舌下及颊面膜组合物的制作方法
舌下及颊面膜组合物的制作方法
【专利说明】舌下及颊面膜组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是依据PCT提交的国际申请，要求2013年3月15日提交的美国专利申请号 13/842,543和2014年3月4日提交的美国专利申请号14/196,082的权益，各案的完整内容通 过引用并入。 发明领域
[0003] 本发明设及与含治疗活性剂的膜有关的组合物、制造方法、产品及使用方法。本发 明更具体地设及自支承剂型，其提供单独作用的激动剂或与缓冲系统相组合W使所述激动 剂的治疗性吸收最大化的激动剂。一些实施方案还包括括抗剂，其中所述缓冲剂系统用于 使所述括抗剂的吸收减到最少。运些组合物特别适用于防止活性剂的误用，同时使所述剂 型具有足够的颊面粘附性。
[0004] 相关技术背景
[0005] 如果想要一种活性剂被体内吸收，而另一种活性剂保持基本上不被吸收，那么口 服施用呈单一剂型的两种治疗活性剂可能是很复杂的。例如，一种活性剂在一种pH下于口 中的溶解性可能相对较高，而另一种活性剂在该pH下可能不太易溶。此外，每一治疗剂的吸 收动力学可能会因带电物质和不带电物质的吸收不同而显著不同。运些因素为适当地共施 用治疗剂提出了一些挑战。
[0006] 共施用治疗剂具有许多应用。在运些治疗领域中包括治疗经历疼痛或其它医学病 症的个体。运些个体可具有对治疗剂的严重身体依赖性的倾向，导致在不向所述个体施用 治疗剂时的潜在的危险性戒断效应。为了向患者提供治疗，已知可提供较低量的治疗剂来 提供治疗病症的作用，而不是提供该治疗剂可能提供的"高"治疗作用。所提供的药物可W 是激动剂或部分激动剂，它可W减轻患者正经历的疼痛或其它症状。然而，即使运些治疗剂 仅提供较低水平的欣快作用，它们也能够被个体经肠胃外滥用。在运些情形中，希望提供治 疗剂与第二治疗剂的组合，该组合可W减少第一药物转用和滥用的可能性。例如，已知提供 括抗剂与激动剂或部分激动剂的组合剂。麻醉品括抗剂结合到脑中的受体W阻断该受体， 由此降低激动剂的作用。
[0007] 一种此类麻醉剂组合已经作为口服可摄取的片剂W商品名Suboxonc震上市销售。 然而，此类片剂形式组合具有滥用的可能。在一些情况下，被提供该药物的患者可能将药片 藏在口中，而不咽下药片，然后从该药片中提取出激动剂并将药物注射到个体的体内。尽管 可W使用某些括抗剂(如高水溶性括抗剂)来帮助降低分离出激动剂的能力，但滥用的可能 仍然存在。另外，已经发现，并入括抗剂与疼痛缓解性激动剂的组合可减少与施用该激动剂 有关的副作用，如便秘和其它不希望的作用。希望提供运样一种药剂，一旦该药剂被施用， 就无法轻易地从口中取出。
[000引当前需要一种口服可溶解的膜剂型，该剂型提供希望的激动剂和括抗剂吸收水 平，同时在口中提供粘附作用，使其一旦置于口中就难W取出，并且实现激动剂的最佳吸 收，同时抑制括抗剂的吸收。
[0009] 发明概述
[0010] 在本发明的一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括:聚 合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其药 学上可接受的盐;及馨合剂或抗氧化剂，其中所述括抗剂与所述馨合剂或抗氧化剂的比率 W重量计为约40:1至约1:10。
[0011] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的下丙诺啡(buprenorphine)或其药学上可接受的盐;治疗有 效量的纳洛酬(naloxone)或其药学上可接受的盐;及馨合剂或抗氧化剂，其中所述纳洛酬 或其药学上可接受的盐与所述馨合剂或抗氧化剂的比率W重量计为约40:1至约1:10。
[0012] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的下丙诺啡或其药学上可接受的盐;治疗有效量的纳洛酬或 其药学上可接受的盐;及乙二胺四乙酸二钢盐化DTA)，其中所述纳洛酬或其药学上可接受 的盐与所述邸TA的比率W重量计为约4:1至约1:2。
[0013] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的盐酸下丙诺啡;治疗有效量的盐酸纳洛酬;乙二胺四乙酸二 钢盐化DTA);及巧樣酸，其中所述盐酸纳洛酬与所述邸TA的比率W重量计为约4:1至约1:2。
[0014] 在本发明的一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括:聚 合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及足W使该激动剂的吸收最 大化的缓冲剂。
[0015] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;足W使该激动剂的吸收最 大化的缓冲剂;及馨合剂或抗氧化剂。在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂 型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的 盐;治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐;缓冲系统;及馨合剂或抗氧化剂，其中所 述缓冲系统包含在所述组合物处于使用者的口腔中期间足W抑制所述括抗剂的吸收的缓 冲能力。
[0016] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其 药学上可接受的盐;及缓冲系统，其中所述缓冲系统具有在所述组合物处于使用者的口腔 中期间足W抑制所述括抗剂的吸收的缓冲能力。
[0017] 在本发明的又另一实施方案中，提供一种治疗方法，所述方法包括W下步骤:提供 膜剂型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质;治疗有效量的激动剂或其药学上可接受 的盐;及足W使所述激动剂的吸收最大化的量的缓冲剂;及向患者施用该膜剂型组合物。
[0018] 在本发明的其它实施方案中，提供一种治疗方法，所述方法包括W下步骤:提供膜 剂型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质;治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的 盐;治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐;足W获得约4至约9的所述激动剂的局部 pH值的量的第一缓冲剂;足W获得约2至约4的所述括抗剂的局部pH值的量的缓冲剂;及向 使用者施用所述膜剂型组合物。
[0019] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 第一区，所述第一区包括:第一聚合物基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐， 及足W优化所述激动剂的吸收的量的第一缓冲系统;第二区，所述第二区包括:第二聚合物 基质、治疗有效量的括抗剂，及足W抑制所述括抗剂的吸收的量的第二缓冲系统。
[0020]在本发明的又一实施方案中，提供一种口服溶解的膜配制物，所述配制物包括了 含治疗有效量的激动剂的第一区及含治疗有效量的括抗剂的第二区，其中所述配制物提供 了所述激动剂的Cmax为约0.868-6.94ng/ml的体内血浆特征谱W及所述括抗剂的Cmax为约 32.5-260pg/ml的体内血浆特征谱。
[0021 ]在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其 药学上可接受的盐;及足W获得约2至约4的所述括抗剂的局部pH值的缓冲系统。
[0022] 在本发明的一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括:聚 合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其药 学上可接受的盐;及当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足W抑制所述括抗剂的吸 收并且优化所述激动剂的吸收的缓冲系统。
[0023] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 第一区，所述第一区包括:第一聚合物基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐， 及当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足W优化所述激动剂的吸收的量的第一缓 冲系统;及第二区，所述第二区包括:第二聚合物基质、治疗有效量的括抗剂，及当将所述膜 剂型组合物置于使用者的口中时足W抑制所述括抗剂的吸收的量的第二缓冲系统。
[0024] 在本发明的又另一实施方案中，提供一种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包 括W下步骤:诱注成膜组合物，所述成膜组合物包括:聚合物载体基质；治疗有效量的激动 剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐;及当将所述膜剂 型组合物置于使用者的口中时足W优化所述激动剂的吸收并且足W抑制所述括抗剂的吸 收的量的缓冲剂;及干燥所述成膜组合物W形成自支承膜剂型组合物。
[0025] 在本发明的又另一实施方案中，提供一种治疗方法，所述方法包括W下步骤:提供 膜剂型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质;治疗有效量的激动剂或其药学上可接受 的盐；治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐；及足W提供所述激动剂的Cmax为约 0.624-5.638ng/ml的体内血浆特征谱及所述括抗剂的Cmax小于324pg/ml的体内血浆特征 谱的量的缓冲系统。
[00%]在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 第一区，所述第一区包括:第一聚合物基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐， 及足W优化所述激动剂的吸收的量的第一缓冲系统;第二区，所述第二区包括:第二聚合物 基质、治疗有效量的括抗剂，及足W抑制所述括抗剂的吸收的量的第二缓冲系统;其中当置 于使用者的口腔中时，所述第二区的溶解速率比所述第一区快。
[0027]在本发明的另一实施方案中，提供一种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括 W下步骤:诱注第一成膜组合物，所述第一成膜组合物包括:聚合物载体基质、治疗有效量 的激动剂或其药学上可接受的盐，及当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足W优化 所述激动剂的吸收的量的缓冲剂;诱注第二成膜组合物，所述第二成膜组合物包括:聚合物 载体基质、治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐，及当将所述膜剂型组合物置于使 用者的口中时足W抑制所述括抗剂的吸收的量的缓冲剂;及将所述第一成膜组合物与所述 第二成膜组合物层压在一起，W形成自支承膜剂型组合物。
[0028] 附图简单说明
[0029] 图1显示了提供邸TA浓度研究的结果的图。
[0030] 优选实施方案的详细说明
[0031] 室义
[0032] ^文所使用，术语Cmax是指在将组合物施用给人类受试者之后的平均最大血浆 浓度。另外，如本文所使用，术语AUC是指在施用本文所形成的组合物之后的平均血浆浓度-时间曲线下面积。如W下将更详细地陈述，术语"优化吸收"未必是指达到组合物的最大吸 收，而是指达到在给定pH下的最佳吸收水平。"最佳"吸收可W是例如提供与施用当前可用 的S曲oxone?片生物等效的吸收的水平。因此，如果希望与Subo城ne愈生物等效的吸收，那 么在给定pH下，在2-16mg的下丙诺啡剂量下，下丙诺啡的Cmax可W为约0.67至约5.36ng/ ml。类似地，在给定pH下，在2-16mg的下丙诺啡剂量下，T丙诺啡的"最佳"AUC可W为约7.43 至约59.4化r*ng/ml。如W下将更详细地描述，已经意外地发现，一种特定激动剂，即，下丙 诺啡的吸收可W在约3-4W及约5.5-6.5的局部pH值下提供最佳吸收。因此，可W通过提供 约3-4或约5.5-6.5的局部抑值来"优化"下丙诺啡的吸收。
[0033] "使吸收最大化"是指在约4至约9的局部pH值下达到的最大体内吸收值。
[0034] 术语"局部pH"是指当载体基质例如在使用者的口中水合和/或溶解时，在紧邻活 性剂周围的基质区域的局部抑。
[0035] "抑制"活性剂的吸收意思指，尽可能达到活性剂的完全离子化状态，W使得极少 乃至没有活性剂得到可测量的吸收。例如，在局部pH值是3-3.5时，剂量为0.5mg到4.Omg的 活性剂，如纳洛酬的Cmax在32.5到26化g/ml范围内，并且剂量为0.5mg到4. Omg的纳洛酬的 AUC在90.55到724.4h巧pg/ml范围内。应了解，在局部抑值低于3.0时，预期将进一步离子化 并由此引起较低吸收。
[0036] 术语"生物等效"意思指在不同产品中，获得给定活性剂的80%到125%的Cmax和 AUC值。例如，假定可商购的Suboxone?片(含有2mg下丙诺啡和0.5mg纳洛酬）中下丙诺啡的 Cmax和AUC值分别是0.78化g/m巧日6.78化巧ng/ml，则生物等效产品中下丙诺啡的Cmax将在 0.624-0.975ng/ml范围内并且下丙诺啡的AUC值在5.431-8.48化巧ng/ml范围内。
[0037] 应了解，术语"膜"包括薄膜、薄板和薄片，呈任何形状，包括矩形、正方形或其它希 望的形状。本文所描述的膜可W是任何希望的厚度和大小，W使其可W置于使用者的口腔 中。例如，运些膜可W具有约0.1至约10密耳的相对较薄厚度，或运些膜可W具有约10至约 30密耳的略微较厚的厚度。对于一些膜来说，厚度可能甚至更大，即，大于约30密耳。膜可W 是单层的，或者可W是多层的，包括层压膜。
[0038] 口服溶解的膜一般分为=个主要类别:快速溶解型、中速溶解型及缓慢溶解型。快 速溶解型膜在口中一般在约1秒至约30秒内溶解。中速溶解型膜在口中一般在约1至约30分 钟内溶解，而缓慢溶解型膜在口中一般超过30分钟才溶解。快速溶解型膜可W由低分子量 亲水性聚合物（即，分子量介于约1，000至9，000之间的聚合物，或分子量低于200，000的聚 合物)组成。相比之下，缓慢溶解型膜一般具有高分子量聚合物(即，分子量是数百万）。
[0039] 中速溶解型膜往往在快速溶解型膜与缓慢溶解型膜之间。中速溶解型膜溶解相对 较快，而且还具有良好的粘膜粘附水平。中速溶解型膜还具有柔性，快速可润湿性，并且典 型地对使用者无刺激。对于本发明，优选使用在快速溶解类别与中速溶解类别之间的膜。此 类中速溶解型膜提供足够快的溶解速率，最合意地在约1分钟与约20分钟之间，同时提供可 接受的粘膜粘附水平，W使得膜一旦置于使用者的口腔中，就不容易移除。
[0040] 本文中所描述的独创性膜可W包括一种或多种激动剂或部分激动剂。如本文所使 用，术语"激动剂"是指能够在使用者的体内提供生理反应或活性的化学物质。本文中所描 述的膜可W还包括一种或多种括抗剂。如本文所使用，术语"括抗剂"是指在使用者的体内 起作用W降低另一化学物质的生理活性的任何化学物质。在一些实施方案中，本文中使用 的括抗剂可W用于降低和/或阻断激动剂的生理活性。运些活性剂可W是水溶性的，或者其 可W是不溶于水的。如本文所使用，术语"水溶性"是指物质至少部分可溶解于溶剂中，该溶 剂包括但不限于水。术语"水溶性"不一定是指该物质100%可溶解于溶剂中。术语"不溶于 是指物质不易溶解于溶剂中，该溶剂包括但不限于水。溶剂可W包括水，或者可W包括 其它极性溶剂或其与水的组合。
[0041] 本发明的膜
[0042] 本发明设及治疗个体的疼痛或其它症状，同时限制该治疗滥用的可能性的方法。 更合意地，本发明设及例如通过施用止痛剂或其它缓解疼痛的治疗剂来治疗个体的身体疼 痛。已知可治疗个体的疼痛的一种此类治疗剂包括激动剂，如下丙诺啡。然而，已知下丙诺 啡是一种部分激动剂并因此可能被滥用，由此需要将下丙诺啡与括抗剂组合，从而减少通 过肠胃外注射而滥用的可能。目前，此类药物组合是经由W商品名SuboxoiK唯（一种口服可 溶解的片剂)上市销售的产品提供。该片剂提供了下丙诺啡(一种阿片样激动剂)与纳洛酬 (一种阿片样括抗剂）的组合。然而，即使使用括抗剂，如纳洛酬，也可能被使用者滥用。因 此，本发明提供一种通过提供口服可溶解的膜剂型来治疗患者的疼痛或其它症状的方法， 该膜剂型提供与执化OXOIie狡生物等效的作用。所述膜剂型在处于使用者的口中时，另外优 选提供颊面粘附，使其在置于后难W移除。
[0043] 膜剂型组合物优选包括聚合物载体基质。任何希望的聚合物载体基质都可W使 用，只要它是口服可溶解的。合意地，该膜剂型应具有足够生物粘附性W使得不易被移除， 并且当施用时，该膜剂型应当形成凝胶样结构。口服可消耗的膜优选在口腔中W中速溶解， 并且特别适合于递送活性剂，不过在所涵盖的各种实施方案中，快速释放和持续释放型组 合物也是可W的。在一些实施方案中，如W下将更详细地描述的，本发明的组合可W包括具 有超过一个区域的膜，其中每个区域具有不同的溶解特征。
[0044] 药物产品中使用的膜可W通过至少一种聚合物和溶剂，任选地包括本领域中已知 的其它填充剂的组合来制备。溶剂可W是水、极性有机溶剂，包括但不限于，乙醇、异丙醇、 丙酬或其任何组合。在一些实施方案中，溶剂可W是非极性有机溶剂，如二氯甲烧。所述膜 可W通过利用选定的诱注或沉积方法W及控制性干燥方法制备。例如，可W通过控制性干 燥方法来制备所述膜，运些方法包括对潮湿的膜基质施加热和/或福射能W形成粘弹性结 构，由此控制膜内含物的均一性。运些方法更详细地描述于共同受让的美国专利号7,425， 292中，该专利的内容通过引用整体并入本文中。或者，可W如2004年5月28日提交的共同受 让的美国申请号10/856,176并作为美国专利公布号2005/0037055 Al公布(各案内容通过 引用整体并入本文中）中所描述，挤出运些膜。
[0045] 运些膜中所包括的聚合物可W是水溶性聚合物、水可膨胀性聚合物、不溶于水的 聚合物，或是水溶性聚合物、水可膨胀性聚合物或不溶于水的聚合物中的一种或多种的组 合。该聚合物可W包括纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性聚合物的具体实例包括但不 限于，聚氧化乙締、普拉兰多糖、径丙基甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締 化咯烧酬、簇甲基纤维素、聚乙締醇、海藻酸钢、聚乙二醇、黄原胶、黄巧胶、瓜尔胶、金合欢 胶、阿拉伯胶、聚丙締酸、甲基丙締酸甲醋共聚物、簇基乙締基共聚物、淀粉、明胶及其组合。 有用的不溶于水的聚合物的具体实例包括但不限于，乙基纤维素、径丙基乙基纤维素、乙酸 邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素及其组合。对于较高剂量，可能希望并入 的聚合物提供比适用于较低剂量的聚合物高的粘度水平。
[0046] 如本文所使用，短语"水溶性聚合物"和其变化形式是指至少部分溶解于水，并且 合意地完全或大部分溶解于水，或吸收水的一种聚合物。吸收水的聚合物通常称为水可膨 胀性聚合物。可用于本发明中的材料可W在室溫和其它溫度下，如在超过室溫的溫度下是 水溶性或水可膨胀的。此外，运些材料可W在低于大气压的压力下是水溶性或水可膨胀的。 合意地，水溶性聚合物是W重量计吸收至少20%水的水溶性或水可膨胀性聚合物。W重量 计吸收25%或更高百分比水的水可膨胀性聚合物也是有用的。在一些实施方案中，由此类 水溶性聚合物形成的膜可W具有足够水溶性W在与体液接触时可溶解。
[0047] 可用于并入膜中的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其 组合。应了解，术语"生物可降解"意图包括在溶剂存在下W化学方式降解的材料，与W物理 方式分解的材料（即，生物可蚀性材料)相对。已知满足W上标准的有用的聚合物或聚合物 类别有:聚（乙醇酸）（PGA)、聚(乳酸KPLA)、聚二嗯烧、聚草酸醋、聚(a-醋）、聚酸酢、聚乙酸 醋、聚己内醋、聚（原酸醋）、聚氨基酸、聚氨基碳酸醋、聚氨基甲酸醋、聚碳酸醋、聚酷胺、聚 (氯基丙締酸烧醋），及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括k乳酸与D-乳酸的立体 聚合物、双(对簇基苯氧基)丙酸与癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己 内醋的共聚物、聚(乳 酸)/聚（乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨基甲酸醋和聚(乳酸)的共聚物、聚氨基甲酸醋和聚 (乳酸）的共聚物、日-氨基酸的共聚物、日-氨基酸与己酸的共聚物、谷氨酸日-苯甲醋与聚乙二 醇的共聚物、班巧酸醋与聚（二醇）的共聚物、聚憐腊、聚径基烧酸醋及其混合物。涵盖二元 系统和S元系统。
[004引其它有用的特定聚合物包括WMedisorb和Biodel商标上市销售的那些聚合物。 Medisorb材料是由位于特拉华州威尔明顿（Wi Imington, Delaware)的杜邦公司（Dupont Company)销售，并且一般被标识为含有"丙酸、2-径基聚合物和径基聚合物W及径基乙酸" 的"丙交醋/乙交醋共聚物"。四种此类聚合物包括丙交醋/乙交醋10化，据悉该聚合物是烙 点在338 T5-347 TK170°C-175°C)范围内的100%丙交醋；丙交醋/乙交醋10化，据悉该聚合 物是烙点在437 T5 -455 TK225°C-235°C)范围内的100%乙交醋；丙交醋/乙交醋85/15，据悉 该聚合物是烙点在338 T5-347 TK170°C-175°C)范围内的85%丙交醋和15%乙交醋;及丙交 醋/乙交醋50/50,据悉该聚合物是烙点在338 T5-347 TK170°C-175°C)范围内的50%丙交醋 和50%乙交醋的共聚物。
[0049] Biodel材料代表着一系列在化学上不同的各种聚酸酢。
[0050] 尽管可W使用各种不同的聚合物，但希望选择的聚合物为膜提供粘膜粘附特性， W及所希望的溶解速率和/或崩解速率。确切地说，希望膜与粘膜组织保持接触的时间段取 决于组合物中所含活性剂的类型。一些活性剂只需要数分钟就递送通过粘膜组织，而其它 活性剂可能需要长达数小时或甚至更长时间。因此，在一些实施方案中，可W使用如W上所 描述的一种或多种水溶性聚合物来形成膜。然而，在其它实施方案中，可能希望使用水溶性 聚合物与如W上所提供的水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物和/或生物可降解聚合物 的组合。包括一种或多种水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物和/或生物可降解聚合物可 W使膜的溶解速率或崩解速率比仅由水溶性聚合物形成的膜慢。因此，该膜可W粘附于粘 膜组织达较长时间段，如长达数小时，运可能是某些活性组分的递送所希望的。
[0051] 合意地，个别膜剂型具有较小的大小，即在约0.5-1英寸乘W约0.5-1英寸之间。最 优选的是，该膜剂型为约0.75英寸XO.5英寸。当置于使用者的颊面腔中或舌下区域中时， 膜剂型应具有良好的粘附性。此外，该膜剂型应W适中的速率，即，在1分钟至约30分钟之 间，并且最合意地在约10分钟与约20分钟之间分散和溶解。然而，在一些实施方案中，可能 希望使个别膜剂型经超过约30分钟时间较慢溶解。在此类缓慢溶解实施方案中，优选膜剂 型具有较强的粘膜粘附特性。然而，在其它实施方案中，可能希望使用较快溶解的材料，例 如在约1分钟至约3分钟间溶解。另外，膜剂型应当包括有助于粘附到使用者口腔的内表面 (如颊面腔或舌下）的组分。确切地说，对于双层膜，包括激动剂的区域的粘附程度应高于包 括括抗剂的区域。按运种方式，激动剂可W较快释放并且被使用者摄取。
