苯达莫司汀医药组合物的制作方法
苯达莫司汀医药组合物的制作方法
【专利说明】苯达莫司汗医药组合物
[0001 ] 领域
[0002]本文提供用于治疗各种疾病状况，特别是肿瘤疾病和自身免疫性疾病的医药组合 物。有用的医药组合物包含氮芥，特别是氮芥苯达莫司汀，例如苯达莫司汀盐酸盐。
[000引背景
[0004] W下描述包括可对理解本发明的实施方案有用的信息。并非承认任何运样的信息 都是现有技术或与本发明要求的实施方案相关，或者任何特定或含蓄提及的出版物皆为现 有技术。
[000引氮芥由于在水溶液中的高反应性而可能难W配制成医药，且它们常W冻干形式供 应施用，冻干形式需要通常在给药之前由熟练的从医人员在水中复溶。一旦处于水溶液中， 氮芥就会因水解而经历降解;因此，复溶的产物应该在其复溶之后尽快地向患者施用。 [0006]苯达莫司汀，4-{5-[双（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪挫基}下酸根据式I包 括苯并咪挫环和活性氮芥。
[000引苯达莫司汀还由W下鉴别：5-(双（2-氯乙基）氨基）-1-甲基-2-苯并咪挫下酸； HSDB 7763;50乂105;50乂-105和面11-926609?3?9。苯达莫司汀通过化学文摘登记编号 16506-27-7和3543-75-7(盐酸盐)进一步鉴别。
[0009] 苯达莫司汀最初在1963年在德意志民主共和国（GDR)合成且在1971-1992年在该 地区可W名称CytOS位S姐城得到。自此，苯达莫司汀在德国W商品名称Ribomustin饭上 市。苯达莫司汀在德国已经广泛用于治疗慢性淋己细胞性白血病、霍奇金氏病化Od泌in's disease)、非霍奇金氏淋己瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。
[0010] 由于其在水溶液中降解(像其他氮芥一样），苯达莫司汀目前作为冻干制品供应。 苯达莫司汀的当前冻干制剂(民化omustiii饭、Trean山 11 驳)含有作为白色粉末的W无菌冻 干形式的苯达莫司汀盐酸盐和甘露醇W便在复溶之后静脉内使用。冻干制剂成品在暴露于 光时会不稳定。因此，该产品储存在栋色或班巧色玻璃瓶中。苯达莫司汀的当前冻干制剂含 有可在药物物质生产期间和/或在制成成品药物产品的冻干过程期间出现的降解产物。
[001。 当前，苯达莫司汀药物产品民ibomu泌1颂配制成冻干粉W便W1 OOmg药物/50mL 小瓶或25mg药物/20mL小瓶注射。在尽可能临近患者施用时将运些小瓶打开并复溶。将产品 用40mL (对于1 OOmg规格)或1 OmL (对于25mg规格)的无菌注射用水复溶。复溶的产物在500ml 足量的0.9%氯化钢水溶液中进一步稀释W便注射。施用途径是经30-60分钟静脉内输注。 [001引在用灭菌注射用水复溶之后，民ibomustin瑕的小瓶在室溫储存下稳定7小时的时 间或者在2-8°C下储存稳定6天。SOOmL混合溶液必须在小瓶复溶的7小时内向患者施用（假 设混合物在室溫下储存）。
[001引目前，苯达莫司汀药物产品Treanda饭配制成冻干粉W便用IOOmg药物/50mL小瓶 或25mg药物/20mL小瓶注射。在尽可能临近患者施用时将运些小瓶打开并复溶。将产品用 20mL(对于50mg规格)或5mL(对于25mg规格)的灭菌注射用水复溶。复溶的产物在SOOmL足量 的0.9%氯化钢水溶液中进一步稀释W便注射。作为用于注射的0.9%氯化钢的供选物，可 考虑2.5%葡萄糖/0.45%氯化钢用于注射。施用途径是经30-60分钟静脉内输注。
[0014] 在用杀菌注射用水复溶之后，Treandai租的小瓶在室溫储存（15-30°C)下稳定3小 时的时间或者在2-8°C下储存稳定24小时。SOOmL混合溶液必须在该时间内向患者施用。
[001引 Ribomustin般冻干粉难W复溶。临床报道指出复溶可需要至少15分钟且可能需 要长达30分钟。Treanda够也难W复溶。Treand款较的标签指示需要5分钟复溶。除了对于 负责复溶该产品的医护专业人员而言麻烦且费时之外，在复溶过程期间苯达莫司汀长时间 暴露于水中由于产品因水而水解而增加效价损失和杂质形成的潜在性。
[0016] 因此，存在对于易于复溶且具有比苯达莫司汀的当前冻干制剂(冻干粉)更好的杂 质分布的苯达莫司汀的干粉制剂的需要。
[0017] 概述
[0018] 本文提供氮芥的稳定组合物，特定而言干粉苯达莫司汀，及其用于治疗例如肿瘤 疾病和自身免疫性疾病的各种疾病状况的方法。
[0019] 另一方面，本文提供包含苯达莫司汀的固体分散体。所述固体分散体可显示出较 大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述固体分散体包含有限量的杂质。在某些 实施方案中，所述固体分散体例如在储存之后提供有限量的杂质。
[0020] -方面，本文提供包含苯达莫司汀的固体分散体的医药组合物。所述医药组合物 可显示出较大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述医药组合物包含有限量的 杂质。在某些实施方案中，所述医药组合物例如在储存之后提供有限量的杂质。
[0021] 虽然并非想要受任何特定的操作原理限制，但认为本文提供的组合物的增加的稳 定性由在生产和储存期间活性组分的水性暴露有限W及固体分散体的热力学性质及在冻 干和供选干燥形式之间干燥和固态形成机制的差别而产生。具体地讲，本文提供在显著较 低程度地(如果有的话)暴露于水性物质的情况下制备组合物的方法。
[0022] 另一方面，本文提供包含一种或多种所述医药组合物的医药剂型。所述医药剂型 通常包含W足W提供所要剂量的活性组分给有需要的患者的量的一种或多种所述医药组 合物。所述医药剂型通常还包含可用于储存、运输和/或复溶所述医药组合物的容器和/或 包装。
[0023] 另一方面，本文提供制备苯达莫司汀干粉的方法。所述方法可用于制备本文提供 的干粉和医药组合物。在某些实施方案中，所述方法包括干燥苯达莫司汀在非水性溶剂中 的溶液。在某些实施方案中，所述方法包括W连续方式组合在非水性溶剂中的苯达莫司汀 与在非水性溶液中的一种或多种医药学上可接受的赋形剂。值得注意地，运些方法可提供 具有本文所述的有利纯度和稳定性的苯达莫司汀干粉和苯达莫司汀医药组合物。
[0024] 另一方面，本文提供例如可用于所述制备方法的制剂。在某些实施方案中，所述制 剂包含苯达莫司汀、水性赋形剂和非水性溶剂。在某些实施方案中，本文提供例如可用于制 备苯达莫司汀医药组合物和苯达莫司汀干粉的方法的制剂套组。在某些实施方案中，所述 套组的一种制剂包含在水性溶液中的水性赋形剂，且在所述套组中的另一制剂包含在非水 性溶剂中的苯达莫司汀。在所述套组中的制剂可例如W连续方式组合W生成苯达莫司汀干 粉或苯达莫司汀医药组合物。
[0025] 所述医药组合物和干粉可用于治疗增殖和自身免疫性病状。因此，另一方面，本文 提供治疗有需要的患者的医学病状的方法。所述方法通常包括向有需要的患者施用本文提 供的医药组合物。所述医药组合物通常在水性溶液中复溶W便向患者静脉内施用。可治疗 的病状包括增殖疾病和自身免疫性疾病。
[0026] 附图简述
[0027] 图1提供可用于制造苯达莫司汀干粉的具有在线静态混合和1-液相喷嘴的喷雾干 燥系统；
[0028] 图2提供可用于制造苯达莫司汀干粉的1-液相喷雾嘴的详图；
[0029] 图3提供可用于制造苯达莫司汀干粉的具有2-液相喷嘴的喷雾干燥系统，其中混 合在喷嘴内进行；
[0030] 图4提供可用于制造苯达莫司汀干粉的2-液相喷雾嘴的详图；
[0031 ] 图5提供在120ml纯乙醇中由600mg苯达莫司汀盐酸盐和3000mg Plasdone K-17 (聚乙締化咯烧酬，PVP)制造的喷雾干粉的XRro衍射图；
[0032] 图6提供在40ml纯甲醇中由SOOmg苯达莫司汀盐酸盐和900mg HPMC-AS制造的喷雾 干粉的XRTO衍射图；
[0033] 图7提供在120ml纯乙醇中由600mg苯达莫司汀盐酸盐和3000mg Plasdone K-17 (聚乙締化咯烧酬，PVP)制造的喷雾干粉的热解重量分析(TGA);
[0034] 图8提供在40ml纯甲醇中由SOOmg苯达莫司汀盐酸盐和900mg HPMC-AS制造的喷雾 干粉的热解重量分析(TGA);
[0035] 图9提供由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml乙醇中的700mg苯达莫司 汀盐酸盐制造的喷雾干粉在制造之后马上得到的XRTO衍射图；
[0036] 图10提供由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml乙醇中的700mg苯达莫司 汀盐酸盐制造的喷雾干粉在制造之后2个月得到的XRTO衍射图；
[0037] 图11提供显示出由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml乙醇中的700mg苯 达莫司汀盐酸盐制造的喷雾干粉的粒子的光学显微图像；
[003引图12提供由溶解于70ml水中的2380mg甘露糖醇和在70ml正丙醇中的HOOmg苯达 莫司汀盐酸盐制造的喷雾干粉在制造之后2个月得到的XRTO衍射图；
[0039] 图13提供由溶解于70ml水中的1390mg甘露糖醇和在70ml中的700mg苯达莫司汀盐 酸盐制造的喷雾干粉的热解重量分析(TGA);
[0040] 图14提供由溶解于70ml水中的2380mg甘露糖醇和在70ml正丙醇中的HOOmg苯达 莫司汀制造的喷雾干粉的热解重量分析(TGA);
[0041 ]图15提供由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml中的700mg苯达莫司汀盐 酸盐制造的喷雾干粉的差示扫描量热测定(TGA)。
[0042] 例示性实施方案的描述
[0043] 本文提供可用于治疗受试者的增殖疾病的苯达莫司汀组合物和方法。还提供了可 用于所述方法的剂型。
[0044] 定义
[0045] 除非另外指出，否则在提到本文提供的化合物时，W下术语具有W下含义。除非另 外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常所理解 的意义相同的意义。如果在本文中对于一个术语存在多种定义，则除非另有说明，否则在该 部分中的那些定义占优。
[0046] 术语"固体分散体"是指包含聚合物基质和药物的固体产物。基质可为结晶或无定 形的。药物可W分子、W例如团簇的无定形粒子或W结晶粒子分散。在某些实施方案中，固 体分散体W任何W下形式或其任何组合:a)简单的低共烙混合物，b)固溶体(连续、不连续、 替代性、间质性、无定形的），c)玻璃溶液，和d)在结晶载剂中的无定形沉淀物。在某些实施 方案中，可遇到某些更复杂的组合，即，在同一样品中，一些分子W团簇存在，而一些W分子 分散。
[0047] 冶金、地质、化学和化学工程领域的普通技术人员熟知固体分散体的物理、形态、 机械及其他性质不仅可取决于组成，而且取决于获得分散体的方法(例如，经由自热烙体快 速泽火或通过老化循环）。运主要归因于运些动力学事件对结果产生的分散体的固体晶格 和表面热力学的影响。例如，具有相同组成、但经由不同制造方法获得的药物产品的固体分 散体可具有不同的溶解度，从而热力学更稳定的固体分散体比热力学不太稳定的固体分散 体的溶解性小。固体分散体在例如储存期限、生物利用度、形态、密度、颜色和可压实性的性 质方面也可不同。因此，药物产品的固体分散体的特性的变化是调节其物理和药理学性质 的许多方面中的一个。
[0048] 术语"基本不含降解物"或"基本缺乏降解物"是指组合物包含至少85重量％或90 重量％，在某些实施方案中，95重量％、98重量％、99重量％或100重量％的组合物的指定组 分。在某些实施方案中，在本文提供的方法和化合物中，组合物基本不含降解物。
[0049] 本文使用的术语"配制"是指制备W适合对优选为人类的哺乳动物患者施用的形 式的例如苯达莫司汀的药物。因此，"配制"可包括加入医药学上可接受的赋形剂、稀释剂或 载剂。
[0050] 本文使用的术语"干粉"或"干粉制剂"是指通过连续干燥如喷雾干燥或流化床干 燥非水性溶液或水性溶液或水性溶液和非水性溶液的组合获得的任何固体材料。非水性溶 液可含有一种或多种非水性溶剂。优选，干粉制剂为固体材料通过喷雾干燥由一种或多种 非水性溶剂构成的溶液获得的制剂，更优选非水性溶剂为正丙醇。
[0051] "稳定的医药组合物"意指具有足W具有作为医药产物的效用的稳定性的任何医 药组合物。优选，稳定的医药组合物具有足W允许在优选-20°C至40°C、更优选约2°C至约30 °C的方便溫度下储存例如产物的储存期限的相当长时间的稳定性，所述时间可短至一个 月，而通常为6个月或更久，更优选为1年或更久，甚至更优选为24个月或更久，且甚至更优 选为30个月或更久。储存期限或截止期可为活性成分降解到低于90%纯度的点的时间量。 对于本发明描述，稳定的医药组合物包括提及具有特定范围的如本文所述的杂质的医药组 合物。优选地，稳定的医药组合物为如下医药组合物，其具有活性成分的最低限度降解，例 如，在2-30°C下储存2-3年的时间，其保留至少约85%，优选至少约90%且更优选至少约 95%的未降解的活性物。
[0052] "稳定的干粉制剂"意指具有例如在本文中对于稳定医药组合物类似地限定W具 有作为医药产物的效用的特性的足够稳定性的任何干粉制剂。
[0053] "降解"意指活性物例如由于水解而经历化学结构方面的改变。
[0054] 本文使用的术语"治疗有效量"是指将在某种程度上减轻正治疗的病症的一种或 多种症状的正施用的化合物的量。关于肿瘤的治疗，治疗有效量是指具有W下效应的量： (1)减小肿瘤的尺寸，（2)抑制(亦即，在某种程度上减缓，优选中止)肿瘤转移；（3化某种程 度上抑制(亦即，在某种程度上减缓，优选中止)肿瘤生长，和/或(4)在某种程度上减轻(或， 优选消除）与该癌症相关的一种或多种症状。治疗有效量还可指防止疾病在可易感疾病但 尚未染上或表现出该疾病的症状(预防性治疗）的动物中出现的疾病。另外，治疗有效量可 为增加受终期病症所苦的患者的预期寿命的量。在连续两日W单一剂量给予的情况下，用 于治疗非霍奇金氏淋己瘤的苯达莫司汀的典型治疗有效剂量可为约60-120mg/m 2。该循环 可每3-4周重复。为了治疗慢性淋己细胞性白血病(OX)，苯达莫司汀可在第1天和第2天W 约80-100mg/m2给予。该循环可在约4周之后重复。为了治疗霍奇金氏病（II-IV期），苯达莫 司汀可W "DBVBe方案"给予，其中在第1天和第15天给予柔红霉素25mg/m2,在第1天和第15 天给予博莱霉素 lOmg/m2,在第1天和第15天给予长春新碱1.4mg/m2和在第1-5天给予苯达莫 司汀50mg/m 2,约每4周重复该循环。对于乳腺癌，在第1天和第8天给予苯达莫司汀（120mg/ m2)可与在第1天和第8天给予甲氨噪岭40mg/m2和在第1天和第8天给予5-氣尿喀晚600mg/m 2 相组合，约每4周重复该循环。作为乳腺癌疗法的第二线路，可在第1天和第2天W约100-150mg/m2给予苯达莫司汀，约每4周重复该循环。
[0055] 本文使用的1巾瘤性"是指异常生长的肿瘤，所述生长由于细胞增殖未经历通常的 生长限制而出现。本文使用的"抗瘤剂"为抑制、消除、延迟或逆转细胞的肿瘤性表型的任何 化合物、组合物、混合物、共混合物或渗合物。
[0056] 本文使用的"过度增殖"为细胞响应特定的生长因子而生产过剩。"过度增殖性病 症"为其中细胞响应特定生长因子而过度生产的疾病。所述"过度增殖性病症"的实例包括 糖尿病性视网膜病、牛皮癖、子宫内膜异位、癌症、黄斑变性病症和例如前列腺增大的良性 生长病症。
[0057] 本文使用的术语"小瓶"是指任何坚硬或柔初的有壁容器。
[0058] 本文使用的"控制"意指在适当的地方设置过程控制W促进实现对事物的控制。例 如，在给定情况下，"控制"可意指定期或随机地试验各批或多批的样品；将降解物的浓度设 定为释放质量标准;选择工艺条件，例如在预干燥溶液或分散体中使用正丙醇或叔下醇和/ 或其他有机溶剂，从而保证活性成分的降解物浓度不会不可接受地高;选择工艺方案，例如 使用连续干燥，从而保证活性成分的降解物浓度不会不可接受地高;等。通过对降解物的量 建立释放质量标准来控制降解物，可用于促进医药产品容易地通过例如美国食品药物管理 局的管理机构和在其他国家或地区的类似机构（"机构"）对医药产品的管理批准。
[0059] 本文使用的术语"医药学上可接受的"意指该事物在医药学上是可接受的，例如医 药组合物的组分(包括容器)不会造成药理学活性的不可接受的损失或不可接受的不良副 作用。医药学上可接受的组分的实例由在Rockville, Md的美国药典委员会在1990年通过的 美国药典(USP)、国家处方集(NF)和美国食品药品监督管理局出版的FDA非活性成份指南 1990、1996(运两者在此都通过引用结合到本文中来，包括任何附图）中提供。还可使用符合 必要限制和/或质量标准的USP/NF之外的其他级别的溶液或组分。
[0060] 本文使用的术语"医药组合物"将意指在如下条件下制成的组合物，其适合向人类 施用，例如，其可在优质生产规范(GMP)条件下制造且含有医药学上可接受的赋形剂，例如 不限于稳定剂、膨松剂、缓冲剂、载剂、稀释剂、媒剂、增溶剂和粘合剂。本文使用的"医药组 合物"包括但不限于一种或多种预干燥溶液或分散体W及准备在复溶干粉制剂之后注射或 输注的液体形式。
[0061] 本文使用的"医药剂型"意指W片剂形式(通常称为单一口服固体剂型）或在容器 中且W适合复溶并W-份或多份剂量，通常约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-10或约1-20份剂量 施用的本文公开的医药组合物。优选，本文使用的"医药剂型"意指在容器中且W适合复溶 并W-份或多份剂量，通常约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-10或约1-20份剂量递送的本文公开 的干粉医药组合物。医药剂型可包括小瓶或注射器或其他合适的医药学上可接受的容器。 适于注射或输注用途的医药剂型可包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散体或用W临 时制备无菌可注射或难烙的溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，最终剂型应该在生 产和储存条件下无菌、流态化并稳定。液体载剂或媒剂可为溶剂或液体分散介质，例如包括 水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇或液体聚乙二醇等）、植物油、无毒甘油醋及其合适的 混合物。微生物生长的预防可通过例如对径基苯甲酸醋、氯下醇、苯酪、山梨酸、硫柳隶等各 种抗菌剂和防真菌剂来完成。
[0062] "医药学上可接受的盐"是指本文提供的化合物的任何盐，其保留其生物性质且其 没有毒性或者另外对于医药用途不会不合需要。所述盐可衍生自本领域公知的多种有机和 无机抗衡离子。所述盐包括但不限于：（1)与例如W下各物的有机或无机酸形成的酸加成 盐:盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、氨基横酸、乙酸、=氣乙酸、=氯乙酸、丙酸、己酸、环戊 基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酬酸、乳酸、丙二酸、下二酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、 富马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、3- (4-?基苯甲酯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻 苯二甲酸、月桂酸、甲横酸、乙横酸、1,2-乙烧-二横酸、2-径基乙横酸、苯横酸、4-氯苯横酸、 2-糞横酸、4-甲苯横酸、精脑酸、精脑横酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-締-1-簇酸、葡庚糖 酸、3-苯基丙酸、=甲基乙酸、叔下基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、径糞甲 酸、水杨酸、硬脂酸、环己基胺横酸、奎尼酸、粘康酸等酸;或（2)如下形成的盐，在母体化合 物中存在的酸性质子(a)被例如碱金属离子、碱±金属离子或侣离子的金属离子或例如氨 氧化钢、氨氧化钟、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化侣、氨氧化裡、氨氧化锋酸和氨氧化领的碱 金属或碱±金属氨氧化物，氨置换或(b)与W下各物配位:有机碱，例如脂肪酸、脂环酸，或 芳族有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、皮考嘟、乙醇胺、二乙醇胺、=乙醇胺、乙二胺、 赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-节 基苯乙胺、N-甲基葡糖胺赃嗦三(径甲基)-氨基甲烧、氨氧化四甲锭等。
[0063] 医药学上可接受的盐还包括(仅举例而言并且不限于)钢、钟、巧、儀、锭、四烷基锭 等，且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，例如例如盐酸盐和氨漠酸盐的 氨面化物、硫酸盐、憐酸盐、氨基横酸盐、硝酸盐、乙酸盐、=氣乙酸盐、=氯乙酸盐、丙酸盐、 己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、班巧酸盐、山梨 酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、苯甲酸盐、3-(4-? 基苯甲酯基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酯盐、月桂酸盐、甲烧横酸 盐（甲横酸盐）、乙烧横酸盐、I，2-乙烧-二横酸盐、2-?基乙烧横酸盐、苯横酸盐 (benzenesulfonate)(苯横酸盐(besylate))、4-氯苯横酸盐、2-糞横酸盐、4-甲苯横酸盐、 精脑酸盐、精脑横酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-締-1-簇酸盐、葡萄糖酸盐、3-苯基丙酸 盐、=甲基乙酸盐、叔下基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、径基糞 甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基横酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
[0064] 本文使用的术语"赋形剂"意指用于将活性医药成分(API)配制成医药制剂的物 质;在一个优选的实施方案中，赋形剂不会降低或干扰API的主要治疗效果。优选，赋形剂是 治疗惰性的。术语1武形剂"涵盖载剂、稀释剂、媒剂、增溶剂、稳定剂、疏松剂和粘合剂。赋形 剂也可为作为生产过程中的间接或无意结果而在医药制剂中存在的那些物质。优选，赋形 剂被批准或被认为对人类或动物施用是安全的，例如通常将其视为安全(GRAS)物质。GRAS 物质由食品药品管理局在联邦管理法规(C.F.R.)中的21 C.F.R.§182和21 C.F.R.§184中 列出，其W引用的方式结合到本文中来。优选的赋形剂包括但不限于己糖醇，包括甘露糖醇 等。
[0065] 术语"水性赋形剂"是指可溶解于水性溶剂中的如上定义的赋形剂。在某些实施方 案中，水性赋形剂能够优先于非水性溶剂分溶到水性溶剂中。
[0066] 术语"非水性赋形剂"是指可溶解于非水性溶剂中的如上定义的赋形剂。在某些实 施方案中，非水性赋形剂能够优先于水性溶剂分溶到非水性溶剂中。
[0067] 术语"有机溶剂"意指能够溶解其他物质的通常为液体的有机材料。
[0068] 本文使用的"微量的有机溶剂"意指溶剂量等于或低于对于例如如由ICH准则 (International Conferences on Harmonization,Impurities-Guidelines for Residual Solvents.Q3C.Federal Register. 1997;62(247) :67377)推荐的对于医药产品 的推荐水平。下限为可检测出的最小量。
[0069] 术语"释放"或"在释放时"意指药物产品符合释放质量标准且可对于其预定医药 用途使用。
[0070] 组合物
[0071] 本文提供苯达莫司汀的固体分散体和包含所述固体分散体的医药组合物。所述医 药组合物可显示出较大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述组合物包含有限 量的杂质。在某些实施方案中，所述组合物在储存之后提供有限量的杂质。认为本文提供的 组合物的增加的稳定性是由在生产和储存期间活性组分的水性暴露有限W及固体分散体 的热力学性质及在冻干和供选干燥形式之间干燥和固态形成机制的差别而产生。
[0072] 所述组合物可由如本文所述连续干燥苯达莫司汀获得。在某些实施方案中，固体 形式比目前可得的苯达莫司汀冻干粉末更易于复溶。此外，在复溶之前，在储存干粉时或在 复溶和混合之后，所述组合物可提供与反化omustin?和/或Treanda扱相比关于尤其是 HP1、苯达莫司汀二聚物和苯达莫司汀乙醋的某些杂质的更好杂质分布。
[0073] 因为其由于因水水解而在水性溶液中的不稳定性，苯达莫司汀需要干燥成干粉W 制得适合医药用途的产物。在冻干药物产品生产期间，在冻干之前，通常需要水性溶液来填 充。因此，在冻干苯达莫司汀及其他氮芥的混配和填充过程期间使用水性溶液可引起药物 产品的降解。如本文所述的连续喷雾干燥提供在苯达莫司汀和水之间非常短的接触时间， 因此抑制降解产物的产生。另外，喷雾干燥提供均匀的干粉粒子，其由于干粉的表面积增加 而提供增强的复溶性质。
[0074]所述组合物包含苯达莫司汀或其医药上可接受的盐。苯达莫司汀为4-{5-[双（2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪挫基}下酸，描绘成W式I的盐酸盐：
[OOW]苯达莫司汀可W本领域的技术人员已知的任何化学形式。在某些实施方案中，所 述苯达莫司汀为苯达莫司汀的医药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，所述苯达莫司 汀为苯达莫司汀的盐酸盐，如在式I中所描绘。
[0078] 所述苯达莫司汀可为结晶或无定形的或者为结晶苯达莫司汀和无定形苯达莫司 汀的混合物。在某些实施方案中，所述苯达莫司汀为结晶。结晶苯达莫司汀可W本领域的技 术人员已知的任何晶型或者晶型的混合物。在特定的实施方案中，所述苯达莫司汀为无定 形的。
[0079] 在有利的实施方案中，所述苯达莫司汀W固体形式。在特定的实施方案中，所述苯 达莫司汀W固体分散体的形式。所述固体形式可为干燥的固体分散体、流化床喷雾干燥的 固体分散体或颗粒化固体分散体。在某些实施方案中，所述固体形式为热烙挤出的固体分 散体。在某些实施方案中，所述固体形式为冷冻干燥的固体分散体。制备固体形式的技术在 本文中详细描述。
[0080] 所述固态分散体可显示出较大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述 固态分散体包含有限量的杂质。在某些实施方案中，所述固体分散体在储存之后提供有限 量的杂质。所述固体分散体可为医药组合物的组分。所述固体分散体可具有在本文中对于 医药组合物描述的特性中的每一种。例如，在某些实施方案中，所述固体分散体包含如本文 所述的多种形式的苯达莫司汀、几乎没有的水、非水性溶剂和/或医药学上可接受的载剂、 赋形剂或稀释剂。在某些实施方案中，除了在固体分散体内之外，任何医药组合物可包含超 出苯达莫司汀固体分散体之外的几乎没有的水、非水性溶剂和任何医药学上可接受的载 剂、赋形剂或稀释剂或其组合。在某些实施方案中，固体分散体包含90%的直径小于50WI1的 粒子。在某些实施方案中，固体分散体包含90%的直径为20WH-50WI1的粒子。在某些实施方 案中，所述粉粒的形态和物理特性能够实现一致的粉末流。
[0081] 在特定的实施方案中，本文提供包含固体形式W及一种或多种医药学上可接受的 载剂、赋形剂或稀释剂的医药组合物。有利地，苯达莫司汀的医药组合物可显示出显著的稳 定性或显著的纯度或者两者。认为如本文所述的苯达莫司汀的医药组合物包含几乎没有的 水，由此防止苯达莫司汀的水性降解。
[0082] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含几乎没有的水。在某些实施 方案中，所述固体形式或医药组合物基本不含水。在某些实施方案中，所述固体形式或医药 组合物包含小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％或小于0.1重 量％的水。
[0083] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含非水性溶剂。如本文所述，非 水性溶剂可促进组合物的制备。在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含微量 的非水性溶剂。在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含小于1重量％、小于 0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％或小于0.1重量％的非水性溶剂。
[0084] 在某些实施方案中，所述非水性溶剂选自叔下醇、正丙醇、正下醇、异丙醇、乙醇、 甲醇、丙酬、乙酸乙醋、碳酸二甲醋、乙腊、二氯甲烧、甲基乙基酬、甲基异下基酬、1-戊醇、乙 酸甲醋、四氯化碳、二甲亚讽、六氣乙酬、氯下醇、二甲基讽、N-甲基-2-化咯烧酬（N M P )、 二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)、乙酸和环己烧及其混合物。优选的有机溶剂包括 W下溶剂中的一种或多种：乙醇、甲醇、二氯甲烧、二甲亚讽、丙醇、下醇、异丙醇、N-甲基-2-化咯烧酬（N M P )、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)和叔下醇及其混合物。在某些 实施方案中，所述非水性溶剂选自叔下醇、正丙醇、正下醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酬、乙酸 乙醋、碳酸二甲醋、乙腊、二氯甲烧、甲基乙基酬、甲基异下基酬、1-戊醇、乙酸甲醋、四氯化 碳、二甲亚讽、六氣乙酬、氯下醇、二甲基讽、乙酸、环己烧及其混合物。在某些实施方案中， 所述非水性溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、下醇、异丙醇、叔下醇及其混合物。
