同药物制剂的结果，其中对于每种制剂，示出了平均值和中位数。
[0074] 虽然已经参照实例描述了本文中描述的化合物、组合物和方法，但是本领域技术 人员认识到，可W在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。
[0075] 在本说明书中引用和/或在申请数据表中列举的所有上述美国专利、美国专利申 请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容结合于此作 为参考。
【主权项】
1. 一种药物组合物，包括： NMDA拮抗剂； CYP2D6抑制剂；以及 阿片受体激动剂。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂选自以下的一种或多 种:吗啡、羟考酮和氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述匪DA拮抗剂选自以下的一种或多 种：右美沙芬、甘氨酸拮抗剂、艾芬地尔样化合物、金刚烷胺、MK-801(地佐环平；[5R，10S]_ [+ ]-5_甲基-10，11二氢-5!1-二苯并[&，(1]环庚烯-5，10-亚胺）、氯胺酮、美金刚、04?5(0 (-)-2-氨基-5-磷戊酸)和CPP(3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸)或它们的药学上可接受 的盐或它们的任意组合。4. 根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述NMDA拮抗剂是右美沙芬 或它的药学上可接受的盐。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述NMDA拮抗剂是氢溴酸右 美沙芬一水合物。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂选自以下 的一种或多种:奎尼丁、安非他酮、西那卡塞、氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比萘 芬、胺碘酮和西咪替丁或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂是奎尼丁 或它的药学上可接受的盐。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂是葡萄糖 酸奎尼丁或硫酸奎尼丁。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制用于 同时给药。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA诘抗剂的比率为约1:l(wt:wt)。11. 根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所 述CYP2D6抑制剂的比率为约1:0.1至1 (wt:wt)。12. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述CYP2D6抑制 剂的比率为约〇·卜1:l(wt:wt)。13. 根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA拮抗剂与所述CYP2D6抑制剂的比率为1:1:0 · 1-1 (wt:wt:wt)。14. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂与所述匪DA拮抗剂 与所述CYP2D6抑制剂的比率为约1:1:l(wt:wt:wt)。15. 根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中，所述阿片受体激动剂是硫 酸吗啡。16. 根据权利要求1至3和6至15中任一项所述的药物组合物，其中，所述匪DA拮抗剂是 右美沙芬或它的药学上可接受的盐。17. 根据权利要求1至6和9至16中任一项所述的药物组合物，其中，所述CYP2D6抑制剂 是奎尼丁或它的药学上可接受的盐。18. 根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中，组合物包括约10mg、约 20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg的所述阿片受体激动剂。19. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，组合物包括阿片受体激动剂、右美沙芬或 它的药学上可接受的盐、以及奎尼丁或它的药学上可接受的盐，其中，吗啡或它的药学上可 接受的盐与右美沙芬或它的药学上可接受的盐与奎尼丁或它的药学上可接受的盐的比率 为约1:1:1 (wt:wt:wt)， 其中，所述阿片受体激动剂是吗啡、羟考酮或氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐。20. 根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，还包括阿片受体拮抗剂。21. -种药物剂型，包括： NMDA拮抗剂； CYP2D6抑制剂；以及 阿片受体激动剂。22. 根据权利要求21所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂选自以下的一种或多 种:吗啡、羟考酮和氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。23. 根据权利要求21或22所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂选自以下的一种或多 种：右美沙芬、甘氨酸拮抗剂、艾芬地尔样化合物、金刚烷胺、MK-801(地佐环平；[5R，10S]_ [+ ]-5_甲基-10，11二氢-5!1-二苯并[&，(1]环庚烯-5，10-亚胺）、氯胺酮、美金刚、04?5(0 (-)-2-氨基-5-磷戊酸)和CPP(3-(2-羧基哌嗪-4-基)丙基-1-膦酸)或它们的药学上可接受 的盐或它们的任意组合。