[0052] 例如，在一些实施方案中，运些膜可W仅包括聚氧化乙締，或包括聚氧化乙締与第 二聚合物组分的组合。在一些实施方案中，运些膜可W包括除聚氧化乙締外的聚合物。第二 聚合物可W是另一水溶性聚合物、水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物、生物可降解聚合 物或其任何组合。适合的水溶性聚合物包括但不限于，W上提供的聚合物中的任一种。在一 些实施方案中，水溶性聚合物可W包括亲水性纤维素聚合物，如径丙基纤维素和/或径丙基 甲基纤维素。有用的水溶性聚合物的其它具体实例包括但不限于，聚氧化乙締(PE0)、普拉 兰多糖、径丙基纤维素、聚右旋糖、聚乙締化咯烧酬、簇甲基纤维素、聚乙締醇、海藻酸钢、丙 二醇海藻酸醋、角叉菜胶、聚乙二醇、黄原胶、黄巧胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙婦 酸、甲基丙締酸甲醋共聚物、泊洛沙姆聚合物、丙締酸与丙締酸烧醋的共聚物mPemu!cn々 聚合物购得）、簇基乙締基共聚物、淀粉、明胶、果胶及其组合。
[0053] 有用的不溶于水的聚合物的具体实例包括但不限于，乙基纤维素、径丙基乙基纤 维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素、丙締酸聚合物、乙酸乙締醋、 横酸钢聚醋、簇基化丙締酸系物、=甲基戊二醇/己二酸/甘油交联聚合物、聚甘油-2-二异 硬脂酸醋八?〇1共聚物、簇基化乙酸乙締醋共聚物、乙締基化咯烧酬/乙酸乙締醋/烷基氨基 丙締酸醋=元聚合物、乙締基化咯烧酬/乙酸乙締醋共聚物及其组合。
[0054] 根据一些实施方案，聚合物组分中聚氧化乙締 W重量计可W在约20%到100%范 围内，更确切地说，W重量计在约30 %至约70%范围内，并且甚至更确切地说，W重量计在 约40%至约60%范围内。在一些实施方案中，在基于聚氧化乙締的膜中还可W包括一种或 多种水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物和/或生物可降解聚合物。W上提供的水可膨胀 性聚合物、不溶于水的聚合物或生物可降解聚合物中的任一种都可W采用。聚合物组分中 第二聚合物组分的用量可W是W重量计约0%至约80%，更确切地说是W重量计约30%至 约70%，并且甚至更确切地说是W重量计约40%至约60%。
[0055] 聚氧化乙締的分子量也可W变化。在一些实施方案中，可能需要高分子量(如约四 百万）聚氧化乙締来增加膜的粘膜粘附性。在一些其它实施方案中，分子量范围可W为约 100，OOO至900，OOO，更确切地说为约100，OOO至600，OOO，并且甚至更确切地说为约100，OOO 至300,000。在一些实施方案中，可能希望在聚合物组分中组合高分子量聚氧化乙締(600， 000至900,000)与低分子量聚氧化乙締（100,000至300,000)。适合聚合物包括申请人同在 申请的申请，美国公布号2008-0260809中所描述的那些聚合物，各案完整内容通过引用并 入本文中。
[0化6] 运些膜中还可W添加多种可任选的组分和填充剂。运些可W包括但不限于：表面 活性剂;塑化剂;聚醇;消泡剂，如含娃酬的化合物，通过释放膜中的氧来促进更光滑的膜表 面;热固性凝胶，如果胶、角叉菜胶及明胶，有助于维持组分的分散性;包涵化合物，如环糊 精和笼形分子;着色剂;及调味剂。在一些实施方案中，该膜中可W包括超过一种活性组分。
[0057] 馨合剂可W包括在运些膜中。申请人已经意外地发现，可W采用馨合剂来减少或 消除膜组合物中活性成分的氧化。事实上，在防止或减少一些活性剂，如纳洛酬的氧化方 面，馨合剂可W与抗氧化剂同样有效，或者甚至更有效。
[0058] 实际上，馨合剂是通过与任何其它添加剂相同的方式添加到本发明的组合物中。 在某些实施方案中，馨合剂被添加到多区域膜的一个或多个区域中。在另一实施方案中，馨 合剂被添加到双区域膜的一个或两个区域中。在运些实施方案中，馨合剂可W在每个区域 中都相同或可W在各区域间不同。
[0059] 馨合剂可W是本领域中已知的任何馨合剂。馨合剂具有两个官能团，运些官能团 贡献出一对电子，如=〇、-畑2、-〇)〇-，并且能够与金属形成环。馨合剂的实例包括例如，乙 二胺四乙酸巧DTA)、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肤、植物馨合肤、血 红蛋白、叶绿素、腐殖酸、麟酸盐、运铁蛋白、去铁草酷胺及其组合。优选馨合剂是抓TA或其 盐。EDTA盐包括例如，EDTA二钢盐、EDTA四锭盐、EDTA四钢盐、EDTA巧二钢盐、EDTA四钟盐、 邸TA二锭盐。
[0060] 在本发明的一个实施方案中，膜剂型组合物中馨合剂的存在量W总膜剂型组合物 的重量计为约0.1 %至约10%，优选为约0.5%至约7.5%，并且更优选为约1 %至约2%。 [0061 ]抗氧化剂可W包括在运些膜中。抗氧化剂可W包括在运些膜中。运些抗氧化剂的 实例包括酪类抗氧化剂，如二下基径基甲苯(BHT)，IUPAC名称：2，6-双（1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酪)和二下基化径基茵香酸(BHA);没食子酸丙醋、硫酸钢、巧樣酸、焦亚硫酸钢、抗 坏血酸、生育酪、生育酪醋衍生物、2-琉基苯并咪挫等。在运些抗氧化剂中，优选抗坏血酸、 二下基径基甲苯(BHT)、没食子酸丙醋、亚硫酸钢、巧樣酸、焦亚硫酸钢及其组合。所用抗氧 化剂的量W膜剂型组合物的总质量计优选是按质量计0.1%到20%，并且更优选是按质量 计 0.5% 到10%。
[0062] 在本发明的一个实施方案中，膜剂型组合物包括馨合剂或抗氧化剂。在另一实施 方案中，膜剂型组合物同时包括馨合剂和抗氧化剂。
[0063] 在本发明的一个实施方案中，括抗剂，如纳洛酬或其药学上可接受的盐(例如盐酸 纳洛酬），与馨合剂和/或抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钢盐化DTA)的重量比为约40:1至约 1:10，优选为约4:1至约1:10，优选为约5:1至约1:2，优选为约0.2:2至约2:0.5，优选为约1: 2至约2:1。
[0064] 添加剂可W包括在运些膜中。添加剂种类的实例包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳 定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、增积剂、甜味剂、调味剂、香料、释放调节剂、佐剂、塑化 剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、造粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸收剂、助流剂、粘附剂、 抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体及其混合物。运 些添加剂可W与活性成分一起添加。
[0065] 有用的添加剂包括例如，明胶;植物蛋白，如葵花蛋白、大豆蛋白、棉巧蛋白、花生 蛋白、葡萄巧蛋白；乳清蛋白；乳清蛋白分离物;血液蛋白；清蛋白；丙締酸化蛋白；水溶性多 糖，如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶及相关树胶(茄替胶、刺 梧桐胶、黄巧胶）、果胶;水溶性纤维素衍生物:烷基纤维素、径烷基纤维素及径烷基烷基纤 维素，如甲基纤维素、径甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、径乙基甲基纤维素、径 丙基甲基纤维素、径下基甲基纤维素，纤维素醋及径烷基纤维素醋，如乙酸邻苯二甲酸纤维 素(CAP)、径丙基甲基纤维素化PMC);簇基烷基纤维素、簇基烷基烷基纤维素，簇基烷基纤维 素醋，如簇甲基纤维素及其碱金属盐;水溶性合成聚合物，如聚丙締酸和聚丙締酸醋、聚甲 基丙締酸和聚甲基丙締酸醋、聚乙酸乙締醋、聚乙締醇、邻苯二甲酸聚乙酸乙締醋(PVAP)、 聚乙締化咯烧酬(PVPKPVY/乙酸乙締醋共聚物，及聚己豆酸;还有适合的邻苯二甲酸醋化 明胶、班巧酷明胶、交联明胶、虫胶;淀粉、具有例如叔氨基或季氨基(如二乙基氨基乙基，必 要时可W季锭化)的阳离子改性的丙締酸醋及甲基丙締酸醋的水溶性化学衍生物;及其它 类似聚合物。
[0066] 添加的此类增量剂可W任选地是合意地在W所有膜组分的重量计最多约80%范 围内，合意地在约3%到50%范围内并且更合意地在3%到20%范围内的任何所需量。
[0067] 另外的添加剂可W是流动剂和遮光剂，如儀侣、娃、铁等的氧化物，其浓度合意地 在W所有膜组分的重量计约0.02重量％至约3重量％并且合意地约0.02%至约1 %的浓度 范围内。
[0068] 添加剂的其它实例是塑化剂，所述塑化剂包括聚氧化締，如聚乙二醇;聚丙二醇； 聚乙二醇-丙二醇;低分子量有机塑化剂，如甘油、甘油单乙酸醋、甘油二乙酸醋或甘油=乙 酸醋、=醋精、聚山梨醇醋、嫁蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基横基班巧酸钢、巧樣酸=乙 醋、巧樣酸=下醋等，运些塑化剂是W聚合物的重量计在约0.5%至约30%范围内，并且合 意地在约0.5 %至约20 %范围内的浓度添加。
[0069] 可W另外添加可改善淀粉材料(如动物或植物脂肪)的纹理特性的化合物，运些化 合物合意地呈其氨化形式，尤其是在室溫下呈固体的那些。运些脂肪合意地具有50°C或高 于50°C的烙点。优选具有Cl2脂肪酸、Cl4脂肪酸、Cl6脂肪酸、Cis脂肪酸、C20脂肪酸及C22脂肪酸 的=酸甘油醋。运些脂肪可W在不添加增量剂或塑化剂的情况下单独添加，并且宜单独添 加或与单酸甘油醋和/或二酸甘油醋，或憐脂，尤其是卵憐脂一起添加。单酸甘油醋和二酸 甘油醋合意地衍生自W上描述的脂肪类型，即，具有Cl2脂肪酸、Cl4脂肪酸、Cl6脂肪酸、Cis月旨 肪酸、C20脂肪酸及C22脂肪酸。
[0070] 所使用的脂肪，即单酸甘油醋、二酸甘油醋和/或卵憐脂的总量W总膜组合物的重 量计可W是最多约5%，并且优选在约0.5%至约2%范围内。
[0071 ] 添加 W总组合物的重量计约0.02 %至约1 %浓度的二氧化娃、娃酸巧或二氧化铁 可能更有用。运些化合物充当流动剂和遮光剂。
[0072]卵憐脂是用于本文所描述的膜中的一种表面活性剂。原料中包括的卵憐脂的量可 W是W重量计约0.25%至约2.00%。其它表面活性剂包括但不限于，嫁蜡醇、十二烷基硫酸 钢、Spans?及Tweens?(可购自ICI Americas, Inc.)。乙氧基化油，包括乙氧基化藍麻油，如 可购自BASF的Crcmophor戚EL，也是有用的。Carbowax?是特别适用于本发明中的又一调节 剂。Tweens?或表面活性剂的组合可W用于实现所希望的亲水-亲脂平衡（"HLB")。
[0073] 其它成分包括便于膜形成并促成其一般质量的粘合剂。粘合剂的非限制性实例包 括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙締化咯烧酬、甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、乙基纤维素、聚 丙締酷胺、聚乙締嗯挫烧酬及聚乙締醇。必要时，所述膜可W包括其它添加剂，如角蛋白，或 蛋白质，包括可用于形成凝胶的蛋白质，如明胶。
[0074] 其它可能的添加剂包括增溶剂，如与活性组分形成包涵化合物的物质。运些试剂 可W用于改善极难溶和/或不稳定活性剂的特性。一般说来，运些物质是具有疏水性内腔和 亲水性外部的炸面圈形(dou曲nut-shaped)分子。不可溶和/或不稳定活性剂可W装入疏水 性腔中，由此产生可溶于水中的包涵性复合物。因此，包涵性复合物的形成使极难溶和/或 不稳定的活性剂能够溶解于水中。此类试剂的特别合乎需要的实例是环糊精，即，衍生自淀 粉的环状碳水化合物。然而，其它类似的物质被认为也在本发明的范围内。
[0075] 适合的着色剂包括食品、药品及化妆品用色素(FD&C)、药品和化妆品用色素（D& C)，或外用药品和化妆品用色素化Xt.D&C)。运些色素是染料、其相应的色淀，W及某些天然 和衍生的着色剂。色淀是被吸收在氨氧化侣上的染料。
[0076] 着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料，或天然来源的着色剂。 优选无机颜料，如氧化物或铁或铁、其氧化物，其添加浓度W所有组分的重量计在约 0.001 %至约10%范围内，并且优选在约0.5%至约3%范围内。
[0077] 调味剂可W选自天然和合成的调味液。此类试剂的说明性清单包括挥发性油、合 成调味油、调味用芳香族化合物、油、液体、油性树脂，或衍生自植物、叶片、花、果实、茎及其 组合的提取物。非限制性代表性实例清单包括薄荷油、可可及巧樣油，如巧樣、澄、葡萄、酸 澄和抽子，及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草替、覆盆子、樓桃、李子、渡萝、杏或其它水 果味调味剂。
[0078] 其它有用的调味剂包括醒类和醋类，如苯甲醒(樓桃、杏仁）；巧樣醒，即a-巧樣醒 (巧樣、酸澄）；澄花醒，目阳-澄花醒(巧樣、酸澄）；癸醒(澄、巧樣）;醒C-8(相橘类的水果）；醒 C-9(相橘类的水果）；醒C-12(相橘类的水果）；甲苯醒(樓桃、杏仁）；2,6-二甲基辛醇(鲜水 果）；及2-十二締醒(相橘、枯）；及其组合等。
[0079] 甜味剂可W选自W下非限制性清单：葡萄糖(玉米糖浆）、右旋糖、转化糖、果糖及 其组合;糖精及其各种盐，如钢盐;二肤甜味剂，如天冬酷苯丙氨酸甲醋；二氨查耳酬化合 物、甘草甜素；甜叶菊（Stevia RebaudianaK甜菊巧）；薦糖的氯代衍生物，如S氯薦糖;糖 醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还涵盖氨化淀粉水解产物和合成甜味剂3,6-二氨-6-甲基-1-1-1，2，3-氧杂嚷嗦-4-酬-2，2-二氧化物，尤其是其钟盐（乙酷舒泛钟(acesulfame-K))及钢盐和巧盐，W及天然的强甜味剂，如罗汉果。还可W使用其它甜味剂。
[0080] 所述膜可W包括一种或多种用W掩蔽活性组分的味道的添加剂。例如，运些膜可 W包括离子交换树脂，包括但不限于，不溶于水的有机或无机基质材料，运些基质材料具有 共价结合的离子性或能够在适当条件下离子化的官能团。有机基质可W是合成的（例如，聚 合物或共聚物或丙締酸、甲基丙締酸、横酸化苯乙締或横酸化二乙締苯)或部分合成的（例 如，改性纤维素或葡聚糖）。无机基质可W是例如通过添加离子性基团改性的硅胶。大部分 离子交换树脂都在如二乙締苯等交联剂存在下交联。
[0081] 消泡组分和/或去泡组分也可W用于所述膜中。运些组分有助于去除成膜组合物 中的空气，如截留的空气。此类截留的空气可能产生不均一的膜。二甲硅油是一种特别有用 的消泡剂和/或去泡剂。不过，本发明不受此限制，而且其它消泡剂和/或去泡剂可能也适合 使用。
[0082] 作为相关物质，二甲硅油和相关试剂可W用于增浓目的。更确切地说，运些试剂可 W促进空隙、空气、水分及类似不希望的组分的去除，由此提供更致密并因此更均一的膜。 执行此功能的试剂或组分可W称为增浓剂或稠化剂。如W上所描述，截留的空气或不希望 的组分可能产生不均一的膜。
[0083] 二甲硅油在医疗领域中一般用作婴儿痛气或腹绞痛的治疗。二甲硅油是含有W = 甲基娃氧基封端单元稳定化的聚二甲硅氧烷重复单元的完全甲基化的线性硅氧烷聚合物 与二氧化娃的混合物。它通常含有90.5-99%的聚甲基硅氧烷和4-7%的二氧化娃。该混合 物是一种灰白色、透明的粘性流体，不溶于水。
[0084] 当分散于水中时，二甲硅油会扩散横过表面，形成具有低表面张力的薄膜。W此方 式，二甲硅油降低位于溶液中的气泡(如泡沫气泡)的表面张力，使其崩解。二甲硅油的功能 模拟了油与醇在水中的双重作用。例如，在油性溶液中，任何截留的气泡将上升到表面并且 更迅速并容易地消散，因为油性液体的密度比水溶液低。另一方面，已知醇/水混合物可降 低水密度，并且降低水的表面张力。因此，截留在此混合物溶液中的任何气泡也会容易地消 散。二甲硅油溶液提供运两个益处。它降低截留在水溶液内部的任何气泡的表面能，并且降 低水溶液的表面张力。由于具有运一独特的功能，二甲硅油具有优良的消泡特性，可W用于 生理学过程(消除胃中的气体)W及需要去除产品中的气泡的任何外部过程。
[0085] 为了防止在膜中形成气泡，可W在真空下进行混合步骤。然而，一旦混合步骤完 成，并且使膜溶液回到标准大气压条件，空气会被再引入混合物中或与混合物接触。在许多 情况下，细小的气泡会再次截留在运一聚合物粘性溶液内。在成膜组合物中并入二甲硅油 基本上减少或消除了在混合期间和之后气泡的形成。
[0086] 作为消泡剂添加到成膜混合物中的二甲硅油的量可W是W重量计约0.01%至约 5.0%，更合意地是W重量计约0.05%至约2.5%，并且最合意地是W重量计约0.1 %至约 1.0%。
[0087] 在本文所描述的膜中还可W包括W上提到的共同受让的美国专利号7,425,292和 美国申请号10/856,176中所描述的任何其它可任选的组分。
[0088] 当所述剂型除激动剂外，还包括至少一种括抗剂时，可能希望控制括抗剂的释放， 由此使所述剂型在口服时括抗剂的吸收最少或得到完全阻止。W此方式，括抗剂可W较快 释放，并且其在溶液中主要呈离子化形式，由此降低其在体内吸收的可能 性。合意地，所述 剂型是置于使用者的口腔中的自支承膜组合物。在打算置于口腔中的剂型中，需要经颊面 吸收激动剂，由此使激动剂迅速吸收到使用者体内。同时，可能希望抑制或减少任何括抗剂 的经颊面吸收，由此使括抗剂被吞咽并且在胃中破坏，或在一些情况下在结肠中吸收。抑制 括抗剂的吸收可W替代地经由物理方式，如通过将括抗剂封装在阻止吸收的材料中来实 现。不过，希望能通过化学方式，如通过控制该剂型的局部抑来减少括抗剂的吸收。
[0089] 已经发现，通过控制剂型的局部抑，可W控制其中活性剂的释放和/或吸收。例如， 在包括一定量激动剂的剂型中，可W控制局部pH达到优化其在使用者口腔中的释放和/或 吸收的水平。在并入一定量激动剂和一定量括抗剂的剂型中，可W控制局部pH达到使激动 剂的释放和/或口服吸收最大化，同时使括抗剂的释放和/或口服吸收最少的水平。例如，膜 剂型可W包括不同区域，一个区域包括激动剂，而另一个区域包括括抗剂，其中每一区域的 局部pH针对所希望的作用进行优化。
[0090] 该剂型优选包括激动剂与括抗剂的组合，同时该剂型具有受控的局部抑。应了解， 本发明不限于任一种特定激动剂和/或括抗剂的使用，并且任何激动剂(或部分激动剂)和 任何括抗剂都可W并入本发明中。所述激动剂和可任选的括抗剂应当选自适用于治疗所治 疗的特定症状的那些激动剂和括抗剂。本文所论述的本发明的膜特别适合于呈碱性的激动 剂和/或括抗剂。适合激动剂（和/或部分激动剂）可W包括下丙诺啡(pKa = 8.42)、舒芬尼 (sufentanil) (pKa = 8.0)、吗啡（pKa = 8.0)、芬太尼（fentanil) (pKa = 8.4)、阿芬他尼 (alfentanil) (pKa = 6.5)、赃替晚（pethidine) (pKa = 8.7)、阿扑吗啡（apomo;rphine)(地a = 8.9)、阿法罗定（alphap;rodine)(pKa = 8.7)、瑞芬太尼（remifen1:anil)(pKa = 7.0)、美沙 酬（methadone)(地a = 9.2)、可待因（codeine)(地a = 8.2)、二氨可待因（d;Lhy化ocodeine) (pKa = 9.4)、吗啡（pKa = 8.0)、径考酬（0巧codone)(地a = 8.53)、径吗啡酬（0巧mo;rphone) (口1(曰=8.17)、曲马多（化曰1]1曰(1〇1)(91(曰=9.41)，或其药学上可接受的盐。适合的括抗剂(和/ 或部分括抗剂）可W包括纳洛酬、纳曲酬(nalhexone)、纳洛芬(nalorphine)及左洛菲烧 (IevalIo巧ban)，或其在治疗上可接受的盐。
[0091] 如W上所论述，该剂型的局部pH优选经过控制W提供所希望的激动剂和括抗剂释 放和/或吸收。适合激动剂的地a可W为约5至约9.5,并且最优选为约8.0至约9.0。适合括抗 剂的地a可W为约6.0至约9.0，并且最优选为约7.0至约9.0。例如，纳洛酬的地a为约7.94。
[0092] 根据抑分配理论，可W预期，唾液(局部抑值为约6.5)将使两种活性剂的吸收最大 化。如大体上所了解的，活性剂的吸收取决于活性剂可获得的未离子化形式。因此，当周围 环境的局部抑降低时，碱性活性剂将更易离子化，并且将有较少活性剂可供吸收。对于PKa 为约8的活性剂，预期在约6.5的局部pH值下发生较高水平吸收，而在约3.5的局部pH值下应 发生较低水平吸收，因为大部分活性剂将离子化。如将在W下实施例中更详细地描述的，控 制本发明膜组合物的局部抑提供了一种实现所希望的组分释放和/或吸收的系统。
[0093] 在一个实施方案中，所述剂型是自支承膜。在运一实施方案中，该膜剂型包括聚合 物载体基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐，及缓冲剂。优选该激动剂是部分 激动剂，并且最合意地，该激动剂是阿片样激动剂，如下丙诺啡。该缓冲剂优选能够使该组 合物的局部pH值在提供可控制水平并且合意地激动剂吸收的最佳治疗水平的范围内。例 如，可能希望提供与Suboxone?片生物等效的下丙诺啡吸收。
[0094] 申请人已经意外地发现，当膜组合物的局部抑值在约3至约4之间，或在约5至约9 之间时，某些激动剂，如下丙诺啡，能够适当地吸收。因此，包括激动剂的膜的局部pH值可W 为约3至约4或约5至约9。为了提供最大的下丙诺啡吸收，例如，膜组合物的局部pH值可W为 约5.5。为了提供与SuboxoncS片生物等效的下丙诺啡吸收，膜组合物的局部pH值可W为约 6至约7。所得剂型是使激动剂(如下丙诺啡)能够在使用者的口腔中迅速并且有效的释放的 膜组合物。同时，膜组合物合意地具有足够的粘附特征，W使得该膜一旦被置于使用者的口 腔中，就无法轻易地从口腔移除，或根本无法从口腔移除。激动剂的完全释放可W在不至约 =十分钟内，例如在约10分钟至约30分钟内发生，并且优选在口腔中保持至少1分钟，合意 地保持约1分钟至约30分钟。
[00%]在膜组合物中组合阿片样激动剂(或部分激动剂)与阿片样括抗剂或其药学上可 接受的盐可能是所希望的。该激动剂和括抗剂可W在整个剂型中单独地分散，或该激动剂 和括抗剂可W单独地在个别膜区域中分散。最合意地，该括抗剂包括纳洛酬，但必要时，可 W选择任何适合的括抗剂。括抗剂可W任选是水溶性的，由此使括抗剂和激动剂难W分离， 从而降低激动剂转用滥用的可能。
[0096] 与包括激动剂的膜相同，包括激动剂和括抗剂的膜合意地通过包括缓冲剂来控制 pH。在所希望的激动剂和括抗剂局部抑水平下，可W实现激动剂的最佳吸收，同时可W大幅 抑制括抗剂的吸收。
[0097] 该膜可W含有任何所希望的水平的自支承成膜聚合物，由此提供自支承膜组合 物。在一个实施方案中，膜组合物含有W组合物的重量计至少25%的量的成膜聚合物。或 者，该成膜聚合物的存在量可W是W组合物重量计至少50%，并且合意地在约25%至约 75%范围内，并且最合意地W组合物重量计为约30%至约50 %。如W上所解释，必要时，可 W使用任何成膜聚合物。
[0098] 任何所希望的水平的激动剂和可任选的括抗剂都可W包括在该剂型中，由此提供 希望的治疗作用。在一个特定实施方案中，膜组合物包括每个剂型约2mg至约16mg的激动 剂。更合意地，膜组合物包括每个剂型约4mg至约12mg的激动剂。必要时，膜组合物可W包括 每个剂型约〇.5mg至约5mg的括抗剂。更合意地，膜组合物包括每个剂型约Img至约3mg的括 抗剂。如果在膜中并入括抗剂，那么膜组合物可W包括使激动剂与括抗剂比率为约6:1-2:1 的括抗剂。最合意地，膜组合物每个剂型含有约4:1的激动剂与括抗剂比率。例如，在一个实 施方案中，所述剂型包括约12mg量的激动剂，并且包括约3mg量的括抗剂。
[0099] 膜组合物另外合意地包括至少一种缓冲剂，由此控制膜组合物的局部pH。任何所 希望水平的缓冲剂都可W并入膜组合物中，由此提供所希望的局部抑水平。提供的缓冲剂 的量优选足W控制激动剂和可任选的括抗剂从膜释放和/或体内吸收。在所希望的实施方 案中，膜组合物包括缓冲剂与激动剂的比率为约2:1至约1:5(缓冲剂:激动剂）的量的缓冲 剂。或者，提供的缓冲剂可W使缓冲剂与激动剂的比率是1:1。包括括抗剂的膜组合物的局 部pH值优选为约2至约4。必要时，可W使用任何缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂可W包 括巧樣酸钢、巧樣酸、班巧酸、苹果酸、憐酸、棚酸及其组合。缓冲剂可W包括一种缓冲系统， 包括组分的组合，如巧樣酸/巧樣酸钢、班巧酸/班巧酸单钢、甘氨酸/甘氨酸钢、苹果酸/苹 果酸钢、憐酸/憐酸钢、反下締二酸/反下締二酸钢、憐酸单钢/憐酸二钢，及棚酸/棚酸钢。