[0085] 所述固体形式或医药组合物还可包含一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂 或稀释剂。在某些实施方案中，所述载剂、赋形剂或稀释剂可为专业技术人员认为可用的任 何试剂。例示性载剂、赋形剂和稀释剂在本文中描述。
[0086] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含聚合物赋形剂。在特定的实 施方案中，所述聚合物赋形剂能够溶解于非水性溶剂中。在某些实施方案中，所述聚合物赋 形剂为W下各物的聚合物：乙締基化咯烧酬、径基丙基甲基纤维素、径基丙基甲基纤维素醋 酸醋班巧酸醋化PMC-AS)、乙二醇、丙二醇、碳酸丙締醋、乙酸乙締醋、丙酸乙締醋、乙締基己 内酷胺、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙締酸甲醋、甲基丙締酸或其组合。
[0087] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含糖赋形剂或糖醇赋形剂。医 药学上可接受的喷雾干燥赋形剂可溶解于水性溶液中。在某些实施方案中，所述赋形剂选 自甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤薛糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、薦糖、单糖、麦芽糖、海 藻糖、葡萄糖及其组合。在某些实施方案中，所述赋形剂为甘露糖醇。
[0088] 在某些实施方案中，苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约5:1至约1:20的苯达莫司 汀:赋形剂。在某些实施方案中，苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约1:1.7的苯达莫司汀:赋 形剂。
[0089] 本文提供的组合物可具有显著的纯度和显著的稳定性。通常，稳定性通过测量在 组合物中的杂质的量来评价。在特定的实施方案中，稳定性通过测量在储存一段时间之后 由组合物提供的杂质的量来评价。所述组合物可在生产时或在生产之后的某一时间评价。 在某些实施方案中，组合物在零时间，即在释放时评价。在某些实施方案中，组合物在生产 之后1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和/或36个月评价。储存可 在专业技术人员认为合适的任何溫度下进行。在某些实施方案中，储存是在-20°C至25°C 下。在某些实施方案中，储存是在约2°C至约30°C下。在某些实施方案中，所述组合物在25 °C、5°C、-5°C或-20°C下储存。优选的储存溫度为约5°C和约室溫。组合物的组分可通过例如 在实施例中描述的那些技术的标准技术确定。在例示性实施方案中，组分通过溶解于非水 性溶剂中、接着进行高效液相色谱法来评价。
[0090] 由于其纯度和稳定性，本文提供的组合物包含有限量的苯达莫司汀降解产物。苯 达莫司汀降解产物包括HP1、苯达莫司汀二聚物、苯达莫司汀乙醋(BM化EKdes-氯乙基苯达 莫司汀(BMlDCE)、HP2及其组合和多聚物。
[0091] 术语"Hpr是指式II的化合物：
[0093]术语"苯达莫司汀二聚物"是指式HI的化合物：
[009引术语"苯达莫司汀乙醋"和"BM化护是指下式的化合物：
[0097] 术语"des-氯乙基苯达莫司汀"和"BM1DCE"提到下式化合物：
[0099]术语"HP2"是指式VI的化合物。
[0101]在某些实施方案中，本文提供的组合物提供几乎没有的苯达莫司汀降解产物。在 某些实施方案中，所述降解产物在释放时，即在零时间或在释放之后2个月、6个月、12个月、 18个月、24个月或36个月测量。苯达莫司汀降解产物可通过技术人员认为合适的任何技术 测量。组合物可例如通过溶解于例如甲醇的非水性溶剂中来评价。有用的测量技术包括气 相色谱、质谱和高效液相色谱化化C)。苯达莫司汀降解产物相对于在组合物中苯达莫司汀 的量评价。例如，苯达莫司汀降解产物的量可通过HPLC测量为相对于在HPLC迹线上苯达莫 司汀面积（即，苯达莫司汀面积百分比）而言的降解产物的面积百分比。为了测量降解产物， 将组合物储存在专业人员根据习惯作法认为可接受的溫度下。在某些实施方案中，组合物 是在-20°C至25°C下。在某些实施方案中，所述组合物在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0102] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于3.9%的所有苯 达莫司汀降解产物。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于3.5% 的所有苯达莫司汀降解产物。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言 小于2.0 % -3.9 %的所有苯达莫司汀降解产物。
[0103] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、0.3%、 0.2%、0.15%或0.1 %HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小 于0.5%HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%HP1。在 某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3%HP1。在某些实施方案 中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%HP1。在某些实施方案中，所述组合物 提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯 达莫司汀而言小于0.1%HP1。
[0104] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% 苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述 组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1%苯达莫司汀二聚物。
[0105] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% BM1EE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、 0.3 %、0.2 %、0.15 %或0.1 % BM化E。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司 汀而言小于〇.5%BM化E。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于 0.4%BM1EE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3%BM1EE。 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%BM1EE。在某些实施 方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1 %BM化E。在某些实施方案中，所述 组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1 %BM化E。
[0106] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、 0.3%、0.2%、0.15%或0.1 %BMlDCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司 汀而言小于0.5%BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于 0.4%BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3% BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%BM1DCE。在 某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%BM1DCE。在某些实施 方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1 %BM1DCE。
[0107] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、0.3%、 0.2%、0.15%或0.1%册2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小 于0.5%HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%HP2。在 某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于〇.3%HP2。在某些实施方案 中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于〇.2%HP2。在某些实施方案中，所述组合物 提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯 达莫司汀而言小于0.1%HP2。
[0108] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于2.0%-约3.9% 的所有HP1、苯达莫司汀二聚物、BM化E、BM1DCE和HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供 相对于苯达莫司汀而言小于〇.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的所有册1、苯达莫 司汀二聚物、BM化E、BMlDCE和HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀 而言小于约3.9%的所有册1、苯达莫司汀二聚物、81166、8110〔6和册2。在某些实施方案中， 所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于约3.5%的所有HPl、苯达莫司汀二聚物、 BMlEE、BMlDCE和HP2。
[0109] 在其他实施方案中，本文提供包含本文所述的医药组合物或固体分散体中的一种 或多种的医药剂型。所述医药剂型可包含提供单一剂量或多剂量的活性苯达莫司汀给有需 要的患者的量的活性苯达莫司汀。在某些实施方案中，所述剂型可为约5-约5 00mg苯达莫司 汀、约10-约300mg苯达莫司汀、约25mg苯达莫司汀、约IOOmg苯达莫司汀或约200mg苯达莫司 汀。在特定的实施方案中，所述剂型具有本文所述的纯度和/或稳定性。在其他实施方案中， 所述医药剂型包含上述量之一的整数倍。在某些实施方案中，所述剂型可在5、4、3、2或1分 钟内复溶成医药学上可接受的可注射形式。在某些实施方案中，所述剂型为口服剂型。
[0110] 在某些实施方案中，本文提供具有苯达莫司汀降解物的释放质量标准的医药产 品。所述释放质量标准为本文所述的量。在某些实施方案中，本文提供具有小于约3.9%、优 选约2.0%-约3.9%所有苯达莫司汀降解物的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案 中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于3.9%的所有HP1、苯达莫司汀二聚物、BM1EE、 BMlDCE和HP2的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫 司汀而言小于2.0%-3.9%的所有HP1、苯达莫司汀二聚物、BM化E、BM1DCE和HP2的释放质量 标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、 优选约5.0%-约6.9%的苯达莫司汀降解物的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品 在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约 6.9%、优选约5.0%-约6.9%的所有HPl、苯达莫司汀二聚物、BM1EE、BM1DCE和HP2的货架期 质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案中，所述产品 在 25°C、5°C、-5°C 或-20°C 下储存。
[0111] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 HPl的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言 小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的册1的释放质量标准的医药产品。在某些 实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约6.9%的 HPl的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案 中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0112] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 苯达莫司汀二聚物的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于 苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的苯达莫司汀二聚物的释 放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约 6.9%、优选约5.0%-约6.9%的苯达莫司汀二聚物的货架期质量标准的医药产品，其中所 述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下 储存。
[0113] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 BM化E的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而 言小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的811邸的释放质量标准的医药产品。在 某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约 6.9%的BMl邸的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某 些实施方案中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0114] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 BMlDCE的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀 而言小于0.5 %、0.4%、0.3 %、0.2%、0.15%或0.1 %的BMlDCE的释放质量标准的医药产 品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约6.9 %的BMlDCE的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在 某些实施方案中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0115] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 HP2的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言 小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的册2的释放质量标准的医药产品。在某些 实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约6.9%的 HP2的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案 中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0116] 在某些实施方案中，本文提供获得对于如本文所述的苯达莫司汀产品的机构批准 的方法。在该实施方案中，所述产品满足本文所述的质量标准中的一个或多个。运些方法通 常包括探求具有本文所述的释放质量标准中的一个或多个的医药产品的机构批准的步骤。
[0117] 生产方法
[0118] 本文还提供制造苯达莫司汀固体分散体和医药组合物的方法。所述方法通常包括 生产苯达莫司汀组合物，同时控制如本文所述的苯达莫司汀降解产物的量并控制结果产生 的固体分散体的固态热力学性质。还提供了可在所述方法中使用的制剂。
[0119] 在某些实施方案中，提供生产苯达莫司汀的固体分散体的方法，其包括控制在最 终产物中苯达莫司汀降解物的浓度，使得在释放时或其他方面苯达莫司汀降解物的浓度小 于约3.9 %，或小于约3.5 %、优选至多约2.0 % -约3.9 % (苯达莫司汀的面积百分比），W获 得本文所述的医药组合物。在某些实施方案中，本文的苯达莫司汀产物在释放时含有不超 过约0.4 % -约0.8 %，优选约0.4 % (苯达莫司汀的面积百分比)HP1。
[0120] 在某些实施方案中，提供生产苯达莫司汀的固体分散体的方法，其包含控制在最 终产物中苯达莫司汀降解物的浓度，使得在释放时HP1的浓度小于0.8 %、优选0.4 % (苯达 莫司汀的面积百分比）和在产物截止期时，苯达莫司汀降解物的浓度小于约6.9%、优选至 多约5.0 % -约6.9 % ;其中所述产物在约2°C-约30°C下储存。
[0121] 如本文所述，苯达莫司汀的固体分散体可在除去有机溶剂之后获得。用于制备固 体分散体的有用溶剂为叔下醇。可使用包括W下的其他有机溶剂：乙醇、正丙醇、正下醇、异 丙醇、乙酸乙醋、碳酸二甲醋、乙腊、甲基乙基酬、甲基异下基酬、1-戊醇、乙酸甲醋、甲醇、四 氯化碳、二甲亚讽、二甲基乙酷胺、六氣乙酬、氯下醇、二甲基讽、乙酸、环己烧、N-甲基-2-化 咯烧酬和二甲基甲酯胺。运些前述溶剂可单个地或组合地使用。有用的溶剂应该与苯达莫 司汀形成稳定的溶液且不许可观地降解或纯化苯达莫司汀。苯达莫司汀在所选择的溶剂中 的溶解度应该高到足W在溶剂中形成药物的商业上可用的浓度。另外，溶剂应该能够例如 通过喷雾干燥从苯达莫司汀的水性分散液或溶液中容易地除去。在某些实施方案中，可使 用具有约 0.25-300mg/mL、0.25-200mg/mL、2-80mg/mL、优选约5-40mg/mL、更优选 5-20mg/mL 且甚至更优选12-17mg/mL苯达莫司汀的浓度的溶液。
[0122] 可将医药学上可接受的喷雾干燥赋形剂溶解于水性溶液中。有用赋形剂的实例包 括而不限于憐酸钢或憐酸钟、巧樣酸、酒石酸、明胶、甘氨酸和碳水化合物，例如乳糖、薦糖、 麦芽糖、甘油、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖和径乙基淀粉。甘露糖醇为优选的赋形剂。如果需要， 则可使用的其他赋形剂包括抗氧化剂，例如而不限于抗坏血酸、乙酷半脫氨酸、半脫氨酸、 亚硫酸氨钢、下基-径基苯甲酸、下基-径基甲苯或曰-生育酪乙酸醋和馨合剂。在某些实施方 案中，所述赋形剂选自甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤薛糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、薦 糖、单糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖及其组合。
[0123] 本文提供例示性配制和喷雾干燥操作。喷雾干燥可使用如用于喷雾干燥的标准设 备进行。所述干燥操作可根据用于填充/精整的设备和设施改变。
[0124] 根据典型的实施方案，包含苯达莫司汀的非水性预干燥溶液或分散体首先在医药 学上可接受的混配容器中配制。含有可接受的赋形剂的水性预干燥溶液或分散体也在单独 的医药学上可接受的混配容器中配制。随后将两种溶液无菌过滤，且借助于在线静态混合 器混合并连续地供应到喷雾干燥器中。在一个实施方案中，所述水性溶液和所述非水性溶 液包含在喷雾干燥器的双液相喷嘴中的两种液体输入物(参见，图3和图4)。使用本文所述 的喷雾干燥技术，将溶液喷雾干燥，直至获得在约0.01 -约8.0 %范围内的水分含量。为了获 得运样的水分水平，可使用二次干燥。所得干粉可在约5°C-约25°C下稳定约6个月-大于约2 年，优选大于约3年。所述干粉可用灭菌注射用水或其他合适的载剂容易地复溶，W提供适 合例如通过胃肠外注射的内部施用的苯达莫司汀的液体制剂。对于静脉内施用，例如医药 组合物的复溶液体制剂优选为溶液。
[0125] 预干燥的水性溶液或分散体通常首先在医药学上可接受的容器中在周围溫度下 通过如下配制：1)加入例如甘露糖醇的赋形剂(约10-约50mg/mL) W与水(约65 %的总体积） 混合。预干燥的非水性溶液或分散体在医药学上可接受的容器中通过如下配制：1)在混合 下加入苯达莫司汀盐酸盐，达到所要的浓度，2)将溶液冷却到约1°C-约30°C，优选约5°C。尽 管W某一顺序提供了先前的步骤，但应理解本领域的技术人员可根据需要改变步骤的顺序 和量。还可基于重量准备量。
[0126] 在喷雾干燥之前可将预干燥的水性溶液或分散体和预干燥的非水性溶液或分散 体灭菌。灭菌通常例如经由0.22微米或更小的过滤器无菌过滤来进行。可使用多个灭菌过 滤器。
[0127] 溶液或分散体的灭菌可通过例如福射的本领域已知的其他方法实现。
[0128] 在灭菌之后，溶液和分散体两者都准备用于喷雾干燥。在某些实施方案中，将过滤 的溶液W连续操作模式引入喷雾干燥器中。制剂可在收集容器中有效且高效地喷雾干燥。 有利地，可将产物无菌填充到容器中，所述产物将W例如而不限于如本文所述且如本领域 已知的小瓶销售。
[0129] 为了保证无菌，可在将产物填充到容器中之前对收集容器进行最终灭菌，其中产 物将W例如而不限于小瓶销售。最终灭菌可通过例如福射的本领域已知的方法实现。
[0130] 下文阐述用于喷雾干燥预干燥溶液或分散体的例示性方法。然而，本领域的技术 人员应理解所述方法或方法的改进可根据例如但不限于预干燥溶液或分散体和喷雾干燥 设备的事物进行。
[0131] 最初，将喷雾干燥器的空气流设定到所要的操作速率。该速率取决于待喷雾干燥 的所要量、在喷雾干燥系统上的所要压降和喷雾干燥设备的几何结构和尺寸，且可通过如 本领域已知的热和能量平衡计算。空气将借助于换热器加热。适当地调节换热器的热负荷 W在喷雾室的出口获得目标溫度。该溫度的有用范围为约50°C-约120°C。另一有用的溫度 为约60°C-约90°C。特定有用的溫度为约70°C-约80°C。在某些实施方案中，可使用例如氮气 的高热洽的惰性气体。在某些实施方案中，高热洽的空气或惰性气体处于约0.5-约0.99大 气压下。在某些实施方案中，高热洽的空气或惰性气体小于约0.5-约0.99大气压。在某些实 施方案中，高热洽的空气或惰性气体为约0.5-约1.5大气压。
[0132] 紧接着，将喷雾干燥器的喷雾嘴的雾化器空气流速设定到所要的操作值。该流速 取决于喷嘴的种类和几何结构及所得干粉粒子的所要性质。
[0133] 随后将水性预干燥溶液的进料速率匀变到所要流速。适当地调节进料速率W在喷 雾室的出口获得目标溫度。该溫度的有用范围为约50°C-约120°C。另一有用的溫度为约60 °C-约90°C。特定有用的溫度为约70°C-约80°C。
[0134] 随后将非水性预干燥溶液的进料速率匀变到所要流速。适当地调节进料速率W获 得苯达莫司汀与甘露糖醇的所要比率并维持在喷雾室的出口的目标溫度。在某些实施方案 中，苯达莫司汀与赋形剂的比率为5:1至1:20。甘露糖醇与苯达莫司汀的优选重量比为约1-约5。甘露糖醇与苯达莫司汀的甚至更优选的重量比为约1.2-约3。甘露糖醇与苯达莫司汀 的甚至更优选的重量比为约1.5-约2。甘露糖醇与苯达莫司汀的甚至更优选的重量比为约 1.7。运溫度的有用范围为约50°C-约120°C。另一有用溫度为约60°C-约90°C。特定有用的溫 度为约70°C-约80°C。
[0135] 在系统处于瞬时操作条件的同时，在粉末收集系统的出口将所得干粉收集到适当 的容器中。在该阶段收集的干粉不是所要的产物。系统一旦达到稳态，则将收集容器改变成 充当收集容器的适当医药容器。现在收集的干粉为所要的干粉苯达莫司汀组合物。
[0136] -旦制造出所要量的干粉苯达莫司汀，则再次关闭收集容器且W反顺序向下匀变 系统。在该阶段收集的干粉不是所要的产物。
[0137] 在喷雾干燥之后，可将苯达莫司汀干粉填充到例如小瓶的容器中。如本领域已知， 通常可使用无菌粉末填充机。通常，小瓶将含有包含约IO-SOOmg/小瓶、优选约IOOmg/小瓶 苯达莫司汀和约5mg-2g/小瓶、优选约170mg/小瓶甘露糖醇的干粉。多种代表性样品可出于 执行各种物理、化学和微生物学试验W分析产物的质量的目的而除去。
[0138] 在其他实施方案中，本文提供可用于制备本文所述的组合物的制剂。在某些实施 方案中，提供包含一种或多种有机溶剂的苯达莫司汀预干燥溶液或分散体，其中所述溶液 或分散体包含降低苯达莫司汀的降解水平使得在约0-24小时连续干燥期间生成的HPl量不 超过约0.4 % -约0.8 % (苯达莫司汀的面积百分比）、优选0.40 %、优选0.35 %、更优选 0.30%、更优选0.25%，甚至更优选0.20%的至少一种浓度的有机溶剂。该实施方案的一方 面为由预干燥溶液或分散体生成的干粉。
[0139] 又一实施方案为包含一种或多种有机溶剂的苯达莫司汀预干燥溶液或分散体，其 中所述溶液或分散体包含降低苯达莫司汀的降解水平W使得在连续干燥约0-24小时期间 生成的苯达莫司汀乙醋的量不超过约0.5% (苯达莫司汀的面积百分比）的至少一种浓度的 有机溶剂。该实施方案的一方面为由预干燥溶液或分散体生成的干粉。
[0140] 又一实施方案为包含一种或多种有机溶剂的苯达莫司汀预干燥溶液或分散体，其 中所述溶液或分散体包含降低苯达莫司汀的降解水平W使得在连续干燥约0-24小时期间 生成的苯达莫司汀乙醋（式IV)的量至多0.2%、优选0.1%、大于如在用于制造预干燥溶液 的药物物质中所见到的苯达莫司汀乙醋浓度的至少一种浓度的有机溶剂。优选的有机溶剂 为二氯甲烧、二甲亚讽、乙腊、丙酬、N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基 乙酷胺(DMA)、正丙醇和叔下醇。
[0141] 在其他实施方案中，本文提供自非水性溶剂制备苯达莫司汀干粉制剂的方法。所 述方法包括W下步骤:将苯达莫司汀W约5%-约100% (v/v有机溶剂W形成预干燥溶液)的 浓度溶解于有机溶剂中；和连续地干燥所述预干燥溶液。在某些实施方案中，由所述方法制 成的所得苯达莫司汀干粉制剂包含不超过约0.4%-约0.8%、优选0.4% (苯达莫司汀的面 积百分比)HP1。在某些实施方案中，所述HPl为在释放时或在复溶苯达莫司汀的干粉医药组 合物之后的零时间存在的HPl的量。所述有机溶剂的有用浓度为约90%-约100%。有用的有 机溶剂包括W下溶剂中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、下醇、丙酬、乙腊、二甲亚 讽、二氯甲烧、N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)和叔下 醇。在特定的实施方案中，所述有机溶剂选自丙酬、乙腊、二甲亚讽、二氯甲烧、N-甲基-2-化 咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)、叔下醇及其混合物。丙酬、乙腊、二 甲亚讽、二氯甲烧、N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)和 叔下醇的有用浓度为约40%-约100%。苯达莫司汀的有用预干燥浓度为约2111旨/1111^-约 300mg/mL。苯达莫司汀的特定有用的预干燥浓度为约1 〇111旨/111心约150mg/mL。
[0142] 在某些实施方案中，赋形剂在连续干燥之前加入。优选的赋形剂为甘露糖醇、乳糖 或薦糖。更优选的赋形剂为甘露糖醇。然而，甘露糖醇不能溶解于完全有机的溶剂体系中。 因此，甘露糖醇通常首先溶解于水中。
[0143] 在某些实施方案中，在连续干燥之前一刻将甘露糖醇的水性溶液与苯达莫司汀的 预干燥溶液组合。由于在苯达莫司汀和水之间相对较短的接触时间，与现有方法相比较， HPl降解产物的量显著降低。苯达莫司汀的预干燥溶液与赋形剂的水性溶液的组合将在进 入连续干燥器的主室之前进行。运两种溶液的完全混合可借助于连续混合装置实现。有用 的连续混合装置为在线静态混合器。有用的连续组合系统为热烙挤出机。有用的连续干燥 系统为喷雾干燥系统或流化床干燥系统。特定有用的连续干燥系统为喷雾干燥系统。
[0144] 在其他实施方案中，提供一种干燥方法，其中预干燥的苯达莫司汀溶液与赋形剂 水性溶液在喷雾干燥室内的双液流喷嘴中组合。
[0145] 在制备苯达莫司汀干粉制剂的有用方法中，喷雾干燥预干燥溶液包括：i)将喷雾 干燥器空气流溫度设定在约40°C-约120°C的操作溫度下；ii)根据预干燥溶液的所要流速 并通过适当的质量和能量平衡计算将喷雾干燥器空气流设定到适当的流速;iii)根据所要 干燥粒子性质将喷雾干燥器雾化器空气流调节到适当的速率；iv)将进入喷雾干燥器的预 干燥溶液的流速匀变到对于喷雾干燥系统的尺寸适当的值;V)将进入所述喷雾干燥器的含 有所述赋形剂的水性溶液的流速设定到通过适当质量平衡计算的速率，W获得在所述最终 干粉中苯达莫司汀与赋形剂的所要重量比；Vi)将在匀变操作期间生成的干粉收集到单独 的容器中；Vii)-旦已经获得稳态条件，则转到另一容器(该容器含有所要的干粉）；viii) 连续地操作所述喷雾干燥器历时足够的时间，从而获得所要量的苯达莫司汀干粉;和ix) - 旦已经生成所要量，则转到匀速降下的粉末收集容器。有用的制剂包含约15mg/mL的浓度的 苯达莫司汀和约25.5mg/mL的浓度的甘露糖醇。