24. 根据权利要求21至23中任一项所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂是右美沙芬 或它的药学上可接受的盐。25. 根据权利要求21至24中任一项所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂是氢溴酸右 美沙芬一水合物。26. 根据权利要求21至25中任一项所述的药物剂型，其中，所述CYP2D6抑制剂选自以下 的一种或多种:奎尼丁、安非他酮、西那卡塞、氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、舍曲林、特比萘 芬、胺碘酮和西咪替丁或它们的药学上可接受的盐或它们的任意组合。27. 根据权利要求21至26中任一项所述的药物剂型，其中，所述CYP2D6抑制剂是奎尼丁 或它的药学上可接受的盐。28. 根据权利要求21至27中任一项所述的药物剂型，其中，所述CYP2D6抑制剂是葡萄糖 酸奎尼丁或硫酸奎尼丁。29. 根据权利要求21至28中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂是硫酸 吗啡。30. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA诘抗剂的比率为约1:l(wt:wt)。31. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 CYP2D6抑制剂的比率为约1:0 · 1至1 (wt:wt)。32. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 CYP2D6抑制剂的比率为约0.1-1 :l(wt:wt)。33. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA拮抗剂与所述CYP2D6抑制剂的比率为约1:1:0.1-1 (wt:wt:wt)。34. 根据权利要求21至29中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂与所述 NMDA拮抗剂与所述CYP2D6抑制剂的比率为约1:1:1 (wt:wt:wt)。35. 根据权利要求34所述的药物剂型，其中，所述NMDA拮抗剂是右美沙芬或它的药学上 可接受的盐，所述CYP2D6抑制剂是奎尼丁或它的药学上可接受的盐，并且所述阿片受体激 动剂是吗啡、羟考酮或氢吗啡酮或它们的药学上可接受的盐。36. 根据权利要求21至35中任一项所述的药物剂型，其中，所述阿片受体激动剂是硫酸 吗啡。37. 根据权利要求21至36中任一项所述的药物剂型，其中，剂型包括约10mg、约20mg、约 30mg、约40mg、约50mg或约60mg的所述阿片受体激动剂。38. 根据权利要求21至37中任一项所述的药物剂型，还包括阿片受体拮抗剂。39. 根据权利要求21至38中任一项所述的药物剂型，其中，所述剂型是口服剂型。40. 根据权利要求21至39中任一项所述的药物剂型，其中，所述剂型是快速溶解膜剂。41. 根据权利要求39所述的药物剂型，还包括当完整给药所述剂型时不被释放的螯合 的阿片受体拮抗剂。42. 根据权利要求41所述的药物剂型，其中，所述螯合的阿片受体拮抗剂选自以下的一 种或多种：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛和左洛啡烷或它们的药学上可接受的盐或它们 的任意组合。43. -种治疗或防止受试者中的疼痛的方法，包括： 对受试者给药权利要求1至20中任一项所述的药物组合物或权利要求21至42中任一项 所述的药物剂型。44. 根据权利要求43所述的方法，其中，每4小时、每6小时、每8小时或每12小时给药所 述药物组合物或所述药物剂型。45. 根据权利要求44或45所述的方法，其中，所述方法不包括风险评估缓解策略 (REMS)。46. 根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中，所述方法治疗疼痛。47. -种在受试者中产生镇痛的方法，包括： 对受试者给药权利要求1至20中任一项所述的药物组合物或权利要求21至42中任一项 所述的药物剂型。48. 根据权利要求47所述的方法，其中，每4小时、每6小时、每8小时或每12小时给药所 述药物组合物或所述药物剂型。49. 根据权利要求47或48所述的方法，其中，所述方法不包括风险评估缓解策略 (REMS)。50. 根据权利要求47所述的方法，其中，与由阿片受体激动剂和NMDA拮抗剂组成的组合 物相比，产生的镇痛增加至少2倍以上。51. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述阿片受体激动剂是吗啡或它的药学上可接 受的盐，并且所述NMDA拮抗剂是右美沙芬或它的药学上可接受的盐。
【专利摘要】本文中公开的实施例描述了可以用于治疗例如疼痛和疼痛相关的疾病或者产生镇痛的剂型、化合物、组合物、药物组合物等。
【IPC分类】A01N33/02
【公开号】CN105491885
【申请号】CN201480025179
【发明人】劳伦斯·R·詹姆斯, 劳拉·A·詹姆斯
【申请人】思想实验室有限责任公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年3月7日
【公告号】CA2903757A1, EP2964022A1, US20140256763, US20160030417, WO2014138669A1
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