[0100] 在运一实施方案中，所得到的膜组合物包括聚合物基质、激动剂和可任选的括抗 剂，同时该膜组合物具有控制达到所希望的水平的局部抑。缓冲剂的存在量合意地提供在 治疗上适当的激动剂吸收，同时限制或防止括抗剂的大量吸收。控制局部抑允许所希望的 组分释放和/或吸收，并由此提供更有用并且更有效的剂型。
[0101] 膜剂型组合物可W包括聚合物载体基质、治疗有效量的激动剂、治疗有效量的括 抗剂及缓冲系统。括抗剂的"治疗有效量"打算指可用于使用者转用滥用激动剂的括抗剂的 量。缓冲系统除溶剂外，还可W包括缓冲剂。缓冲系统合意地包括足够水平的缓冲剂，由此 提供所希望的膜剂型组合物局部抑水平。
[0102] 除所希望的局部抑水平外，缓冲剂合意地具有足W使可任选的括抗剂在组合物处 于使用者的口腔中期间维持离子化的缓冲能力。使括抗剂维持离子化用于限制括抗剂的吸 收，并由此提供对括抗剂的所希望的控制。尽管括抗剂的离子化受到限制，但激动剂的离子 化并未受到此限制。因此，所得到的剂型向使用者提供激动剂的吸收，同时充分地减少和/ 或防止括抗剂的吸收。
[0103] 在其它实施方案中，本发明的膜剂型组合物包括的激动剂的量可W足W提供与含 有较高量所述激动剂的片剂生物等效的释放特征。通过提供含激动剂的膜剂型组合物并且 同时控制膜剂型组合物的局部抑，可W在该剂型中存在较少激动剂的情况下，实现激动剂 的有效释放和吸收。例如，膜剂型组合物包括的激动剂的量可W比片剂中所需的激动剂的 量低至少1.5倍，但仍提供生物等效的释放特征。在一些实施方案中，激动剂可W是部分激 动剂。在一些实施方案中，激动剂可W是阿片样激动剂。在所希望的实施方案中，激动剂包 括下丙诺啡或其药学上可接受的盐。
[0104] 包括激动剂的膜剂型组合物可W被配置成提供平均最大血浆浓度(Cmax)在所希 望的范围内的体内血浆特征谱。例如，所希望的Cmax可W与'Suboxoiic?片的Cmax生物等效。 申请人已经发现，控制膜组合物的Cmax能够控制使用者对活性剂(如激动剂）的吸收。所得 膜组合物更有效并且适合于递送给使用者。
[0105] 在一个实施方案中，膜组合物的Cmax可W为约6.4ng/ml或更低。必要时，取决于所 希望的剂量水平，膜组合物的Cmax可W低于约5.化g/ml，低于约3.8ng/ml，低于约1.化g/ ml,低于约1. Ing/ml。在运些实施方案中，激动剂的存在量可W是每个剂型约2mg至约16mg， 或必要时每个剂型约4mg至约12mg。激动剂可W包括下丙诺啡或其药学上可接受的盐。
[0106] 已经另外发现，通过控制膜组合物的平均曲线下面积(AUC)值，可W提供更有效的 剂型。在一个实施方案中，膜组合物可W包括约6.化r .ng/ml或更高的平均AUC值。或者，膜 组合物可W包括约6.化r.ng/ml至约66虹.ng/ml的平均AUCinf值。
[0107] 如W上所解释，膜组合物可W包括可任选的括抗剂。当膜组合物包括激动剂与括 抗剂的组合时，膜组合物可W被配置成提供括抗剂的特定Cmax和/或AUC。例如，当将下丙诺 啡激动剂和纳洛酬括抗剂并入膜组合物中时，纳洛酬可W被配置成提供低于约4(K)pg/ml， 低于约318pg/ml，低于约235pg/ml，低于约92pg/ml或低于约64pg/ml的Cmax。在运些膜中， 纳洛酬可W提供低于约1030虹.ng/ml的平均AUC值。
[0108] 在包括激动剂与括抗剂的组合的配制物中，制备的膜组合物可W提供激动剂和括 抗剂各自所希望的Cmax和/或AUC值。例如，具有16mg激动剂和4mg括抗剂的剂型可W提供激 动剂的Cmax低于约6.4ng/ml的体内血浆特征谱和括抗剂的Cmax低于约40化g/ml的体内血 浆特征谱。此类配制物还可W提供高于约6.化r.ng/ml的激动剂AUC值。必要时，该配制物可 W提供低于约1030hr.pg/ml的括抗剂AUCinf值。W下论述的实施例中将更详细地阐述生物 等效水平。此类组合物可W包括任何所希望的量的激动剂和括抗剂，并且在一个优选实施 方案中，该组合物包括每个剂型约2mg至约16mg的激动剂W及每个剂型约0.5mg至约4mg的 括抗剂。最合意地，激动剂和括抗剂的存在量使得W重量计激动剂比括抗剂为约4:1。
[0109] 在一个特定实施方案中，提供的自支承膜剂型组合物可W包括超过一个区域(称 为"双膜产品"或"双区产品"）。多个区域可W相互堆叠安置、相互并排安置或在彼此内部安 置。例如，膜剂型组合物可W包括两个独立区域，W第一区在第二区的顶部上的配置安置， 或反之亦然。必要时，运两个区域可W彼此层压，由此提供单一剂型。在运些实施方案中，第 一区可W在向其层压任何另外的区域之前进行干燥。类似地，第二区可W在向其层压第一 区之前进行干燥。或者，第一区或第二区可W在向其层压任何另外的区域之前至少部分干 燥。
[0110] 在此类多区实施方案中，提供第一区，该第一区包括第一聚合物基质和治疗有效 量的激动剂。该激动剂可W是部分激动剂，并且该激动剂可W是阿片样激动剂。一种此类的 阿片样激动剂包括下丙诺啡，但也可W使用任何所希望的激动剂来治疗所希望的特定症 状。第一区合意地包括第一缓冲系统，其量足W提供激动剂的局部抑，由此优化激动剂的释 放和/或吸收。第一区可W与第二区连通。第二区可W包括第二聚合物基质和治疗有效量的 括抗剂。一种此类括抗剂包括纳洛酬，但必要时，也可W使用任何所希望的括抗剂。第二区 可W还包括第二缓冲系统，其量足W提供括抗剂的局部抑，由此抑制括抗剂的吸收。在一些 实施方案中，当将其置于使用者的口中时，可能希望一个区的溶解速率比第二区快。例如， 可能希望包括括抗剂的区域的溶解速率比包括激动剂的区域快，或反之亦然。
[0111] 在此类多区膜剂型中，第一区和第二区可W协同作用W提供所希望的激动剂和括 抗剂吸收特征。例如，第一缓冲系统的存在量足W使激动剂的吸收增加，而第二缓冲系统的 存在量足W使括抗剂的吸收减少。在一些实施方案中，第一缓冲系统的存在量足W提供使 第一区提供激动剂的最佳吸收的局部pH值，即，约3至约4或约4至约9,并且更确切地说，约6 至约9的局部pH值。在一些实施方案中，第二缓冲系统的存在量足W提供约2至约4并且更确 切地说约2至约3的第二区局部pH值。对于在第一区中包括下丙诺啡并且在第二区中包括纳 洛酬的多区膜剂型来说，下丙诺啡区的局部抑值合意地为约3至约4或约5.5至约6.5,并且 纳洛酬区的局部pH值为约2.0至约3.0。
[0112] 取决于该膜剂型中并入的具体激动剂和括抗剂，每一区所希望的局部抑水平可W 更高或更低，由此优化激动剂的吸收，同时抑制括抗剂的吸收。一般来说，含激动剂的区域 的局部抑值合意地在约4至约9之间，并且最合意地为约6至约9。含括抗剂的区域的局部pH 值最合意地为约2至约4。不过，也应理解，并入膜剂型中的特定激动剂在更高或更低pH值下 可能吸收更佳。
[0113] 第一缓冲系统与第二缓冲系统可W是相同的，或者其可W是不同的。另外，第一聚 合物基质和第二聚合物基质可W是相同的，或者其可W是不同的。可W提供任何所希望的 水平的激动剂和括抗剂，并且合意地，膜剂型组合物包括每个剂量单位约2mg至约16mg的激 动剂和约0. Smg至约4mg的括抗剂。更合意地，该膜剂型组合物包括每个剂量单位约4mg至约 12mg的激动剂和约Img至约3mg的括抗剂。
[0114] 第一区和第二区可W通过任何所希望的方式一起形成。在一个实施方案中，可W 将第二区涂布、喷射或放在第一区的至少一个表面上。或者，第一区和第二区可W是共挤出 的。在一些实施方案中，第一区和第二区可W借助于适合的组合物彼此层压。另外，可W先 形成第一区，然后将其浸入潮湿组合物的溶液中，接着使其干燥并形成第二区。本领域普通 技术人员应了解，第一区可W包括括抗剂，而第二区包括激动剂。另外，两个区域可W包括 所希望的量的激动剂和括抗剂，由此提供所希望的释放和吸收。
[0115] 第一区可W包括的组分W重量计超过第二区，或反之亦然。例如，第一区具有的总 重量可W高于第二区的总重量，或反之亦然。或者，第一区和第二区可W包括W重量计相同 量的组分。
[0116] 在另一实施方案中，提供的自支承膜剂型组合物可W具有超过一个区，其中每个 区都包括聚合物基质和水溶性和/或不溶于水的活性剂。该膜剂型组合物优选包括治疗有 效量的水溶性活性剂和治疗有效量的不溶于水的活性剂。每一区优选包括缓冲剂，取决于 所希望的活性剂的所希望的吸收水平，其量足W控制每个区中水溶性活性剂和不溶于水的 活性剂的吸收特征。在一个所希望的实施方案中，第一区中第一缓冲剂的存在量足W使一 个区的局部pH值为约2至约4,而第二区中第二缓冲剂的存在量足W使第二区的局部pH值为 约4至约9。
[0117] 本发明提供一种治疗患者的各种问题，包括例如患者所经历的身体疼痛的方法。 合意地，通过向患者提供药剂来治疗患者，所述剂型提供治疗活性剂的有效释放，同时提供 适合的粘附，W使得该药剂无法轻易地移除。本文提供的剂型特别适用于防止药物转用。在 一种治疗方法中，向患者提供口服可溶解的膜组合物。
[0118] 取决于意图治疗的特定症状，膜组合物可W包括一种或多种特定的活性组分。在 一个实施方案中，膜组合物包括聚合物载体基质和治疗有效量的激动剂。合意地，该激动剂 是部分激动剂。对于一些类型的疼痛，激动剂可W是阿片样激动剂，如下丙诺啡或其药学上 可接受的盐。膜组合物优选包括缓冲剂，其量足W控制膜组合物的局部抑。任何缓冲剂或缓 冲系统都可W使用，包括W上列出的那些。合意地，包括激动剂的膜组合物的局部pH值取决 于该组合物中包括的特定激动剂而被缓冲至约4至约9。在一些实施方案中，如当激动剂是 下丙诺啡时，所希望的局部pH值为约5至约6.5,并且最合意地，该局部pH值为约5.5至约 6.5。在运一水平下，激动剂的吸收可W得到优化。为了治疗疼痛，将该膜组合物施用给患 者，最合意地如通过颊面吸收施用到患者的口腔中。
[0119] 必要时，该组合物可W包括治疗有效量的括抗剂。如W上所解释，激动剂与括抗剂 的组合可W帮助使激动剂的潜在滥用减到最少。括抗剂可W是任何所希望的括抗剂，并且 在一个实施方案中包括纳洛酬或其药学上可接受的盐。膜组合物优选通过患者的口腔施用 给患者，但也可W通过任何希望的方式施用。然后使口服可溶解的膜组合物在患者的口腔 中溶解一段充足时间W释放其中的活性剂。在一些实施方案中，膜组合物可W在口腔中保 留至少30秒，并且在一些实施方案中可W在口腔中保留至少1分钟。在将膜组合物置于患者 的口腔中之后，膜优选变得充分粘附W使其难W移除。在将膜组合物施用给患者之后，活性 剂从组合物充分释放并对患者发挥作用。
[0120] 在存在双区膜组合物的实施方案中，该剂型的施用可W使各区域具有不同的溶剂 速率。例如，膜组合物的第一区可W包括激动剂和中速溶解型聚合物。合意地，第一区在口 腔中保留至少一分钟，并且最多约30分钟。第二区可W包括括抗剂，合意地含有快速溶解型 聚合物。因此，第二区在不到一分钟内溶解，由此将括抗剂释放到身体中，在体内被摄取和 离子化。W此方式，括抗剂被吞咽，由此避免颊面吸收。不过，在膜组合物施用前，括抗剂仍 存在于膜组合物中，由此在使用者尝试从组合物中提取激动剂时，限制该药物的潜在滥用。
[0121] 本发明的膜组合物可W经由任何所希望的方法形成。适合方法陈述于美国专利号 7,425,292和7,357,891中，其完整内容通过引用并入本文中。在一个实施方案中，通过首先 制备潮湿组合物来制备膜剂型组合物，所述潮湿组合物包括聚合物载体基质、治疗有效量 的激动剂及足W将该组合物的局部pH控制在所希望的水平的量的缓冲剂。将该潮湿组合物 诱注成膜，然后使其充分干燥W形成自支承膜组合物。潮湿组合物可W诱注成个别剂型，或 者其可W诱注成薄片，其中该薄片随后被切割成个别剂型。激动剂可W是部分激动剂。必要 时，潮湿组合物可W包括治疗有效量的括抗剂。在一些实施方案中，尤其在单区 剂型中，膜 的局部pH值可W为约2至约4,并且更确切地说在约3至约4之间。
[0122] 所选的激动剂和可任选的括抗剂优选可治疗特定问题，如治疗患者所经历的身体 疼痛。例如，激动剂可W包括下丙诺啡或其药学上可接受的盐，而括抗剂可W包括纳洛酬或 其药学上可接受的盐。膜组合物包括至少一种缓冲剂或缓冲系统，由此将激动剂和括抗剂 的局部pH控制在所希望的水平。W此方式，可W优化激动剂的吸收，同时可W抑制括抗剂的 吸收。在一个所希望的实施方案中，本发明的膜提供与Suboxonc度片生物等效的激动剂吸 收。
[0123] 在所希望的激动剂最佳吸收将提供与Suboxonc嚴片生物等效的吸收的情况下，膜 组合物的局部pH值应提供在约3至约4之间或在约5.5至约6.5之间的激动剂局部pH值，W及 在约2至约4之间的括抗剂局部pH值。在仅包括含激动剂和括抗剂的一个区的膜组合物中， 局部pH值合意地为约3至约4,由此提供与Suboxone及片生物等效的吸收。
[0124] 药物组合物中的活性成分当包括在药物组合物中并储存时，会降解并失去其效 用。在某些情况下，该活性成分可W氧化成例如生物利用率较低的形式。
[0125] 为了使活性剂氧化减到最少或得到阻止，膜可W整体或部分在惰性气体环境中制 造。优选的惰性气体是氮气。
[0126] 申请人已经意外地发现，可W采用馨合剂来减少或消除膜组合物中活性成分的氧 化。事实上，馨合剂在防止或减少一些活性剂(如纳洛酬)的氧化方面比抗氧化剂有效。
[0127] 实际上，馨合剂是通过与任何其它添加剂相同的方式添加到本发明的组合物中。 在某些实施方案中，馨合剂被添加到多区域膜的一个或多个区域中。在另一实施方案中，馨 合剂被添加到双区域膜的一个或两个区域中。在运些实施方案中，馨合剂可W在每个区域 中都相同或可W在各区域间不同。 实施例
[01巧]实施例1-各种强度的下丙诺啡/纳洛酬膜组合物
[0129]制备出包括下丙诺啡与纳洛酬的组合的膜条带。制备四种不同强度的膜组合物， 运些组合物包括的下丙诺啡与纳洛酬的比率是16/4、12/3、8/2及2/0.5。运些组合物概述于 表下1中。
[0。0] 表1-膜剂型的各种组成
[0。。实施例2-有关Suboxonc及片的吸收研究
[0133] 制备出各种膜和片剂产品并测试其吸收数据，包括Cmax和AUC吸收水平。所测试的 产品包括用2mg或16mg下丙诺啡W及0.5mg或4. Omg纳洛酬制备的Suboxone愈片。对于16mg 下丙诺啡片，将两个8mg下丙诺啡片合并在一起W提供16mg下丙诺啡片的组分含量。在评价 12mg下丙诺啡片的情况下，通过将一个Smg的下丙诺啡片与两个2mg的下丙诺啡片组合来获 得运一剂量。对运些产品的吸收水平进行测试，其中量如下表2中所列。
[0134] 表2-有关8诚〇双)1巧@产品的吸收数据
[0136]使用表2中的数据，有关具有其它下丙诺啡和纳洛酬含量的S加 OXtme驳片的吸收 数据陈述下表2A中。
[0。7] 表2A-有关Suboxone坂产品的吸收数据
[0139] 实施例3-Suboxone?片的生物等效性评价
[0140] 使用上表2中产生的关于Suboxone?片的数据，产生可接受的生物等效性范围W 提供^^^'8此〇撕敞愈片相当的治疗水平。如目前所了解的，如果一种产品提供的吸收水平在 SuboxoncK片的约80%至约125%之间，那么该产品提供生物等效作用。在运一范围内的吸 收被认为是生物等效的。
[0141] 表3-Suboxone蟹片的可接受的生物等效性范围（80%至ljl25%)
[0143] 因此，下丙诺啡的Cmax在约0.624与5.638之间，并且下丙诺啡的AUC在约5.431至 约5 6.2 3 8之间，被认为与S油瞄one愈片生物等效。类似地，纳洛酬的Cm a X在约41.0 4与 323.75之间，并且纳洛酬的AUC在约102.88至约812.00之间，被认为与Suboxone霞片生物等 效。
[0144] 实施例4-各种强度的下丙诺啡膜组合物
[0145] 制备出包括下丙诺啡的膜条带。制备两种不同强度的膜组合物，运些组合物包括 Smg剂量和2mg剂量的下丙诺啡。运些组合物概述于表下4中。
[01W 表4-膜剂型的各种组成
[014引 实施例5-并入下丙诺啡的膜条带的Cmax和AUCinf水平
[0149] 制备出五种膜剂型组合物，各自包括2mg到16mg剂量的下丙诺啡。下表5陈述了包 括下丙诺啡的各种剂量水平的膜组合物的Cmax和AUCinf水平。
[0150] 表5-并入下丙诺啡的膜条带的Cmax和AUCinf水平
[0础实施例6-制备膜用于体内研究
[0153] 制备膜剂型用于体内研究中W确定下丙诺啡/纳洛酬片和膜配制物的生物利用 率。确切地说，对运些膜进行测试W确定该膜是否提供与片剂配制物生物等效的作用。
[0154] 制备出包括Smg下丙诺啡和2mg纳洛酬的S种膜配制物，各自被缓冲达到不同的抑 值。第一膜不包括任何缓冲剂，提供的局部pH值为约6.5。第二膜被缓冲达至约3-3.5的局部 pH值。第S膜被缓冲达至约5-5.5的局部抑值。运些配制物陈述于下表6中。
[01巧]表6-在各种pH水平下的测试膜配制物 [0156]
[0157] 实施例7-有关pH 6.5的膜的体内吸收分化
[0158] 对局部抑值是6.5的膜的膜剂型组合物进行分析。确切地说，在体内分析如实施例 5中所制备的测试配制物IW确定下丙诺啡和纳洛酬的吸收。将比较性膜与一剂片剂 (Sub〇[email protected])所提供的下丙诺啡和纳洛酬的吸收进行比较。比较测试膜W确定该膜是否提 供与S地OXOtie疫片生物等效的作用。
[0159] 局部pH值是6.5的测试配制物1与所述一剂片剂比较的结果陈述于下表7和8中。
[0160] 表7-测试配制物1中下丙诺啡的体内吸收数据
[01创 表8-测试配制物1中纳洛酬的体内吸收数据
[0164]可W看出，体内数据指示，在局部pH值是6.5时，膜配制物中的下丙诺啡得到极佳 吸收，并且与在一剂Suhoxone愈片中所见到的吸收紧密相配。不过，纳洛酬的吸收也最大， 运是不希望的。已经确定，具有下丙诺啡和纳洛酬的组合并且局部pH值是6.5的膜不提供与 一剂Siiboxone截片中的下丙诺啡和纳洛酬生物等效的作用。
[01化]实施例8-pH 5-5.5的膜的体内吸收分析
[0166] 已经确定了局部pH值是6.5的膜中下丙诺啡和纳洛酬的吸收，对局部pH值是5-5.5 的膜的膜剂型组合物进行分析。确切地说，在体内分析如实施例5中所制备的测试配制物3 W确定下丙诺啡和纳洛酬的吸收。将比较性膜与一剂片剂巧Iiboxonc伴I)所提供的下丙诺啡 和纳洛酬的吸收进行比较。比较测试膜W确定该膜是否提供与片剂产品生物等效的作用。
[0167] 局部pH值为约5-5.5的测试配制物3与所述一剂片剂比较的结果陈述于下表9和10 中。
[01側 表9-测试配制物3中下丙诺啡的体内吸收数据
[0170] 表10-测试配制物3中纳洛酬的体内吸收数据
[0172] 可W看出，体内数据指示，当局部抑水平降低时，下丙诺啡的吸收增加。很明显，局 部pH值从6.5降低到5.5时，下丙诺啡的吸收移到比一剂Suboxonc货片中下丙诺啡的吸收高 得多的水平。此外，纳洛酬值并未提供与该一剂片剂生物等效的结果。因此，已经确定，局部 pH值是5.5的膜不提供与Suboxone?片中的下丙诺啡和纳洛酬的生物等效的结果。
[0173] 应注意，通过将膜的局部pH值降低到5.5水平，将使下丙诺啡的吸收水平增加。因 此，可能希望将仅并入下丙诺啡的膜组合物缓冲达至约5.5的水平W增加吸收。
[0174] 实施例9-pH 3-3.5的膜的体内吸收分析
[0175] 已经确定了局部pH值是6.5和5.5的膜中下丙诺啡和纳洛酬的吸收，对局部pH值为 约3-3.5的膜的膜剂型组合物进行分析。假定下丙诺啡的吸收将如同其在局部pH值是5.5时 所展现的那样继续增加。因此，假定局部pH值是3.5时，膜不与该片剂生物等效。
[0176] 确切地说，在体内分析如实施例5中所制备的测试配制物2W确定下丙诺啡和纳洛 酬的吸收。将比较性膜与一剂片剂货Uboxoncg;)所提供的下丙诺啡和纳洛酬的吸收进行比 较。比较测试膜W确定该膜是否提供与片剂产品生物等效的作用。
[0177] 局部pH值为约3-3.5的测试配制物2与所述一剂片剂比较的结果陈述于下表11和 12中。
[0178] 表11-测试配制物2中下丙诺啡的体内吸收数据
[0180] 表12-测试配制物2中纳洛酬的体内吸收数据
[0182] 可W看出，体内数据指示，当膜组合物的局部pH值降至约3-3.5时，下丙诺啡的吸 收与所述一剂片剂中下丙诺啡的吸收基本上生物等效。运一结果很出人意料，因为它看来 不遵循抑分配理论。另外，在局部抑值为约3-3.5时，看出纳洛酬的吸收与该一剂片剂中纳 洛酬的吸收基本上生物等效。
[0183] 因此，已经确定包括下丙诺啡和纳洛酬并且局部pH值是3-3.5的膜产品与一剂 Suboxone感片基本上生物等效。因此显而易见，可W在局部抑值是3.5或更低的情况下配制 纳洛酬W抑制其吸收，并且在局部pH值为约5.5下配制下丙诺啡W优化其吸收。
[0184] 实施例10-膜和片剂中纳洛酬的标准化值
[0185] 制备并分析含8/2mg和2/0.5mg剂量的下丙诺啡和纳洛酬并且具有从6.5到3.5的 不同局部pH值的各种膜组合物。对数据进行标准化并与一荆Suboxone?片相比较。结果陈 述于下表13中。
[01化]表13-膜与片剂中纳洛酬的标准化值的比较
[0188] 数据指示，不仅局部pH值具有重要意义，而且配方中存在的酸量也很重要。剂量从 8/2到2/0.5的改善(在局部抑值是3.5下)证实了运一重要性。该8/2剂量中酸/纳洛酬的比 率是0.67,并且此剂量提供临界可接受的生物等效结果。相比之下，该2/0.5剂量在局部pH 值是3.5时具有2.68的酸/纳洛酬比率，并且提供比该8/2剂量高的生物等效吸收值。
[0189] 事实上，数据显示，该2/0.5剂量在局部抑值是3.5时的颊面吸收甚至低于该一剂 片剂，运点从AUC和Cmax的标准化值可看出。由此证实，在局部抑值是3.5时，膜配制物中纳 洛酬的吸收甚至低于该片剂配制物。鉴于纳洛酬的吸收总体降低，可看出膜产品缓冲到3.5 的局部抑值并且缓冲剂比率(缓冲剂/纳洛酬)是2.68提供甚至优于Su权短畑e?配制物的结 果D
[0190] 实施例11-在局部pH值3.5和局部pH值5.5下双层膜剂型的吸收数据
[0191]制备双层膜剂型，其中第一个膜层的局部抑值为约3.5并且在其中含有括抗剂，而 第二个膜层的局部pH值为约5.5并且在其中含有激动剂。在运一双层膜剂型中，第一个膜层 (具有括抗剂)是快速溶解的膜，而第二个膜层(具有激动剂)是中速溶解的膜。使用由W上 研究得到的数据，膜中各种量的产品的吸收水平呈现于下表14中：
[019。表14-在激动剂局部pH值是3.5并且纳洛酬局部抑值是5.5下双层膜的外推吸收 数据
[0194]因此，在0.5-4. Omg量下，纳洛酬的Cmax水平在约32.5至约26化g/ml之间并且纳洛 酬的AUC在约90.5至约724hr*pg/ml之间。应了解，改变缓冲剂的类型和水平可W增加或降 低吸收值。也就是说，当打算抑制括抗剂（即，纳洛酬）的吸收时，可W选择激动剂区域中的 一个特定局部抑值和括抗剂区域中的另一局部抑值。所述区域的局部pH值可W取决于该区 域中所包括的活性剂的量。并入膜剂型中的活性剂的量可W改变W提供适合的吸收水平， 并且可W包括毫克、纳克、皮克或任何所希望的活性剂量。
[01巧]实施例12-在8/2mg(下丙诺啡/纳洛酬)膜配制物中抗氧化剂和稳定剂对纳洛酬 稳定性的影响的比较
[0196] 如先前所描述，制造含有W下赋形剂的实验室规模批量的8/2mg(下丙诺啡/纳洛 酬)膜剂型单元：
[0197] 1.抗坏血酸
[019引 2.邸TA(乙二胺四乙酸二钢盐）
[0199] 3. BHT(下基化径基甲苯）
[0200] 4.没食子酸丙醋
[0201] 5.亚硫酸钢
[020^ 6.巧樣酸
[0203] 7.焦亚硫酸钢
[0204] 8.含有抗坏血酸、EDTA、焦亚硫酸钢、BHT的稳定剂系统。
[0205] 样品在60°C和57 %相对湿度下储存4周。然后，测定纳洛酬W及纳洛酬氧化产物5-径基纳洛酬(5HN)、纳洛酬N-氧化物(NNO)和降径吗啡酬(NOMP)的量。结果报导于表15中： [020y 表15:4周的纳洛酬/抗氧化剂稳定性研究
[0207]
[0208] 添加稳定剂系统和抓TA对5HN的产生具有积极影响。相较于对照，添加亚硫酸钢、 BHT、巧樣酸及没食子酸丙醋没有改善。
[0209] 在60°C和75%相对湿度下储存4周后，添加抓TA使5HN从0.91 %减少到0.18%。因 此，看来邸TA在使膜组合物中的纳洛酬稳定方面有效。
[0210] 实施例13-邸TA浓度研究
[0211] 研究当用于8/2mg(下丙诺啡/纳洛酬)膜配制物中时适当抓TA水平防止纳洛酬氧 化的作用。用W下抓TA量制造8/2mg (下丙诺啡/纳洛酬)膜样品：4. Omg、2. Omg、1. Omg、0.2mg 及无邸TA(对照）。