[0146] 在某些实施方案中，本文提供根据本文所述的任意方法制备的干粉。
[0147] 在某些实施方案中，还提供了用于喷雾干燥的苯达莫司汀制剂，其包含赋形剂和 一定浓度的有机溶剂。在某些实施方案中，提供用于连续干燥的制剂套组，其包含在非水性 溶剂中Wo. 25mg/mk300mg/mL的浓度的苯达莫司汀和在水中Wo. 25mg/mk500mg/mL的浓 度的甘露糖醇。优选的制剂套组包含在正丙醇中W约Img/mL的浓度的苯达莫司汀和在水中 W约25.5mg/mL的浓度的甘露糖醇。在该实施 方案中，包括由所述苯达莫司汀制剂制成的喷 雾干燥的制剂。
[0148] 还提供苯达莫司汀的预干燥医药组合物。优选套组的预干燥组合物包含在正丙醇 中约15mg/mL的苯达莫司汀盐酸盐、在水中约25.5mg/mL的甘露糖醇。在某些实施方案中，提 供一种用于连续干燥的制剂，其包含约0.25-约300mg/mL的浓度的苯达莫司汀、约0.25mg/ 111心约50〇111旨/1111的浓度的聚乙締化咯烧酬和非水性溶剂。在某些实施方案中，提供一种用于 连续干燥的制剂，其包含约0.25-约200mg/mL的浓度的苯达莫司汀、约0.25111旨/111心约50〇111邑/ mL的浓度的聚乙締化咯烧酬和非水性溶剂。在某些实施方案中，提供一种用于连续干燥的 制剂，其包含约0.25111旨/11〇^-约30〇111旨/1111的浓度的苯达莫司汀、约0.25mg/血-约500mg/mL的 浓度的径基丙基甲基纤维素乙酸醋班巧酸醋化PMC-AS)和非水性溶剂。在某些实施方案中， 提供一种用于连续干燥的制剂，其包含约〇.25111旨/111心约20〇111旨/1111的浓度的苯达莫司汀、约 0.25111旨/111心约50〇111旨/1111的浓度的径基丙基甲基纤维素乙酸醋班巧酸醋化PMC-AS)和非水性 溶剂。
[0149] 治疗方法
[0150] 另一方面，本文提供治疗患者的医学病状的方法。所述方法包括施用治疗有效量 的本文提供的医药组合物，其中所述病状顺从用所述医药组合物治疗。顺从用所述组合物 治疗的一些病状包括慢性淋己细胞性白血病(化L)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋己瘤(NHL)、 多发性骨髓瘤(MM)、乳腺癌、小细胞肺癌、过度增殖性病症和自身免疫性疾病。优选的病状 包括NHLXLL、乳腺癌和MM。优选的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化和狼 疮。
[0151] 还提供了在用于治疗患者的如本文所述的医学病状的治疗剂的生产中使用所述 医药组合物或医药制剂的方法，其包括施用治疗有效量的医药组合物，其中所述病状顺从 用所述医药组合物治疗。
[0152] 还提供了如下治疗方法，其中医药组合物与一种或多种抗瘤剂组合，其中所述抗 瘤剂在施用医药组合物之前、与此同时或在此之后施用。优选的抗瘤剂包括对CD20具有特 异性的抗体，例如利妥昔单抗（rituximab)、替伊莫单抗（ibritumomab)、替伊莫单抗 (tiuxetan)、奥伐莫单抗(ofatumumab)和托西莫单抗(tositumomab)。
[0153] 本文提供的组合物可W医药剂型销售。通常W小瓶形式的医药剂型可为任何合适 的容器，例如安飯、注射器、共通瓶(co-vial),其能够维持无菌环境。所述容器可为玻璃或 塑料，条件是该材料不与苯达莫司汀组合物相互作用。封闭件通常为塞子，最常是无菌橡胶 塞，优选漠化下基橡胶塞，其提供气密性密封。
[0154] 所述组合物可用水、优选灭菌注射用水或例如共溶剂的其他无菌流体复溶，W提 供用于施用的苯达莫司汀的适当溶液，如在适当静脉内混合容器中进一步稀释之后，例如 用生理盐水复溶，经由肠胃外注射施用。
[0155] 在所述治疗方法中，复溶的活性苯达莫司汀可根据标准技术通过静脉内施用而施 用给有需要的患者。
[0156] 试剂盒
[0157] 还提供在治疗增殖或自身免疫性病症的方法中使用的试剂盒。所述试剂盒可包括 本文提供的组合物、第二药剂或组合物和提供关于治疗所述病症的用途的信息给护理提供 者的指导说明书。指导说明书可W印刷形式或W例如软盘、CD或DVD的电子媒体、W可自其 获得所述说明书的网站网址的形式或W可自其获得智能电话（smad phone)、平板电脑 (tablet)或可穿戴式电子装置应用的网址的形式提供。单位剂量的本文提供的化合物或组 合物或第二药剂或组合物可包含使得在对受试者施用时可在受试者中维持治疗或预防有 效血浆水平的化合物或组合物至少1天的剂量。在一些实施方案中，化合物或组合物可作为 无菌水性医药组合物或干粉(例如，喷雾干燥的)组合物而包括。
[0158] 在一些实施方案中，提供合适的包装。本文使用的"包装"包括在系统中常用且能 够在固定的极限内容纳适合对受试者施用的本文提供的化合物和/或第二药剂的固体基质 或材料。所述材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙締、聚丙締和聚碳酸醋)瓶、小瓶、纸、塑料和 塑料-锥层压包膜等。如果采用电子束灭菌技术，所述包装可具有足W容许使内含物灭菌的 低密度。
[0159] 第二治疗剂
[0160] 在某些实施方案中，本文提供的组合物可用于治疗增殖或自身免疫性病症的方 法，所述方法包括在有此需要的受试者中另外施用有效治疗所述病症的第二药剂。所述第 二药剂可为本领域的技术人员已知对于治疗病症有效的任何药剂，其包括美国食品药品管 理局或全世界的其他管理机构目前批准的那些药剂。
[0161] 在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种第二药剂组合施用。在其他实施方 案中，第二药剂与两种第二药剂组合施用。在更进一步的实施方案中，第二药剂与两种或多 种第二药剂组合施用。
[0162] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合利用的抗瘤剂包括在Merck Index 11，第16-17页，Merck&Co.,Inc.(1989)和Qiemotherapy Source Book(1997)中提供 的那些。两本书被技术人员广泛认可且易于得到。
[0163] 有大量处于商业应用、临床评价和临床前开发中的抗瘤剂，可W选择用于通过组 合药物化学疗法治疗肿瘤形成。所述抗瘤剂属于几种主要类别，即抗生素型剂;共价DNA结 合药物;抗代谢剂;激素剂，包括糖皮质激素，如泼尼松和地塞米松(dexamethasone);免疫 剂;干扰素型剂;分化剂，例如类视黄醇;促细胞调亡剂;和一类各种药剂，包括例如反义小 干扰RNA等化合物。供选地，可使用其他抗瘤剂，例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、SOD模拟 物或Qv抗抑制剂。
[0164] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合使用的一族抗瘤剂由抗代谢型 抗瘤剂组成。合适的抗代谢物抗瘤剂可选自阿拉诺新(alanosine)、AG2037(Pfize;r)、5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基嚷二挫、布哇那钢（brequinar sodium)、卡莫氣 (carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞喀晚、憐酸阿糖胞巧硬脂酸醋、阿糖胞巧结 合物、Lilly DATHF、Me;rrel Dow DDFC、地扎脈宁（dezaguanine)、双脱氧胞巧 (dideo巧巧tidine)、双脱氧鸟巧（dideo巧guanosine)、（didox)、Yoshitomi DMDC、去氧氣 尿巧（doxif Iuridine) ,Wellcome EHNA、Me;rck&Co.EX-Ol5、法扎拉滨（fazarabine)、氣尿喀 晚（f Ioxuridine)、憐酸氣达拉滨、5-氣尿喀晚、N-(2'-巧喃烷基）-5-氣尿喀晚、Daiichi Seiyaku F0-152、异丙基双化咯烧（pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、 methobenzap;rim、甲氨噪岭、WellcomeMZ阳S、去甲精脉（norspe;rmidine)、NCINSC-127716、 NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他下 (pentostatin)、口比曲克辛（piritrexim)、普卡霉素（plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、 !"akeda TAC-788、硫鸟嚷岭（thioguanine)、嚷挫巧林（tiazofurin) ,Erbamont TIF、S甲曲 沙（trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、Taiho UFT和uric^in。
[0165] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合使用的第二族抗瘤剂由DNA共价 结合剂组成。合适的烷基化型抗瘤剂可选自化ionogi 254-S、醒-憐酷胺类似物、六甲蜜胺 (altretamine)、阿男P昔酉同(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布 度钦（1311(1〇1：；[1日]16)、胖日山]1日旨曰04-102、卡销、卡莫司汀（。日]1]11131：；[]16)、化；[]1〇；[]1-139、 化inoin-153、苯下酸氮芥、顺销、环憐酷胺、American 切anamid 化-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumi mo to DACHP (Myr ) 2、二苯基螺莫司汀 (diphenylspiromustine)、二销细胞生长抑制剂、Erba偏端霉素衍生物XhugaiDWA-2114R、口1 E09、依莫司汀（elmustine) ,Elrbamont FCE-24517、雌氮芥憐酸钢、福莫司汀 (fotemustine)、Unimed G-6-M、化inoin GYKI-17230、庚苏泛化epsulfam)、异环憐酷胺 (i f 0 S f ami de )、异丙销、洛莫司汀（1 omu S t i n e )、马憐酷胺（maf 0 S f ami de )、美法仑 (melphalan)、二漠卫矛醇（mitolactol)、Ni卵on Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利钢（oxaliplatin)、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀（prednimustine) ,Proter PTT-119、雷诺莫司汀（ranimustine)、司莫司汀（semustine)、SmitliKline S&F-101772、 Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀（spiromustine)、Tanabe Seiyaku TA-077、牛礦莫司汀 (tauromustine)、替莫P坐胺（temozolomide)、替罗昔隆（teroxirone)、四销（tetraplatin) 和S甲密醇（trimelamol) O
[0166] 可在本文所述的方法中且与本文公开的本文所述的制剂组合使用的另一族抗瘤 剂由抗代谢型抗瘤剂组成。合适的抗生素型抗瘤剂可选自Taiho 4181-A、阿柔比星 (过(3131'1113；[(3；[11)、放线菌素0(3(3巾；[1101117(3；[110)、游放线酬（3(3巾；[110913110116)、阿控诺新、 Erbamont AD民-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-n、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茵香霉素、蔥环类抗生素、连氮霉素 A、重溶癌菌素(bisucaberin)、Bristol-Myers化-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、 Bristol-Myers BMY-27557、B^stol-Myers BMY-28438、硫酸博来霉素、苔薛抑素 -UTaiho 01027、031;[(31161117(3；[11、诚1'01110^;[1117(3；[11、放线菌素0、柔红霉素、的0师3化1^^0 00102、的0师过 Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-Al、Kyowa Hakko DC92-B、二丙八 叠红菌素 B(ditrisarubicin B)、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、爱萨 霉素-A(elsamicin-A)、表柔比星（epirubicin)、制表菌素（erbstatin)、依索比星 (esorubicin)、埃斯波霉素-AKesperamicin-Al )、埃斯波霉素-A；Lb、Erbamont FCE-21954、 Fujisawa FK-973、福司曲星（fostriecin)、Fujisawa FR-900482、滑杆菌素 (glidobactin)、聚头抱素-A(gregatin-A)、灰肉红霉素（grincamycin)、除秦霉素 (herbimycin)、伊达比星（idarubicin)、隐杯伞素（illudins)、上总霉素（kazusamycin)、 kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、 Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American CyanamidLL-D49194、Meiji SeiLka ME 2303、美诺立尔（menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蔥醒(mitoxantrone)、 Smith Kline M-TAG、亲片拟定菌素(neoenactin)、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-Ol、SRI International NSC-357704、曝溶菌素（oxalysine)、oxaunomycin、培洛霉素 (peplomycin) >(pi Iatin) M ^porothramycin^pyrindamycin A^Tobishi RA-I、雷帕霉素（rapamycin)、根瘤菌素（rhizoxin)、罗多比星（rodorubicin)、西班米星 (sibanomicin)、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、 堆囊菌素-A、司帕霉素 、SS Pharmaceutical SS-21020、SSPharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素 B、化化0 4181-2、他利霉素（talisomycin)、化1^6(1过 TAN-868A>|^r^^^( terpentecin) ^thrazine ^tricrozarin A^Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A Jujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星（zorubicin)。
[0167] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合使用的第四族抗瘤剂包括选自 W下药剂的杂集族的抗瘤剂：Q-胡萝h素、Q-二氣甲基-精氨酸、阿维A、兰氧化二神、 AvaStin? (贝伐单抗）、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱(alstonine)、氨薰非特 (amonaf ide)、amphe化inile、安日丫晚、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酬A10、抗瘤酬A2、抗瘤 酬A3、抗瘤酬A5、抗瘤酬AS2-l、Henkel APD、阿非迪霉素甘氨酸盐、n冬醜胺酶、AvaroU燕 "^^(^bacchario)、batracylio、beofluroo、^^^0^feM0^(^beozotript)、Ipse〇-Beaufour BIM-23015、比生群（bisantrene)、BriSto-MyerS BMY-40481、Vestar boron-10、 bromof 0 sf ami de、We 11 come BW-502、We 11 come BW-773、卡醋胺（caracemi de )、 carmethizoleS：?S：>Aj inomoto CDAF、chi or su I faqu inoxal one、Chemes CHX-2053、 Chemex CHX-IOO^Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937^Warner-LambertCI-941、Warner-LambertCI-958、克兰氣脈（clanfenur)、claviridenone、ICN化合物1259、ICN 化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-Il、克立那托（crisnatol)、curaderm、细胞松 弛素 B、阿糖胞骨、c^oc5^tin、Merz D-609、DABIS马来酸醋、达卡己嗦（dacarbazine)、 datelliptinium、代代宁-B(didemnin-B)、二血日N林離（diihaematopo hyrin e化er)、二氧 仑贼隆（diLh^roIenperone)、地那林（dinaline)、偏端霉素（diStamycin)、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、elliprabin、依利醋馈 (elliptinium acetate) ^epothiones Tsumura EPMTC、艾比特思（erbitux)、麦角胺 (ergotamine)、erlotnib、依托泊骨（etoposide)、阿维A醋、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、 硝酸嫁、完花締（genkwadaphnin)、Gleevec? (imatn;Lb) Xhugai GLA-43、Glaxo GR-63178、 吉非替尼（gef itin;Lb)、灰树花多糖(gi'ifolarONMF-SN、十六焼胆碱5葬酸、Green Cross HO-221、高S尖杉醋碱、鞋基脈、BTG ICRF-187、控铁尼伯（ibrutinib)、吉利德（idelalisib) (Zydelig)、印丹诺辛（indanocine)、伊莫福新（ilmofosine)、异谷酸胺、异维A酸、Jak-激酶 抑制剂、Otsuka JI-36、Ramot K-477、0tsuak K-76C00Na、ureha Chemical K-AM、MECT 〔〇巧 KI-8110、American Cyanamid ^623、白细胞调节素、氯尼达明、11111化6〇1^11]-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、甲氣唾、MerrelDowMDL-27048、Medco MEDR-340、麦尔己隆（merbarone)、部花青衍生物、甲基苯胺基日丫晚、MoIecular Genetics 161-136、111；[113(3巾；[￥；[11、米托薰胺（111；[巾0113門(16)、米托唾酬（111；[巾0(1111(10116)、莫贼达醇 (mopidamol)、莫维A胺（motretinide)、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酸基）氨基酸、 Nisshin Flour Milling N-021、N-醜基化脱氨丙氨酸、那法扎琼（nafazatrom)、Taisho NCU-190、诺考达蜂（nocodazole)衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、 NCI NSC-604782、NC I NSC-95580、奥曲版、Ono 0N0-112、oquizanocine、Akzo 0巧-10172、 紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀（pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lamb^t PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-IOOUICRT版D、化罗 M酉最(piroxantrone)、聚血口h口林(POIyhaematoporphyrin)、polypreic acid、EfamolPhP#、 吗丙嗦（probimane)、丙卡己阱（procarbazine)、丙谷胺（proglumide)、Invitron蛋白酶连 接素 I、Tobishi RA-700、雷佐生（razoxane)、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替 普汀、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、民ituxan?(和其他抗 CD20抗体，例如BeXxar?、Zevalin⑥）、SmithKl ine SK&F-104864、斯达汀（Statins)( L咕il；備⑥等）、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、螺环丙焼 (spirocycIopropane)衍生物、错螺胺（spirogermanium)、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、Sunto:ry SUN 0237、Sunto:ry SUN 2071、超氧化物歧化 酶、沙利度胺、沙利度胺类似物、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、 替尼泊骨、thaliblastine、Eastman Kodak TJ"B_29、生育S締酸、Topostin、Teijin TT-82、 Kyowa Hakko UCN-Ol、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春 喊、长春新碱、长春地辛、vines tramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、睡茄交醋 (withanolides)和Yamanouchi YM-534、Z0meta饭。
[0168]可在组合化学疗法中使用的嬌射防护剂的实例为AD-5、adchnon、氨麟汀类似物、 detox、地美司钢（dimesna)、1-102、MM-159、N-酷基化脱氨丙氨酸、TGF-Genentech、嚷丙莫 德（tiprotimod)、氨憐汀、WR-151327、即T-187、酬洛芬透皮制剂、糞下美酬（nabumetone)、 超氧化物歧化酶(化iron和化zon)。
[0169] 制备上述抗瘤剂的方法可在文献中找到。例如在美国专利号3,590,028和4,012， 448中描述了制备多柔比星的方法。在欧洲专利号EP 780386中描述了制备金属基质蛋白酶 抑制剂的方法。在PCT国际专利申请公告号WO 97/08174中描述了制备Qv抗抑制剂的方法。
[0170] 优选的抗瘤剂包括而不限于W下各药剂中的一种或多种:柔红霉素、博莱霉素、长 春新碱、多柔比星、达卡己嗦、泼尼松龙、米托蔥酿、泼尼松、甲氨噪岭、5-氣脈喀晚、地塞米 松、沙利度胺、沙利度胺衍生物、2 M E 2、新伐司他、R 115777、=氧化二神、棚替佐米、他莫 昔芬、G3139(反义）、S呪416、丝裂霉素、抗-CD20抗体，例如Ri山Xtl饭和R-依托度酸。
[0171] 本发明的制剂可与其结合使用或者作为一种或多种组分的替代品的优选用药方 案包括而不限于AB VD(多柔比星、博莱霉素、长春新碱、达卡己嗦）、DBV(柔红霉素、博莱霉 素、长春新碱KCVPP(环憐酷胺、长春花碱、丙卡己阱、泼尼松龙）、C0P(环憐酷胺、长春新碱、 泼尼松龙KCHOP(环憐酷胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)和CMF(环憐酷胺、甲氨噪岭、5-氣尿喀晚）。
[0172] 表A
[0173] 癌症治疗方案 缩写 使用的药物 疾病
[0174] AC 多柔比星、环蹲醜胺乳腺癌 CFM (CF. FNC) 环轉觀胺、氣尿。密唆、乳腺癌 米托葱踞 CMF 环麟醜胺、甲氣噪吟、乳腺癌 氣尿。密咬 NFL 米托蔥縣、氣尿。密咬、乳腺癌 亚叶酸 Sequential Dox-CMF 多柔化星 乳腺癌 VATH 长春花碱、多柔化星、乳腺癌 塞替派、氣甲睾稠 EMA-% 依托治普、米托葱職、AML(诱导） 阿搪胞香 7 + 3 阿糖胞普与柔紅霉素 AML(诱导） 或伊达比星或米托葱 西昆 5 + 2 阿搪胞香与柔紅霉素 AML(謗导） 或米托葱酿 HiDAC 阿糖胞普 AML (缓解后） ABVD 多柔化星、博莱霉素、霍奇金氏病
[0175] 长春苑碱、达卡色臻 ChlVPP 苯下酸氮界、长春花霍奇金氏病 碱、巧卡阱、泼尼 松 EVA 依托泊普、长春花碱、霍奇金氏病 多柔化星 MQPP 化氯乙基甲胺、货春霍奇金氏病 新碱、巧卡己阱、泼 應松 MOPP/ABV杂化物 双氯乙基甲胺、长春霍奇金氏病 新碱、巧卡巳巧、泼 尼松、多柔比星、博 莱霉素、长春花碱 MOPP/ABVD 汉氯乙基甲胺、多柔霍奇金氏病 化星、长春花碱、博 莱霉素、依托泊普、 泼尼松 CNOP 环鱗醜胺、米托蔥職、非霍奇金氏病 长春新碱、泼尼松 COMLA 薪罐醜胺、长春新碱、非霍奇金氏病 甲氨碟吟、亚叶酸、 阿糖胞每 DHAP 地塞米松、顺铭、阿非霍奇金氏病 糖胞普 E紐AP 依托泊普、甲基泼尼非霍奇金氏病 松尤、顺铭、阿糖胞 普 MACOP-B 甲氣噪吟、亚叶酸、非霍奇金氏病 多柔比星、环鱗醜胺、 长春新碱、泼尼松、 博莱霉素、S巧化、綱 康哇 m-BACOD 甲氨碟吟、亚叶酸、非霍奇金武病 博莱霉素、多柔化星，
[0^76] 巧蹲醜胺、长春新碱、 地塞米松 MINE-ESHAP 美司铜、异环鱗醜胺、非霍奇金氏病 米托葱酿、依托泊每 NOVP 米托葱縣、长春花碱、非霍奇金氏病 泼尼松、长春新碱 ProMACE/cyt浊OM 泼尼松、多柔比星、非霍奇金氏病 巧礎醜胺、依托泊普、 阿糖胞每、博莱霉素、 长春新碱、甲氨碟吟、 亚叶酸、Septei M2 长春新碱、卡莫司汁、多发姓胥髓瘤 琢轉醜胺、美法仑、 泼尼松 MP 美法仑，波尼松 多发性骨撼瘤 VAD 长春新碱、多柔比星、多发性骨髓瘤 地塞米松 VBMCP 长春新碱、卡莫司巧、多发性骨髓瘤 美法仑，鄰轉醜聽、
[0177] 泼尼松
[0178] 本文提供的实施方案通过W下非限制性实施例说明。 实施例
[0179] 如本文所用，在运些方法、方案和实施例中使用的符号和协定(与是否具体地限定 特定的缩写无关）与在例如美国化学学会志（the Journal of the American化emical Society)、美国化学工程师协会志（the Journal of the American Institute of Qiemical !Engineers)或生物化学志（the Journal of Biological 化emishy)的现代科 学文献中使用的那些一致。
[0180] 具体地讲，但不限制，在实施例中且在本说明书中可使用W下缩写:g或gr(克）;mg 或mgr(毫克）；mL(毫升）；化(微升）;mM(毫摩尔浓度）；iiM (微摩尔浓度）；化（赫兹）；MHz (兆 赫兹）;mmol(毫摩尔）化或hrs(小时）；min(分钟）;MS(质谱）；ESI(电喷雾电离）；化(：(薄层 色谱）；HPLC(高压液相色谱）；THF(四氨巧喃）；CDCl3(気化氯仿）；AcOH化酸）；DCM(二氯甲 烧）；DMS0(二甲亚讽）；DMS0-d6(気化二甲亚讽）；化OAc (乙酸乙醋）；MeOH(甲醇）；和BOC(叔 下氧基幾基)。
[0181] 对于所有W下实施例，可利用本领域的技术人员已知的标准处理和纯化方法。除 非另外指出，否则所有溫度都(摄氏度)表示。除非另外指出，否则所有步骤都在室溫下 进行。本文说明的具体方法意欲通过使用具体的实例举例说明适用的组合物和方法并且不 限制本公开的范围。
[0182] 材料：苯达莫司汀盐酸盐，（Tianjin Pharmacn Medical Technology Co,Ltd,批 料 130801);甘露糖醇，Pearlitol 160C(Roquette，批料52305973) ;PVP，Plasdone K-17 (Ashland,产品号 1172625,批料052305973) ;HPMCAS，Aquasolve HPMC-AS MF(Ashland，产 品号834121，批料ASHMA 1004F);乙醇，USP级UNI 170,（200proof Koptec，PN VlOOl);正丙 醇（Macron Fine Chemicals,批料0000040691);甲醇（0mnisolv，MX0488-6)。
[0183] 设备：Agilent 1100系列，装备有UV检测器；Zorbax SB-C18,4.6X250mm，5wii; Rigaku Smart-Lab X-射线衍射系统，TA Inshuments Q2000 DSC系统，TA Inshuments Q50 TG系统，具有PAXcam3数字照相机的Leica M80立体显微镜，BucM B-191喷雾干燥器， PANalytical X'Pert PRO Mro衍射仪，使用使用长精细聚焦源和儀过滤器制造的Cu Ka福 射的入射光束。