[0212] 样品在60°C和75%相对湿度下储存4周，并且在初始、2周及4周时测定每一配方中 2种主要氧化产物5HN和NNO的组合含量。结果报导于图1中。
[0213] 根据在2mg抓TA样品与Img抓TA样品中观察到的5HN和NNO总和水平的增加的差 异，Img水平的邸TA足W显著减少膜产品中纳洛酬的氧化。
【主权项】
1. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐;及 d. 螯合剂或抗氧化剂； 其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的比率以重量计为约40:1至约1:10。2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的所述比率 以重量计为约4:1至约1:10。3. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的所述比率 以重量计为约5:1至约1:2。4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的所述比率 以重量计为约1:2至约2:1。5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂选自由以下各项组成的组： 乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物 螯合肽、血红蛋白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺、二丁基羟基甲苯(BHT)、 二丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生育 酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠盐。7. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂是纳洛酮或其药学上可接受的盐。8. 如权利要求1所述的组合物，其中所述激动剂是丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。9. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂是纳洛酮或其药学上可接受的盐，并且 所述激动剂是丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。10. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。11. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 d. 螯合剂或抗氧化剂； 其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合剂或抗氧化剂的比率以重量计为 约40:1至约1:10。12. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合 剂或抗氧化剂的所述比率以重量计为约4:1至约1:10。13. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合 剂或抗氧化剂的所述比率以重量计为约5:1至约1:2。14. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合 剂或抗氧化剂的所述比率以重量计为约1:2至约2:1。15. 如权利要求11所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂选自由以下各项组成的 组：乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植 物螯合肽、血红蛋白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺、二丁基羟基甲苯 (BHT)、二丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、硫酸钠、梓檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。16. 如权利要求11所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠盐。17. 如权利要求11所述的组合物，其还包含缓冲剂，其量足以使所述丁丙诺啡或其药学 上可接受的盐的吸收最大化。18. 如权利要求11所述的组合物，其还包含缓冲系统，所述缓冲系统包含在所述组合物 处于使用者的口腔中期间足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的缓冲能力。19. 如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，并且所述第二区包含所述纳洛酮或其药学上可接 受的盐。20. 如权利要求11所述的组合物，其中所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的局部pH 值为约3至约9。21. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的局部pH值 为约2至约4。22. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 d. 乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA); 其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述Η)ΤΑ的比率以重量计为约4:1至约1:2。23. 如权利要求22所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述EDTA 的所述比率以重量计为约1:2至约2:1。24. 如权利要求22所述的组合物，其还包含缓冲剂，其量足以使所述丁丙诺啡或其药学 上可接受的盐的吸收最大化。25. 如权利要求22所述的组合物，其还包含缓冲系统，所述缓冲系统包含在所述组合物 处于使用者的口腔中期间足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的缓冲能力。26. 如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，并且所述第二区包含所述纳洛酮或其药学上可接 受的盐。27. 如权利要求22所述的组合物，其中所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的局部pH 值为约3至约9。28. 如权利要求22所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的局部pH值 为约2至约4。29. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的盐酸丁丙诺啡； c. 治疗有效量的盐酸纳洛酮； d. 乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA); 及 e.柠檬酸； 其中所述盐酸纳洛酮与所述m)TA的比率以重量计为约4:1至约1:2。30. 如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述盐酸丁丙诺啡并且所述第二区包含所述盐酸纳洛酮。31. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 足以使所述激动剂的吸收最大化的缓冲剂;及 d. 螯合剂或抗氧化剂。32. 如权利要求31所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。33. 如权利要求31所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。34. 如权利要求31所述的组合物，其中所述激动剂是部分激动剂。35. 如权利要求31所述的组合物，其中所述激动剂是阿片样激动剂。36. 如权利要求31所述的组合物，其中所述组合物的局部pH值为约4至约9。37. 如权利要求31所述的组合物，其还包含治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的 盐。38. 如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。39. 如权利要求38所述的组合物，其中所述第一区的局部pH值为约4至约9。40. 如权利要求39所述的组合物，其中所述局部pH值为约5.5。41. 如权利要求38所述的组合物，其中所述第二区的局部pH值为约2至约4。42. 如权利要求41所述的组合物，其中所述局部pH值为约2。43. 如权利要求31所述的组合物，其中所述聚合物载体基质包含以所述组合物的重量 计至少25 %的量的至少一种聚合物。44. 如权利要求31所述的组合物，其中所述缓冲剂以缓冲剂与激动剂的比为约2:1至约 1:5的量存在。45. 如权利要求31所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种自支承成膜聚合物。46. 如权利要求31所述的膜剂型组合物，其中所述激动剂的存在量是每个剂型约2mg至 约16mg。47. 如权利要求31所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含柠檬酸钠、柠檬酸及其组 合。48. 如权利要求31所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含乙酸、乙酸钠及其组合。49. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； d. 缓冲系统;及 e.螯合剂或抗氧化剂； 其中所述缓冲系统包含在所述组合物处于使用者的口腔中期间足以抑制所述拮抗剂 的吸收的缓冲能力。50. 如权利要求49所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。51. 如权利要求49所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。52. 如权利要求49所述的组合物，其中所述激动剂是部分激动剂。53. 如权利要求49所述的组合物，其中所述激动剂是阿片样激动剂。54. 如权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。55. 如权利要求49所述的组合物，其中所述激动剂的局部pH值为约4至约9。56. 如权利要求49所述的组合物，其中所述拮抗剂的局部pH值为约2至约4。57. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a. 提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii. 足以使所述激动剂的吸收最大化的量的缓冲剂； iv. 螯合剂或抗氧化剂;及 b. 向患者施用所述膜剂型组合物。58. 如权利要求57所述的方法，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四乙 酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋白、 叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。59. 如权利要求57所述的方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。60. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂是部分激动剂。61. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂是阿片样激动剂。62. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂的局部pH值为约4至约9。63. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂的局部pH值为约5.5。64. 如权利要求57所述的方法，其中所述组合物还包含治疗有效量的拮抗剂或其药学 上可接受的盐。65. 如权利要求62所述的方法，其中所述拮抗剂的局部pH值为约2至约4。66. 如权利要求57所述的方法，其中所述膜剂型组合物是通过所述患者的粘膜施用给 所述使用者。67. 如权利要求66所述的方法，其中所述膜剂型组合物在所述患者的粘膜中保持至少1 分钟时间。68. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a.提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； iii. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； iv. 足以获得约4至约9的所述激动剂的局部pH值的量的第一缓冲剂； v. 足以获得约2至约4的所述拮抗剂的局部pH值的量的第二缓冲剂； vi.螯合剂或抗氧化剂;及 b.向使用者施用所述膜剂型组合物。69. 如权利要求68所述的方法，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四乙 酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋白、 叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。70. 如权利要求68所述的方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。71. 如权利要求68所述的方法，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包含 所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。72. 如权利要求68所述的方法，其中所述激动剂是部分激动剂。73. 如权利要求68所述的方法，其中所述激动剂是阿片样激动剂。74. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及iii.足以使所述激动剂的吸收最大化的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i. 第二聚合物基质； ii. 治疗有效量的拮抗剂； iii. 足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂。75. 如权利要求74所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。76. 如权利要求74所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。77. 如权利要求74所述的组合物，其中所述激动剂是部分激动剂。78. 如权利要求74所述的组合物，其中所述激动剂是阿片样激动剂。79. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一区 的局部pH值为约4至约9。80. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一区 的局部pH值为约5.5。81. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二缓冲系统的存在量足以使所述第二区 的局部pH值为约2至约4。82. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区涂布在所述第一区的至少一个表面 上。83. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区层压在所述第一区的至少一个表面 上。84. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第一区与所述第二区是并排布置。85. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； d. 足以获得约2至约4的所述拮抗剂的局部pH值的缓冲系统;及 e. 螯合剂或抗氧化剂。86. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； d. 当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述拮抗剂的吸收并且优化 所述激动剂的吸收的缓冲系统;及 e. 螯合剂或抗氧化剂。87. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii .治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述激动剂的吸收的量的 第一缓冲系统;及 b. 第二区，所述第二区包含： i. 第二聚合物基质； ii. 治疗有效量的拮抗剂； iii.当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的 第二缓冲系统;及 iv.螯合剂或抗氧化剂。88. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第一缓冲系统与所述第二缓冲系统相同。89. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a. 浇注成膜组合物，所述成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； iii .治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； iv. 当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述激动剂的吸收并且足以 抑制所述诘抗剂的吸收的量的缓冲剂;及 v. 螯合剂或抗氧化剂;及 b. 干燥所述成膜组合物以形成自支承膜剂型组合物。90. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a.提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； iii. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； iv. 足以提供所述激动剂的Cmax为约0.624-5.638ng/ml的体内血衆特征谱和所述诘抗 剂的Cmax为约41.04-323.75pg/ml的体内血浆特征谱的量的缓冲系统;及 v. 螯合剂或抗氧化剂;及 b.向使用者施用所述膜剂型组合物。91. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii.足以使所述激动剂的吸收最大化的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i. 第二聚合物基质； ii. 治疗有效量的拮抗剂； iii. 足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂； 其中当置于使用者的口腔中时，所述第二区的溶解速率比所述第一区快。92. 如权利要求91所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。93. 如权利要求91所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。94. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第一聚合物基质包含中速溶解型聚合物。95. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第二聚合物基质包含快速溶解型聚合物。96. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第一缓冲系统足以使所述激动剂的局部pH 值为约4至约9。97. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第二缓冲系统足以使所述拮抗剂的局部pH 值为约2至约4。98. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a. 浇注第一成膜组合物，所述第一成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述激动剂的吸收的量的 缓冲剂； b. 浇注第二成膜组合物，所述第二成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的 缓冲剂； iv.螯合剂或抗氧化剂;及 C.将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物组合在一起以形成自支承膜剂型组 合物。99. 如权利要求98所述的方法，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四乙 酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋白、 叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。100. 如权利要求98所述的方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。101. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，对所述第一成膜组合物进行干燥。102. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，对所述第二成膜组合物进行干燥。103. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第一成膜组合物。104. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第二成膜组合物。105. -种膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； c. 足以使所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收最大化的缓冲剂； d. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 e. 螯合剂或抗氧化剂。106. 如权利要求105所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺 四乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。107. 如权利要求105所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。108. 如权利要求105所述的组合物，其中所述组合物的局部pH值为约4至约9。109. 如权利要求105所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区 包含所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，并且所述第二区包含所述纳洛酮或其药学上可 接受的盐。110. 如权利要求109所述的组合物，其中所述第一区的局部pH值为约4至约9。111.如权利要求110所述的组合物，其中所述局部pH值为约5.5。112. 如权利要求109所述的组合物，其中所述第二区的局部pH值为约2至约4。113. 如权利要求112所述的组合物，其中所述局部pH值为约2。114. 如权利要求105所述的组合物，其中所述聚合物载体基质包含以所述组合物的重 量计至少25%的量的至少一种聚合物。115. 如权利要求105所述的组合物，其中所述缓冲剂的存在量为约2:1至约1: 5的缓冲 剂比激动剂。116. 如权利要求105所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种自支承成膜聚合物。117. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述激动剂的存在量是每个剂型约2mg 至约16mg。118. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含柠檬酸钠、柠檬酸及其 组合。119. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含乙酸、乙酸钠及其组 合。120. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述螯合剂的存在量足以抑制所述纳 洛酮或其药学上可接受的盐的氧化。121. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。122. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约7.5 %。123. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约2 %。124. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约0.5:2至约2:0.5。125. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约1:2至约2:1。126. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a. 提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii.治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； iii. 足以使所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收最大化的缓冲剂； iv. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 v. 螯合剂或抗氧化剂;及 b. 向患者施用所述膜剂型组合物。127. 如权利要求126所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺 四乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。128. 如权利要求126所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。129. 如权利要求126所述的方法，其中所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的局部pH 值为约4至约9。130. 如权利要求126所述的方法，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的局部pH值 为约2至约4。131. 如权利要求126所述的方法，其中所述膜剂型组合物是通过所述患者的粘膜施用 给使用者。132. 如权利要求126所述的方法，其中所述膜剂型组合物在所述患者的粘膜中保持至 少1分钟时间。133. 如权利要求96所述的膜剂型组合物，其中所述螯合剂的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。134. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。135. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约7.5 %。136. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约2 %。137. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约0.5:2至约2:0.5。138. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约1:2至约2:1。139. -种膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐;及 iii.足以优化所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i.第二聚合物基质； ii.治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iii. 足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂。140. 如权利要求139所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺 四乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。141. 如权利要求139所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。142. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一 区的局部pH值为约4至约9。143. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一 区的局部pH值为约5.5。144. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二缓冲系统的存在量足以使所述第二 区的局部pH值为约2至约4。145. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区涂布在所述第一区的至少一个表 面上。146. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区层压在所述第一区的至少一个表 面上。147. 如权利要求139所述的组 合物，其中所述第一区与所述第二区是并排布置。148. 如权利要求139所述的膜剂型组合物，其中所述螯合剂的存在量足以抑制所述纳 洛酮或其药学上可接受的盐的氧化。149. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。150. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述第二区的重 量计为约1 %至约7.5%。151. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述第二区的重 量计为约1 %至约2 %。152. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约0.5:2至约2:0.5。153. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约1:2至约2:1。154. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a. 浇注成膜组合物，所述成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； iii .治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iv. 当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述丁丙诺啡或其药学上可 接受的盐的吸收并且足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的量的缓冲剂;及 v. 螯合剂或抗氧化剂； b. 干燥所述成膜组合物以形成自支承膜剂型组合物。155. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐;及 iii.足以优化所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i.第二聚合物基质； ii.治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iii. 足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂； 其中当置于所述使用者的口腔中时，所述第二区的溶解速率比所述第一区快。156. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第一聚合物基质包含中速溶解型聚合物。157. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二聚合物基质包含快速溶解型聚合物。158. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第一缓冲系统足以使所述激动剂的局部 pH值为约4至约9。159. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二缓冲系统足以使所述拮抗剂的局部 pH值为约2至约4。160. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a.浇注第一成膜组合物，所述第一成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述丁丙诺啡或其药学上 可接受的盐的吸收的量的缓冲剂； b.浇注第二成膜组合物，所述第二成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述纳洛酮或其药学上可 接受的盐的吸收的量的缓冲剂;及 iv.螯合剂或抗氧化剂;及 c.将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物组合在一起以形成自支承膜剂型组 合物。161. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物组合在一起的所述步骤之前，对所述第一成膜组合物进行干燥。162. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物组合在一起的所述步骤之前，对所述第二成膜组合物进行干燥。163. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物组合在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第一成膜组合物。164. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物层压在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第二成膜组合物。165. 如权利要求31所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。166. 如权利要求31所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。167. 如权利要求166所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。168. 如权利要求31所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。169. 如权利要求168所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。170. 如权利要求49所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。171. 如权利要求49所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。172. 如权利要求171所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。173. 如权利要求49所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。174. 如权利要求173所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。175. 如权利要求57所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。176. 如权利要求57所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。177. 如权利要求176所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。178. 如权利要求57所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。179. 如权利要求178所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。180. 如权利要求68所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。181. 如权利要求68所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。182. 如权利要求181所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。183. 如权利要求68所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。184. 如权利要求183所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。185. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。186. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。187. 如权利要求186所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。188. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。189. 如权利要求188所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。190. 如权利要求85所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。191. 如权利要求85所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。192. 如权利要求191所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。193. 如权利要求85所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。194. 如权利要求193所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。195. 如权利要求86所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。196. 如权利要求86所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。197. 如权利要求196所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。198. 如权利要求86所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。199. 如权利要求198所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。200. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。201. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。202. 如权利要求202所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。203. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。204. 如权利要求203所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。205. 如权利要求89所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。206. 如权利要求89所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。207. 如权利要求206所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。208. 如权利要求89所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。209. 如权利要求208所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。210. 如权利要求90所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。211. 如权利要求90所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。212. 如权利要求211所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。213. 如权利要求90所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。214. 如权利要求213所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。215. 如权利要求91所述的方法，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。216. 如权利要求91所述的方法，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。217. 如权利要求216所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。218. 如权利要求91所述的方法，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。219. 如权利要求218所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。220. 如权利要求98所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有螯合剂并且不含抗氧化 剂。221. 如权利要求98所述的方法，其中所述第二成膜组合物同时含有螯合剂和抗氧化 剂。222. 如权利要求221所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。223. 如权利要求98所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有抗氧化剂并且不含螯合 剂。224. 如权利要求223所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。225. 如权利要求105所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不 含抗氧化剂。226. 如权利要求105所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和 抗氧化剂。227. 如权利要求226所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。228. 如权利要求105所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且 不含螯合剂。229. 如权利要求228所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。230. 如权利要求126所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。231. 如权利要求126所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。232. 如权利要求231所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。233. 如权利要求126所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。234. 如权利要求233所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。235. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。236. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。237. 如权利要求236所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。238. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。239. 如权利要求238所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。240. 如权利要求154所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。241. 如权利要求154所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。242. 如权利要求242所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。243. 如权利要求154所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。244. 如权利要求243所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。245. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。246. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。247. 如权利要求246所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。248. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。249. 如权利要求248所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。250. 如权利要求160所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有螯合剂并且不含抗氧 化剂。251. 如权利要求160所述的方法，其中所述第二成膜组合物同时含有螯合剂和抗氧化 剂。252. 如权利要求251所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。253. 如权利要求160所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有抗氧化剂并且不含螯 合剂。254. 如权利要求253所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗患者的多种症状，包括治疗患者所经历的疼痛的产品和方法。本发明更具体地涉及自支承剂型，所述自支承剂型提供活性剂，同时提供所述剂型的充分颊面粘附。此外，本发明提供一种可用于降低所述活性剂的转用滥用可能性的剂型。