[0184] 实施例1:喷雾干燥开发
[0185] 几种预干燥的水性制剂和非水性制剂W各种浓度的苯达莫司汀、有机溶剂、甘露 糖醇和水制备。喷雾干燥操作开发在各个步骤中在干燥器出口、出口溫度、粒子流动特性和 干粉复溶特性方面对于水分含量改变并优化。
[0186] 基于上文对于溶解度、稳定性和喷雾干燥容易性详述的所有信息，有用的制剂可 包括：
[0187] 浓度 成份 非米帷溶簇 水性溶液 实施例1-1 苯达莫司汀 5-120 mg/mL NMP 适量至所要体积 甘露糖醇 5-22Q m.g/mL 水 适量至所要体积 实施例1-2 苯达莫司汀 5-300 mg/mL DMSO 适量至所要体积
[018引甘露糖醇 5-22化mg/niL 水 适量至所要体积 实施例1-3 苯达莫司汀 5-100 mg/mL 二甲基甲醜胺 逮量至辨要体积 甘露糖醇 5-22Q m.g/mL 水 适量至所要体积 实施例以 苯达莫司奸 5-80 mg/rnL 正巧醇 适量至所要体积 甘露糖醇 5-220 mg/mL 水 适量至所要体巧 实施例^5 苯达莫司汀 5-80 mg/mL 甲醇 适量至所要体积 甘露檐醇 5-220 mg/mL 水 讀量至所要麻积 实施例1-6
[0189] 苯达莫司汀 5-80 mg/mL 公醇 适量至所要体积 甘露檐醇 5-220 mg/mL 水 适量裘所要体积 实施例1-7 苯达莫司 >T .5 5-150 mg/mL 叔了醇 适量至所要体积 甘露糖醇 5-220 mg/mL 水 适量裘所要体积
[0190] 实施例2: HPLC方法
[0191] 苯达莫司汀和苯达莫司汀降解产物通过高效液相色谱法根据下文方法1或方法2 测量。
[0192] 方法 1 参数 值 管柱 Zorbax SB-C18, 4.6 X 250 mm, 5 jim，具有 Cl8 4x3 mm Phenomenex Security Guard 枝温 3(TC W 933检测器波长 230 nm 流动相A: 0.1% TFA，在水中 流动相 B: 0.1% TFA,在水:ACN (1:1)中 梯度： Om虹，20%B I min, 20%B 24 min, 90%B 30 min, 9〇r〇B
[0194] 31min, 20%B 注射体积： IQjiL 流速: 1.0 mL/miii 运行时间： 36 min
[019引方法2 参数 值 管柱 Kinetex 2.6u Cl8, IOOA,4.6及 100 ITim (Phenomenex ) 牲證 3(TC 检测器波长 230 nm 流动相A: 0.1%TFA,在水中 流动相 B: 0.1% TFA,在水:ACN (1:1)中 梯度： Omin, 20%B
[0196] Imim 20%B 27 min, 90%B 35min，90%B 36rnin, 20%B 43 min, 20%B 注射体积： 10曲 流速： 0.6 mL/min 运行时间： 巧m虹
[0197] 结果
[0198] 使用上述方法1，一些苯达莫司汀杂质的保留时间示于表1中。
[0202]使用上述方法2得到的苯达莫司汀杂质的保留时间示于表2中。
[0204]实施例3:单一容器甘露糖醇批料
[020引为了开发基准，两种医药组合物通过将苯达莫司汀盐酸盐API溶解于10%(v/v)乙 醇/水溶液中获得。批料1通过将600mg苯达莫司汀盐酸盐和1020mg甘露糖醇溶解于60ml 10%(v/v)乙醇水溶液中获得。因此，该批料的总固体比为2.8%。批料2通过将400111邑苯达莫 司汀盐酸盐和680mg甘露糖醇溶解于80ml 10%(v/v)乙醇水溶液中获得。因此，该批料的总 固体比为1.4% (w/w)。对于两种批料，甘露糖醇与苯达莫司汀的比率为约1.7。
[0206] 用于进一步加工两种批料的系统示于图1中。在两种情况下，仅使用一个容器进料 管线，即非水性苯达莫司汀进料管线。然而，在两种情况下，10% (v/v)乙醇水溶液而不是非 水性纯有机溶液经进料管线抽出。
[0207] 在混合约10分钟W实现固体的完全溶解之后将批料1进料到下游喷雾干燥系统 中。在进料期间，溶液经由磁力揽拌器揽拌且其溫度为约20°C。在W与批料1类似地进料到 下游喷雾干燥系统之前，将批料2老化24小时。
[0208] 如本领域的技术人员熟知，喷雾干燥优化设及到大量的工艺参数。在运些实施例 中提到的运些参数的值无论如何也不被视为W任何方式限制本文提供的实施方案的范围。 运些参数中的一些的值示于表3A中。
[0209] 表3A:实施例3的工艺参数
[0210] 进料速雾化器雾化器ALR 入口温出口温运行时 率 压力 气体流化 度fC)度(。〇 间 (g/min) (psi) .速 (min) (g/sec) 批料 I 1.48 51 0.57 巧.1 115 86 42 批料 2 2.43 40 0.48 11.9 1 胆 巧 32
[0211 ]对于两批料收集的喷雾干燥粉末具有白色。其很好地流动且由小颗粒构成。对于 残留水分、残留溶剂(经TGA)和降解物的浓度试验运些批料。化P2相关化合物、HPl相关化合 物、苯达莫司汀的二聚物、甲基酸和乙醋。）结果可在表3B中见到。
[0引引表38:实施例3的试验结果 HP2 HPl 苯达 二聚 水分 残留溶 (%面 .(％.面 莫司 物(％ (%w/w)刘 积） 祇） 汀(％ 面积） （％w/w)
[0引引 面积） 批料 1 ND 0.45 9乂 26 ND 0.38 0.55 批料 2 0.94 22.5 74.7 ND 0.45 0.50
[0214] 根据运些结果，发现，即使预干燥溶液的保持时间小于1小时，在最终粉末中也仍 然存在显著量的HPl降解物。并且明显地看到，与其他甘露糖醇配制的批料相比，批料2的粉 末流动特性显著不同。运归因于在喷雾干燥粉末中所包含的主要HPl和HP2及可能其他降解 物的高浓度。运显示降解物的存在对结果产生的粉末的形态和物理特性具有材料影响。此 夕h结果产生的批料均匀性的缺乏指示在批料1和批料2之间的条件下操作时喷雾干燥可能 不是可行的供选方案。
[0215] 实施例4:用其他赋形剂(PVP和HPMC-AS)的单一容器操作
[0216] 在先前制剂中使用水的理由之一是确保甘露糖醇充分溶解(其在醇中不溶解）。然 而，存在溶解于醇中的其他赋形剂。所述赋形剂的两个实例为聚乙締化咯烧酬（PVP)和 HPMC-AS。在该情况下，苯达莫司汀和赋形剂(PVP或HPMC-AS)溶解于乙醇中并W与实施例3 相同的方式喷雾干燥。
[0217] 批料3通过将600mg苯达莫司汀盐酸盐和3000mg Plasdone K-17(聚乙締化咯烧 酬，PVP)溶解于120ml纯乙醇中而获得。PVP与苯达莫司汀的比率为5:1。因此，该批料的总固 体比为3.0%。批料4通过将300mg苯达莫司汀盐酸盐和900mg HPMC-AS溶解于40ml纯甲醇中 而获得。HPMC AS与苯达莫司汀的比率为3:1。批料4的总固体比为3.8%。
[0引8]表4:实施例5的工艺参数 [0219] 进料速雾化器雾化器ALR 入口温出口温愚巧时 率 皮力 气体流tb 度(°c)度fC)间 (g/min) (psi) 達 (min) (g/sec) 挑料 3 2.臘 50 0.57 16.3 81 殺 45.7 挑料 4 2.05 40 0.49 14.3 80 殺 1.5.25
[0220] 所获得的喷雾干燥粉末由白色细粒组成。注意到运些粒子表现出明显的静电迹 象。对于残留水分、残留溶剂(经TGA)和降解物的浓度试验运些批料。化P2相关化合物、HPl 相关化合物、苯达莫司汀的二聚物、甲基酸和乙醋。）结果可在表5中见到。
[0221] 对批料3和4进行固相表征试验。对于批料3和4 ,XRPD衍射图分别可在图5和图6中 见到。根据运些衍射图，发现，尽管苯达莫司汀盐酸盐具有结晶倾向，但是具有PVP和HPMC-AS的固体分散体为无定形的。
[0222] 表5:实施例5的试验结果 HP2 HPl 苯达 二聚 水分 残留溶 (%面 （％面 莫司 物(％ (%w/w)新 积） 秋） 汀(％ 面积） （％w/w)
[022引 面积） 批料 3 ND ND 100.00 ND NA (*)化54 (*) 批料 4 ND ND 100.0 ND 1.105 化655%
[0224] 注：（*)未测量到水分。0.54是对于水分和残留溶剂两者而言的。
[0225] 用XRTO试验多种样品产生基本相同的衍射图，运指示干粉批料的均匀性。
[0226] 图7和图8分别示出批料3和4的热解重量分析(TGA) Jarl FisheH式验显示批料3 的水分含量为1.105% (w/w) dTGA显示在干粉中的水和有机溶剂的含量为1.76% (w/w)。在 干粉中的残留有机溶剂因此为0.655%。
[0227] 表6:在t = 2个月时的HPLC结果 HP2 HPl 苯达 二聚 (%面 （％面 莫司 赖(％ 积） 积） 許(％ 面积）
[022引 、 ， 愈积） 批料 3 ND ND 100.0 ND 本!:米}*4 ND ND 100.0 'ND
[0229] 注 ；
[0230] 稳定性试验
[0231 ]对批料3和4进行稳定性试验，W评价水分对干粉的影响。表6显示在环境条件下储 存2个月之后批料3和批料4的HPLC结果(方法2)。发现，即使在2个月之后，批料3和批料4也 没有表现出任何HPl降解。运对于批料3是特别令人惊奇的，因为，其他批料相比，我们能够 测量到在t = 0时升高的水分水平。运归因于PVP在分散体中的有益性质，实质上其使得苯达 莫司汀与水分离并抑制水解。
[0232] 实施例8:用甘露糖醇进行的成对(或多个)容器操作
[0233] 两种组合物在单独的容器中配制。对于批料5,水性组合物由溶解于70ml水中的 1190mg甘露糖醇组成。非水性组合物通过将700mg苯达莫司汀盐酸盐溶解于70ml乙醇中来 配制。可将乙醇/苯达莫司汀溶液冷却W使可能副反应的程度减至最小。对于批料6,水性组 合物由溶解于70ml水中的2380mg甘露糖醇配制。非水性组合物通过将HOOmg苯达莫司汀盐 酸盐溶解于70ml正丙醇中来配制。
[0234] 可将丙醇/苯达莫司汀溶液冷却W使可能副反应的程度减至最小。设定两个进料 累(参见图1) W具有相等的体积流速。然而，由于实验设定，观察到轻微的偏差。由该非故意 偏差产生的所观察到的甘露糖醇与API的比率对于批料5为1.9,且对于批料6为1.8。表7示 出批料5和批料6的工艺参数。
[0235] 所获得的喷雾干燥粉末由白色细粒组成。对于残留水分、残留溶剂(经TGA)和降解 物的浓度试验运些批料。化P2相关化合物、HPl相关化合物、苯达莫司汀的二聚物、甲基酸和 乙醋。）结果可在表8中见到。
[0236] 表7:实施例5的工艺参数 进料速率雾化 雾化 ALR 入口 浊口 运行 (组 器處 器气 化 温度温度 时阅 合凸)'为(psi.)体流 (°C) (°C) (rain)
[0237] 連 (g/sec) 批料 5 2.43 彿 0.57 14.0 115 85 4:9 批料 6 2.么7 50 :0.57 15.0 115 数 55
[0238] 表8:实施例5的试验结果 HP2 HPl 苯达 二聚 水分 残留溶 (%面 （％面 莫司 物(％ (%vv/w)剂 积） 积） 汀(％ 面积)： （％w/w)
[0239] 面积） 批料 5 ND ND 100.0 ND 0.32 0.07 批料 6 ND ND 100.0 ND 0.34 ND
[0240] 对批料5进行固相表征和稳定性试验。批料5的XRTO衍射图可在图9中见到（刚好在 制造之前）和图1〇(在两个月之后）。运些衍射图显示固体分散体在2个月之后保持稳定。还 发现结果产生的固体分散体的所有结晶峰都与甘露糖醇(甘露糖醇a和甘露糖醇S)有关。没 有观察到与结晶苯达莫司汀相关的已知峰。批料5的XRPD峰值分析产生在表9中示出的主 峰。
[0241] 显示批料5的粒子的光学纤维图像可在图11中见到。
[0242] 对批料6进行固相表征试验。批料6的XRTO衍射图可在图12中见到(在2个月之后）。 再次，发现没有观察到苯达莫司汀的已知结晶峰。固体分散体再次由甘露糖醇(甘露糖醇a 和甘露糖醇S)组成。批料6的XRPD峰值分析产生在表10中示出的主峰。注意，在表9和表10之 间的比较指向具有轻微强度变化的相同峰位置，运可通过在工艺参数方面的差别来说明。
[0244]图13和图14分别示出批料5和6的热解重量分析(TGA)。图15示出批料5的差示扫描 量热法(DSC)结果。
[024引表10:批料6的主峰 20： d间距(A) 强度(％) 9.7(吐 0.2 9.05 社0.185 35 13.74+0.2 6.439+0.093 33
[0246] 17.35±0.2 5.107±0.058 65 18.8化0.2 4.715±0.050 45 19.91+0.2 4.45虹0.044 66 20.48功.2 4.334功.042 100 21.3 化 0.2 4.16U0.039 68 22.16±0.2 4.008±0.036 30 24.73±0.2 3.59化0.029 29 25.29:t 化 2 3.519:t 化027 40 27.0 化0.2 3.29U0.024 26 27.57±0.2 3.23化0.023 24
[0247] 28.21±0.2 3.161±0.022 31 33.22±〇.2 2.695功.016 22 34.04±0.2 2.631±0.015 19 35.62±0,2 2.518±0.014 18 36.23±0.2 2.47社 0.013 29 3 乂 63±〇.2 2.27化 0.011 16
[0248] 实施例6:复溶实验
[0249] 将自批料1-6中的每一批获得的含有25mg苯达莫司汀盐酸盐API的干粉加到尺寸 适当的透明容器中。接着将5ml水加到该容器中并将容器密封并振荡约20秒。随后允许溶液 沉降。溶液的透明度通过在加入水之后目视观察2分钟和3分钟来评价。在所有情况下，溶液 都是透明的，并且没有观察到微粒，运指示干粉在水中完全溶解。
[0250] 本文公开并要求的所有组合物和方法都可在本公开的启发下在没有过度实验的 情况下制造并执行。虽然已经就优选的实施方案而描述组合物和方法，但本领域的技术人 员将显而易见可在不脱离精神和范围的情况下对运些组合物和方法及在本文所述方法的 步骤或步骤的顺序进行变化。更具体地讲，将显而易见可用与本文公开的溶剂化学和生理 学相关的某些溶剂代替本文所述的溶剂，而将实现相同或类似的结果。本领域的技术人员 显而易见的所有运样的类似代替和改进都被认为是在如由随附权利要求所限定的精神和 范围内。
[0251] 在本说明书中提到的所有专利、专利申请和出版物都表明本说明书所属领域的普 通技术人员的水平。在本说明书中引用的所有出版物和专利、申请都通过引用结合到本文 中，就如同特别地且单独地指出每一个独立的出版物或专利申请通过引用结合到本文中一 样。
[0252] 在本文中说明性描述的实施方案可在缺乏未在本文中特别公开的任一种或多种 要素的情况下实施。因此，例如，在本文中的各种情况下，术语"包含"、"基本上由……组成" 和"由……组成"中的任一个可用其他两个术语中的任一个替换。将已经采用的术语和表述 用作描述术语而非限制术语，并且所述术语和表述的使用并非意欲排除所显示并描述的特 征的任何等效物或其部分，但应认识到在所要求的范围内各种改进都是可能的。因此，应当 理解，虽然本发明的实施方案已经通过优选的实施方案和任选的特征特别地公开，但是本 领域的技术人员可对本文公开的概念进行改进和变化，并且认为所述改进和变化在如由随 附权利要求书限定的范围内。因此，意图是本发明主题的范围仅由W下权利要求书的范围 限制，运包括其等效物。
【主权项】
1. 一种苯达莫司汀或医药学上可接受的盐或其衍生物和一种或多种医药学上可接受 的赋形剂、稀释剂或载剂的固体分散体。2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其为喷雾干燥的固体分散体、流化床喷雾干燥的 固体分散体或颗粒化固体分散体。3. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含糖赋形剂或糖醇赋形剂。4. 根据权利要求3所述的固体分散体，其中所述赋形剂选自甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨 糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、单糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖及其组合。5. 根据权利要求3所述的固体分散体，其中苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约5:1至约 1:20〇6. 根据权利要求3所述的固体分散体，其中苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约1:1.7。7. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含聚合物赋形剂。8. 根据权利要求7所述的固体分散体，其中所述聚合物赋形剂溶解于选自乙烯基吡咯 烷酮、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙二醇、丙二 醇、碳酸丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯基己内酰胺、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸及其共聚合物的非水溶液中。9. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含非水性溶剂。10. 根据权利要求9所述的固体分散体，其中所述非水性溶剂选自叔丁醇、正丙醇、正丁 醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异 丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亚砜、六氟乙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环 己烷及其混合物。11. 根据权利要求9所述的固体分散体，其中所述非水性溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、丁 醇、异丙醇、叔丁醇及其混合物。12. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含相对于苯达莫司汀而言小于3.9或3.5% 的所有苯达莫司汀降解产物。13. 根据权利要求12所述的固体分散体，其中所述苯达莫司汀降解产物选自HP1、HP2、 BM1EE、BM1DCE、苯达莫司汀二聚物、苯达莫司汀多聚物及其组合。14. 根据权利要求12所述的固体分散体，其包含相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、 0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的所有册1。15. 根据权利要求12-14中任一项所述的固体分散体，其中任何降解产物都通过高效液 相色谱法测量为相对于苯达莫司汀的面积百分比。16. -种医药组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的固体分散体。17. 根据权利要求16所述的医药组合物，其在生产释放时提供小于3.9%或3.5%的所 有苯达莫司汀降解产物。18. 根据权利要求16所述的医药组合物，提供在生产之后2个月、6个月、12个月、18个 月、24个月或36个月测量相对于苯达莫司汀而言小于6.9%或5.0%的所有苯达莫司汀降解 产物。19. 根据权利要求17或18所述的固体分散体，其中所述苯达莫司汀降解产物选自HP1、 HP2、BM1EE、BM1DCE、苯达莫司汀二聚物、苯达莫司汀多聚物及其组合。20. 根据权利要求19所述的固体分散体，其提供在生产释放时相对于苯达莫司汀而言 小于 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的册1。21. 根据权利要求20所述的医药组合物，其中所有苯达莫司汀降解产物在25°C、5°C、_5 °CS_20°C下储存之后测量。22. 根据权利要求16所述的医药组合物，其中所述粉粒的形态和物理特性能够实现一 致的粉末流。23. -种医药剂型，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的固体形式或医药组合物。24. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约5mg-约500mg的苯达莫司汀。25. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约10mg-约300mg的苯达莫司汀。26. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约25mg的苯达莫司汀。27. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约100mg的苯达莫司汀。28. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约200mg的苯达莫司汀。29. 根据权利要求23所述的医药剂型，其中所述粉粒的形态和物理特性能够实现一致 的粉末流。30. -种制备苯达莫司汀干粉制剂的方法，其包括： a. 在非水性溶剂中苯达莫司汀以约1 % -约100 % (v/v)溶解以形成预干燥的溶液;和 b. 干燥所述预干燥溶液。31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥、流化床喷雾干燥、 喷雾颗粒化或其组合。32. 根据权利要求30所述的方法，其中所述非水性溶剂浓度为约1 %-约99.9 %。33. 根据权利要求30所述的方法，其中所述非水性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、 丁醇和叔丁醇中的一种或多种。34. 根据权利要求30所述的方法，其中所述非水性溶剂为丙醇。35. 根据权利要求30所述的方法，其中赋形剂在干燥之前加入。36. 根据权利要求35所述的方法，其中在所述干粉制剂中苯达莫司汀与赋形剂的重量 比为5:1至1:20。37. 根据权利要求35所述的方法，其中在所述干粉制剂中苯达莫司汀与赋形剂的重量 比为1:1.7。38. 根据权利要求35所述的方法，其中所述赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮。39. 根据权利要求35所述的方法，其中所述赋形剂为HPMC-AS。40. -种制备苯达莫司汀干粉制剂的方法，其包括以下步骤： a. 以连续方式组合包含苯达莫司汀的非水性溶液与包含一种或多种医药学上可接受 的赋形剂的水性溶液;和 b. 干燥所得的组合溶液。41. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶剂浓度为约1%-约100%(v/v)。42. 根据权利要求40所述的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥、流化床喷雾干燥、 喷雾颗粒化或其组合。43. 根据权利要求40所述的方法，其中在所述非水性溶剂中所述苯达莫司汀浓度为约 0·25_200mg/mL。44. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述干粉 中提供5:1至1:20的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。45. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述干粉 中提供1:1.7的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。46. 根据权利要求40所述的方法，其中所述医药学上可接受的赋形剂选自甘露糖醇、麦 芽糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、单糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖及 其组合。47. 根据权利要求40所述的方法，其中所述医药学上可接受的赋形剂为甘露糖醇。48. 根据权利要求30或40所述的方法，其中所述干燥步骤包括： a. 通过一个或多个雾化喷嘴将所述一种或多种预干燥溶液连续地进料到干燥室中；和 b. 在小于约0.99大气压下连续地鼓空气或高热洽的惰性气体或施加真空到所述干燥 室中。49. 根据权利要求30或40所述的方法，其中所述干燥步骤包括： a. 通过一个或多个雾化喷嘴将所述一种或多种预干燥溶液连续地进料到干燥室中；和 b. 在约0.5-约1大气压下连续地鼓空气或高热洽的惰性气体到所述干燥室中。50. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述固体 分散体中提供5:1至1:20的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。51. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述固体 分散体中提供约1:1.7的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。52. -种干粉，其由根据权利要求30-51中任一项所述的方法获得。53. -种用于连续干燥的预干燥制剂，其包含以约0.25-约300mg/mL的浓度的苯达莫司 汀、以约0.2 5mg/mL-约500mg/mL的浓度的非水性赋形剂和非水性溶剂。54. -种用于连续干燥的预干燥制剂，其包含以约0.25-约300mg/mL的浓度的苯达莫司 汀、以约0.25mg/mL-约500mg/mL的浓度的聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基-甲基纤维素-乙酸 酯-琥珀酸酯(HPMC-AS)和非水性溶剂。55. -种用于连续干燥的预干燥制剂组，其包含在非水性溶剂中以0.25mg/mL-300mg/ mL的浓度的苯达莫司汀和在水中以0.2 5mg/mL-500mg/mL的浓度的甘露糖醇。56. -种治疗患者的医学病状的方法，其包括以下步骤:将根据前述权利要求中任一项 所述的制剂溶解于医药学上可接受的溶剂中以制造医药学上可接受的溶液和向所述患者 施用治疗有效量的所述溶液，其中所述病状顺从用所述制剂治疗。57. -种治疗患者的医学病状的方法，其包括使用根据前述权利要求中任一项所述的 制剂以获得医药学上可接受的口服固体形式和对所述患者施用治疗有效量的所述口服剂 型，其中所述病状顺从用所述制剂治疗。58. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状选自慢性淋巴细胞性白血病、 霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌和自身免疫性疾病。59. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状为非霍奇金氏淋巴瘤。60. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状为慢性淋巴细胞性白血病。61. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状为多发性骨髓瘤。62. 根据权利要求56-61中任一项所述的治疗方法，其包括与一种或多种抗瘤剂组合施 用。63. 根据权利要求62所述的治疗方法，其中所述抗瘤剂为对CD20具有特异性的抗体。64. -种医药剂型，在医药学上可接受的容器中其包含苯达莫司汀和相对于苯达莫司 汀的量而言不大于约〇.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%冊1，其中所述量的冊1在预复溶 时存在或在所述剂型的复溶之后的零时间存在。65. 根据权利要求64所述的医药剂型，其中所述医药学上可接受的容器含有约10-约 500mg/容器苯达莫司汀。66. 根据权利要求64所述的医药剂型，其可在5、4、3、2或1分钟内复溶成医药学上可接 受的可注射形式。67. -种口服医药剂型，在医药学上可接受的封闭件中，其包含苯达莫司汀和相对于苯 达莫司汀的量而言不大于约〇.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%冊1，其中所述量的冊1在 生产释放时存在。68. 根据权利要求67所述的口服医药剂型，其包含以约10-约500mg/剂的苯达莫司汀。69. -种使苯达莫司汀产品获得机构批准的方法，改进之处包括建立含有不超过约 0.2% (苯达莫司汀的面积百分比）HP1的苯达莫司汀产品释放时苯达莫司汀降解物小于 3.9% (苯达莫司汀的面积百分比）的释放质量标准。70. -种使苯达莫司汀产品获得机构批准的方法，包括建立含有不超过约0.2 % (苯达 莫司汀的面积百分比)HP1的苯达莫司汀产品释放时，HP1小于或等于1.4%的苯达莫司汀释 放质量标准。71. -种使苯达莫司汀产品获得机构批准的方法，包括建立含有不超过约0.2 % (苯达 莫司汀的面积百分比)HP1的苯达莫司汀产品释放时，苯达莫司汀降解物小于6.9%(苯达莫 司汀的面积百分比）的货架期质量标准。72. -种生产苯达莫司汀的干粉制剂的方法，其包括控制在最终产物中苯达莫司汀降 解物的浓度，使得在释放时苯达莫司汀降解物的浓度小于3.5% (苯达莫司汀的面积百分 比）且HP1的浓度小于0.2% (苯达莫司汀的面积百分比）。73. -种生产苯达莫司汀的干粉制剂的方法，其包括控制在最终产物中苯达莫司汀降 解物的浓度，使得在释放时HP1的浓度小于0.7 % (苯达莫司汀的面积百分比)且在产物截止 期时苯达莫司汀降解物的浓度小于6.5%;其中所述产物储存在5°C下。74. -种生产苯达莫司汀的干粉制剂的方法，其包括控制在所述最终产物中苯达莫司 汀降解物的浓度，使得在释放时HP1的浓度小于0.2% (苯达莫司汀的面积百分比)且在产物 截止期时苯达莫司汀降解物的浓度小于6.5%;其中所述产物储存在5°C下。
【专利摘要】本文提供适合医药用途的干粉苯达莫司汀的医药制剂。本文还提供了制造干粉苯达莫司汀的方法。所述医药制剂可用于例如肿瘤疾病的对用苯达莫司汀治疗敏感的任何疾病。
【IPC分类】A01N43/52
【公开号】CN105491886
【申请号】CN201480045199
【发明人】V·沃道里斯
【申请人】V·沃道里斯