【IPC分类】A61K9/00, A61K31/00, A61K47/18
【公开号】CN105491997
【申请号】CN201480027179
【发明人】G·L·迈尔斯, E·戴迪
【申请人】摩努斯Rx有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2906773A1, EP2968121A1, US20140271788, US20140271789, WO2014144241A1
【专利说明】舌下及颊面膜组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请是依据PCT提交的国际申请，要求2013年3月15日提交的美国专利申请号 13/842,543和2014年3月4日提交的美国专利申请号14/196,082的权益，各案的完整内容通 过引用并入。 发明领域
[0003] 本发明设及与含治疗活性剂的膜有关的组合物、制造方法、产品及使用方法。本发 明更具体地设及自支承剂型，其提供单独作用的激动剂或与缓冲系统相组合W使所述激动 剂的治疗性吸收最大化的激动剂。一些实施方案还包括括抗剂，其中所述缓冲剂系统用于 使所述括抗剂的吸收减到最少。运些组合物特别适用于防止活性剂的误用，同时使所述剂 型具有足够的颊面粘附性。
[0004] 相关技术背景
[0005] 如果想要一种活性剂被体内吸收，而另一种活性剂保持基本上不被吸收，那么口 服施用呈单一剂型的两种治疗活性剂可能是很复杂的。例如，一种活性剂在一种pH下于口 中的溶解性可能相对较高，而另一种活性剂在该pH下可能不太易溶。此外，每一治疗剂的吸 收动力学可能会因带电物质和不带电物质的吸收不同而显著不同。运些因素为适当地共施 用治疗剂提出了一些挑战。
[0006] 共施用治疗剂具有许多应用。在运些治疗领域中包括治疗经历疼痛或其它医学病 症的个体。运些个体可具有对治疗剂的严重身体依赖性的倾向，导致在不向所述个体施用 治疗剂时的潜在的危险性戒断效应。为了向患者提供治疗，已知可提供较低量的治疗剂来 提供治疗病症的作用，而不是提供该治疗剂可能提供的"高"治疗作用。所提供的药物可W 是激动剂或部分激动剂，它可W减轻患者正经历的疼痛或其它症状。然而，即使运些治疗剂 仅提供较低水平的欣快作用，它们也能够被个体经肠胃外滥用。在运些情形中，希望提供治 疗剂与第二治疗剂的组合，该组合可W减少第一药物转用和滥用的可能性。例如，已知提供 括抗剂与激动剂或部分激动剂的组合剂。麻醉品括抗剂结合到脑中的受体W阻断该受体， 由此降低激动剂的作用。
[0007] 一种此类麻醉剂组合已经作为口服可摄取的片剂W商品名Suboxonc震上市销售。 然而，此类片剂形式组合具有滥用的可能。在一些情况下，被提供该药物的患者可能将药片 藏在口中，而不咽下药片，然后从该药片中提取出激动剂并将药物注射到个体的体内。尽管 可W使用某些括抗剂(如高水溶性括抗剂)来帮助降低分离出激动剂的能力，但滥用的可能 仍然存在。另外，已经发现，并入括抗剂与疼痛缓解性激动剂的组合可减少与施用该激动剂 有关的副作用，如便秘和其它不希望的作用。希望提供运样一种药剂，一旦该药剂被施用， 就无法轻易地从口中取出。
[000引当前需要一种口服可溶解的膜剂型，该剂型提供希望的激动剂和括抗剂吸收水 平，同时在口中提供粘附作用，使其一旦置于口中就难W取出，并且实现激动剂的最佳吸 收，同时抑制括抗剂的吸收。
[0009] 发明概述
[0010] 在本发明的一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括:聚 合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其药 学上可接受的盐;及馨合剂或抗氧化剂，其中所述括抗剂与所述馨合剂或抗氧化剂的比率 W重量计为约40:1至约1:10。
[0011] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的下丙诺啡(buprenorphine)或其药学上可接受的盐;治疗有 效量的纳洛酬(naloxone)或其药学上可接受的盐;及馨合剂或抗氧化剂，其中所述纳洛酬 或其药学上可接受的盐与所述馨合剂或抗氧化剂的比率W重量计为约40:1至约1:10。
[0012] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的下丙诺啡或其药学上可接受的盐;治疗有效量的纳洛酬或 其药学上可接受的盐;及乙二胺四乙酸二钢盐化DTA)，其中所述纳洛酬或其药学上可接受 的盐与所述邸TA的比率W重量计为约4:1至约1:2。
[0013] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的盐酸下丙诺啡;治疗有效量的盐酸纳洛酬;乙二胺四乙酸二 钢盐化DTA);及巧樣酸，其中所述盐酸纳洛酬与所述邸TA的比率W重量计为约4:1至约1:2。
[0014] 在本发明的一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括:聚 合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及足W使该激动剂的吸收最 大化的缓冲剂。
[0015] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;足W使该激动剂的吸收最 大化的缓冲剂;及馨合剂或抗氧化剂。在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂 型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的 盐;治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐;缓冲系统;及馨合剂或抗氧化剂，其中所 述缓冲系统包含在所述组合物处于使用者的口腔中期间足W抑制所述括抗剂的吸收的缓 冲能力。
[0016] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其 药学上可接受的盐;及缓冲系统，其中所述缓冲系统具有在所述组合物处于使用者的口腔 中期间足W抑制所述括抗剂的吸收的缓冲能力。
[0017] 在本发明的又另一实施方案中，提供一种治疗方法，所述方法包括W下步骤:提供 膜剂型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质;治疗有效量的激动剂或其药学上可接受 的盐;及足W使所述激动剂的吸收最大化的量的缓冲剂;及向患者施用该膜剂型组合物。
[0018] 在本发明的其它实施方案中，提供一种治疗方法，所述方法包括W下步骤:提供膜 剂型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质;治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的 盐;治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐;足W获得约4至约9的所述激动剂的局部 pH值的量的第一缓冲剂;足W获得约2至约4的所述括抗剂的局部pH值的量的缓冲剂;及向 使用者施用所述膜剂型组合物。
[0019] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 第一区，所述第一区包括:第一聚合物基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐， 及足W优化所述激动剂的吸收的量的第一缓冲系统;第二区，所述第二区包括:第二聚合物 基质、治疗有效量的括抗剂，及足W抑制所述括抗剂的吸收的量的第二缓冲系统。
[0020]在本发明的又一实施方案中，提供一种口服溶解的膜配制物，所述配制物包括了 含治疗有效量的激动剂的第一区及含治疗有效量的括抗剂的第二区，其中所述配制物提供 了所述激动剂的Cmax为约0.868-6.94ng/ml的体内血浆特征谱W及所述括抗剂的Cmax为约 32.5-260pg/ml的体内血浆特征谱。
[0021 ]在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 聚合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其 药学上可接受的盐;及足W获得约2至约4的所述括抗剂的局部pH值的缓冲系统。
[0022] 在本发明的一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括:聚 合物载体基质；治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其药 学上可接受的盐;及当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足W抑制所述括抗剂的吸 收并且优化所述激动剂的吸收的缓冲系统。
[0023] 在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 第一区，所述第一区包括:第一聚合物基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐， 及当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足W优化所述激动剂的吸收的量的第一缓 冲系统;及第二区，所述第二区包括:第二聚合物基质、治疗有效量的括抗剂，及当将所述膜 剂型组合物置于使用者的口中时足W抑制所述括抗剂的吸收的量的第二缓冲系统。
[0024] 在本发明的又另一实施方案中，提供一种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包 括W下步骤:诱注成膜组合物，所述成膜组合物包括:聚合物载体基质；治疗有效量的激动 剂或其药学上可接受的盐;治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐;及当将所述膜剂 型组合物置于使用者的口中时足W优化所述激动剂的吸收并且足W抑制所述括抗剂的吸 收的量的缓冲剂;及干燥所述成膜组合物W形成自支承膜剂型组合物。
[0025] 在本发明的又另一实施方案中，提供一种治疗方法，所述方法包括W下步骤:提供 膜剂型组合物，所述组合物包括:聚合物载体基质;治疗有效量的激动剂或其药学上可接受 的盐；治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐；及足W提供所述激动剂的Cmax为约 0.624-5.638ng/ml的体内血浆特征谱及所述括抗剂的Cmax小于324pg/ml的体内血浆特征 谱的量的缓冲系统。
[00%]在本发明的另一个实施方案中，提供一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包括： 第一区，所述第一区包括:第一聚合物基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐， 及足W优化所述激动剂的吸收的量的第一缓冲系统;第二区，所述第二区包括:第二聚合物 基质、治疗有效量的括抗剂，及足W抑制所述括抗剂的吸收的量的第二缓冲系统;其中当置 于使用者的口腔中时，所述第二区的溶解速率比所述第一区快。
[0027]在本发明的另一实施方案中，提供一种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括 W下步骤:诱注第一成膜组合物，所述第一成膜组合物包括:聚合物载体基质、治疗有效量 的激动剂或其药学上可接受的盐，及当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足W优化 所述激动剂的吸收的量的缓冲剂;诱注第二成膜组合物，所述第二成膜组合物包括:聚合物 载体基质、治疗有效量的括抗剂或其药学上可接受的盐，及当将所述膜剂型组合物置于使 用者的口中时足W抑制所述括抗剂的吸收的量的缓冲剂;及将所述第一成膜组合物与所述 第二成膜组合物层压在一起，W形成自支承膜剂型组合物。
[0028] 附图简单说明
[0029] 图1显示了提供邸TA浓度研究的结果的图。
[0030] 优选实施方案的详细说明
[0031] 室义
[0032] ^文所使用，术语Cmax是指在将组合物施用给人类受试者之后的平均最大血浆 浓度。另外，如本文所使用，术语AUC是指在施用本文所形成的组合物之后的平均血浆浓度-时间曲线下面积。如W下将更详细地陈述，术语"优化吸收"未必是指达到组合物的最大吸 收，而是指达到在给定pH下的最佳吸收水平。"最佳"吸收可W是例如提供与施用当前可用 的S曲oxone?片生物等效的吸收的水平。因此，如果希望与Subo城ne愈生物等效的吸收，那 么在给定pH下，在2-16mg的下丙诺啡剂量下，下丙诺啡的Cmax可W为约0.67至约5.36ng/ ml。类似地，在给定pH下，在2-16mg的下丙诺啡剂量下，T丙诺啡的"最佳"AUC可W为约7.43 至约59.4化r*ng/ml。如W下将更详细地描述，已经意外地发现，一种特定激动剂，即，下丙 诺啡的吸收可W在约3-4W及约5.5-6.5的局部pH值下提供最佳吸收。因此，可W通过提供 约3-4或约5.5-6.5的局部抑值来"优化"下丙诺啡的吸收。
[0033] "使吸收最大化"是指在约4至约9的局部pH值下达到的最大体内吸收值。
[0034] 术语"局部pH"是指当载体基质例如在使用者的口中水合和/或溶解时，在紧邻活 性剂周围的基质区域的局部抑。
[0035] "抑制"活性剂的吸收意思指，尽可能达到活性剂的完全离子化状态，W使得极少 乃至没有活性剂得到可测量的吸收。例如，在局部pH值是3-3.5时，剂量为0.5mg到4.Omg的 活性剂，如纳洛酬的Cmax在32.5到26化g/ml范围内，并且剂量为0.5mg到4. Omg的纳洛酬的 AUC在90.55到724.4h巧pg/ml范围内。应了解，在局部抑值低于3.0时，预期将进一步离子化 并由此引起较低吸收。
[0036] 术语"生物等效"意思指在不同产品中，获得给定活性剂的80%到125%的Cmax和 AUC值。例如，假定可商购的Suboxone?片(含有2mg下丙诺啡和0.5mg纳洛酬）中下丙诺啡的 Cmax和AUC值分别是0.78化g/m巧日6.78化巧ng/ml，则生物等效产品中下丙诺啡的Cmax将在 0.624-0.975ng/ml范围内并且下丙诺啡的AUC值在5.431-8.48化巧ng/ml范围内。
[0037] 应了解，术语"膜"包括薄膜、薄板和薄片，呈任何形状，包括矩形、正方形或其它希 望的形状。本文所描述的膜可W是任何希望的厚度和大小，W使其可W置于使用者的口腔 中。例如，运些膜可W具有约0.1至约10密耳的相对较薄厚度，或运些膜可W具有约10至约 30密耳的略微较厚的厚度。对于一些膜来说，厚度可能甚至更大，即，大于约30密耳。膜可W 是单层的，或者可W是多层的，包括层压膜。
[0038] 口服溶解的膜一般分为=个主要类别:快速溶解型、中速溶解型及缓慢溶解型。快 速溶解型膜在口中一般在约1秒至约30秒内溶解。中速溶解型膜在口中一般在约1至约30分 钟内溶解，而缓慢溶解型膜在口中一般超过30分钟才溶解。快速溶解型膜可W由低分子量 亲水性聚合物（即，分子量介于约1，000至9，000之间的聚合物，或分子量低于200，000的聚 合物)组成。相比之下，缓慢溶解型膜一般具有高分子量聚合物(即，分子量是数百万）。
[0039] 中速溶解型膜往往在快速溶解型膜与缓慢溶解型膜之间。中速溶解型膜溶解相对 较快，而且还具有良好的粘膜粘附水平。中速溶解型膜还具有柔性，快速可润湿性，并且典 型地对使用者无刺激。对于本发明，优选使用在快速溶解类别与中速溶解类别之间的膜。此 类中速溶解型膜提供足够快的溶解速率，最合意地在约1分钟与约20分钟之间，同时提供可 接受的粘膜粘附水平，W使得膜一旦置于使用者的口腔中，就不容易移除。
[0040] 本文中所描述的独创性膜可W包括一种或多种激动剂或部分激动剂。如本文所使 用，术语"激动剂"是指能够在使用者的体内提供生理反应或活性的化学物质。本文中所描 述的膜可W还包括一种或多种括抗剂。如本文所使用，术语"括抗剂"是指在使用者的体内 起作用W降低另一化学物质的生理活性的任何化学物质。在一些实施方案中，本文中使用 的括抗剂可W用于降低和/或阻断激动剂的生理活性。运些活性剂可W是水溶性的，或者其 可W是不溶于水的。如本文所使用，术语"水溶性"是指物质至少部分可溶解于溶剂中，该溶 剂包括但不限于水。术语"水溶性"不一定是指该物质100%可溶解于溶剂中。术语"不溶于 是指物质不易溶解于溶剂中，该溶剂包括但不限于水。溶剂可W包括水，或者可W包括 其它极性溶剂或其与水的组合。
[0041] 本发明的膜
[0042] 本发明设及治疗个体的疼痛或其它症状，同时限制该治疗滥用的可能性的方法。 更合意地，本发明设及例如通过施用止痛剂或其它缓解疼痛的治疗剂来治疗个体的身体疼 痛。已知可治疗个体的疼痛的一种此类治疗剂包括激动剂，如下丙诺啡。然而，已知下丙诺 啡是一种部分激动剂并因此可能被滥用，由此需要将下丙诺啡与括抗剂组合，从而减少通 过肠胃外注射而滥用的可能。目前，此类药物组合是经由W商品名SuboxoiK唯（一种口服可 溶解的片剂)上市销售的产品提供。该片剂提供了下丙诺啡(一种阿片样激动剂)与纳洛酬 (一种阿片样括抗剂）的组合。然而，即使使用括抗剂，如纳洛酬，也可能被使用者滥用。因 此，本发明提供一种通过提供口服可溶解的膜剂型来治疗患者的疼痛或其它症状的方法， 该膜剂型提供与执化OXOIie狡生物等效的作用。所述膜剂型在处于使用者的口中时，另外优 选提供颊面粘附，使其在置于后难W移除。
[0043] 膜剂型组合物优选包括聚合物载体基质。任何希望的聚合物载体基质都可W使 用，只要它是口服可溶解的。合意地，该膜剂型应具有足够生物粘附性W使得不易被移除， 并且当施用时，该膜剂型应当形成凝胶样结构。口服可消耗的膜优选在口腔中W中速溶解， 并且特别适合于递送活性剂，不过在所涵盖的各种实施方案中，快速释放和持续释放型组 合物也是可W的。在一些实施方案中，如W下将更详细地描述的，本发明的组合可W包括具 有超过一个区域的膜，其中每个区域具有不同的溶解特征。
[0044] 药物产品中使用的膜可W通过至少一种聚合物和溶剂，任选地包括本领域中已知 的其它填充剂的组合来制备。溶剂可W是水、极性有机溶剂，包括但不限于，乙醇、异丙醇、 丙酬或其任何组合。在一些实施方案中，溶剂可W是非极性有机溶剂，如二氯甲烧。所述膜 可W通过利用选定的诱注或沉积方法W及控制性干燥方法制备。例如，可W通过控制性干 燥方法来制备所述膜，运些方法包括对潮湿的膜基质施加热和/或福射能W形成粘弹性结 构，由此控制膜内含物的均一性。运些方法更详细地描述于共同受让的美国专利号7,425， 292中，该专利的内容通过引用整体并入本文中。或者，可W如2004年5月28日提交的共同受 让的美国申请号10/856,176并作为美国专利公布号2005/0037055 Al公布(各案内容通过 引用整体并入本文中）中所描述，挤出运些膜。
[0045] 运些膜中所包括的聚合物可W是水溶性聚合物、水可膨胀性聚合物、不溶于水的 聚合物，或是水溶性聚合物、水可膨胀性聚合物或不溶于水的聚合物中的一种或多种的组 合。该聚合物可W包括纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性聚合物的具体实例包括但不 限于，聚氧化乙締、普拉兰多糖、径丙基甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締 化咯烧酬、簇甲基纤维素、聚乙締醇、海藻酸钢、聚乙二醇、黄原胶、黄巧胶、瓜尔胶、金合欢 胶、阿拉伯胶、聚丙締酸、甲基丙締酸甲醋共聚物、簇基乙締基共聚物、淀粉、明胶及其组合。 有用的不溶于水的聚合物的具体实例包括但不限于，乙基纤维素、径丙基乙基纤维素、乙酸 邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素及其组合。对于较高剂量，可能希望并入 的聚合物提供比适用于较低剂量的聚合物高的粘度水平。
[0046] 如本文所使用，短语"水溶性聚合物"和其变化形式是指至少部分溶解于水，并且 合意地完全或大部分溶解于水，或吸收水的一种聚合物。吸收水的聚合物通常称为水可膨 胀性聚合物。可用于本发明中的材料可W在室溫和其它溫度下，如在超过室溫的溫度下是 水溶性或水可膨胀的。此外，运些材料可W在低于大气压的压力下是水溶性或水可膨胀的。 合意地，水溶性聚合物是W重量计吸收至少20%水的水溶性或水可膨胀性聚合物。W重量 计吸收25%或更高百分比水的水可膨胀性聚合物也是有用的。在一些实施方案中，由此类 水溶性聚合物形成的膜可W具有足够水溶性W在与体液接触时可溶解。
[0047] 可用于并入膜中的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其 组合。应了解，术语"生物可降解"意图包括在溶剂存在下W化学方式降解的材料，与W物理 方式分解的材料（即，生物可蚀性材料)相对。已知满足W上标准的有用的聚合物或聚合物 类别有:聚（乙醇酸）（PGA)、聚(乳酸KPLA)、聚二嗯烧、聚草酸醋、聚(a-醋）、聚酸酢、聚乙酸 醋、聚己内醋、聚（原酸醋）、聚氨基酸、聚氨基碳酸醋、聚氨基甲酸醋、聚碳酸醋、聚酷胺、聚 (氯基丙締酸烧醋），及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括k乳酸与D-乳酸的立体 聚合物、双(对簇基苯氧基)丙酸与癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己 内醋的共聚物、聚(乳 酸)/聚（乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨基甲酸醋和聚(乳酸)的共聚物、聚氨基甲酸醋和聚 (乳酸）的共聚物、日-氨基酸的共聚物、日-氨基酸与己酸的共聚物、谷氨酸日-苯甲醋与聚乙二 醇的共聚物、班巧酸醋与聚（二醇）的共聚物、聚憐腊、聚径基烧酸醋及其混合物。涵盖二元 系统和S元系统。
[004引其它有用的特定聚合物包括WMedisorb和Biodel商标上市销售的那些聚合物。 Medisorb材料是由位于特拉华州威尔明顿（Wi Imington, Delaware)的杜邦公司（Dupont Company)销售，并且一般被标识为含有"丙酸、2-径基聚合物和径基聚合物W及径基乙酸" 的"丙交醋/乙交醋共聚物"。四种此类聚合物包括丙交醋/乙交醋10化，据悉该聚合物是烙 点在338 T5-347 TK170°C-175°C)范围内的100%丙交醋；丙交醋/乙交醋10化，据悉该聚合 物是烙点在437 T5 -455 TK225°C-235°C)范围内的100%乙交醋；丙交醋/乙交醋85/15，据悉 该聚合物是烙点在338 T5-347 TK170°C-175°C)范围内的85%丙交醋和15%乙交醋;及丙交 醋/乙交醋50/50,据悉该聚合物是烙点在338 T5-347 TK170°C-175°C)范围内的50%丙交醋 和50%乙交醋的共聚物。
[0049] Biodel材料代表着一系列在化学上不同的各种聚酸酢。
[0050] 尽管可W使用各种不同的聚合物，但希望选择的聚合物为膜提供粘膜粘附特性， W及所希望的溶解速率和/或崩解速率。确切地说，希望膜与粘膜组织保持接触的时间段取 决于组合物中所含活性剂的类型。一些活性剂只需要数分钟就递送通过粘膜组织，而其它 活性剂可能需要长达数小时或甚至更长时间。因此，在一些实施方案中，可W使用如W上所 描述的一种或多种水溶性聚合物来形成膜。然而，在其它实施方案中，可能希望使用水溶性 聚合物与如W上所提供的水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物和/或生物可降解聚合物 的组合。包括一种或多种水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物和/或生物可降解聚合物可 W使膜的溶解速率或崩解速率比仅由水溶性聚合物形成的膜慢。因此，该膜可W粘附于粘 膜组织达较长时间段，如长达数小时，运可能是某些活性组分的递送所希望的。