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月22日
【公告号】CA2922099A1, EP3043648A2, US9061011, US20150065549, WO2015031198A2, WO2015031198A3
【专利说明】苯达莫司汗医药组合物
[0001 ] 领域
[0002]本文提供用于治疗各种疾病状况，特别是肿瘤疾病和自身免疫性疾病的医药组合 物。有用的医药组合物包含氮芥，特别是氮芥苯达莫司汀，例如苯达莫司汀盐酸盐。
[000引背景
[0004] W下描述包括可对理解本发明的实施方案有用的信息。并非承认任何运样的信息 都是现有技术或与本发明要求的实施方案相关，或者任何特定或含蓄提及的出版物皆为现 有技术。
[000引氮芥由于在水溶液中的高反应性而可能难W配制成医药，且它们常W冻干形式供 应施用，冻干形式需要通常在给药之前由熟练的从医人员在水中复溶。一旦处于水溶液中， 氮芥就会因水解而经历降解;因此，复溶的产物应该在其复溶之后尽快地向患者施用。 [0006]苯达莫司汀，4-{5-[双（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪挫基}下酸根据式I包 括苯并咪挫环和活性氮芥。
[000引苯达莫司汀还由W下鉴别：5-(双（2-氯乙基）氨基）-1-甲基-2-苯并咪挫下酸； HSDB 7763;50乂105;50乂-105和面11-926609?3?9。苯达莫司汀通过化学文摘登记编号 16506-27-7和3543-75-7(盐酸盐)进一步鉴别。
[0009] 苯达莫司汀最初在1963年在德意志民主共和国（GDR)合成且在1971-1992年在该 地区可W名称CytOS位S姐城得到。自此，苯达莫司汀在德国W商品名称Ribomustin饭上 市。苯达莫司汀在德国已经广泛用于治疗慢性淋己细胞性白血病、霍奇金氏病化Od泌in's disease)、非霍奇金氏淋己瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。
[0010] 由于其在水溶液中降解(像其他氮芥一样），苯达莫司汀目前作为冻干制品供应。 苯达莫司汀的当前冻干制剂(民化omustiii饭、Trean山 11 驳)含有作为白色粉末的W无菌冻 干形式的苯达莫司汀盐酸盐和甘露醇W便在复溶之后静脉内使用。冻干制剂成品在暴露于 光时会不稳定。因此，该产品储存在栋色或班巧色玻璃瓶中。苯达莫司汀的当前冻干制剂含 有可在药物物质生产期间和/或在制成成品药物产品的冻干过程期间出现的降解产物。
[001。 当前，苯达莫司汀药物产品民ibomu泌1颂配制成冻干粉W便W1 OOmg药物/50mL 小瓶或25mg药物/20mL小瓶注射。在尽可能临近患者施用时将运些小瓶打开并复溶。将产品 用40mL (对于1 OOmg规格)或1 OmL (对于25mg规格)的无菌注射用水复溶。复溶的产物在500ml 足量的0.9%氯化钢水溶液中进一步稀释W便注射。施用途径是经30-60分钟静脉内输注。 [001引在用灭菌注射用水复溶之后，民ibomustin瑕的小瓶在室溫储存下稳定7小时的时 间或者在2-8°C下储存稳定6天。SOOmL混合溶液必须在小瓶复溶的7小时内向患者施用（假 设混合物在室溫下储存）。
[001引目前，苯达莫司汀药物产品Treanda饭配制成冻干粉W便用IOOmg药物/50mL小瓶 或25mg药物/20mL小瓶注射。在尽可能临近患者施用时将运些小瓶打开并复溶。将产品用 20mL(对于50mg规格)或5mL(对于25mg规格)的灭菌注射用水复溶。复溶的产物在SOOmL足量 的0.9%氯化钢水溶液中进一步稀释W便注射。作为用于注射的0.9%氯化钢的供选物，可 考虑2.5%葡萄糖/0.45%氯化钢用于注射。施用途径是经30-60分钟静脉内输注。
[0014] 在用杀菌注射用水复溶之后，Treandai租的小瓶在室溫储存（15-30°C)下稳定3小 时的时间或者在2-8°C下储存稳定24小时。SOOmL混合溶液必须在该时间内向患者施用。
[001引 Ribomustin般冻干粉难W复溶。临床报道指出复溶可需要至少15分钟且可能需 要长达30分钟。Treanda够也难W复溶。Treand款较的标签指示需要5分钟复溶。除了对于 负责复溶该产品的医护专业人员而言麻烦且费时之外，在复溶过程期间苯达莫司汀长时间 暴露于水中由于产品因水而水解而增加效价损失和杂质形成的潜在性。
[0016] 因此，存在对于易于复溶且具有比苯达莫司汀的当前冻干制剂(冻干粉)更好的杂 质分布的苯达莫司汀的干粉制剂的需要。
[0017] 概述
[0018] 本文提供氮芥的稳定组合物，特定而言干粉苯达莫司汀，及其用于治疗例如肿瘤 疾病和自身免疫性疾病的各种疾病状况的方法。
[0019] 另一方面，本文提供包含苯达莫司汀的固体分散体。所述固体分散体可显示出较 大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述固体分散体包含有限量的杂质。在某些 实施方案中，所述固体分散体例如在储存之后提供有限量的杂质。
[0020] -方面，本文提供包含苯达莫司汀的固体分散体的医药组合物。所述医药组合物 可显示出较大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述医药组合物包含有限量的 杂质。在某些实施方案中，所述医药组合物例如在储存之后提供有限量的杂质。
[0021] 虽然并非想要受任何特定的操作原理限制，但认为本文提供的组合物的增加的稳 定性由在生产和储存期间活性组分的水性暴露有限W及固体分散体的热力学性质及在冻 干和供选干燥形式之间干燥和固态形成机制的差别而产生。具体地讲，本文提供在显著较 低程度地(如果有的话)暴露于水性物质的情况下制备组合物的方法。
[0022] 另一方面，本文提供包含一种或多种所述医药组合物的医药剂型。所述医药剂型 通常包含W足W提供所要剂量的活性组分给有需要的患者的量的一种或多种所述医药组 合物。所述医药剂型通常还包含可用于储存、运输和/或复溶所述医药组合物的容器和/或 包装。
[0023] 另一方面，本文提供制备苯达莫司汀干粉的方法。所述方法可用于制备本文提供 的干粉和医药组合物。在某些实施方案中，所述方法包括干燥苯达莫司汀在非水性溶剂中 的溶液。在某些实施方案中，所述方法包括W连续方式组合在非水性溶剂中的苯达莫司汀 与在非水性溶液中的一种或多种医药学上可接受的赋形剂。值得注意地，运些方法可提供 具有本文所述的有利纯度和稳定性的苯达莫司汀干粉和苯达莫司汀医药组合物。
[0024] 另一方面，本文提供例如可用于所述制备方法的制剂。在某些实施方案中，所述制 剂包含苯达莫司汀、水性赋形剂和非水性溶剂。在某些实施方案中，本文提供例如可用于制 备苯达莫司汀医药组合物和苯达莫司汀干粉的方法的制剂套组。在某些实施方案中，所述 套组的一种制剂包含在水性溶液中的水性赋形剂，且在所述套组中的另一制剂包含在非水 性溶剂中的苯达莫司汀。在所述套组中的制剂可例如W连续方式组合W生成苯达莫司汀干 粉或苯达莫司汀医药组合物。
[0025] 所述医药组合物和干粉可用于治疗增殖和自身免疫性病状。因此，另一方面，本文 提供治疗有需要的患者的医学病状的方法。所述方法通常包括向有需要的患者施用本文提 供的医药组合物。所述医药组合物通常在水性溶液中复溶W便向患者静脉内施用。可治疗 的病状包括增殖疾病和自身免疫性疾病。
[0026] 附图简述
[0027] 图1提供可用于制造苯达莫司汀干粉的具有在线静态混合和1-液相喷嘴的喷雾干 燥系统；
[0028] 图2提供可用于制造苯达莫司汀干粉的1-液相喷雾嘴的详图；
[0029] 图3提供可用于制造苯达莫司汀干粉的具有2-液相喷嘴的喷雾干燥系统，其中混 合在喷嘴内进行；
[0030] 图4提供可用于制造苯达莫司汀干粉的2-液相喷雾嘴的详图；
[0031 ] 图5提供在120ml纯乙醇中由600mg苯达莫司汀盐酸盐和3000mg Plasdone K-17 (聚乙締化咯烧酬，PVP)制造的喷雾干粉的XRro衍射图；
[0032] 图6提供在40ml纯甲醇中由SOOmg苯达莫司汀盐酸盐和900mg HPMC-AS制造的喷雾 干粉的XRTO衍射图；
[0033] 图7提供在120ml纯乙醇中由600mg苯达莫司汀盐酸盐和3000mg Plasdone K-17 (聚乙締化咯烧酬，PVP)制造的喷雾干粉的热解重量分析(TGA);
[0034] 图8提供在40ml纯甲醇中由SOOmg苯达莫司汀盐酸盐和900mg HPMC-AS制造的喷雾 干粉的热解重量分析(TGA);
[0035] 图9提供由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml乙醇中的700mg苯达莫司 汀盐酸盐制造的喷雾干粉在制造之后马上得到的XRTO衍射图；
[0036] 图10提供由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml乙醇中的700mg苯达莫司 汀盐酸盐制造的喷雾干粉在制造之后2个月得到的XRTO衍射图；
[0037] 图11提供显示出由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml乙醇中的700mg苯 达莫司汀盐酸盐制造的喷雾干粉的粒子的光学显微图像；
[003引图12提供由溶解于70ml水中的2380mg甘露糖醇和在70ml正丙醇中的HOOmg苯达 莫司汀盐酸盐制造的喷雾干粉在制造之后2个月得到的XRTO衍射图；
[0039] 图13提供由溶解于70ml水中的1390mg甘露糖醇和在70ml中的700mg苯达莫司汀盐 酸盐制造的喷雾干粉的热解重量分析(TGA);
[0040] 图14提供由溶解于70ml水中的2380mg甘露糖醇和在70ml正丙醇中的HOOmg苯达 莫司汀制造的喷雾干粉的热解重量分析(TGA);
[0041 ]图15提供由溶解于70ml水中的1190mg甘露糖醇和在70ml中的700mg苯达莫司汀盐 酸盐制造的喷雾干粉的差示扫描量热测定(TGA)。
[0042] 例示性实施方案的描述
[0043] 本文提供可用于治疗受试者的增殖疾病的苯达莫司汀组合物和方法。还提供了可 用于所述方法的剂型。
[0044] 定义
[0045] 除非另外指出，否则在提到本文提供的化合物时，W下术语具有W下含义。除非另 外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常所理解 的意义相同的意义。如果在本文中对于一个术语存在多种定义，则除非另有说明，否则在该 部分中的那些定义占优。
[0046] 术语"固体分散体"是指包含聚合物基质和药物的固体产物。基质可为结晶或无定 形的。药物可W分子、W例如团簇的无定形粒子或W结晶粒子分散。在某些实施方案中，固 体分散体W任何W下形式或其任何组合:a)简单的低共烙混合物，b)固溶体(连续、不连续、 替代性、间质性、无定形的），c)玻璃溶液，和d)在结晶载剂中的无定形沉淀物。在某些实施 方案中，可遇到某些更复杂的组合，即，在同一样品中，一些分子W团簇存在，而一些W分子 分散。
[0047] 冶金、地质、化学和化学工程领域的普通技术人员熟知固体分散体的物理、形态、 机械及其他性质不仅可取决于组成，而且取决于获得分散体的方法(例如，经由自热烙体快 速泽火或通过老化循环）。运主要归因于运些动力学事件对结果产生的分散体的固体晶格 和表面热力学的影响。例如，具有相同组成、但经由不同制造方法获得的药物产品的固体分 散体可具有不同的溶解度，从而热力学更稳定的固体分散体比热力学不太稳定的固体分散 体的溶解性小。固体分散体在例如储存期限、生物利用度、形态、密度、颜色和可压实性的性 质方面也可不同。因此，药物产品的固体分散体的特性的变化是调节其物理和药理学性质 的许多方面中的一个。
[0048] 术语"基本不含降解物"或"基本缺乏降解物"是指组合物包含至少85重量％或90 重量％，在某些实施方案中，95重量％、98重量％、99重量％或100重量％的组合物的指定组 分。在某些实施方案中，在本文提供的方法和化合物中，组合物基本不含降解物。
[0049] 本文使用的术语"配制"是指制备W适合对优选为人类的哺乳动物患者施用的形 式的例如苯达莫司汀的药物。因此，"配制"可包括加入医药学上可接受的赋形剂、稀释剂或 载剂。
[0050] 本文使用的术语"干粉"或"干粉制剂"是指通过连续干燥如喷雾干燥或流化床干 燥非水性溶液或水性溶液或水性溶液和非水性溶液的组合获得的任何固体材料。非水性溶 液可含有一种或多种非水性溶剂。优选，干粉制剂为固体材料通过喷雾干燥由一种或多种 非水性溶剂构成的溶液获得的制剂，更优选非水性溶剂为正丙醇。
[0051] "稳定的医药组合物"意指具有足W具有作为医药产物的效用的稳定性的任何医 药组合物。优选，稳定的医药组合物具有足W允许在优选-20°C至40°C、更优选约2°C至约30 °C的方便溫度下储存例如产物的储存期限的相当长时间的稳定性，所述时间可短至一个 月，而通常为6个月或更久，更优选为1年或更久，甚至更优选为24个月或更久，且甚至更优 选为30个月或更久。储存期限或截止期可为活性成分降解到低于90%纯度的点的时间量。 对于本发明描述，稳定的医药组合物包括提及具有特定范围的如本文所述的杂质的医药组 合物。优选地，稳定的医药组合物为如下医药组合物，其具有活性成分的最低限度降解，例 如，在2-30°C下储存2-3年的时间，其保留至少约85%，优选至少约90%且更优选至少约 95%的未降解的活性物。
[0052] "稳定的干粉制剂"意指具有例如在本文中对于稳定医药组合物类似地限定W具 有作为医药产物的效用的特性的足够稳定性的任何干粉制剂。
[0053] "降解"意指活性物例如由于水解而经历化学结构方面的改变。
[0054] 本文使用的术语"治疗有效量"是指将在某种程度上减轻正治疗的病症的一种或 多种症状的正施用的化合物的量。关于肿瘤的治疗，治疗有效量是指具有W下效应的量： (1)减小肿瘤的尺寸，（2)抑制(亦即，在某种程度上减缓，优选中止)肿瘤转移；（3化某种程 度上抑制(亦即，在某种程度上减缓，优选中止)肿瘤生长，和/或(4)在某种程度上减轻(或， 优选消除）与该癌症相关的一种或多种症状。治疗有效量还可指防止疾病在可易感疾病但 尚未染上或表现出该疾病的症状(预防性治疗）的动物中出现的疾病。另外，治疗有效量可 为增加受终期病症所苦的患者的预期寿命的量。在连续两日W单一剂量给予的情况下，用 于治疗非霍奇金氏淋己瘤的苯达莫司汀的典型治疗有效剂量可为约60-120mg/m 2。该循环 可每3-4周重复。为了治疗慢性淋己细胞性白血病(OX)，苯达莫司汀可在第1天和第2天W 约80-100mg/m2给予。该循环可在约4周之后重复。为了治疗霍奇金氏病（II-IV期），苯达莫 司汀可W "DBVBe方案"给予，其中在第1天和第15天给予柔红霉素25mg/m2,在第1天和第15 天给予博莱霉素 lOmg/m2,在第1天和第15天给予长春新碱1.4mg/m2和在第1-5天给予苯达莫 司汀50mg/m 2,约每4周重复该循环。对于乳腺癌，在第1天和第8天给予苯达莫司汀（120mg/ m2)可与在第1天和第8天给予甲氨噪岭40mg/m2和在第1天和第8天给予5-氣尿喀晚600mg/m 2 相组合，约每4周重复该循环。作为乳腺癌疗法的第二线路，可在第1天和第2天W约100-150mg/m2给予苯达莫司汀，约每4周重复该循环。
[0055] 本文使用的1巾瘤性"是指异常生长的肿瘤，所述生长由于细胞增殖未经历通常的 生长限制而出现。本文使用的"抗瘤剂"为抑制、消除、延迟或逆转细胞的肿瘤性表型的任何 化合物、组合物、混合物、共混合物或渗合物。
[0056] 本文使用的"过度增殖"为细胞响应特定的生长因子而生产过剩。"过度增殖性病 症"为其中细胞响应特定生长因子而过度生产的疾病。所述"过度增殖性病症"的实例包括 糖尿病性视网膜病、牛皮癖、子宫内膜异位、癌症、黄斑变性病症和例如前列腺增大的良性 生长病症。
[0057] 本文使用的术语"小瓶"是指任何坚硬或柔初的有壁容器。
[0058] 本文使用的"控制"意指在适当的地方设置过程控制W促进实现对事物的控制。例 如，在给定情况下，"控制"可意指定期或随机地试验各批或多批的样品；将降解物的浓度设 定为释放质量标准;选择工艺条件，例如在预干燥溶液或分散体中使用正丙醇或叔下醇和/ 或其他有机溶剂，从而保证活性成分的降解物浓度不会不可接受地高;选择工艺方案，例如 使用连续干燥，从而保证活性成分的降解物浓度不会不可接受地高;等。通过对降解物的量 建立释放质量标准来控制降解物，可用于促进医药产品容易地通过例如美国食品药物管理 局的管理机构和在其他国家或地区的类似机构（"机构"）对医药产品的管理批准。
[0059] 本文使用的术语"医药学上可接受的"意指该事物在医药学上是可接受的，例如医 药组合物的组分(包括容器)不会造成药理学活性的不可接受的损失或不可接受的不良副 作用。医药学上可接受的组分的实例由在Rockville, Md的美国药典委员会在1990年通过的 美国药典(USP)、国家处方集(NF)和美国食品药品监督管理局出版的FDA非活性成份指南 1990、1996(运两者在此都通过引用结合到本文中来，包括任何附图）中提供。还可使用符合 必要限制和/或质量标准的USP/NF之外的其他级别的溶液或组分。
[0060] 本文使用的术语"医药组合物"将意指在如下条件下制成的组合物，其适合向人类 施用，例如，其可在优质生产规范(GMP)条件下制造且含有医药学上可接受的赋形剂，例如 不限于稳定剂、膨松剂、缓冲剂、载剂、稀释剂、媒剂、增溶剂和粘合剂。本文使用的"医药组 合物"包括但不限于一种或多种预干燥溶液或分散体W及准备在复溶干粉制剂之后注射或 输注的液体形式。
[0061] 本文使用的"医药剂型"意指W片剂形式(通常称为单一口服固体剂型）或在容器 中且W适合复溶并W-份或多份剂量，通常约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-10或约1-20份剂量 施用的本文公开的医药组合物。优选，本文使用的"医药剂型"意指在容器中且W适合复溶 并W-份或多份剂量，通常约1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-10或约1-20份剂量递送的本文公开 的干粉医药组合物。医药剂型可包括小瓶或注射器或其他合适的医药学上可接受的容器。 适于注射或输注用途的医药剂型可包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散体或用W临 时制备无菌可注射或难烙的溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，最终剂型应该在生 产和储存条件下无菌、流态化并稳定。液体载剂或媒剂可为溶剂或液体分散介质，例如包括 水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇或液体聚乙二醇等）、植物油、无毒甘油醋及其合适的 混合物。微生物生长的预防可通过例如对径基苯甲酸醋、氯下醇、苯酪、山梨酸、硫柳隶等各 种抗菌剂和防真菌剂来完成。
[0062] "医药学上可接受的盐"是指本文提供的化合物的任何盐，其保留其生物性质且其 没有毒性或者另外对于医药用途不会不合需要。所述盐可衍生自本领域公知的多种有机和 无机抗衡离子。所述盐包括但不限于：（1)与例如W下各物的有机或无机酸形成的酸加成 盐:盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、氨基横酸、乙酸、=氣乙酸、=氯乙酸、丙酸、己酸、环戊 基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酬酸、乳酸、丙二酸、下二酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、 富马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、3- (4-?基苯甲酯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻 苯二甲酸、月桂酸、甲横酸、乙横酸、1,2-乙烧-二横酸、2-径基乙横酸、苯横酸、4-氯苯横酸、 2-糞横酸、4-甲苯横酸、精脑酸、精脑横酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-締-1-簇酸、葡庚糖 酸、3-苯基丙酸、=甲基乙酸、叔下基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、径糞甲 酸、水杨酸、硬脂酸、环己基胺横酸、奎尼酸、粘康酸等酸;或（2)如下形成的盐，在母体化合 物中存在的酸性质子(a)被例如碱金属离子、碱±金属离子或侣离子的金属离子或例如氨 氧化钢、氨氧化钟、氨氧化巧、氨氧化儀、氨氧化侣、氨氧化裡、氨氧化锋酸和氨氧化领的碱 金属或碱±金属氨氧化物，氨置换或(b)与W下各物配位:有机碱，例如脂肪酸、脂环酸，或 芳族有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、皮考嘟、乙醇胺、二乙醇胺、=乙醇胺、乙二胺、 赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-节 基苯乙胺、N-甲基葡糖胺赃嗦三(径甲基)-氨基甲烧、氨氧化四甲锭等。
[0063] 医药学上可接受的盐还包括(仅举例而言并且不限于)钢、钟、巧、儀、锭、四烷基锭 等，且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，例如例如盐酸盐和氨漠酸盐的 氨面化物、硫酸盐、憐酸盐、氨基横酸盐、硝酸盐、乙酸盐、=氣乙酸盐、=氯乙酸盐、丙酸盐、 己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、班巧酸盐、山梨 酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、苯甲酸盐、3-(4-? 基苯甲酯基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酯盐、月桂酸盐、甲烧横酸 盐（甲横酸盐）、乙烧横酸盐、I，2-乙烧-二横酸盐、2-?基乙烧横酸盐、苯横酸盐 (benzenesulfonate)(苯横酸盐(besylate))、4-氯苯横酸盐、2-糞横酸盐、4-甲苯横酸盐、 精脑酸盐、精脑横酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-締-1-簇酸盐、葡萄糖酸盐、3-苯基丙酸 盐、=甲基乙酸盐、叔下基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、径基糞 甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基横酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
[0064] 本文使用的术语"赋形剂"意指用于将活性医药成分(API)配制成医药制剂的物 质;在一个优选的实施方案中，赋形剂不会降低或干扰API的主要治疗效果。优选，赋形剂是 治疗惰性的。术语1武形剂"涵盖载剂、稀释剂、媒剂、增溶剂、稳定剂、疏松剂和粘合剂。赋形 剂也可为作为生产过程中的间接或无意结果而在医药制剂中存在的那些物质。优选，赋形 剂被批准或被认为对人类或动物施用是安全的，例如通常将其视为安全(GRAS)物质。GRAS 物质由食品药品管理局在联邦管理法规(C.F.R.)中的21 C.F.R.§182和21 C.F.R.§184中 列出，其W引用的方式结合到本文中来。优选的赋形剂包括但不限于己糖醇，包括甘露糖醇 等。
[0065] 术语"水性赋形剂"是指可溶解于水性溶剂中的如上定义的赋形剂。在某些实施方 案中，水性赋形剂能够优先于非水性溶剂分溶到水性溶剂中。
[0066] 术语"非水性赋形剂"是指可溶解于非水性溶剂中的如上定义的赋形剂。在某些实 施方案中，非水性赋形剂能够优先于水性溶剂分溶到非水性溶剂中。
[0067] 术语"有机溶剂"意指能够溶解其他物质的通常为液体的有机材料。
[0068] 本文使用的"微量的有机溶剂"意指溶剂量等于或低于对于例如如由ICH准则 (International Conferences on Harmonization,Impurities-Guidelines for Residual Solvents.Q3C.Federal Register. 1997;62(247) :67377)推荐的对于医药产品 的推荐水平。下限为可检测出的最小量。
[0069] 术语"释放"或"在释放时"意指药物产品符合释放质量标准且可对于其预定医药 用途使用。
[0070] 组合物
[0071] 本文提供苯达莫司汀的固体分散体和包含所述固体分散体的医药组合物。所述医 药组合物可显示出较大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述组合物包含有限 量的杂质。在某些实施方案中，所述组合物在储存之后提供有限量的杂质。认为本文提供的 组合物的增加的稳定性是由在生产和储存期间活性组分的水性暴露有限W及固体分散体 的热力学性质及在冻干和供选干燥形式之间干燥和固态形成机制的差别而产生。
[0072] 所述组合物可由如本文所述连续干燥苯达莫司汀获得。在某些实施方案中，固体 形式比目前可得的苯达莫司汀冻干粉末更易于复溶。此外，在复溶之前，在储存干粉时或在 复溶和混合之后，所述组合物可提供与反化omustin?和/或Treanda扱相比关于尤其是 HP1、苯达莫司汀二聚物和苯达莫司汀乙醋的某些杂质的更好杂质分布。
[0073] 因为其由于因水水解而在水性溶液中的不稳定性，苯达莫司汀需要干燥成干粉W 制得适合医药用途的产物。在冻干药物产品生产期间，在冻干之前，通常需要水性溶液来填 充。因此，在冻干苯达莫司汀及其他氮芥的混配和填充过程期间使用水性溶液可引起药物 产品的降解。如本文所述的连续喷雾干燥提供在苯达莫司汀和水之间非常短的接触时间， 因此抑制降解产物的产生。另外，喷雾干燥提供均匀的干粉粒子，其由于干粉的表面积增加 而提供增强的复溶性质。
[0074]所述组合物包含苯达莫司汀或其医药上可接受的盐。苯达莫司汀为4-{5-[双（2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪挫基}下酸，描绘成W式I的盐酸盐：
[OOW]苯达莫司汀可W本领域的技术人员已知的任何化学形式。在某些实施方案中，所 述苯达莫司汀为苯达莫司汀的医药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，所述苯达莫司 汀为苯达莫司汀的盐酸盐，如在式I中所描绘。
[0078] 所述苯达莫司汀可为结晶或无定形的或者为结晶苯达莫司汀和无定形苯达莫司 汀的混合物。在某些实施方案中，所述苯达莫司汀为结晶。结晶苯达莫司汀可W本领域的技 术人员已知的任何晶型或者晶型的混合物。在特定的实施方案中，所述苯达莫司汀为无定 形的。
[0079] 在有利的实施方案中，所述苯达莫司汀W固体形式。在特定的实施方案中，所述苯 达莫司汀W固体分散体的形式。所述固体形式可为干燥的固体分散体、流化床喷雾干燥的 固体分散体或颗粒化固体分散体。在某些实施方案中，所述固体形式为热烙挤出的固体分 散体。在某些实施方案中，所述固体形式为冷冻干燥的固体分散体。制备固体形式的技术在 本文中详细描述。
[0080] 所述固态分散体可显示出较大的稳定性和较少的杂质。在某些实施方案中，所述 固态分散体包含有限量的杂质。在某些实施方案中，所述固体分散体在储存之后提供有限 量的杂质。所述固体分散体可为医药组合物的组分。所述固体分散体可具有在本文中对于 医药组合物描述的特性中的每一种。例如，在某些实施方案中，所述固体分散体包含如本文 所述的多种形式的苯达莫司汀、几乎没有的水、非水性溶剂和/或医药学上可接受的载剂、 赋形剂或稀释剂。在某些实施方案中，除了在固体分散体内之外，任何医药组合物可包含超 出苯达莫司汀固体分散体之外的几乎没有的水、非水性溶剂和任何医药学上可接受的载 剂、赋形剂或稀释剂或其组合。在某些实施方案中，固体分散体包含90%的直径小于50WI1的 粒子。在某些实施方案中，固体分散体包含90%的直径为20WH-50WI1的粒子。在某些实施方 案中，所述粉粒的形态和物理特性能够实现一致的粉末流。
[0081] 在特定的实施方案中，本文提供包含固体形式W及一种或多种医药学上可接受的 载剂、赋形剂或稀释剂的医药组合物。有利地，苯达莫司汀的医药组合物可显示出显著的稳 定性或显著的纯度或者两者。认为如本文所述的苯达莫司汀的医药组合物包含几乎没有的 水，由此防止苯达莫司汀的水性降解。
[0082] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含几乎没有的水。在某些实施 方案中，所述固体形式或医药组合物基本不含水。在某些实施方案中，所述固体形式或医药 组合物包含小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％或小于0.1重 量％的水。
[0083] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含非水性溶剂。如本文所述，非 水性溶剂可促进组合物的制备。在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含微量 的非水性溶剂。在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含小于1重量％、小于 0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％或小于0.1重量％的非水性溶剂。
[0084] 在某些实施方案中，所述非水性溶剂选自叔下醇、正丙醇、正下醇、异丙醇、乙醇、 甲醇、丙酬、乙酸乙醋、碳酸二甲醋、乙腊、二氯甲烧、甲基乙基酬、甲基异下基酬、1-戊醇、乙 酸甲醋、四氯化碳、二甲亚讽、六氣乙酬、氯下醇、二甲基讽、N-甲基-2-化咯烧酬（N M P )、 二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)、乙酸和环己烧及其混合物。优选的有机溶剂包括 W下溶剂中的一种或多种：乙醇、甲醇、二氯甲烧、二甲亚讽、丙醇、下醇、异丙醇、N-甲基-2-化咯烧酬（N M P )、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)和叔下醇及其混合物。在某些 实施方案中，所述非水性溶剂选自叔下醇、正丙醇、正下醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酬、乙酸 乙醋、碳酸二甲醋、乙腊、二氯甲烧、甲基乙基酬、甲基异下基酬、1-戊醇、乙酸甲醋、四氯化 碳、二甲亚讽、六氣乙酬、氯下醇、二甲基讽、乙酸、环己烧及其混合物。在某些实施方案中， 所述非水性溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、下醇、异丙醇、叔下醇及其混合物。
[0085] 所述固体形式或医药组合物还可包含一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂 或稀释剂。在某些实施方案中，所述载剂、赋形剂或稀释剂可为专业技术人员认为可用的任 何试剂。例示性载剂、赋形剂和稀释剂在本文中描述。
[0086] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含聚合物赋形剂。在特定的实 施方案中，所述聚合物赋形剂能够溶解于非水性溶剂中。在某些实施方案中，所述聚合物赋 形剂为W下各物的聚合物：乙締基化咯烧酬、径基丙基甲基纤维素、径基丙基甲基纤维素醋 酸醋班巧酸醋化PMC-AS)、乙二醇、丙二醇、碳酸丙締醋、乙酸乙締醋、丙酸乙締醋、乙締基己 内酷胺、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙締酸甲醋、甲基丙締酸或其组合。
[0087] 在某些实施方案中，所述固体形式或医药组合物包含糖赋形剂或糖醇赋形剂。医 药学上可接受的喷雾干燥赋形剂可溶解于水性溶液中。在某些实施方案中，所述赋形剂选 自甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤薛糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、薦糖、单糖、麦芽糖、海 藻糖、葡萄糖及其组合。在某些实施方案中，所述赋形剂为甘露糖醇。
[0088] 在某些实施方案中，苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约5:1至约1:20的苯达莫司 汀:赋形剂。在某些实施方案中，苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约1:1.7的苯达莫司汀:赋 形剂。
[0089] 本文提供的组合物可具有显著的纯度和显著的稳定性。通常，稳定性通过测量在 组合物中的杂质的量来评价。在特定的实施方案中，稳定性通过测量在储存一段时间之后 由组合物提供的杂质的量来评价。所述组合物可在生产时或在生产之后的某一时间评价。 在某些实施方案中，组合物在零时间，即在释放时评价。在某些实施方案中，组合物在生产 之后1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和/或36个月评价。储存可 在专业技术人员认为合适的任何溫度下进行。在某些实施方案中，储存是在-20°C至25°C 下。在某些实施方案中，储存是在约2°C至约30°C下。在某些实施方案中，所述组合物在25 °C、5°C、-5°C或-20°C下储存。优选的储存溫度为约5°C和约室溫。组合物的组分可通过例如 在实施例中描述的那些技术的标准技术确定。在例示性实施方案中，组分通过溶解于非水 性溶剂中、接着进行高效液相色谱法来评价。
[0090] 由于其纯度和稳定性，本文提供的组合物包含有限量的苯达莫司汀降解产物。苯 达莫司汀降解产物包括HP1、苯达莫司汀二聚物、苯达莫司汀乙醋(BM化EKdes-氯乙基苯达 莫司汀(BMlDCE)、HP2及其组合和多聚物。
[0091] 术语"Hpr是指式II的化合物：
[0093]术语"苯达莫司汀二聚物"是指式HI的化合物：
[009引术语"苯达莫司汀乙醋"和"BM化护是指下式的化合物：
[0097] 术语"des-氯乙基苯达莫司汀"和"BM1DCE"提到下式化合物：
[0099]术语"HP2"是指式VI的化合物。
[0101]在某些实施方案中，本文提供的组合物提供几乎没有的苯达莫司汀降解产物。在 某些实施方案中，所述降解产物在释放时，即在零时间或在释放之后2个月、6个月、12个月、 18个月、24个月或36个月测量。苯达莫司汀降解产物可通过技术人员认为合适的任何技术 测量。组合物可例如通过溶解于例如甲醇的非水性溶剂中来评价。有用的测量技术包括气 相色谱、质谱和高效液相色谱化化C)。苯达莫司汀降解产物相对于在组合物中苯达莫司汀 的量评价。例如，苯达莫司汀降解产物的量可通过HPLC测量为相对于在HPLC迹线上苯达莫 司汀面积（即，苯达莫司汀面积百分比）而言的降解产物的面积百分比。为了测量降解产物， 将组合物储存在专业人员根据习惯作法认为可接受的溫度下。在某些实施方案中，组合物 是在-20°C至25°C下。在某些实施方案中，所述组合物在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0102] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于3.9%的所有苯 达莫司汀降解产物。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于3.5% 的所有苯达莫司汀降解产物。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言 小于2.0 % -3.9 %的所有苯达莫司汀降解产物。
[0103] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、0.3%、 0.2%、0.15%或0.1 %HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小 于0.5%HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%HP1。在 某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3%HP1。在某些实施方案 中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%HP1。在某些实施方案中，所述组合物 提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%HP1。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯 达莫司汀而言小于0.1%HP1。
[0104] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% 苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述组 合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%苯达莫司汀二聚物。在某些实施方案中，所述 组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1%苯达莫司汀二聚物。
[0105] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% BM1EE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、 0.3 %、0.2 %、0.15 %或0.1 % BM化E。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司 汀而言小于〇.5%BM化E。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于 0.4%BM1EE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3%BM1EE。 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%BM1EE。在某些实施 方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1 %BM化E。在某些实施方案中，所述 组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1 %BM化E。
[0106] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、 0.3%、0.2%、0.15%或0.1 %BMlDCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司 汀而言小于0.5%BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于 0.4%BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.3% BM1DCE。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.2%BM1DCE。在 某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%BM1DCE。在某些实施 方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.1 %BM1DCE。
[0107] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8% HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、0.3%、 0.2%、0.15%或0.1%册2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小 于0.5%HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于0.4%HP2。在 某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于〇.3%HP2。在某些实施方案 中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于〇.2%HP2。在某些实施方案中，所述组合物 提供相对于苯达莫司汀而言小于0.15%HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯 达莫司汀而言小于0.1%HP2。
[0108] 在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于2.0%-约3.9% 的所有HP1、苯达莫司汀二聚物、BM化E、BM1DCE和HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供 相对于苯达莫司汀而言小于〇.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的所有册1、苯达莫 司汀二聚物、BM化E、BMlDCE和HP2。在某些实施方案中，所述组合物提供相对于苯达莫司汀 而言小于约3.9%的所有册1、苯达莫司汀二聚物、81166、8110〔6和册2。在某些实施方案中， 所述组合物提供相对于苯达莫司汀而言小于约3.5%的所有HPl、苯达莫司汀二聚物、 BMlEE、BMlDCE和HP2。
[0109] 在其他实施方案中，本文提供包含本文所述的医药组合物或固体分散体中的一种 或多种的医药剂型。所述医药剂型可包含提供单一剂量或多剂量的活性苯达莫司汀给有需 要的患者的量的活性苯达莫司汀。在某些实施方案中，所述剂型可为约5-约5 00mg苯达莫司 汀、约10-约300mg苯达莫司汀、约25mg苯达莫司汀、约IOOmg苯达莫司汀或约200mg苯达莫司 汀。在特定的实施方案中，所述剂型具有本文所述的纯度和/或稳定性。在其他实施方案中， 所述医药剂型包含上述量之一的整数倍。在某些实施方案中，所述剂型可在5、4、3、2或1分 钟内复溶成医药学上可接受的可注射形式。在某些实施方案中，所述剂型为口服剂型。
[0110] 在某些实施方案中，本文提供具有苯达莫司汀降解物的释放质量标准的医药产 品。所述释放质量标准为本文所述的量。在某些实施方案中，本文提供具有小于约3.9%、优 选约2.0%-约3.9%所有苯达莫司汀降解物的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案 中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于3.9%的所有HP1、苯达莫司汀二聚物、BM1EE、 BMlDCE和HP2的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫 司汀而言小于2.0%-3.9%的所有HP1、苯达莫司汀二聚物、BM化E、BM1DCE和HP2的释放质量 标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、 优选约5.0%-约6.9%的苯达莫司汀降解物的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品 在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约 6.9%、优选约5.0%-约6.9%的所有HPl、苯达莫司汀二聚物、BM1EE、BM1DCE和HP2的货架期 质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案中，所述产品 在 25°C、5°C、-5°C 或-20°C 下储存。
[0111] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 HPl的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言 小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的册1的释放质量标准的医药产品。在某些 实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约6.9%的 HPl的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案 中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0112] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 苯达莫司汀二聚物的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于 苯达莫司汀而言小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的苯达莫司汀二聚物的释 放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约 6.9%、优选约5.0%-约6.9%的苯达莫司汀二聚物的货架期质量标准的医药产品，其中所 述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下 储存。
[0113] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 BM化E的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而 言小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的811邸的释放质量标准的医药产品。在 某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约 6.9%的BMl邸的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某 些实施方案中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0114] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 BMlDCE的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀 而言小于0.5 %、0.4%、0.3 %、0.2%、0.15%或0.1 %的BMlDCE的释放质量标准的医药产 品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约6.9 %的BMlDCE的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在 某些实施方案中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0115] 在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于0.4%-约0.8%的 HP2的释放质量标准的医药产品。在某些实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言 小于0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的册2的释放质量标准的医药产品。在某些 实施方案中，本文提供具有相对于苯达莫司汀而言小于约6.9%、优选约5.0%-约6.9%的 HP2的货架期质量标准的医药产品，其中所述产品在约2°C-约30°C下储存。在某些实施方案 中，所述产品在25°C、5°C、-5°C或-20°C下储存。
[0116] 在某些实施方案中，本文提供获得对于如本文所述的苯达莫司汀产品的机构批准 的方法。在该实施方案中，所述产品满足本文所述的质量标准中的一个或多个。运些方法通 常包括探求具有本文所述的释放质量标准中的一个或多个的医药产品的机构批准的步骤。
[0117] 生产方法
[0118] 本文还提供制造苯达莫司汀固体分散体和医药组合物的方法。所述方法通常包括 生产苯达莫司汀组合物，同时控制如本文所述的苯达莫司汀降解产物的量并控制结果产生 的固体分散体的固态热力学性质。还提供了可在所述方法中使用的制剂。
[0119] 在某些实施方案中，提供生产苯达莫司汀的固体分散体的方法，其包括控制在最 终产物中苯达莫司汀降解物的浓度，使得在释放时或其他方面苯达莫司汀降解物的浓度小 于约3.9 %，或小于约3.5 %、优选至多约2.0 % -约3.9 % (苯达莫司汀的面积百分比），W获 得本文所述的医药组合物。在某些实施方案中，本文的苯达莫司汀产物在释放时含有不超 过约0.4 % -约0.8 %，优选约0.4 % (苯达莫司汀的面积百分比)HP1。
[0120] 在某些实施方案中，提供生产苯达莫司汀的固体分散体的方法，其包含控制在最 终产物中苯达莫司汀降解物的浓度，使得在释放时HP1的浓度小于0.8 %、优选0.4 % (苯达 莫司汀的面积百分比）和在产物截止期时，苯达莫司汀降解物的浓度小于约6.9%、优选至 多约5.0 % -约6.9 % ;其中所述产物在约2°C-约30°C下储存。
[0121] 如本文所述，苯达莫司汀的固体分散体可在除去有机溶剂之后获得。用于制备固 体分散体的有用溶剂为叔下醇。可使用包括W下的其他有机溶剂：乙醇、正丙醇、正下醇、异 丙醇、乙酸乙醋、碳酸二甲醋、乙腊、甲基乙基酬、甲基异下基酬、1-戊醇、乙酸甲醋、甲醇、四 氯化碳、二甲亚讽、二甲基乙酷胺、六氣乙酬、氯下醇、二甲基讽、乙酸、环己烧、N-甲基-2-化 咯烧酬和二甲基甲酯胺。运些前述溶剂可单个地或组合地使用。有用的溶剂应该与苯达莫 司汀形成稳定的溶液且不许可观地降解或纯化苯达莫司汀。苯达莫司汀在所选择的溶剂中 的溶解度应该高到足W在溶剂中形成药物的商业上可用的浓度。另外，溶剂应该能够例如 通过喷雾干燥从苯达莫司汀的水性分散液或溶液中容易地除去。在某些实施方案中，可使 用具有约 0.25-300mg/mL、0.25-200mg/mL、2-80mg/mL、优选约5-40mg/mL、更优选 5-20mg/mL 且甚至更优选12-17mg/mL苯达莫司汀的浓度的溶液。
[0122] 可将医药学上可接受的喷雾干燥赋形剂溶解于水性溶液中。有用赋形剂的实例包 括而不限于憐酸钢或憐酸钟、巧樣酸、酒石酸、明胶、甘氨酸和碳水化合物，例如乳糖、薦糖、 麦芽糖、甘油、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖和径乙基淀粉。甘露糖醇为优选的赋形剂。如果需要， 则可使用的其他赋形剂包括抗氧化剂，例如而不限于抗坏血酸、乙酷半脫氨酸、半脫氨酸、 亚硫酸氨钢、下基-径基苯甲酸、下基-径基甲苯或曰-生育酪乙酸醋和馨合剂。在某些实施方 案中，所述赋形剂选自甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤薛糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、薦 糖、单糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖及其组合。
[0123] 本文提供例示性配制和喷雾干燥操作。喷雾干燥可使用如用于喷雾干燥的标准设 备进行。所述干燥操作可根据用于填充/精整的设备和设施改变。
[0124] 根据典型的实施方案，包含苯达莫司汀的非水性预干燥溶液或分散体首先在医药 学上可接受的混配容器中配制。含有可接受的赋形剂的水性预干燥溶液或分散体也在单独 的医药学上可接受的混配容器中配制。随后将两种溶液无菌过滤，且借助于在线静态混合 器混合并连续地供应到喷雾干燥器中。在一个实施方案中，所述水性溶液和所述非水性溶 液包含在喷雾干燥器的双液相喷嘴中的两种液体输入物(参见，图3和图4)。使用本文所述 的喷雾干燥技术，将溶液喷雾干燥，直至获得在约0.01 -约8.0 %范围内的水分含量。为了获 得运样的水分水平，可使用二次干燥。所得干粉可在约5°C-约25°C下稳定约6个月-大于约2 年，优选大于约3年。所述干粉可用灭菌注射用水或其他合适的载剂容易地复溶，W提供适 合例如通过胃肠外注射的内部施用的苯达莫司汀的液体制剂。对于静脉内施用，例如医药 组合物的复溶液体制剂优选为溶液。
[0125] 预干燥的水性溶液或分散体通常首先在医药学上可接受的容器中在周围溫度下 通过如下配制：1)加入例如甘露糖醇的赋形剂(约10-约50mg/mL) W与水(约65 %的总体积） 混合。预干燥的非水性溶液或分散体在医药学上可接受的容器中通过如下配制：1)在混合 下加入苯达莫司汀盐酸盐，达到所要的浓度，2)将溶液冷却到约1°C-约30°C，优选约5°C。尽 管W某一顺序提供了先前的步骤，但应理解本领域的技术人员可根据需要改变步骤的顺序 和量。还可基于重量准备量。
[0126] 在喷雾干燥之前可将预干燥的水性溶液或分散体和预干燥的非水性溶液或分散 体灭菌。灭菌通常例如经由0.22微米或更小的过滤器无菌过滤来进行。可使用多个灭菌过 滤器。
[0127] 溶液或分散体的灭菌可通过例如福射的本领域已知的其他方法实现。
[0128] 在灭菌之后，溶液和分散体两者都准备用于喷雾干燥。在某些实施方案中，将过滤 的溶液W连续操作模式引入喷雾干燥器中。制剂可在收集容器中有效且高效地喷雾干燥。 有利地，可将产物无菌填充到容器中，所述产物将W例如而不限于如本文所述且如本领域 已知的小瓶销售。
[0129] 为了保证无菌，可在将产物填充到容器中之前对收集容器进行最终灭菌，其中产 物将W例如而不限于小瓶销售。最终灭菌可通过例如福射的本领域已知的方法实现。
[0130] 下文阐述用于喷雾干燥预干燥溶液或分散体的例示性方法。然而，本领域的技术 人员应理解所述方法或方法的改进可根据例如但不限于预干燥溶液或分散体和喷雾干燥 设备的事物进行。
[0131] 最初，将喷雾干燥器的空气流设定到所要的操作速率。该速率取决于待喷雾干燥 的所要量、在喷雾干燥系统上的所要压降和喷雾干燥设备的几何结构和尺寸，且可通过如 本领域已知的热和能量平衡计算。空气将借助于换热器加热。适当地调节换热器的热负荷 W在喷雾室的出口获得目标溫度。该溫度的有用范围为约50°C-约120°C。另一有用的溫度 为约60°C-约90°C。特定有用的溫度为约70°C-约80°C。在某些实施方案中，可使用例如氮气 的高热洽的惰性气体。在某些实施方案中，高热洽的空气或惰性气体处于约0.5-约0.99大 气压下。在某些实施方案中，高热洽的空气或惰性气体小于约0.5-约0.99大气压。在某些实 施方案中，高热洽的空气或惰性气体为约0.5-约1.5大气压。
[0132] 紧接着，将喷雾干燥器的喷雾嘴的雾化器空气流速设定到所要的操作值。该流速 取决于喷嘴的种类和几何结构及所得干粉粒子的所要性质。
[0133] 随后将水性预干燥溶液的进料速率匀变到所要流速。适当地调节进料速率W在喷 雾室的出口获得目标溫度。该溫度的有用范围为约50°C-约120°C。另一有用的溫度为约60 °C-约90°C。特定有用的溫度为约70°C-约80°C。
[0134] 随后将非水性预干燥溶液的进料速率匀变到所要流速。适当地调节进料速率W获 得苯达莫司汀与甘露糖醇的所要比率并维持在喷雾室的出口的目标溫度。在某些实施方案 中，苯达莫司汀与赋形剂的比率为5:1至1:20。甘露糖醇与苯达莫司汀的优选重量比为约1-约5。甘露糖醇与苯达莫司汀的甚至更优选的重量比为约1.2-约3。甘露糖醇与苯达莫司汀 的甚至更优选的重量比为约1.5-约2。甘露糖醇与苯达莫司汀的甚至更优选的重量比为约 1.7。运溫度的有用范围为约50°C-约120°C。另一有用溫度为约60°C-约90°C。特定有用的溫 度为约70°C-约80°C。
[0135] 在系统处于瞬时操作条件的同时，在粉末收集系统的出口将所得干粉收集到适当 的容器中。在该阶段收集的干粉不是所要的产物。系统一旦达到稳态，则将收集容器改变成 充当收集容器的适当医药容器。现在收集的干粉为所要的干粉苯达莫司汀组合物。
[0136] -旦制造出所要量的干粉苯达莫司汀，则再次关闭收集容器且W反顺序向下匀变 系统。在该阶段收集的干粉不是所要的产物。
[0137] 在喷雾干燥之后，可将苯达莫司汀干粉填充到例如小瓶的容器中。如本领域已知， 通常可使用无菌粉末填充机。通常，小瓶将含有包含约IO-SOOmg/小瓶、优选约IOOmg/小瓶 苯达莫司汀和约5mg-2g/小瓶、优选约170mg/小瓶甘露糖醇的干粉。多种代表性样品可出于 执行各种物理、化学和微生物学试验W分析产物的质量的目的而除去。
[0138] 在其他实施方案中，本文提供可用于制备本文所述的组合物的制剂。在某些实施 方案中，提供包含一种或多种有机溶剂的苯达莫司汀预干燥溶液或分散体，其中所述溶液 或分散体包含降低苯达莫司汀的降解水平使得在约0-24小时连续干燥期间生成的HPl量不 超过约0.4 % -约0.8 % (苯达莫司汀的面积百分比）、优选0.40 %、优选0.35 %、更优选 0.30%、更优选0.25%，甚至更优选0.20%的至少一种浓度的有机溶剂。该实施方案的一方 面为由预干燥溶液或分散体生成的干粉。
[0139] 又一实施方案为包含一种或多种有机溶剂的苯达莫司汀预干燥溶液或分散体，其 中所述溶液或分散体包含降低苯达莫司汀的降解水平W使得在连续干燥约0-24小时期间 生成的苯达莫司汀乙醋的量不超过约0.5% (苯达莫司汀的面积百分比）的至少一种浓度的 有机溶剂。该实施方案的一方面为由预干燥溶液或分散体生成的干粉。
[0140] 又一实施方案为包含一种或多种有机溶剂的苯达莫司汀预干燥溶液或分散体，其 中所述溶液或分散体包含降低苯达莫司汀的降解水平W使得在连续干燥约0-24小时期间 生成的苯达莫司汀乙醋（式IV)的量至多0.2%、优选0.1%、大于如在用于制造预干燥溶液 的药物物质中所见到的苯达莫司汀乙醋浓度的至少一种浓度的有机溶剂。优选的有机溶剂 为二氯甲烧、二甲亚讽、乙腊、丙酬、N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基 乙酷胺(DMA)、正丙醇和叔下醇。
[0141] 在其他实施方案中，本文提供自非水性溶剂制备苯达莫司汀干粉制剂的方法。所 述方法包括W下步骤:将苯达莫司汀W约5%-约100% (v/v有机溶剂W形成预干燥溶液)的 浓度溶解于有机溶剂中；和连续地干燥所述预干燥溶液。在某些实施方案中，由所述方法制 成的所得苯达莫司汀干粉制剂包含不超过约0.4%-约0.8%、优选0.4% (苯达莫司汀的面 积百分比)HP1。在某些实施方案中，所述HPl为在释放时或在复溶苯达莫司汀的干粉医药组 合物之后的零时间存在的HPl的量。所述有机溶剂的有用浓度为约90%-约100%。有用的有 机溶剂包括W下溶剂中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、下醇、丙酬、乙腊、二甲亚 讽、二氯甲烧、N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)和叔下 醇。在特定的实施方案中，所述有机溶剂选自丙酬、乙腊、二甲亚讽、二氯甲烧、N-甲基-2-化 咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)、叔下醇及其混合物。丙酬、乙腊、二 甲亚讽、二氯甲烧、N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基乙酷胺(DMA)和 叔下醇的有用浓度为约40%-约100%。苯达莫司汀的有用预干燥浓度为约2111旨/1111^-约 300mg/mL。苯达莫司汀的特定有用的预干燥浓度为约1 〇111旨/111心约150mg/mL。
[0142] 在某些实施方案中，赋形剂在连续干燥之前加入。优选的赋形剂为甘露糖醇、乳糖 或薦糖。更优选的赋形剂为甘露糖醇。然而，甘露糖醇不能溶解于完全有机的溶剂体系中。 因此，甘露糖醇通常首先溶解于水中。
[0143] 在某些实施方案中，在连续干燥之前一刻将甘露糖醇的水性溶液与苯达莫司汀的 预干燥溶液组合。由于在苯达莫司汀和水之间相对较短的接触时间，与现有方法相比较， HPl降解产物的量显著降低。苯达莫司汀的预干燥溶液与赋形剂的水性溶液的组合将在进 入连续干燥器的主室之前进行。运两种溶液的完全混合可借助于连续混合装置实现。有用 的连续混合装置为在线静态混合器。有用的连续组合系统为热烙挤出机。有用的连续干燥 系统为喷雾干燥系统或流化床干燥系统。特定有用的连续干燥系统为喷雾干燥系统。
[0144] 在其他实施方案中，提供一种干燥方法，其中预干燥的苯达莫司汀溶液与赋形剂 水性溶液在喷雾干燥室内的双液流喷嘴中组合。