[0051] 合意地，个别膜剂型具有较小的大小，即在约0.5-1英寸乘W约0.5-1英寸之间。最 优选的是，该膜剂型为约0.75英寸XO.5英寸。当置于使用者的颊面腔中或舌下区域中时， 膜剂型应具有良好的粘附性。此外，该膜剂型应W适中的速率，即，在1分钟至约30分钟之 间，并且最合意地在约10分钟与约20分钟之间分散和溶解。然而，在一些实施方案中，可能 希望使个别膜剂型经超过约30分钟时间较慢溶解。在此类缓慢溶解实施方案中，优选膜剂 型具有较强的粘膜粘附特性。然而，在其它实施方案中，可能希望使用较快溶解的材料，例 如在约1分钟至约3分钟间溶解。另外，膜剂型应当包括有助于粘附到使用者口腔的内表面 (如颊面腔或舌下）的组分。确切地说，对于双层膜，包括激动剂的区域的粘附程度应高于包 括括抗剂的区域。按运种方式，激动剂可W较快释放并且被使用者摄取。
[0052] 例如，在一些实施方案中，运些膜可W仅包括聚氧化乙締，或包括聚氧化乙締与第 二聚合物组分的组合。在一些实施方案中，运些膜可W包括除聚氧化乙締外的聚合物。第二 聚合物可W是另一水溶性聚合物、水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物、生物可降解聚合 物或其任何组合。适合的水溶性聚合物包括但不限于，W上提供的聚合物中的任一种。在一 些实施方案中，水溶性聚合物可W包括亲水性纤维素聚合物，如径丙基纤维素和/或径丙基 甲基纤维素。有用的水溶性聚合物的其它具体实例包括但不限于，聚氧化乙締(PE0)、普拉 兰多糖、径丙基纤维素、聚右旋糖、聚乙締化咯烧酬、簇甲基纤维素、聚乙締醇、海藻酸钢、丙 二醇海藻酸醋、角叉菜胶、聚乙二醇、黄原胶、黄巧胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙婦 酸、甲基丙締酸甲醋共聚物、泊洛沙姆聚合物、丙締酸与丙締酸烧醋的共聚物mPemu!cn々 聚合物购得）、簇基乙締基共聚物、淀粉、明胶、果胶及其组合。
[0053] 有用的不溶于水的聚合物的具体实例包括但不限于，乙基纤维素、径丙基乙基纤 维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素、丙締酸聚合物、乙酸乙締醋、 横酸钢聚醋、簇基化丙締酸系物、=甲基戊二醇/己二酸/甘油交联聚合物、聚甘油-2-二异 硬脂酸醋八?〇1共聚物、簇基化乙酸乙締醋共聚物、乙締基化咯烧酬/乙酸乙締醋/烷基氨基 丙締酸醋=元聚合物、乙締基化咯烧酬/乙酸乙締醋共聚物及其组合。
[0054] 根据一些实施方案，聚合物组分中聚氧化乙締 W重量计可W在约20%到100%范 围内，更确切地说，W重量计在约30 %至约70%范围内，并且甚至更确切地说，W重量计在 约40%至约60%范围内。在一些实施方案中，在基于聚氧化乙締的膜中还可W包括一种或 多种水可膨胀性聚合物、不溶于水的聚合物和/或生物可降解聚合物。W上提供的水可膨胀 性聚合物、不溶于水的聚合物或生物可降解聚合物中的任一种都可W采用。聚合物组分中 第二聚合物组分的用量可W是W重量计约0%至约80%，更确切地说是W重量计约30%至 约70%，并且甚至更确切地说是W重量计约40%至约60%。
[0055] 聚氧化乙締的分子量也可W变化。在一些实施方案中，可能需要高分子量(如约四 百万）聚氧化乙締来增加膜的粘膜粘附性。在一些其它实施方案中，分子量范围可W为约 100，OOO至900，OOO，更确切地说为约100，OOO至600，OOO，并且甚至更确切地说为约100，OOO 至300,000。在一些实施方案中，可能希望在聚合物组分中组合高分子量聚氧化乙締(600， 000至900,000)与低分子量聚氧化乙締（100,000至300,000)。适合聚合物包括申请人同在 申请的申请，美国公布号2008-0260809中所描述的那些聚合物，各案完整内容通过引用并 入本文中。
[0化6] 运些膜中还可W添加多种可任选的组分和填充剂。运些可W包括但不限于：表面 活性剂;塑化剂;聚醇;消泡剂，如含娃酬的化合物，通过释放膜中的氧来促进更光滑的膜表 面;热固性凝胶，如果胶、角叉菜胶及明胶，有助于维持组分的分散性;包涵化合物，如环糊 精和笼形分子;着色剂;及调味剂。在一些实施方案中，该膜中可W包括超过一种活性组分。
[0057] 馨合剂可W包括在运些膜中。申请人已经意外地发现，可W采用馨合剂来减少或 消除膜组合物中活性成分的氧化。事实上，在防止或减少一些活性剂，如纳洛酬的氧化方 面，馨合剂可W与抗氧化剂同样有效，或者甚至更有效。
[0058] 实际上，馨合剂是通过与任何其它添加剂相同的方式添加到本发明的组合物中。 在某些实施方案中，馨合剂被添加到多区域膜的一个或多个区域中。在另一实施方案中，馨 合剂被添加到双区域膜的一个或两个区域中。在运些实施方案中，馨合剂可W在每个区域 中都相同或可W在各区域间不同。
[0059] 馨合剂可W是本领域中已知的任何馨合剂。馨合剂具有两个官能团，运些官能团 贡献出一对电子，如=〇、-畑2、-〇)〇-，并且能够与金属形成环。馨合剂的实例包括例如，乙 二胺四乙酸巧DTA)、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肤、植物馨合肤、血 红蛋白、叶绿素、腐殖酸、麟酸盐、运铁蛋白、去铁草酷胺及其组合。优选馨合剂是抓TA或其 盐。EDTA盐包括例如，EDTA二钢盐、EDTA四锭盐、EDTA四钢盐、EDTA巧二钢盐、EDTA四钟盐、 邸TA二锭盐。
[0060] 在本发明的一个实施方案中，膜剂型组合物中馨合剂的存在量W总膜剂型组合物 的重量计为约0.1 %至约10%，优选为约0.5%至约7.5%，并且更优选为约1 %至约2%。 [0061 ]抗氧化剂可W包括在运些膜中。抗氧化剂可W包括在运些膜中。运些抗氧化剂的 实例包括酪类抗氧化剂，如二下基径基甲苯(BHT)，IUPAC名称：2，6-双（1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酪)和二下基化径基茵香酸(BHA);没食子酸丙醋、硫酸钢、巧樣酸、焦亚硫酸钢、抗 坏血酸、生育酪、生育酪醋衍生物、2-琉基苯并咪挫等。在运些抗氧化剂中，优选抗坏血酸、 二下基径基甲苯(BHT)、没食子酸丙醋、亚硫酸钢、巧樣酸、焦亚硫酸钢及其组合。所用抗氧 化剂的量W膜剂型组合物的总质量计优选是按质量计0.1%到20%，并且更优选是按质量 计 0.5% 到10%。
[0062] 在本发明的一个实施方案中，膜剂型组合物包括馨合剂或抗氧化剂。在另一实施 方案中，膜剂型组合物同时包括馨合剂和抗氧化剂。
[0063] 在本发明的一个实施方案中，括抗剂，如纳洛酬或其药学上可接受的盐(例如盐酸 纳洛酬），与馨合剂和/或抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钢盐化DTA)的重量比为约40:1至约 1:10，优选为约4:1至约1:10，优选为约5:1至约1:2，优选为约0.2:2至约2:0.5，优选为约1: 2至约2:1。
[0064] 添加剂可W包括在运些膜中。添加剂种类的实例包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳 定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、增积剂、甜味剂、调味剂、香料、释放调节剂、佐剂、塑化 剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、造粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸收剂、助流剂、粘附剂、 抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体及其混合物。运 些添加剂可W与活性成分一起添加。
[0065] 有用的添加剂包括例如，明胶;植物蛋白，如葵花蛋白、大豆蛋白、棉巧蛋白、花生 蛋白、葡萄巧蛋白；乳清蛋白；乳清蛋白分离物;血液蛋白；清蛋白；丙締酸化蛋白；水溶性多 糖，如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶及相关树胶(茄替胶、刺 梧桐胶、黄巧胶）、果胶;水溶性纤维素衍生物:烷基纤维素、径烷基纤维素及径烷基烷基纤 维素，如甲基纤维素、径甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、径乙基甲基纤维素、径 丙基甲基纤维素、径下基甲基纤维素，纤维素醋及径烷基纤维素醋，如乙酸邻苯二甲酸纤维 素(CAP)、径丙基甲基纤维素化PMC);簇基烷基纤维素、簇基烷基烷基纤维素，簇基烷基纤维 素醋，如簇甲基纤维素及其碱金属盐;水溶性合成聚合物，如聚丙締酸和聚丙締酸醋、聚甲 基丙締酸和聚甲基丙締酸醋、聚乙酸乙締醋、聚乙締醇、邻苯二甲酸聚乙酸乙締醋(PVAP)、 聚乙締化咯烧酬(PVPKPVY/乙酸乙締醋共聚物，及聚己豆酸;还有适合的邻苯二甲酸醋化 明胶、班巧酷明胶、交联明胶、虫胶;淀粉、具有例如叔氨基或季氨基(如二乙基氨基乙基，必 要时可W季锭化)的阳离子改性的丙締酸醋及甲基丙締酸醋的水溶性化学衍生物;及其它 类似聚合物。
[0066] 添加的此类增量剂可W任选地是合意地在W所有膜组分的重量计最多约80%范 围内，合意地在约3%到50%范围内并且更合意地在3%到20%范围内的任何所需量。
[0067] 另外的添加剂可W是流动剂和遮光剂，如儀侣、娃、铁等的氧化物，其浓度合意地 在W所有膜组分的重量计约0.02重量％至约3重量％并且合意地约0.02%至约1 %的浓度 范围内。
[0068] 添加剂的其它实例是塑化剂，所述塑化剂包括聚氧化締，如聚乙二醇;聚丙二醇； 聚乙二醇-丙二醇;低分子量有机塑化剂，如甘油、甘油单乙酸醋、甘油二乙酸醋或甘油=乙 酸醋、=醋精、聚山梨醇醋、嫁蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基横基班巧酸钢、巧樣酸=乙 醋、巧樣酸=下醋等，运些塑化剂是W聚合物的重量计在约0.5%至约30%范围内，并且合 意地在约0.5 %至约20 %范围内的浓度添加。
[0069] 可W另外添加可改善淀粉材料(如动物或植物脂肪)的纹理特性的化合物，运些化 合物合意地呈其氨化形式，尤其是在室溫下呈固体的那些。运些脂肪合意地具有50°C或高 于50°C的烙点。优选具有Cl2脂肪酸、Cl4脂肪酸、Cl6脂肪酸、Cis脂肪酸、C20脂肪酸及C22脂肪酸 的=酸甘油醋。运些脂肪可W在不添加增量剂或塑化剂的情况下单独添加，并且宜单独添 加或与单酸甘油醋和/或二酸甘油醋，或憐脂，尤其是卵憐脂一起添加。单酸甘油醋和二酸 甘油醋合意地衍生自W上描述的脂肪类型，即，具有Cl2脂肪酸、Cl4脂肪酸、Cl6脂肪酸、Cis月旨 肪酸、C20脂肪酸及C22脂肪酸。
[0070] 所使用的脂肪，即单酸甘油醋、二酸甘油醋和/或卵憐脂的总量W总膜组合物的重 量计可W是最多约5%，并且优选在约0.5%至约2%范围内。
[0071 ] 添加 W总组合物的重量计约0.02 %至约1 %浓度的二氧化娃、娃酸巧或二氧化铁 可能更有用。运些化合物充当流动剂和遮光剂。
[0072]卵憐脂是用于本文所描述的膜中的一种表面活性剂。原料中包括的卵憐脂的量可 W是W重量计约0.25%至约2.00%。其它表面活性剂包括但不限于，嫁蜡醇、十二烷基硫酸 钢、Spans?及Tweens?(可购自ICI Americas, Inc.)。乙氧基化油，包括乙氧基化藍麻油，如 可购自BASF的Crcmophor戚EL，也是有用的。Carbowax?是特别适用于本发明中的又一调节 剂。Tweens?或表面活性剂的组合可W用于实现所希望的亲水-亲脂平衡（"HLB")。
[0073] 其它成分包括便于膜形成并促成其一般质量的粘合剂。粘合剂的非限制性实例包 括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙締化咯烧酬、甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、乙基纤维素、聚 丙締酷胺、聚乙締嗯挫烧酬及聚乙締醇。必要时，所述膜可W包括其它添加剂，如角蛋白，或 蛋白质，包括可用于形成凝胶的蛋白质，如明胶。
[0074] 其它可能的添加剂包括增溶剂，如与活性组分形成包涵化合物的物质。运些试剂 可W用于改善极难溶和/或不稳定活性剂的特性。一般说来，运些物质是具有疏水性内腔和 亲水性外部的炸面圈形(dou曲nut-shaped)分子。不可溶和/或不稳定活性剂可W装入疏水 性腔中，由此产生可溶于水中的包涵性复合物。因此，包涵性复合物的形成使极难溶和/或 不稳定的活性剂能够溶解于水中。此类试剂的特别合乎需要的实例是环糊精，即，衍生自淀 粉的环状碳水化合物。然而，其它类似的物质被认为也在本发明的范围内。
[0075] 适合的着色剂包括食品、药品及化妆品用色素(FD&C)、药品和化妆品用色素（D& C)，或外用药品和化妆品用色素化Xt.D&C)。运些色素是染料、其相应的色淀，W及某些天然 和衍生的着色剂。色淀是被吸收在氨氧化侣上的染料。
[0076] 着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料，或天然来源的着色剂。 优选无机颜料，如氧化物或铁或铁、其氧化物，其添加浓度W所有组分的重量计在约 0.001 %至约10%范围内，并且优选在约0.5%至约3%范围内。
[0077] 调味剂可W选自天然和合成的调味液。此类试剂的说明性清单包括挥发性油、合 成调味油、调味用芳香族化合物、油、液体、油性树脂，或衍生自植物、叶片、花、果实、茎及其 组合的提取物。非限制性代表性实例清单包括薄荷油、可可及巧樣油，如巧樣、澄、葡萄、酸 澄和抽子，及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草替、覆盆子、樓桃、李子、渡萝、杏或其它水 果味调味剂。
[0078] 其它有用的调味剂包括醒类和醋类，如苯甲醒(樓桃、杏仁）；巧樣醒，即a-巧樣醒 (巧樣、酸澄）；澄花醒，目阳-澄花醒(巧樣、酸澄）；癸醒(澄、巧樣）;醒C-8(相橘类的水果）；醒 C-9(相橘类的水果）；醒C-12(相橘类的水果）；甲苯醒(樓桃、杏仁）；2,6-二甲基辛醇(鲜水 果）；及2-十二締醒(相橘、枯）；及其组合等。
[0079] 甜味剂可W选自W下非限制性清单：葡萄糖(玉米糖浆）、右旋糖、转化糖、果糖及 其组合;糖精及其各种盐，如钢盐;二肤甜味剂，如天冬酷苯丙氨酸甲醋；二氨查耳酬化合 物、甘草甜素；甜叶菊（Stevia RebaudianaK甜菊巧）；薦糖的氯代衍生物，如S氯薦糖;糖 醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还涵盖氨化淀粉水解产物和合成甜味剂3,6-二氨-6-甲基-1-1-1，2，3-氧杂嚷嗦-4-酬-2，2-二氧化物，尤其是其钟盐（乙酷舒泛钟(acesulfame-K))及钢盐和巧盐，W及天然的强甜味剂，如罗汉果。还可W使用其它甜味剂。
[0080] 所述膜可W包括一种或多种用W掩蔽活性组分的味道的添加剂。例如，运些膜可 W包括离子交换树脂，包括但不限于，不溶于水的有机或无机基质材料，运些基质材料具有 共价结合的离子性或能够在适当条件下离子化的官能团。有机基质可W是合成的（例如，聚 合物或共聚物或丙締酸、甲基丙締酸、横酸化苯乙締或横酸化二乙締苯)或部分合成的（例 如，改性纤维素或葡聚糖）。无机基质可W是例如通过添加离子性基团改性的硅胶。大部分 离子交换树脂都在如二乙締苯等交联剂存在下交联。
[0081] 消泡组分和/或去泡组分也可W用于所述膜中。运些组分有助于去除成膜组合物 中的空气，如截留的空气。此类截留的空气可能产生不均一的膜。二甲硅油是一种特别有用 的消泡剂和/或去泡剂。不过，本发明不受此限制，而且其它消泡剂和/或去泡剂可能也适合 使用。
[0082] 作为相关物质，二甲硅油和相关试剂可W用于增浓目的。更确切地说，运些试剂可 W促进空隙、空气、水分及类似不希望的组分的去除，由此提供更致密并因此更均一的膜。 执行此功能的试剂或组分可W称为增浓剂或稠化剂。如W上所描述，截留的空气或不希望 的组分可能产生不均一的膜。
[0083] 二甲硅油在医疗领域中一般用作婴儿痛气或腹绞痛的治疗。二甲硅油是含有W = 甲基娃氧基封端单元稳定化的聚二甲硅氧烷重复单元的完全甲基化的线性硅氧烷聚合物 与二氧化娃的混合物。它通常含有90.5-99%的聚甲基硅氧烷和4-7%的二氧化娃。该混合 物是一种灰白色、透明的粘性流体，不溶于水。
[0084] 当分散于水中时，二甲硅油会扩散横过表面，形成具有低表面张力的薄膜。W此方 式，二甲硅油降低位于溶液中的气泡(如泡沫气泡)的表面张力，使其崩解。二甲硅油的功能 模拟了油与醇在水中的双重作用。例如，在油性溶液中，任何截留的气泡将上升到表面并且 更迅速并容易地消散，因为油性液体的密度比水溶液低。另一方面，已知醇/水混合物可降 低水密度，并且降低水的表面张力。因此，截留在此混合物溶液中的任何气泡也会容易地消 散。二甲硅油溶液提供运两个益处。它降低截留在水溶液内部的任何气泡的表面能，并且降 低水溶液的表面张力。由于具有运一独特的功能，二甲硅油具有优良的消泡特性，可W用于 生理学过程(消除胃中的气体)W及需要去除产品中的气泡的任何外部过程。
[0085] 为了防止在膜中形成气泡，可W在真空下进行混合步骤。然而，一旦混合步骤完 成，并且使膜溶液回到标准大气压条件，空气会被再引入混合物中或与混合物接触。在许多 情况下，细小的气泡会再次截留在运一聚合物粘性溶液内。在成膜组合物中并入二甲硅油 基本上减少或消除了在混合期间和之后气泡的形成。
[0086] 作为消泡剂添加到成膜混合物中的二甲硅油的量可W是W重量计约0.01%至约 5.0%，更合意地是W重量计约0.05%至约2.5%，并且最合意地是W重量计约0.1 %至约 1.0%。
[0087] 在本文所描述的膜中还可W包括W上提到的共同受让的美国专利号7,425,292和 美国申请号10/856,176中所描述的任何其它可任选的组分。
[0088] 当所述剂型除激动剂外，还包括至少一种括抗剂时，可能希望控制括抗剂的释放， 由此使所述剂型在口服时括抗剂的吸收最少或得到完全阻止。W此方式，括抗剂可W较快 释放，并且其在溶液中主要呈离子化形式，由此降低其在体内吸收的可能 性。合意地，所述 剂型是置于使用者的口腔中的自支承膜组合物。在打算置于口腔中的剂型中，需要经颊面 吸收激动剂，由此使激动剂迅速吸收到使用者体内。同时，可能希望抑制或减少任何括抗剂 的经颊面吸收，由此使括抗剂被吞咽并且在胃中破坏，或在一些情况下在结肠中吸收。抑制 括抗剂的吸收可W替代地经由物理方式，如通过将括抗剂封装在阻止吸收的材料中来实 现。不过，希望能通过化学方式，如通过控制该剂型的局部抑来减少括抗剂的吸收。
[0089] 已经发现，通过控制剂型的局部抑，可W控制其中活性剂的释放和/或吸收。例如， 在包括一定量激动剂的剂型中，可W控制局部pH达到优化其在使用者口腔中的释放和/或 吸收的水平。在并入一定量激动剂和一定量括抗剂的剂型中，可W控制局部pH达到使激动 剂的释放和/或口服吸收最大化，同时使括抗剂的释放和/或口服吸收最少的水平。例如，膜 剂型可W包括不同区域，一个区域包括激动剂，而另一个区域包括括抗剂，其中每一区域的 局部pH针对所希望的作用进行优化。
[0090] 该剂型优选包括激动剂与括抗剂的组合，同时该剂型具有受控的局部抑。应了解， 本发明不限于任一种特定激动剂和/或括抗剂的使用，并且任何激动剂(或部分激动剂)和 任何括抗剂都可W并入本发明中。所述激动剂和可任选的括抗剂应当选自适用于治疗所治 疗的特定症状的那些激动剂和括抗剂。本文所论述的本发明的膜特别适合于呈碱性的激动 剂和/或括抗剂。适合激动剂（和/或部分激动剂）可W包括下丙诺啡(pKa = 8.42)、舒芬尼 (sufentanil) (pKa = 8.0)、吗啡（pKa = 8.0)、芬太尼（fentanil) (pKa = 8.4)、阿芬他尼 (alfentanil) (pKa = 6.5)、赃替晚（pethidine) (pKa = 8.7)、阿扑吗啡（apomo;rphine)(地a = 8.9)、阿法罗定（alphap;rodine)(pKa = 8.7)、瑞芬太尼（remifen1:anil)(pKa = 7.0)、美沙 酬（methadone)(地a = 9.2)、可待因（codeine)(地a = 8.2)、二氨可待因（d;Lhy化ocodeine) (pKa = 9.4)、吗啡（pKa = 8.0)、径考酬（0巧codone)(地a = 8.53)、径吗啡酬（0巧mo;rphone) (口1(曰=8.17)、曲马多（化曰1]1曰(1〇1)(91(曰=9.41)，或其药学上可接受的盐。适合的括抗剂(和/ 或部分括抗剂）可W包括纳洛酬、纳曲酬(nalhexone)、纳洛芬(nalorphine)及左洛菲烧 (IevalIo巧ban)，或其在治疗上可接受的盐。
[0091] 如W上所论述，该剂型的局部pH优选经过控制W提供所希望的激动剂和括抗剂释 放和/或吸收。适合激动剂的地a可W为约5至约9.5,并且最优选为约8.0至约9.0。适合括抗 剂的地a可W为约6.0至约9.0，并且最优选为约7.0至约9.0。例如，纳洛酬的地a为约7.94。
[0092] 根据抑分配理论，可W预期，唾液(局部抑值为约6.5)将使两种活性剂的吸收最大 化。如大体上所了解的，活性剂的吸收取决于活性剂可获得的未离子化形式。因此，当周围 环境的局部抑降低时，碱性活性剂将更易离子化，并且将有较少活性剂可供吸收。对于PKa 为约8的活性剂，预期在约6.5的局部pH值下发生较高水平吸收，而在约3.5的局部pH值下应 发生较低水平吸收，因为大部分活性剂将离子化。如将在W下实施例中更详细地描述的，控 制本发明膜组合物的局部抑提供了一种实现所希望的组分释放和/或吸收的系统。
[0093] 在一个实施方案中，所述剂型是自支承膜。在运一实施方案中，该膜剂型包括聚合 物载体基质、治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐，及缓冲剂。优选该激动剂是部分 激动剂，并且最合意地，该激动剂是阿片样激动剂，如下丙诺啡。该缓冲剂优选能够使该组 合物的局部pH值在提供可控制水平并且合意地激动剂吸收的最佳治疗水平的范围内。例 如，可能希望提供与Suboxone?片生物等效的下丙诺啡吸收。
[0094] 申请人已经意外地发现，当膜组合物的局部抑值在约3至约4之间，或在约5至约9 之间时，某些激动剂，如下丙诺啡，能够适当地吸收。因此，包括激动剂的膜的局部pH值可W 为约3至约4或约5至约9。为了提供最大的下丙诺啡吸收，例如，膜组合物的局部pH值可W为 约5.5。为了提供与SuboxoncS片生物等效的下丙诺啡吸收，膜组合物的局部pH值可W为约 6至约7。所得剂型是使激动剂(如下丙诺啡)能够在使用者的口腔中迅速并且有效的释放的 膜组合物。同时，膜组合物合意地具有足够的粘附特征，W使得该膜一旦被置于使用者的口 腔中，就无法轻易地从口腔移除，或根本无法从口腔移除。激动剂的完全释放可W在不至约 =十分钟内，例如在约10分钟至约30分钟内发生，并且优选在口腔中保持至少1分钟，合意 地保持约1分钟至约30分钟。
[00%]在膜组合物中组合阿片样激动剂(或部分激动剂)与阿片样括抗剂或其药学上可 接受的盐可能是所希望的。该激动剂和括抗剂可W在整个剂型中单独地分散，或该激动剂 和括抗剂可W单独地在个别膜区域中分散。最合意地，该括抗剂包括纳洛酬，但必要时，可 W选择任何适合的括抗剂。括抗剂可W任选是水溶性的，由此使括抗剂和激动剂难W分离， 从而降低激动剂转用滥用的可能。
[0096] 与包括激动剂的膜相同，包括激动剂和括抗剂的膜合意地通过包括缓冲剂来控制 pH。在所希望的激动剂和括抗剂局部抑水平下，可W实现激动剂的最佳吸收，同时可W大幅 抑制括抗剂的吸收。
[0097] 该膜可W含有任何所希望的水平的自支承成膜聚合物，由此提供自支承膜组合 物。在一个实施方案中，膜组合物含有W组合物的重量计至少25%的量的成膜聚合物。或 者，该成膜聚合物的存在量可W是W组合物重量计至少50%，并且合意地在约25%至约 75%范围内，并且最合意地W组合物重量计为约30%至约50 %。如W上所解释，必要时，可 W使用任何成膜聚合物。