[0145] 在制备苯达莫司汀干粉制剂的有用方法中，喷雾干燥预干燥溶液包括：i)将喷雾 干燥器空气流溫度设定在约40°C-约120°C的操作溫度下；ii)根据预干燥溶液的所要流速 并通过适当的质量和能量平衡计算将喷雾干燥器空气流设定到适当的流速;iii)根据所要 干燥粒子性质将喷雾干燥器雾化器空气流调节到适当的速率；iv)将进入喷雾干燥器的预 干燥溶液的流速匀变到对于喷雾干燥系统的尺寸适当的值;V)将进入所述喷雾干燥器的含 有所述赋形剂的水性溶液的流速设定到通过适当质量平衡计算的速率，W获得在所述最终 干粉中苯达莫司汀与赋形剂的所要重量比；Vi)将在匀变操作期间生成的干粉收集到单独 的容器中；Vii)-旦已经获得稳态条件，则转到另一容器(该容器含有所要的干粉）；viii) 连续地操作所述喷雾干燥器历时足够的时间，从而获得所要量的苯达莫司汀干粉;和ix) - 旦已经生成所要量，则转到匀速降下的粉末收集容器。有用的制剂包含约15mg/mL的浓度的 苯达莫司汀和约25.5mg/mL的浓度的甘露糖醇。
[0146] 在某些实施方案中，本文提供根据本文所述的任意方法制备的干粉。
[0147] 在某些实施方案中，还提供了用于喷雾干燥的苯达莫司汀制剂，其包含赋形剂和 一定浓度的有机溶剂。在某些实施方案中，提供用于连续干燥的制剂套组，其包含在非水性 溶剂中Wo. 25mg/mk300mg/mL的浓度的苯达莫司汀和在水中Wo. 25mg/mk500mg/mL的浓 度的甘露糖醇。优选的制剂套组包含在正丙醇中W约Img/mL的浓度的苯达莫司汀和在水中 W约25.5mg/mL的浓度的甘露糖醇。在该实施 方案中，包括由所述苯达莫司汀制剂制成的喷 雾干燥的制剂。
[0148] 还提供苯达莫司汀的预干燥医药组合物。优选套组的预干燥组合物包含在正丙醇 中约15mg/mL的苯达莫司汀盐酸盐、在水中约25.5mg/mL的甘露糖醇。在某些实施方案中，提 供一种用于连续干燥的制剂，其包含约0.25-约300mg/mL的浓度的苯达莫司汀、约0.25mg/ 111心约50〇111旨/1111的浓度的聚乙締化咯烧酬和非水性溶剂。在某些实施方案中，提供一种用于 连续干燥的制剂，其包含约0.25-约200mg/mL的浓度的苯达莫司汀、约0.25111旨/111心约50〇111邑/ mL的浓度的聚乙締化咯烧酬和非水性溶剂。在某些实施方案中，提供一种用于连续干燥的 制剂，其包含约0.25111旨/11〇^-约30〇111旨/1111的浓度的苯达莫司汀、约0.25mg/血-约500mg/mL的 浓度的径基丙基甲基纤维素乙酸醋班巧酸醋化PMC-AS)和非水性溶剂。在某些实施方案中， 提供一种用于连续干燥的制剂，其包含约〇.25111旨/111心约20〇111旨/1111的浓度的苯达莫司汀、约 0.25111旨/111心约50〇111旨/1111的浓度的径基丙基甲基纤维素乙酸醋班巧酸醋化PMC-AS)和非水性 溶剂。
[0149] 治疗方法
[0150] 另一方面，本文提供治疗患者的医学病状的方法。所述方法包括施用治疗有效量 的本文提供的医药组合物，其中所述病状顺从用所述医药组合物治疗。顺从用所述组合物 治疗的一些病状包括慢性淋己细胞性白血病(化L)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋己瘤(NHL)、 多发性骨髓瘤(MM)、乳腺癌、小细胞肺癌、过度增殖性病症和自身免疫性疾病。优选的病状 包括NHLXLL、乳腺癌和MM。优选的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化和狼 疮。
[0151] 还提供了在用于治疗患者的如本文所述的医学病状的治疗剂的生产中使用所述 医药组合物或医药制剂的方法，其包括施用治疗有效量的医药组合物，其中所述病状顺从 用所述医药组合物治疗。
[0152] 还提供了如下治疗方法，其中医药组合物与一种或多种抗瘤剂组合，其中所述抗 瘤剂在施用医药组合物之前、与此同时或在此之后施用。优选的抗瘤剂包括对CD20具有特 异性的抗体，例如利妥昔单抗（rituximab)、替伊莫单抗（ibritumomab)、替伊莫单抗 (tiuxetan)、奥伐莫单抗(ofatumumab)和托西莫单抗(tositumomab)。
[0153] 本文提供的组合物可W医药剂型销售。通常W小瓶形式的医药剂型可为任何合适 的容器，例如安飯、注射器、共通瓶(co-vial),其能够维持无菌环境。所述容器可为玻璃或 塑料，条件是该材料不与苯达莫司汀组合物相互作用。封闭件通常为塞子，最常是无菌橡胶 塞，优选漠化下基橡胶塞，其提供气密性密封。
[0154] 所述组合物可用水、优选灭菌注射用水或例如共溶剂的其他无菌流体复溶，W提 供用于施用的苯达莫司汀的适当溶液，如在适当静脉内混合容器中进一步稀释之后，例如 用生理盐水复溶，经由肠胃外注射施用。
[0155] 在所述治疗方法中，复溶的活性苯达莫司汀可根据标准技术通过静脉内施用而施 用给有需要的患者。
[0156] 试剂盒
[0157] 还提供在治疗增殖或自身免疫性病症的方法中使用的试剂盒。所述试剂盒可包括 本文提供的组合物、第二药剂或组合物和提供关于治疗所述病症的用途的信息给护理提供 者的指导说明书。指导说明书可W印刷形式或W例如软盘、CD或DVD的电子媒体、W可自其 获得所述说明书的网站网址的形式或W可自其获得智能电话（smad phone)、平板电脑 (tablet)或可穿戴式电子装置应用的网址的形式提供。单位剂量的本文提供的化合物或组 合物或第二药剂或组合物可包含使得在对受试者施用时可在受试者中维持治疗或预防有 效血浆水平的化合物或组合物至少1天的剂量。在一些实施方案中，化合物或组合物可作为 无菌水性医药组合物或干粉(例如，喷雾干燥的)组合物而包括。
[0158] 在一些实施方案中，提供合适的包装。本文使用的"包装"包括在系统中常用且能 够在固定的极限内容纳适合对受试者施用的本文提供的化合物和/或第二药剂的固体基质 或材料。所述材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙締、聚丙締和聚碳酸醋)瓶、小瓶、纸、塑料和 塑料-锥层压包膜等。如果采用电子束灭菌技术，所述包装可具有足W容许使内含物灭菌的 低密度。
[0159] 第二治疗剂
[0160] 在某些实施方案中，本文提供的组合物可用于治疗增殖或自身免疫性病症的方 法，所述方法包括在有此需要的受试者中另外施用有效治疗所述病症的第二药剂。所述第 二药剂可为本领域的技术人员已知对于治疗病症有效的任何药剂，其包括美国食品药品管 理局或全世界的其他管理机构目前批准的那些药剂。
[0161] 在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种第二药剂组合施用。在其他实施方 案中，第二药剂与两种第二药剂组合施用。在更进一步的实施方案中，第二药剂与两种或多 种第二药剂组合施用。
[0162] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合利用的抗瘤剂包括在Merck Index 11，第16-17页，Merck&Co.,Inc.(1989)和Qiemotherapy Source Book(1997)中提供 的那些。两本书被技术人员广泛认可且易于得到。
[0163] 有大量处于商业应用、临床评价和临床前开发中的抗瘤剂，可W选择用于通过组 合药物化学疗法治疗肿瘤形成。所述抗瘤剂属于几种主要类别，即抗生素型剂;共价DNA结 合药物;抗代谢剂;激素剂，包括糖皮质激素，如泼尼松和地塞米松(dexamethasone);免疫 剂;干扰素型剂;分化剂，例如类视黄醇;促细胞调亡剂;和一类各种药剂，包括例如反义小 干扰RNA等化合物。供选地，可使用其他抗瘤剂，例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、SOD模拟 物或Qv抗抑制剂。
[0164] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合使用的一族抗瘤剂由抗代谢型 抗瘤剂组成。合适的抗代谢物抗瘤剂可选自阿拉诺新(alanosine)、AG2037(Pfize;r)、5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基嚷二挫、布哇那钢（brequinar sodium)、卡莫氣 (carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞喀晚、憐酸阿糖胞巧硬脂酸醋、阿糖胞巧结 合物、Lilly DATHF、Me;rrel Dow DDFC、地扎脈宁（dezaguanine)、双脱氧胞巧 (dideo巧巧tidine)、双脱氧鸟巧（dideo巧guanosine)、（didox)、Yoshitomi DMDC、去氧氣 尿巧（doxif Iuridine) ,Wellcome EHNA、Me;rck&Co.EX-Ol5、法扎拉滨（fazarabine)、氣尿喀 晚（f Ioxuridine)、憐酸氣达拉滨、5-氣尿喀晚、N-(2'-巧喃烷基）-5-氣尿喀晚、Daiichi Seiyaku F0-152、异丙基双化咯烧（pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、 methobenzap;rim、甲氨噪岭、WellcomeMZ阳S、去甲精脉（norspe;rmidine)、NCINSC-127716、 NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他下 (pentostatin)、口比曲克辛（piritrexim)、普卡霉素（plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、 !"akeda TAC-788、硫鸟嚷岭（thioguanine)、嚷挫巧林（tiazofurin) ,Erbamont TIF、S甲曲 沙（trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、Taiho UFT和uric^in。
[0165] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合使用的第二族抗瘤剂由DNA共价 结合剂组成。合适的烷基化型抗瘤剂可选自化ionogi 254-S、醒-憐酷胺类似物、六甲蜜胺 (altretamine)、阿男P昔酉同(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布 度钦（1311(1〇1：；[1日]16)、胖日山]1日旨曰04-102、卡销、卡莫司汀（。日]1]11131：；[]16)、化；[]1〇；[]1-139、 化inoin-153、苯下酸氮芥、顺销、环憐酷胺、American 切anamid 化-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumi mo to DACHP (Myr ) 2、二苯基螺莫司汀 (diphenylspiromustine)、二销细胞生长抑制剂、Erba偏端霉素衍生物XhugaiDWA-2114R、口1 E09、依莫司汀（elmustine) ,Elrbamont FCE-24517、雌氮芥憐酸钢、福莫司汀 (fotemustine)、Unimed G-6-M、化inoin GYKI-17230、庚苏泛化epsulfam)、异环憐酷胺 (i f 0 S f ami de )、异丙销、洛莫司汀（1 omu S t i n e )、马憐酷胺（maf 0 S f ami de )、美法仑 (melphalan)、二漠卫矛醇（mitolactol)、Ni卵on Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利钢（oxaliplatin)、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀（prednimustine) ,Proter PTT-119、雷诺莫司汀（ranimustine)、司莫司汀（semustine)、SmitliKline S&F-101772、 Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀（spiromustine)、Tanabe Seiyaku TA-077、牛礦莫司汀 (tauromustine)、替莫P坐胺（temozolomide)、替罗昔隆（teroxirone)、四销（tetraplatin) 和S甲密醇（trimelamol) O
[0166] 可在本文所述的方法中且与本文公开的本文所述的制剂组合使用的另一族抗瘤 剂由抗代谢型抗瘤剂组成。合适的抗生素型抗瘤剂可选自Taiho 4181-A、阿柔比星 (过(3131'1113；[(3；[11)、放线菌素0(3(3巾；[1101117(3；[110)、游放线酬（3(3巾；[110913110116)、阿控诺新、 Erbamont AD民-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-n、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茵香霉素、蔥环类抗生素、连氮霉素 A、重溶癌菌素(bisucaberin)、Bristol-Myers化-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、 Bristol-Myers BMY-27557、B^stol-Myers BMY-28438、硫酸博来霉素、苔薛抑素 -UTaiho 01027、031;[(31161117(3；[11、诚1'01110^;[1117(3；[11、放线菌素0、柔红霉素、的0师3化1^^0 00102、的0师过 Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-Al、Kyowa Hakko DC92-B、二丙八 叠红菌素 B(ditrisarubicin B)、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、爱萨 霉素-A(elsamicin-A)、表柔比星（epirubicin)、制表菌素（erbstatin)、依索比星 (esorubicin)、埃斯波霉素-AKesperamicin-Al )、埃斯波霉素-A；Lb、Erbamont FCE-21954、 Fujisawa FK-973、福司曲星（fostriecin)、Fujisawa FR-900482、滑杆菌素 (glidobactin)、聚头抱素-A(gregatin-A)、灰肉红霉素（grincamycin)、除秦霉素 (herbimycin)、伊达比星（idarubicin)、隐杯伞素（illudins)、上总霉素（kazusamycin)、 kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、 Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American CyanamidLL-D49194、Meiji SeiLka ME 2303、美诺立尔（menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蔥醒(mitoxantrone)、 Smith Kline M-TAG、亲片拟定菌素(neoenactin)、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-Ol、SRI International NSC-357704、曝溶菌素（oxalysine)、oxaunomycin、培洛霉素 (peplomycin) >(pi Iatin) M ^porothramycin^pyrindamycin A^Tobishi RA-I、雷帕霉素（rapamycin)、根瘤菌素（rhizoxin)、罗多比星（rodorubicin)、西班米星 (sibanomicin)、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、 堆囊菌素-A、司帕霉素 、SS Pharmaceutical SS-21020、SSPharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素 B、化化0 4181-2、他利霉素（talisomycin)、化1^6(1过 TAN-868A>|^r^^^( terpentecin) ^thrazine ^tricrozarin A^Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A Jujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星（zorubicin)。
[0167] 可在本文所述的方法中且与本文所述的制剂组合使用的第四族抗瘤剂包括选自 W下药剂的杂集族的抗瘤剂：Q-胡萝h素、Q-二氣甲基-精氨酸、阿维A、兰氧化二神、 AvaStin? (贝伐单抗）、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱(alstonine)、氨薰非特 (amonaf ide)、amphe化inile、安日丫晚、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酬A10、抗瘤酬A2、抗瘤 酬A3、抗瘤酬A5、抗瘤酬AS2-l、Henkel APD、阿非迪霉素甘氨酸盐、n冬醜胺酶、AvaroU燕 "^^(^bacchario)、batracylio、beofluroo、^^^0^feM0^(^beozotript)、Ipse〇-Beaufour BIM-23015、比生群（bisantrene)、BriSto-MyerS BMY-40481、Vestar boron-10、 bromof 0 sf ami de、We 11 come BW-502、We 11 come BW-773、卡醋胺（caracemi de )、 carmethizoleS：?S：>Aj inomoto CDAF、chi or su I faqu inoxal one、Chemes CHX-2053、 Chemex CHX-IOO^Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937^Warner-LambertCI-941、Warner-LambertCI-958、克兰氣脈（clanfenur)、claviridenone、ICN化合物1259、ICN 化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-Il、克立那托（crisnatol)、curaderm、细胞松 弛素 B、阿糖胞骨、c^oc5^tin、Merz D-609、DABIS马来酸醋、达卡己嗦（dacarbazine)、 datelliptinium、代代宁-B(didemnin-B)、二血日N林離（diihaematopo hyrin e化er)、二氧 仑贼隆（diLh^roIenperone)、地那林（dinaline)、偏端霉素（diStamycin)、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、elliprabin、依利醋馈 (elliptinium acetate) ^epothiones Tsumura EPMTC、艾比特思（erbitux)、麦角胺 (ergotamine)、erlotnib、依托泊骨（etoposide)、阿维A醋、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、 硝酸嫁、完花締（genkwadaphnin)、Gleevec? (imatn;Lb) Xhugai GLA-43、Glaxo GR-63178、 吉非替尼（gef itin;Lb)、灰树花多糖(gi'ifolarONMF-SN、十六焼胆碱5葬酸、Green Cross HO-221、高S尖杉醋碱、鞋基脈、BTG ICRF-187、控铁尼伯（ibrutinib)、吉利德（idelalisib) (Zydelig)、印丹诺辛（indanocine)、伊莫福新（ilmofosine)、异谷酸胺、异维A酸、Jak-激酶 抑制剂、Otsuka JI-36、Ramot K-477、0tsuak K-76C00Na、ureha Chemical K-AM、MECT 〔〇巧 KI-8110、American Cyanamid ^623、白细胞调节素、氯尼达明、11111化6〇1^11]-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、甲氣唾、MerrelDowMDL-27048、Medco MEDR-340、麦尔己隆（merbarone)、部花青衍生物、甲基苯胺基日丫晚、MoIecular Genetics 161-136、111；[113(3巾；[￥；[11、米托薰胺（111；[巾0113門(16)、米托唾酬（111；[巾0(1111(10116)、莫贼达醇 (mopidamol)、莫维A胺（motretinide)、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酸基）氨基酸、 Nisshin Flour Milling N-021、N-醜基化脱氨丙氨酸、那法扎琼（nafazatrom)、Taisho NCU-190、诺考达蜂（nocodazole)衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、 NCI NSC-604782、NC I NSC-95580、奥曲版、Ono 0N0-112、oquizanocine、Akzo 0巧-10172、 紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀（pazelliptine)、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lamb^t PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-IOOUICRT版D、化罗 M酉最(piroxantrone)、聚血口h口林(POIyhaematoporphyrin)、polypreic acid、EfamolPhP#、 吗丙嗦（probimane)、丙卡己阱（procarbazine)、丙谷胺（proglumide)、Invitron蛋白酶连 接素 I、Tobishi RA-700、雷佐生（razoxane)、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替 普汀、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、民ituxan?(和其他抗 CD20抗体，例如BeXxar?、Zevalin⑥）、SmithKl ine SK&F-104864、斯达汀（Statins)( L咕il；備⑥等）、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、螺环丙焼 (spirocycIopropane)衍生物、错螺胺（spirogermanium)、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、Sunto:ry SUN 0237、Sunto:ry SUN 2071、超氧化物歧化 酶、沙利度胺、沙利度胺类似物、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、 替尼泊骨、thaliblastine、Eastman Kodak TJ"B_29、生育S締酸、Topostin、Teijin TT-82、 Kyowa Hakko UCN-Ol、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春 喊、长春新碱、长春地辛、vines tramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、睡茄交醋 (withanolides)和Yamanouchi YM-534、Z0meta饭。
[0168]可在组合化学疗法中使用的嬌射防护剂的实例为AD-5、adchnon、氨麟汀类似物、 detox、地美司钢（dimesna)、1-102、MM-159、N-酷基化脱氨丙氨酸、TGF-Genentech、嚷丙莫 德（tiprotimod)、氨憐汀、WR-151327、即T-187、酬洛芬透皮制剂、糞下美酬（nabumetone)、 超氧化物歧化酶(化iron和化zon)。
[0169] 制备上述抗瘤剂的方法可在文献中找到。例如在美国专利号3,590,028和4,012， 448中描述了制备多柔比星的方法。在欧洲专利号EP 780386中描述了制备金属基质蛋白酶 抑制剂的方法。在PCT国际专利申请公告号WO 97/08174中描述了制备Qv抗抑制剂的方法。
[0170] 优选的抗瘤剂包括而不限于W下各药剂中的一种或多种:柔红霉素、博莱霉素、长 春新碱、多柔比星、达卡己嗦、泼尼松龙、米托蔥酿、泼尼松、甲氨噪岭、5-氣脈喀晚、地塞米 松、沙利度胺、沙利度胺衍生物、2 M E 2、新伐司他、R 115777、=氧化二神、棚替佐米、他莫 昔芬、G3139(反义）、S呪416、丝裂霉素、抗-CD20抗体，例如Ri山Xtl饭和R-依托度酸。
[0171] 本发明的制剂可与其结合使用或者作为一种或多种组分的替代品的优选用药方 案包括而不限于AB VD(多柔比星、博莱霉素、长春新碱、达卡己嗦）、DBV(柔红霉素、博莱霉 素、长春新碱KCVPP(环憐酷胺、长春花碱、丙卡己阱、泼尼松龙）、C0P(环憐酷胺、长春新碱、 泼尼松龙KCHOP(环憐酷胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)和CMF(环憐酷胺、甲氨噪岭、5-氣尿喀晚）。
[0172] 表A
[0173] 癌症治疗方案 缩写 使用的药物 疾病
[0174] AC 多柔比星、环蹲醜胺乳腺癌 CFM (CF. FNC) 环轉觀胺、氣尿。密唆、乳腺癌 米托葱踞 CMF 环麟醜胺、甲氣噪吟、乳腺癌 氣尿。密咬 NFL 米托蔥縣、氣尿。密咬、乳腺癌 亚叶酸 Sequential Dox-CMF 多柔化星 乳腺癌 VATH 长春花碱、多柔化星、乳腺癌 塞替派、氣甲睾稠 EMA-% 依托治普、米托葱職、AML(诱导） 阿搪胞香 7 + 3 阿糖胞普与柔紅霉素 AML(诱导） 或伊达比星或米托葱 西昆 5 + 2 阿搪胞香与柔紅霉素 AML(謗导） 或米托葱酿 HiDAC 阿糖胞普 AML (缓解后） ABVD 多柔化星、博莱霉素、霍奇金氏病
[0175] 长春苑碱、达卡色臻 ChlVPP 苯下酸氮界、长春花霍奇金氏病 碱、巧卡阱、泼尼 松 EVA 依托泊普、长春花碱、霍奇金氏病 多柔化星 MQPP 化氯乙基甲胺、货春霍奇金氏病 新碱、巧卡己阱、泼 應松 MOPP/ABV杂化物 双氯乙基甲胺、长春霍奇金氏病 新碱、巧卡巳巧、泼 尼松、多柔比星、博 莱霉素、长春花碱 MOPP/ABVD 汉氯乙基甲胺、多柔霍奇金氏病 化星、长春花碱、博 莱霉素、依托泊普、 泼尼松 CNOP 环鱗醜胺、米托蔥職、非霍奇金氏病 长春新碱、泼尼松 COMLA 薪罐醜胺、长春新碱、非霍奇金氏病 甲氨碟吟、亚叶酸、 阿糖胞每 DHAP 地塞米松、顺铭、阿非霍奇金氏病 糖胞普 E紐AP 依托泊普、甲基泼尼非霍奇金氏病 松尤、顺铭、阿糖胞 普 MACOP-B 甲氣噪吟、亚叶酸、非霍奇金氏病 多柔比星、环鱗醜胺、 长春新碱、泼尼松、 博莱霉素、S巧化、綱 康哇 m-BACOD 甲氨碟吟、亚叶酸、非霍奇金武病 博莱霉素、多柔化星，
[0^76] 巧蹲醜胺、长春新碱、 地塞米松 MINE-ESHAP 美司铜、异环鱗醜胺、非霍奇金氏病 米托葱酿、依托泊每 NOVP 米托葱縣、长春花碱、非霍奇金氏病 泼尼松、长春新碱 ProMACE/cyt浊OM 泼尼松、多柔比星、非霍奇金氏病 巧礎醜胺、依托泊普、 阿糖胞每、博莱霉素、 长春新碱、甲氨碟吟、 亚叶酸、Septei M2 长春新碱、卡莫司汁、多发姓胥髓瘤 琢轉醜胺、美法仑、 泼尼松 MP 美法仑，波尼松 多发性骨撼瘤 VAD 长春新碱、多柔比星、多发性骨髓瘤 地塞米松 VBMCP 长春新碱、卡莫司巧、多发性骨髓瘤 美法仑，鄰轉醜聽、
[0177] 泼尼松
[0178] 本文提供的实施方案通过W下非限制性实施例说明。 实施例
[0179] 如本文所用，在运些方法、方案和实施例中使用的符号和协定(与是否具体地限定 特定的缩写无关）与在例如美国化学学会志（the Journal of the American化emical Society)、美国化学工程师协会志（the Journal of the American Institute of Qiemical !Engineers)或生物化学志（the Journal of Biological 化emishy)的现代科 学文献中使用的那些一致。
[0180] 具体地讲，但不限制，在实施例中且在本说明书中可使用W下缩写:g或gr(克）;mg 或mgr(毫克）；mL(毫升）；化(微升）;mM(毫摩尔浓度）；iiM (微摩尔浓度）；化（赫兹）；MHz (兆 赫兹）;mmol(毫摩尔）化或hrs(小时）；min(分钟）;MS(质谱）；ESI(电喷雾电离）；化(：(薄层 色谱）；HPLC(高压液相色谱）；THF(四氨巧喃）；CDCl3(気化氯仿）；AcOH化酸）；DCM(二氯甲 烧）；DMS0(二甲亚讽）；DMS0-d6(気化二甲亚讽）；化OAc (乙酸乙醋）；MeOH(甲醇）；和BOC(叔 下氧基幾基)。
[0181] 对于所有W下实施例，可利用本领域的技术人员已知的标准处理和纯化方法。除 非另外指出，否则所有溫度都(摄氏度)表示。除非另外指出，否则所有步骤都在室溫下 进行。本文说明的具体方法意欲通过使用具体的实例举例说明适用的组合物和方法并且不 限制本公开的范围。
[0182] 材料：苯达莫司汀盐酸盐，（Tianjin Pharmacn Medical Technology Co,Ltd,批 料 130801);甘露糖醇，Pearlitol 160C(Roquette，批料52305973) ;PVP，Plasdone K-17 (Ashland,产品号 1172625,批料052305973) ;HPMCAS，Aquasolve HPMC-AS MF(Ashland，产 品号834121，批料ASHMA 1004F);乙醇，USP级UNI 170,（200proof Koptec，PN VlOOl);正丙 醇（Macron Fine Chemicals,批料0000040691);甲醇（0mnisolv，MX0488-6)。
[0183] 设备：Agilent 1100系列，装备有UV检测器；Zorbax SB-C18,4.6X250mm，5wii; Rigaku Smart-Lab X-射线衍射系统，TA Inshuments Q2000 DSC系统，TA Inshuments Q50 TG系统，具有PAXcam3数字照相机的Leica M80立体显微镜，BucM B-191喷雾干燥器， PANalytical X'Pert PRO Mro衍射仪，使用使用长精细聚焦源和儀过滤器制造的Cu Ka福 射的入射光束。
[0184] 实施例1:喷雾干燥开发
[0185] 几种预干燥的水性制剂和非水性制剂W各种浓度的苯达莫司汀、有机溶剂、甘露 糖醇和水制备。喷雾干燥操作开发在各个步骤中在干燥器出口、出口溫度、粒子流动特性和 干粉复溶特性方面对于水分含量改变并优化。
[0186] 基于上文对于溶解度、稳定性和喷雾干燥容易性详述的所有信息，有用的制剂可 包括：
[0187] 浓度 成份 非米帷溶簇 水性溶液 实施例1-1 苯达莫司汀 5-120 mg/mL NMP 适量至所要体积 甘露糖醇 5-22Q m.g/mL 水 适量至所要体积 实施例1-2 苯达莫司汀 5-300 mg/mL DMSO 适量至所要体积
[018引甘露糖醇 5-22化mg/niL 水 适量至所要体积 实施例1-3 苯达莫司汀 5-100 mg/mL 二甲基甲醜胺 逮量至辨要体积 甘露糖醇 5-22Q m.g/mL 水 适量至所要体积 实施例以 苯达莫司奸 5-80 mg/rnL 正巧醇 适量至所要体积 甘露糖醇 5-220 mg/mL 水 适量至所要体巧 实施例^5 苯达莫司汀 5-80 mg/mL 甲醇 适量至所要体积 甘露檐醇 5-220 mg/mL 水 讀量至所要麻积 实施例1-6
[0189] 苯达莫司汀 5-80 mg/mL 公醇 适量至所要体积 甘露檐醇 5-220 mg/mL 水 适量裘所要体积 实施例1-7 苯达莫司 >T .5 5-150 mg/mL 叔了醇 适量至所要体积 甘露糖醇 5-220 mg/mL 水 适量裘所要体积
[0190] 实施例2: HPLC方法
[0191] 苯达莫司汀和苯达莫司汀降解产物通过高效液相色谱法根据下文方法1或方法2 测量。
[0192] 方法 1 参数 值 管柱 Zorbax SB-C18, 4.6 X 250 mm, 5 jim，具有 Cl8 4x3 mm Phenomenex Security Guard 枝温 3(TC W 933检测器波长 230 nm 流动相A: 0.1% TFA，在水中 流动相 B: 0.1% TFA,在水:ACN (1:1)中 梯度： Om虹，20%B I min, 20%B 24 min, 90%B 30 min, 9〇r〇B
[0194] 31min, 20%B 注射体积： IQjiL 流速: 1.0 mL/miii 运行时间： 36 min
[019引方法2 参数 值 管柱 Kinetex 2.6u Cl8, IOOA,4.6及 100 ITim (Phenomenex ) 牲證 3(TC 检测器波长 230 nm 流动相A: 0.1%TFA,在水中 流动相 B: 0.1% TFA,在水:ACN (1:1)中 梯度： Omin, 20%B
[0196] Imim 20%B 27 min, 90%B 35min，90%B 36rnin, 20%B 43 min, 20%B 注射体积： 10曲 流速： 0.6 mL/min 运行时间： 巧m虹
[0197] 结果
[0198] 使用上述方法1，一些苯达莫司汀杂质的保留时间示于表1中。
[0202]使用上述方法2得到的苯达莫司汀杂质的保留时间示于表2中。
[0204]实施例3:单一容器甘露糖醇批料
[020引为了开发基准，两种医药组合物通过将苯达莫司汀盐酸盐API溶解于10%(v/v)乙 醇/水溶液中获得。批料1通过将600mg苯达莫司汀盐酸盐和1020mg甘露糖醇溶解于60ml 10%(v/v)乙醇水溶液中获得。因此，该批料的总固体比为2.8%。批料2通过将400111邑苯达莫 司汀盐酸盐和680mg甘露糖醇溶解于80ml 10%(v/v)乙醇水溶液中获得。因此，该批料的总 固体比为1.4% (w/w)。对于两种批料，甘露糖醇与苯达莫司汀的比率为约1.7。
[0206] 用于进一步加工两种批料的系统示于图1中。在两种情况下，仅使用一个容器进料 管线，即非水性苯达莫司汀进料管线。然而，在两种情况下，10% (v/v)乙醇水溶液而不是非 水性纯有机溶液经进料管线抽出。
[0207] 在混合约10分钟W实现固体的完全溶解之后将批料1进料到下游喷雾干燥系统 中。在进料期间，溶液经由磁力揽拌器揽拌且其溫度为约20°C。在W与批料1类似地进料到 下游喷雾干燥系统之前，将批料2老化24小时。
[0208] 如本领域的技术人员熟知，喷雾干燥优化设及到大量的工艺参数。在运些实施例 中提到的运些参数的值无论如何也不被视为W任何方式限制本文提供的实施方案的范围。 运些参数中的一些的值示于表3A中。
[0209] 表3A:实施例3的工艺参数
[0210] 进料速雾化器雾化器ALR 入口温出口温运行时 率 压力 气体流化 度fC)度(。〇 间 (g/min) (psi) .速 (min) (g/sec) 批料 I 1.48 51 0.57 巧.1 115 86 42 批料 2 2.43 40 0.48 11.9 1 胆 巧 32
[0211 ]对于两批料收集的喷雾干燥粉末具有白色。其很好地流动且由小颗粒构成。对于 残留水分、残留溶剂(经TGA)和降解物的浓度试验运些批料。化P2相关化合物、HPl相关化合 物、苯达莫司汀的二聚物、甲基酸和乙醋。）结果可在表3B中见到。
[0引引表38:实施例3的试验结果 HP2 HPl 苯达 二聚 水分 残留溶 (%面 .(％.面 莫司 物(％ (%w/w)刘 积） 祇） 汀(％ 面积） （％w/w)
[0引引 面积） 批料 1 ND 0.45 9乂 26 ND 0.38 0.55 批料 2 0.94 22.5 74.7 ND 0.45 0.50
[0214] 根据运些结果，发现，即使预干燥溶液的保持时间小于1小时，在最终粉末中也仍 然存在显著量的HPl降解物。并且明显地看到，与其他甘露糖醇配制的批料相比，批料2的粉 末流动特性显著不同。运归因于在喷雾干燥粉末中所包含的主要HPl和HP2及可能其他降解 物的高浓度。运显示降解物的存在对结果产生的粉末的形态和物理特性具有材料影响。此 夕h结果产生的批料均匀性的缺乏指示在批料1和批料2之间的条件下操作时喷雾干燥可能 不是可行的供选方案。
[0215] 实施例4:用其他赋形剂(PVP和HPMC-AS)的单一容器操作
[0216] 在先前制剂中使用水的理由之一是确保甘露糖醇充分溶解(其在醇中不溶解）。然 而，存在溶解于醇中的其他赋形剂。所述赋形剂的两个实例为聚乙締化咯烧酬（PVP)和 HPMC-AS。在该情况下，苯达莫司汀和赋形剂(PVP或HPMC-AS)溶解于乙醇中并W与实施例3 相同的方式喷雾干燥。
[0217] 批料3通过将600mg苯达莫司汀盐酸盐和3000mg Plasdone K-17(聚乙締化咯烧 酬，PVP)溶解于120ml纯乙醇中而获得。PVP与苯达莫司汀的比率为5:1。因此，该批料的总固 体比为3.0%。批料4通过将300mg苯达莫司汀盐酸盐和900mg HPMC-AS溶解于40ml纯甲醇中 而获得。HPMC AS与苯达莫司汀的比率为3:1。批料4的总固体比为3.8%。
[0引8]表4:实施例5的工艺参数 [0219] 进料速雾化器雾化器ALR 入口温出口温愚巧时 率 皮力 气体流tb 度(°c)度fC)间 (g/min) (psi) 達 (min) (g/sec) 挑料 3 2.臘 50 0.57 16.3 81 殺 45.7 挑料 4 2.05 40 0.49 14.3 80 殺 1.5.25
[0220] 所获得的喷雾干燥粉末由白色细粒组成。注意到运些粒子表现出明显的静电迹 象。对于残留水分、残留溶剂(经TGA)和降解物的浓度试验运些批料。化P2相关化合物、HPl 相关化合物、苯达莫司汀的二聚物、甲基酸和乙醋。）结果可在表5中见到。
[0221] 对批料3和4进行固相表征试验。对于批料3和4 ,XRPD衍射图分别可在图5和图6中 见到。根据运些衍射图，发现，尽管苯达莫司汀盐酸盐具有结晶倾向，但是具有PVP和HPMC-AS的固体分散体为无定形的。
[0222] 表5:实施例5的试验结果 HP2 HPl 苯达 二聚 水分 残留溶 (%面 （％面 莫司 物(％ (%w/w)新 积） 秋） 汀(％ 面积） （％w/w)
[022引 面积） 批料 3 ND ND 100.00 ND NA (*)化54 (*) 批料 4 ND ND 100.0 ND 1.105 化655%
[0224] 注：（*)未测量到水分。0.54是对于水分和残留溶剂两者而言的。
[0225] 用XRTO试验多种样品产生基本相同的衍射图，运指示干粉批料的均匀性。
[0226] 图7和图8分别示出批料3和4的热解重量分析(TGA) Jarl FisheH式验显示批料3 的水分含量为1.105% (w/w) dTGA显示在干粉中的水和有机溶剂的含量为1.76% (w/w)。在 干粉中的残留有机溶剂因此为0.655%。
[0227] 表6:在t = 2个月时的HPLC结果 HP2 HPl 苯达 二聚 (%面 （％面 莫司 赖(％ 积） 积） 許(％ 面积）
[022引 、 ， 愈积） 批料 3 ND ND 100.0 ND 本!:米}*4 ND ND 100.0 'ND
[0229] 注 ；
[0230] 稳定性试验
[0231 ]对批料3和4进行稳定性试验，W评价水分对干粉的影响。表6显示在环境条件下储 存2个月之后批料3和批料4的HPLC结果(方法2)。发现，即使在2个月之后，批料3和批料4也 没有表现出任何HPl降解。运对于批料3是特别令人惊奇的，因为，其他批料相比，我们能够 测量到在t = 0时升高的水分水平。运归因于PVP在分散体中的有益性质，实质上其使得苯达 莫司汀与水分离并抑制水解。
[0232] 实施例8:用甘露糖醇进行的成对(或多个)容器操作
[0233] 两种组合物在单独的容器中配制。对于批料5,水性组合物由溶解于70ml水中的 1190mg甘露糖醇组成。非水性组合物通过将700mg苯达莫司汀盐酸盐溶解于70ml乙醇中来 配制。可将乙醇/苯达莫司汀溶液冷却W使可能副反应的程度减至最小。对于批料6,水性组 合物由溶解于70ml水中的2380mg甘露糖醇配制。非水性组合物通过将HOOmg苯达莫司汀盐 酸盐溶解于70ml正丙醇中来配制。
[0234] 可将丙醇/苯达莫司汀溶液冷却W使可能副反应的程度减至最小。设定两个进料 累(参见图1) W具有相等的体积流速。然而，由于实验设定，观察到轻微的偏差。由该非故意 偏差产生的所观察到的甘露糖醇与API的比率对于批料5为1.9,且对于批料6为1.8。表7示 出批料5和批料6的工艺参数。
[0235] 所获得的喷雾干燥粉末由白色细粒组成。对于残留水分、残留溶剂(经TGA)和降解 物的浓度试验运些批料。化P2相关化合物、HPl相关化合物、苯达莫司汀的二聚物、甲基酸和 乙醋。）结果可在表8中见到。
[0236] 表7:实施例5的工艺参数 进料速率雾化 雾化 ALR 入口 浊口 运行 (组 器處 器气 化 温度温度 时阅 合凸)'为(psi.)体流 (°C) (°C) (rain)
[0237] 連 (g/sec) 批料 5 2.43 彿 0.57 14.0 115 85 4:9 批料 6 2.么7 50 :0.57 15.0 115 数 55
[0238] 表8:实施例5的试验结果 HP2 HPl 苯达 二聚 水分 残留溶 (%面 （％面 莫司 物(％ (%vv/w)剂 积） 积） 汀(％ 面积)： （％w/w)
[0239] 面积） 批料 5 ND ND 100.0 ND 0.32 0.07 批料 6 ND ND 100.0 ND 0.34 ND
[0240] 对批料5进行固相表征和稳定性试验。批料5的XRTO衍射图可在图9中见到（刚好在 制造之前）和图1〇(在两个月之后）。运些衍射图显示固体分散体在2个月之后保持稳定。还 发现结果产生的固体分散体的所有结晶峰都与甘露糖醇(甘露糖醇a和甘露糖醇S)有关。没 有观察到与结晶苯达莫司汀相关的已知峰。批料5的XRPD峰值分析产生在表9中示出的主 峰。
[0241] 显示批料5的粒子的光学纤维图像可在图11中见到。
[0242] 对批料6进行固相表征试验。批料6的XRTO衍射图可在图12中见到(在2个月之后）。 再次，发现没有观察到苯达莫司汀的已知结晶峰。固体分散体再次由甘露糖醇(甘露糖醇a 和甘露糖醇S)组成。批料6的XRPD峰值分析产生在表10中示出的主峰。注意，在表9和表10之 间的比较指向具有轻微强度变化的相同峰位置，运可通过在工艺参数方面的差别来说明。
[0244]图13和图14分别示出批料5和6的热解重量分析(TGA)。图15示出批料5的差示扫描 量热法(DSC)结果。
[024引表10:批料6的主峰 20： d间距(A) 强度(％) 9.7(吐 0.2 9.05 社0.185 35 13.74+0.2 6.439+0.093 33
[0246] 17.35±0.2 5.107±0.058 65 18.8化0.2 4.715±0.050 45 19.91+0.2 4.45虹0.044 66 20.48功.2 4.334功.042 100 21.3 化 0.2 4.16U0.039 68 22.16±0.2 4.008±0.036 30 24.73±0.2 3.59化0.029 29 25.29:t 化 2 3.519:t 化027 40 27.0 化0.2 3.29U0.024 26 27.57±0.2 3.23化0.023 24
[0247] 28.21±0.2 3.161±0.022 31 33.22±〇.2 2.695功.016 22 34.04±0.2 2.631±0.015 19 35.62±0,2 2.518±0.014 18 36.23±0.2 2.47社 0.013 29 3 乂 63±〇.2 2.27化 0.011 16
[0248] 实施例6:复溶实验
[0249] 将自批料1-6中的每一批获得的含有25mg苯达莫司汀盐酸盐API的干粉加到尺寸 适当的透明容器中。接着将5ml水加到该容器中并将容器密封并振荡约20秒。随后允许溶液 沉降。溶液的透明度通过在加入水之后目视观察2分钟和3分钟来评价。在所有情况下，溶液 都是透明的，并且没有观察到微粒，运指示干粉在水中完全溶解。
[0250] 本文公开并要求的所有组合物和方法都可在本公开的启发下在没有过度实验的 情况下制造并执行。虽然已经就优选的实施方案而描述组合物和方法，但本领域的技术人 员将显而易见可在不脱离精神和范围的情况下对运些组合物和方法及在本文所述方法的 步骤或步骤的顺序进行变化。更具体地讲，将显而易见可用与本文公开的溶剂化学和生理 学相关的某些溶剂代替本文所述的溶剂，而将实现相同或类似的结果。本领域的技术人员 显而易见的所有运样的类似代替和改进都被认为是在如由随附权利要求所限定的精神和 范围内。
[0251] 在本说明书中提到的所有专利、专利申请和出版物都表明本说明书所属领域的普 通技术人员的水平。在本说明书中引用的所有出版物和专利、申请都通过引用结合到本文 中，就如同特别地且单独地指出每一个独立的出版物或专利申请通过引用结合到本文中一 样。
[0252] 在本文中说明性描述的实施方案可在缺乏未在本文中特别公开的任一种或多种 要素的情况下实施。因此，例如，在本文中的各种情况下，术语"包含"、"基本上由……组成" 和"由……组成"中的任一个可用其他两个术语中的任一个替换。将已经采用的术语和表述 用作描述术语而非限制术语，并且所述术语和表述的使用并非意欲排除所显示并描述的特 征的任何等效物或其部分，但应认识到在所要求的范围内各种改进都是可能的。因此，应当 理解，虽然本发明的实施方案已经通过优选的实施方案和任选的特征特别地公开，但是本 领域的技术人员可对本文公开的概念进行改进和变化，并且认为所述改进和变化在如由随 附权利要求书限定的范围内。因此，意图是本发明主题的范围仅由W下权利要求书的范围 限制，运包括其等效物。
【主权项】
1. 一种苯达莫司汀或医药学上可接受的盐或其衍生物和一种或多种医药学上可接受 的赋形剂、稀释剂或载剂的固体分散体。2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其为喷雾干燥的固体分散体、流化床喷雾干燥的 固体分散体或颗粒化固体分散体。3. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含糖赋形剂或糖醇赋形剂。4. 根据权利要求3所述的固体分散体，其中所述赋形剂选自甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨 糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、单糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖及其组合。5. 根据权利要求3所述的固体分散体，其中苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约5:1至约 1:20〇6. 根据权利要求3所述的固体分散体，其中苯达莫司汀与赋形剂的重量比为约1:1.7。7. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含聚合物赋形剂。8. 根据权利要求7所述的固体分散体，其中所述聚合物赋形剂溶解于选自乙烯基吡咯 烷酮、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙二醇、丙二 醇、碳酸丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯基己内酰胺、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸及其共聚合物的非水溶液中。9. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含非水性溶剂。10. 根据权利要求9所述的固体分散体，其中所述非水性溶剂选自叔丁醇、正丙醇、正丁 醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异 丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亚砜、六氟乙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环 己烷及其混合物。11. 根据权利要求9所述的固体分散体，其中所述非水性溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、丁 醇、异丙醇、叔丁醇及其混合物。12. 根据权利要求1所述的固体分散体，其包含相对于苯达莫司汀而言小于3.9或3.5% 的所有苯达莫司汀降解产物。13. 根据权利要求12所述的固体分散体，其中所述苯达莫司汀降解产物选自HP1、HP2、 BM1EE、BM1DCE、苯达莫司汀二聚物、苯达莫司汀多聚物及其组合。14. 根据权利要求12所述的固体分散体，其包含相对于苯达莫司汀而言小于0.5%、 0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的所有册1。15. 根据权利要求12-14中任一项所述的固体分散体，其中任何降解产物都通过高效液 相色谱法测量为相对于苯达莫司汀的面积百分比。16. -种医药组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的固体分散体。17. 根据权利要求16所述的医药组合物，其在生产释放时提供小于3.9%或3.5%的所 有苯达莫司汀降解产物。18. 根据权利要求16所述的医药组合物，提供在生产之后2个月、6个月、12个月、18个 月、24个月或36个月测量相对于苯达莫司汀而言小于6.9%或5.0%的所有苯达莫司汀降解 产物。19. 根据权利要求17或18所述的固体分散体，其中所述苯达莫司汀降解产物选自HP1、 HP2、BM1EE、BM1DCE、苯达莫司汀二聚物、苯达莫司汀多聚物及其组合。20. 根据权利要求19所述的固体分散体，其提供在生产释放时相对于苯达莫司汀而言 小于 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%的册1。21. 根据权利要求20所述的医药组合物，其中所有苯达莫司汀降解产物在25°C、5°C、_5 °CS_20°C下储存之后测量。22. 根据权利要求16所述的医药组合物，其中所述粉粒的形态和物理特性能够实现一 致的粉末流。23. -种医药剂型，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的固体形式或医药组合物。24. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约5mg-约500mg的苯达莫司汀。25. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约10mg-约300mg的苯达莫司汀。26. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约25mg的苯达莫司汀。27. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约100mg的苯达莫司汀。28. 根据权利要求23所述的医药剂型，其包含约200mg的苯达莫司汀。29. 根据权利要求23所述的医药剂型，其中所述粉粒的形态和物理特性能够实现一致 的粉末流。30. -种制备苯达莫司汀干粉制剂的方法，其包括： a. 在非水性溶剂中苯达莫司汀以约1 % -约100 % (v/v)溶解以形成预干燥的溶液;和 b. 干燥所述预干燥溶液。31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥、流化床喷雾干燥、 喷雾颗粒化或其组合。32. 根据权利要求30所述的方法，其中所述非水性溶剂浓度为约1 %-约99.9 %。33. 根据权利要求30所述的方法，其中所述非水性溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、 丁醇和叔丁醇中的一种或多种。34. 根据权利要求30所述的方法，其中所述非水性溶剂为丙醇。35. 根据权利要求30所述的方法，其中赋形剂在干燥之前加入。36. 根据权利要求35所述的方法，其中在所述干粉制剂中苯达莫司汀与赋形剂的重量 比为5:1至1:20。37. 根据权利要求35所述的方法，其中在所述干粉制剂中苯达莫司汀与赋形剂的重量 比为1:1.7。38. 根据权利要求35所述的方法，其中所述赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮。39. 根据权利要求35所述的方法，其中所述赋形剂为HPMC-AS。40. -种制备苯达莫司汀干粉制剂的方法，其包括以下步骤： a. 以连续方式组合包含苯达莫司汀的非水性溶液与包含一种或多种医药学上可接受 的赋形剂的水性溶液;和 b. 干燥所得的组合溶液。41. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶剂浓度为约1%-约100%(v/v)。42. 根据权利要求40所述的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥、流化床喷雾干燥、 喷雾颗粒化或其组合。43. 根据权利要求40所述的方法，其中在所述非水性溶剂中所述苯达莫司汀浓度为约 0·25_200mg/mL。44. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述干粉 中提供5:1至1:20的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。45. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述干粉 中提供1:1.7的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。46. 根据权利要求40所述的方法，其中所述医药学上可接受的赋形剂选自甘露糖醇、麦 芽糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、单糖、麦芽糖、海藻糖、葡萄糖及 其组合。47. 根据权利要求40所述的方法，其中所述医药学上可接受的赋形剂为甘露糖醇。48. 根据权利要求30或40所述的方法，其中所述干燥步骤包括： a. 通过一个或多个雾化喷嘴将所述一种或多种预干燥溶液连续地进料到干燥室中；和 b. 在小于约0.99大气压下连续地鼓空气或高热洽的惰性气体或施加真空到所述干燥 室中。49. 根据权利要求30或40所述的方法，其中所述干燥步骤包括： a. 通过一个或多个雾化喷嘴将所述一种或多种预干燥溶液连续地进料到干燥室中；和 b. 在约0.5-约1大气压下连续地鼓空气或高热洽的惰性气体到所述干燥室中。50. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述固体 分散体中提供5:1至1:20的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。51. 根据权利要求40所述的方法，其中所述非水性溶液和所述水性溶液以在所述固体 分散体中提供约1:1.7的苯达莫司汀与赋形剂比率的速率组合。52. -种干粉，其由根据权利要求30-51中任一项所述的方法获得。53. -种用于连续干燥的预干燥制剂，其包含以约0.25-约300mg/mL的浓度的苯达莫司 汀、以约0.2 5mg/mL-约500mg/mL的浓度的非水性赋形剂和非水性溶剂。54. -种用于连续干燥的预干燥制剂，其包含以约0.25-约300mg/mL的浓度的苯达莫司 汀、以约0.25mg/mL-约500mg/mL的浓度的聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基-甲基纤维素-乙酸 酯-琥珀酸酯(HPMC-AS)和非水性溶剂。55. -种用于连续干燥的预干燥制剂组，其包含在非水性溶剂中以0.25mg/mL-300mg/ mL的浓度的苯达莫司汀和在水中以0.2 5mg/mL-500mg/mL的浓度的甘露糖醇。56. -种治疗患者的医学病状的方法，其包括以下步骤:将根据前述权利要求中任一项 所述的制剂溶解于医药学上可接受的溶剂中以制造医药学上可接受的溶液和向所述患者 施用治疗有效量的所述溶液，其中所述病状顺从用所述制剂治疗。57. -种治疗患者的医学病状的方法，其包括使用根据前述权利要求中任一项所述的 制剂以获得医药学上可接受的口服固体形式和对所述患者施用治疗有效量的所述口服剂 型，其中所述病状顺从用所述制剂治疗。58. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状选自慢性淋巴细胞性白血病、 霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌和自身免疫性疾病。59. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状为非霍奇金氏淋巴瘤。60. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状为慢性淋巴细胞性白血病。61. 根据权利要求56或57所述的治疗方法，其中所述病状为多发性骨髓瘤。62. 根据权利要求56-61中任一项所述的治疗方法，其包括与一种或多种抗瘤剂组合施 用。63. 根据权利要求62所述的治疗方法，其中所述抗瘤剂为对CD20具有特异性的抗体。64. -种医药剂型，在医药学上可接受的容器中其包含苯达莫司汀和相对于苯达莫司 汀的量而言不大于约〇.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%冊1，其中所述量的冊1在预复溶 时存在或在所述剂型的复溶之后的零时间存在。65. 根据权利要求64所述的医药剂型，其中所述医药学上可接受的容器含有约10-约 500mg/容器苯达莫司汀。66. 根据权利要求64所述的医药剂型，其可在5、4、3、2或1分钟内复溶成医药学上可接 受的可注射形式。67. -种口服医药剂型，在医药学上可接受的封闭件中，其包含苯达莫司汀和相对于苯 达莫司汀的量而言不大于约〇.4%、0.3%、0.2%、0.15%或0.1%冊1，其中所述量的冊1在 生产释放时存在。68. 根据权利要求67所述的口服医药剂型，其包含以约10-约500mg/剂的苯达莫司汀。69. -种使苯达莫司汀产品获得机构批准的方法，改进之处包括建立含有不超过约 0.2% (苯达莫司汀的面积百分比）HP1的苯达莫司汀产品释放时苯达莫司汀降解物小于 3.9% (苯达莫司汀的面积百分比）的释放质量标准。70. -种使苯达莫司汀产品获得机构批准的方法，包括建立含有不超过约0.2 % (苯达 莫司汀的面积百分比)HP1的苯达莫司汀产品释放时，HP1小于或等于1.4%的苯达莫司汀释 放质量标准。71. -种使苯达莫司汀产品获得机构批准的方法，包括建立含有不超过约0.2 % (苯达 莫司汀的面积百分比)HP1的苯达莫司汀产品释放时，苯达莫司汀降解物小于6.9%(苯达莫 司汀的面积百分比）的货架期质量标准。72. -种生产苯达莫司汀的干粉制剂的方法，其包括控制在最终产物中苯达莫司汀降 解物的浓度，使得在释放时苯达莫司汀降解物的浓度小于3.5% (苯达莫司汀的面积百分 比）且HP1的浓度小于0.2% (苯达莫司汀的面积百分比）。73. -种生产苯达莫司汀的干粉制剂的方法，其包括控制在最终产物中苯达莫司汀降 解物的浓度，使得在释放时HP1的浓度小于0.7 % (苯达莫司汀的面积百分比)且在产物截止 期时苯达莫司汀降解物的浓度小于6.5%;其中所述产物储存在5°C下。74. -种生产苯达莫司汀的干粉制剂的方法，其包括控制在所述最终产物中苯达莫司 汀降解物的浓度，使得在释放时HP1的浓度小于0.2% (苯达莫司汀的面积百分比)且在产物 截止期时苯达莫司汀降解物的浓度小于6.5%;其中所述产物储存在5°C下。
【专利摘要】本文提供适合医药用途的干粉苯达莫司汀的医药制剂。本文还提供了制造干粉苯达莫司汀的方法。所述医药制剂可用于例如肿瘤疾病的对用苯达莫司汀治疗敏感的任何疾病。
【IPC分类】A01N43/52
【公开号】CN105491886
【申请号】CN201480045199
【发明人】V·沃道里斯
【申请人】V·沃道里斯
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月22日
【公告号】CA2922099A1, EP3043648A2, US9061011, US20150065549, WO2015031198A2, WO2015031198A3
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