[0098] 任何所希望的水平的激动剂和可任选的括抗剂都可W包括在该剂型中，由此提供 希望的治疗作用。在一个特定实施方案中，膜组合物包括每个剂型约2mg至约16mg的激动 剂。更合意地，膜组合物包括每个剂型约4mg至约12mg的激动剂。必要时，膜组合物可W包括 每个剂型约〇.5mg至约5mg的括抗剂。更合意地，膜组合物包括每个剂型约Img至约3mg的括 抗剂。如果在膜中并入括抗剂，那么膜组合物可W包括使激动剂与括抗剂比率为约6:1-2:1 的括抗剂。最合意地，膜组合物每个剂型含有约4:1的激动剂与括抗剂比率。例如，在一个实 施方案中，所述剂型包括约12mg量的激动剂，并且包括约3mg量的括抗剂。
[0099] 膜组合物另外合意地包括至少一种缓冲剂，由此控制膜组合物的局部pH。任何所 希望水平的缓冲剂都可W并入膜组合物中，由此提供所希望的局部抑水平。提供的缓冲剂 的量优选足W控制激动剂和可任选的括抗剂从膜释放和/或体内吸收。在所希望的实施方 案中，膜组合物包括缓冲剂与激动剂的比率为约2:1至约1:5(缓冲剂:激动剂）的量的缓冲 剂。或者，提供的缓冲剂可W使缓冲剂与激动剂的比率是1:1。包括括抗剂的膜组合物的局 部pH值优选为约2至约4。必要时，可W使用任何缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂可W包 括巧樣酸钢、巧樣酸、班巧酸、苹果酸、憐酸、棚酸及其组合。缓冲剂可W包括一种缓冲系统， 包括组分的组合，如巧樣酸/巧樣酸钢、班巧酸/班巧酸单钢、甘氨酸/甘氨酸钢、苹果酸/苹 果酸钢、憐酸/憐酸钢、反下締二酸/反下締二酸钢、憐酸单钢/憐酸二钢，及棚酸/棚酸钢。
[0100] 在运一实施方案中，所得到的膜组合物包括聚合物基质、激动剂和可任选的括抗 剂，同时该膜组合物具有控制达到所希望的水平的局部抑。缓冲剂的存在量合意地提供在 治疗上适当的激动剂吸收，同时限制或防止括抗剂的大量吸收。控制局部抑允许所希望的 组分释放和/或吸收，并由此提供更有用并且更有效的剂型。
[0101] 膜剂型组合物可W包括聚合物载体基质、治疗有效量的激动剂、治疗有效量的括 抗剂及缓冲系统。括抗剂的"治疗有效量"打算指可用于使用者转用滥用激动剂的括抗剂的 量。缓冲系统除溶剂外，还可W包括缓冲剂。缓冲系统合意地包括足够水平的缓冲剂，由此 提供所希望的膜剂型组合物局部抑水平。
[0102] 除所希望的局部抑水平外，缓冲剂合意地具有足W使可任选的括抗剂在组合物处 于使用者的口腔中期间维持离子化的缓冲能力。使括抗剂维持离子化用于限制括抗剂的吸 收，并由此提供对括抗剂的所希望的控制。尽管括抗剂的离子化受到限制，但激动剂的离子 化并未受到此限制。因此，所得到的剂型向使用者提供激动剂的吸收，同时充分地减少和/ 或防止括抗剂的吸收。
[0103] 在其它实施方案中，本发明的膜剂型组合物包括的激动剂的量可W足W提供与含 有较高量所述激动剂的片剂生物等效的释放特征。通过提供含激动剂的膜剂型组合物并且 同时控制膜剂型组合物的局部抑，可W在该剂型中存在较少激动剂的情况下，实现激动剂 的有效释放和吸收。例如，膜剂型组合物包括的激动剂的量可W比片剂中所需的激动剂的 量低至少1.5倍，但仍提供生物等效的释放特征。在一些实施方案中，激动剂可W是部分激 动剂。在一些实施方案中，激动剂可W是阿片样激动剂。在所希望的实施方案中，激动剂包 括下丙诺啡或其药学上可接受的盐。
[0104] 包括激动剂的膜剂型组合物可W被配置成提供平均最大血浆浓度(Cmax)在所希 望的范围内的体内血浆特征谱。例如，所希望的Cmax可W与'Suboxoiic?片的Cmax生物等效。 申请人已经发现，控制膜组合物的Cmax能够控制使用者对活性剂(如激动剂）的吸收。所得 膜组合物更有效并且适合于递送给使用者。
[0105] 在一个实施方案中，膜组合物的Cmax可W为约6.4ng/ml或更低。必要时，取决于所 希望的剂量水平，膜组合物的Cmax可W低于约5.化g/ml，低于约3.8ng/ml，低于约1.化g/ ml,低于约1. Ing/ml。在运些实施方案中，激动剂的存在量可W是每个剂型约2mg至约16mg， 或必要时每个剂型约4mg至约12mg。激动剂可W包括下丙诺啡或其药学上可接受的盐。
[0106] 已经另外发现，通过控制膜组合物的平均曲线下面积(AUC)值，可W提供更有效的 剂型。在一个实施方案中，膜组合物可W包括约6.化r .ng/ml或更高的平均AUC值。或者，膜 组合物可W包括约6.化r.ng/ml至约66虹.ng/ml的平均AUCinf值。
[0107] 如W上所解释，膜组合物可W包括可任选的括抗剂。当膜组合物包括激动剂与括 抗剂的组合时，膜组合物可W被配置成提供括抗剂的特定Cmax和/或AUC。例如，当将下丙诺 啡激动剂和纳洛酬括抗剂并入膜组合物中时，纳洛酬可W被配置成提供低于约4(K)pg/ml， 低于约318pg/ml，低于约235pg/ml，低于约92pg/ml或低于约64pg/ml的Cmax。在运些膜中， 纳洛酬可W提供低于约1030虹.ng/ml的平均AUC值。
[0108] 在包括激动剂与括抗剂的组合的配制物中，制备的膜组合物可W提供激动剂和括 抗剂各自所希望的Cmax和/或AUC值。例如，具有16mg激动剂和4mg括抗剂的剂型可W提供激 动剂的Cmax低于约6.4ng/ml的体内血浆特征谱和括抗剂的Cmax低于约40化g/ml的体内血 浆特征谱。此类配制物还可W提供高于约6.化r.ng/ml的激动剂AUC值。必要时，该配制物可 W提供低于约1030hr.pg/ml的括抗剂AUCinf值。W下论述的实施例中将更详细地阐述生物 等效水平。此类组合物可W包括任何所希望的量的激动剂和括抗剂，并且在一个优选实施 方案中，该组合物包括每个剂型约2mg至约16mg的激动剂W及每个剂型约0.5mg至约4mg的 括抗剂。最合意地，激动剂和括抗剂的存在量使得W重量计激动剂比括抗剂为约4:1。
[0109] 在一个特定实施方案中，提供的自支承膜剂型组合物可W包括超过一个区域(称 为"双膜产品"或"双区产品"）。多个区域可W相互堆叠安置、相互并排安置或在彼此内部安 置。例如，膜剂型组合物可W包括两个独立区域，W第一区在第二区的顶部上的配置安置， 或反之亦然。必要时，运两个区域可W彼此层压，由此提供单一剂型。在运些实施方案中，第 一区可W在向其层压任何另外的区域之前进行干燥。类似地，第二区可W在向其层压第一 区之前进行干燥。或者，第一区或第二区可W在向其层压任何另外的区域之前至少部分干 燥。
[0110] 在此类多区实施方案中，提供第一区，该第一区包括第一聚合物基质和治疗有效 量的激动剂。该激动剂可W是部分激动剂，并且该激动剂可W是阿片样激动剂。一种此类的 阿片样激动剂包括下丙诺啡，但也可W使用任何所希望的激动剂来治疗所希望的特定症 状。第一区合意地包括第一缓冲系统，其量足W提供激动剂的局部抑，由此优化激动剂的释 放和/或吸收。第一区可W与第二区连通。第二区可W包括第二聚合物基质和治疗有效量的 括抗剂。一种此类括抗剂包括纳洛酬，但必要时，也可W使用任何所希望的括抗剂。第二区 可W还包括第二缓冲系统，其量足W提供括抗剂的局部抑，由此抑制括抗剂的吸收。在一些 实施方案中，当将其置于使用者的口中时，可能希望一个区的溶解速率比第二区快。例如， 可能希望包括括抗剂的区域的溶解速率比包括激动剂的区域快，或反之亦然。
[0111] 在此类多区膜剂型中，第一区和第二区可W协同作用W提供所希望的激动剂和括 抗剂吸收特征。例如，第一缓冲系统的存在量足W使激动剂的吸收增加，而第二缓冲系统的 存在量足W使括抗剂的吸收减少。在一些实施方案中，第一缓冲系统的存在量足W提供使 第一区提供激动剂的最佳吸收的局部pH值，即，约3至约4或约4至约9,并且更确切地说，约6 至约9的局部pH值。在一些实施方案中，第二缓冲系统的存在量足W提供约2至约4并且更确 切地说约2至约3的第二区局部pH值。对于在第一区中包括下丙诺啡并且在第二区中包括纳 洛酬的多区膜剂型来说，下丙诺啡区的局部抑值合意地为约3至约4或约5.5至约6.5,并且 纳洛酬区的局部pH值为约2.0至约3.0。
[0112] 取决于该膜剂型中并入的具体激动剂和括抗剂，每一区所希望的局部抑水平可W 更高或更低，由此优化激动剂的吸收，同时抑制括抗剂的吸收。一般来说，含激动剂的区域 的局部抑值合意地在约4至约9之间，并且最合意地为约6至约9。含括抗剂的区域的局部pH 值最合意地为约2至约4。不过，也应理解，并入膜剂型中的特定激动剂在更高或更低pH值下 可能吸收更佳。
[0113] 第一缓冲系统与第二缓冲系统可W是相同的，或者其可W是不同的。另外，第一聚 合物基质和第二聚合物基质可W是相同的，或者其可W是不同的。可W提供任何所希望的 水平的激动剂和括抗剂，并且合意地，膜剂型组合物包括每个剂量单位约2mg至约16mg的激 动剂和约0. Smg至约4mg的括抗剂。更合意地，该膜剂型组合物包括每个剂量单位约4mg至约 12mg的激动剂和约Img至约3mg的括抗剂。
[0114] 第一区和第二区可W通过任何所希望的方式一起形成。在一个实施方案中，可W 将第二区涂布、喷射或放在第一区的至少一个表面上。或者，第一区和第二区可W是共挤出 的。在一些实施方案中，第一区和第二区可W借助于适合的组合物彼此层压。另外，可W先 形成第一区，然后将其浸入潮湿组合物的溶液中，接着使其干燥并形成第二区。本领域普通 技术人员应了解，第一区可W包括括抗剂，而第二区包括激动剂。另外，两个区域可W包括 所希望的量的激动剂和括抗剂，由此提供所希望的释放和吸收。
[0115] 第一区可W包括的组分W重量计超过第二区，或反之亦然。例如，第一区具有的总 重量可W高于第二区的总重量，或反之亦然。或者，第一区和第二区可W包括W重量计相同 量的组分。
[0116] 在另一实施方案中，提供的自支承膜剂型组合物可W具有超过一个区，其中每个 区都包括聚合物基质和水溶性和/或不溶于水的活性剂。该膜剂型组合物优选包括治疗有 效量的水溶性活性剂和治疗有效量的不溶于水的活性剂。每一区优选包括缓冲剂，取决于 所希望的活性剂的所希望的吸收水平，其量足W控制每个区中水溶性活性剂和不溶于水的 活性剂的吸收特征。在一个所希望的实施方案中，第一区中第一缓冲剂的存在量足W使一 个区的局部pH值为约2至约4,而第二区中第二缓冲剂的存在量足W使第二区的局部pH值为 约4至约9。
[0117] 本发明提供一种治疗患者的各种问题，包括例如患者所经历的身体疼痛的方法。 合意地，通过向患者提供药剂来治疗患者，所述剂型提供治疗活性剂的有效释放，同时提供 适合的粘附，W使得该药剂无法轻易地移除。本文提供的剂型特别适用于防止药物转用。在 一种治疗方法中，向患者提供口服可溶解的膜组合物。
[0118] 取决于意图治疗的特定症状，膜组合物可W包括一种或多种特定的活性组分。在 一个实施方案中，膜组合物包括聚合物载体基质和治疗有效量的激动剂。合意地，该激动剂 是部分激动剂。对于一些类型的疼痛，激动剂可W是阿片样激动剂，如下丙诺啡或其药学上 可接受的盐。膜组合物优选包括缓冲剂，其量足W控制膜组合物的局部抑。任何缓冲剂或缓 冲系统都可W使用，包括W上列出的那些。合意地，包括激动剂的膜组合物的局部pH值取决 于该组合物中包括的特定激动剂而被缓冲至约4至约9。在一些实施方案中，如当激动剂是 下丙诺啡时，所希望的局部pH值为约5至约6.5,并且最合意地，该局部pH值为约5.5至约 6.5。在运一水平下，激动剂的吸收可W得到优化。为了治疗疼痛，将该膜组合物施用给患 者，最合意地如通过颊面吸收施用到患者的口腔中。
[0119] 必要时，该组合物可W包括治疗有效量的括抗剂。如W上所解释，激动剂与括抗剂 的组合可W帮助使激动剂的潜在滥用减到最少。括抗剂可W是任何所希望的括抗剂，并且 在一个实施方案中包括纳洛酬或其药学上可接受的盐。膜组合物优选通过患者的口腔施用 给患者，但也可W通过任何希望的方式施用。然后使口服可溶解的膜组合物在患者的口腔 中溶解一段充足时间W释放其中的活性剂。在一些实施方案中，膜组合物可W在口腔中保 留至少30秒，并且在一些实施方案中可W在口腔中保留至少1分钟。在将膜组合物置于患者 的口腔中之后，膜优选变得充分粘附W使其难W移除。在将膜组合物施用给患者之后，活性 剂从组合物充分释放并对患者发挥作用。
[0120] 在存在双区膜组合物的实施方案中，该剂型的施用可W使各区域具有不同的溶剂 速率。例如，膜组合物的第一区可W包括激动剂和中速溶解型聚合物。合意地，第一区在口 腔中保留至少一分钟，并且最多约30分钟。第二区可W包括括抗剂，合意地含有快速溶解型 聚合物。因此，第二区在不到一分钟内溶解，由此将括抗剂释放到身体中，在体内被摄取和 离子化。W此方式，括抗剂被吞咽，由此避免颊面吸收。不过，在膜组合物施用前，括抗剂仍 存在于膜组合物中，由此在使用者尝试从组合物中提取激动剂时，限制该药物的潜在滥用。
[0121] 本发明的膜组合物可W经由任何所希望的方法形成。适合方法陈述于美国专利号 7,425,292和7,357,891中，其完整内容通过引用并入本文中。在一个实施方案中，通过首先 制备潮湿组合物来制备膜剂型组合物，所述潮湿组合物包括聚合物载体基质、治疗有效量 的激动剂及足W将该组合物的局部pH控制在所希望的水平的量的缓冲剂。将该潮湿组合物 诱注成膜，然后使其充分干燥W形成自支承膜组合物。潮湿组合物可W诱注成个别剂型，或 者其可W诱注成薄片，其中该薄片随后被切割成个别剂型。激动剂可W是部分激动剂。必要 时，潮湿组合物可W包括治疗有效量的括抗剂。在一些实施方案中，尤其在单区 剂型中，膜 的局部pH值可W为约2至约4,并且更确切地说在约3至约4之间。
[0122] 所选的激动剂和可任选的括抗剂优选可治疗特定问题，如治疗患者所经历的身体 疼痛。例如，激动剂可W包括下丙诺啡或其药学上可接受的盐，而括抗剂可W包括纳洛酬或 其药学上可接受的盐。膜组合物包括至少一种缓冲剂或缓冲系统，由此将激动剂和括抗剂 的局部pH控制在所希望的水平。W此方式，可W优化激动剂的吸收，同时可W抑制括抗剂的 吸收。在一个所希望的实施方案中，本发明的膜提供与Suboxonc度片生物等效的激动剂吸 收。
[0123] 在所希望的激动剂最佳吸收将提供与Suboxonc嚴片生物等效的吸收的情况下，膜 组合物的局部pH值应提供在约3至约4之间或在约5.5至约6.5之间的激动剂局部pH值，W及 在约2至约4之间的括抗剂局部pH值。在仅包括含激动剂和括抗剂的一个区的膜组合物中， 局部pH值合意地为约3至约4,由此提供与Suboxone及片生物等效的吸收。
[0124] 药物组合物中的活性成分当包括在药物组合物中并储存时，会降解并失去其效 用。在某些情况下，该活性成分可W氧化成例如生物利用率较低的形式。
[0125] 为了使活性剂氧化减到最少或得到阻止，膜可W整体或部分在惰性气体环境中制 造。优选的惰性气体是氮气。
[0126] 申请人已经意外地发现，可W采用馨合剂来减少或消除膜组合物中活性成分的氧 化。事实上，馨合剂在防止或减少一些活性剂(如纳洛酬)的氧化方面比抗氧化剂有效。
[0127] 实际上，馨合剂是通过与任何其它添加剂相同的方式添加到本发明的组合物中。 在某些实施方案中，馨合剂被添加到多区域膜的一个或多个区域中。在另一实施方案中，馨 合剂被添加到双区域膜的一个或两个区域中。在运些实施方案中，馨合剂可W在每个区域 中都相同或可W在各区域间不同。 实施例
[01巧]实施例1-各种强度的下丙诺啡/纳洛酬膜组合物
[0129]制备出包括下丙诺啡与纳洛酬的组合的膜条带。制备四种不同强度的膜组合物， 运些组合物包括的下丙诺啡与纳洛酬的比率是16/4、12/3、8/2及2/0.5。运些组合物概述于 表下1中。
[0。0] 表1-膜剂型的各种组成
[0。。实施例2-有关Suboxonc及片的吸收研究
[0133] 制备出各种膜和片剂产品并测试其吸收数据，包括Cmax和AUC吸收水平。所测试的 产品包括用2mg或16mg下丙诺啡W及0.5mg或4. Omg纳洛酬制备的Suboxone愈片。对于16mg 下丙诺啡片，将两个8mg下丙诺啡片合并在一起W提供16mg下丙诺啡片的组分含量。在评价 12mg下丙诺啡片的情况下，通过将一个Smg的下丙诺啡片与两个2mg的下丙诺啡片组合来获 得运一剂量。对运些产品的吸收水平进行测试，其中量如下表2中所列。
[0134] 表2-有关8诚〇双)1巧@产品的吸收数据
[0136]使用表2中的数据，有关具有其它下丙诺啡和纳洛酬含量的S加 OXtme驳片的吸收 数据陈述下表2A中。
[0。7] 表2A-有关Suboxone坂产品的吸收数据
[0139] 实施例3-Suboxone?片的生物等效性评价
[0140] 使用上表2中产生的关于Suboxone?片的数据，产生可接受的生物等效性范围W 提供^^^'8此〇撕敞愈片相当的治疗水平。如目前所了解的，如果一种产品提供的吸收水平在 SuboxoncK片的约80%至约125%之间，那么该产品提供生物等效作用。在运一范围内的吸 收被认为是生物等效的。
[0141] 表3-Suboxone蟹片的可接受的生物等效性范围（80%至ljl25%)
[0143] 因此，下丙诺啡的Cmax在约0.624与5.638之间，并且下丙诺啡的AUC在约5.431至 约5 6.2 3 8之间，被认为与S油瞄one愈片生物等效。类似地，纳洛酬的Cm a X在约41.0 4与 323.75之间，并且纳洛酬的AUC在约102.88至约812.00之间，被认为与Suboxone霞片生物等 效。
[0144] 实施例4-各种强度的下丙诺啡膜组合物
[0145] 制备出包括下丙诺啡的膜条带。制备两种不同强度的膜组合物，运些组合物包括 Smg剂量和2mg剂量的下丙诺啡。运些组合物概述于表下4中。
[01W 表4-膜剂型的各种组成
[014引 实施例5-并入下丙诺啡的膜条带的Cmax和AUCinf水平
[0149] 制备出五种膜剂型组合物，各自包括2mg到16mg剂量的下丙诺啡。下表5陈述了包 括下丙诺啡的各种剂量水平的膜组合物的Cmax和AUCinf水平。
[0150] 表5-并入下丙诺啡的膜条带的Cmax和AUCinf水平
[0础实施例6-制备膜用于体内研究
[0153] 制备膜剂型用于体内研究中W确定下丙诺啡/纳洛酬片和膜配制物的生物利用 率。确切地说，对运些膜进行测试W确定该膜是否提供与片剂配制物生物等效的作用。
[0154] 制备出包括Smg下丙诺啡和2mg纳洛酬的S种膜配制物，各自被缓冲达到不同的抑 值。第一膜不包括任何缓冲剂，提供的局部pH值为约6.5。第二膜被缓冲达至约3-3.5的局部 pH值。第S膜被缓冲达至约5-5.5的局部抑值。运些配制物陈述于下表6中。
[01巧]表6-在各种pH水平下的测试膜配制物 [0156]
[0157] 实施例7-有关pH 6.5的膜的体内吸收分化
[0158] 对局部抑值是6.5的膜的膜剂型组合物进行分析。确切地说，在体内分析如实施例 5中所制备的测试配制物IW确定下丙诺啡和纳洛酬的吸收。将比较性膜与一剂片剂 (Sub〇[email protected])所提供的下丙诺啡和纳洛酬的吸收进行比较。比较测试膜W确定该膜是否提 供与S地OXOtie疫片生物等效的作用。
[0159] 局部pH值是6.5的测试配制物1与所述一剂片剂比较的结果陈述于下表7和8中。
[0160] 表7-测试配制物1中下丙诺啡的体内吸收数据
[01创 表8-测试配制物1中纳洛酬的体内吸收数据
[0164]可W看出，体内数据指示，在局部pH值是6.5时，膜配制物中的下丙诺啡得到极佳 吸收，并且与在一剂Suhoxone愈片中所见到的吸收紧密相配。不过，纳洛酬的吸收也最大， 运是不希望的。已经确定，具有下丙诺啡和纳洛酬的组合并且局部pH值是6.5的膜不提供与 一剂Siiboxone截片中的下丙诺啡和纳洛酬生物等效的作用。
[01化]实施例8-pH 5-5.5的膜的体内吸收分析
[0166] 已经确定了局部pH值是6.5的膜中下丙诺啡和纳洛酬的吸收，对局部pH值是5-5.5 的膜的膜剂型组合物进行分析。确切地说，在体内分析如实施例5中所制备的测试配制物3 W确定下丙诺啡和纳洛酬的吸收。将比较性膜与一剂片剂巧Iiboxonc伴I)所提供的下丙诺啡 和纳洛酬的吸收进行比较。比较测试膜W确定该膜是否提供与片剂产品生物等效的作用。
[0167] 局部pH值为约5-5.5的测试配制物3与所述一剂片剂比较的结果陈述于下表9和10 中。
[01側 表9-测试配制物3中下丙诺啡的体内吸收数据
[0170] 表10-测试配制物3中纳洛酬的体内吸收数据
[0172] 可W看出，体内数据指示，当局部抑水平降低时，下丙诺啡的吸收增加。很明显，局 部pH值从6.5降低到5.5时，下丙诺啡的吸收移到比一剂Suboxonc货片中下丙诺啡的吸收高 得多的水平。此外，纳洛酬值并未提供与该一剂片剂生物等效的结果。因此，已经确定，局部 pH值是5.5的膜不提供与Suboxone?片中的下丙诺啡和纳洛酬的生物等效的结果。
[0173] 应注意，通过将膜的局部pH值降低到5.5水平，将使下丙诺啡的吸收水平增加。因 此，可能希望将仅并入下丙诺啡的膜组合物缓冲达至约5.5的水平W增加吸收。
[0174] 实施例9-pH 3-3.5的膜的体内吸收分析
[0175] 已经确定了局部pH值是6.5和5.5的膜中下丙诺啡和纳洛酬的吸收，对局部pH值为 约3-3.5的膜的膜剂型组合物进行分析。假定下丙诺啡的吸收将如同其在局部pH值是5.5时 所展现的那样继续增加。因此，假定局部pH值是3.5时，膜不与该片剂生物等效。
[0176] 确切地说，在体内分析如实施例5中所制备的测试配制物2W确定下丙诺啡和纳洛 酬的吸收。将比较性膜与一剂片剂货Uboxoncg;)所提供的下丙诺啡和纳洛酬的吸收进行比 较。比较测试膜W确定该膜是否提供与片剂产品生物等效的作用。
[0177] 局部pH值为约3-3.5的测试配制物2与所述一剂片剂比较的结果陈述于下表11和 12中。
[0178] 表11-测试配制物2中下丙诺啡的体内吸收数据
[0180] 表12-测试配制物2中纳洛酬的体内吸收数据
[0182] 可W看出，体内数据指示，当膜组合物的局部pH值降至约3-3.5时，下丙诺啡的吸 收与所述一剂片剂中下丙诺啡的吸收基本上生物等效。运一结果很出人意料，因为它看来 不遵循抑分配理论。另外，在局部抑值为约3-3.5时，看出纳洛酬的吸收与该一剂片剂中纳 洛酬的吸收基本上生物等效。
[0183] 因此，已经确定包括下丙诺啡和纳洛酬并且局部pH值是3-3.5的膜产品与一剂 Suboxone感片基本上生物等效。因此显而易见，可W在局部抑值是3.5或更低的情况下配制 纳洛酬W抑制其吸收，并且在局部pH值为约5.5下配制下丙诺啡W优化其吸收。
[0184] 实施例10-膜和片剂中纳洛酬的标准化值
[0185] 制备并分析含8/2mg和2/0.5mg剂量的下丙诺啡和纳洛酬并且具有从6.5到3.5的 不同局部pH值的各种膜组合物。对数据进行标准化并与一荆Suboxone?片相比较。结果陈 述于下表13中。
[01化]表13-膜与片剂中纳洛酬的标准化值的比较
[0188] 数据指示，不仅局部pH值具有重要意义，而且配方中存在的酸量也很重要。剂量从 8/2到2/0.5的改善(在局部抑值是3.5下)证实了运一重要性。该8/2剂量中酸/纳洛酬的比 率是0.67,并且此剂量提供临界可接受的生物等效结果。相比之下，该2/0.5剂量在局部pH 值是3.5时具有2.68的酸/纳洛酬比率，并且提供比该8/2剂量高的生物等效吸收值。
[0189] 事实上，数据显示，该2/0.5剂量在局部抑值是3.5时的颊面吸收甚至低于该一剂 片剂，运点从AUC和Cmax的标准化值可看出。由此证实，在局部抑值是3.5时，膜配制物中纳 洛酬的吸收甚至低于该片剂配制物。鉴于纳洛酬的吸收总体降低，可看出膜产品缓冲到3.5 的局部抑值并且缓冲剂比率(缓冲剂/纳洛酬)是2.68提供甚至优于Su权短畑e?配制物的结 果D
[0190] 实施例11-在局部pH值3.5和局部pH值5.5下双层膜剂型的吸收数据
[0191]制备双层膜剂型，其中第一个膜层的局部抑值为约3.5并且在其中含有括抗剂，而 第二个膜层的局部pH值为约5.5并且在其中含有激动剂。在运一双层膜剂型中，第一个膜层 (具有括抗剂)是快速溶解的膜，而第二个膜层(具有激动剂)是中速溶解的膜。使用由W上 研究得到的数据，膜中各种量的产品的吸收水平呈现于下表14中：
[019。表14-在激动剂局部pH值是3.5并且纳洛酬局部抑值是5.5下双层膜的外推吸收 数据
[0194]因此，在0.5-4. Omg量下，纳洛酬的Cmax水平在约32.5至约26化g/ml之间并且纳洛 酬的AUC在约90.5至约724hr*pg/ml之间。应了解，改变缓冲剂的类型和水平可W增加或降 低吸收值。也就是说，当打算抑制括抗剂（即，纳洛酬）的吸收时，可W选择激动剂区域中的 一个特定局部抑值和括抗剂区域中的另一局部抑值。所述区域的局部pH值可W取决于该区 域中所包括的活性剂的量。并入膜剂型中的活性剂的量可W改变W提供适合的吸收水平， 并且可W包括毫克、纳克、皮克或任何所希望的活性剂量。
[01巧]实施例12-在8/2mg(下丙诺啡/纳洛酬)膜配制物中抗氧化剂和稳定剂对纳洛酬 稳定性的影响的比较
[0196] 如先前所描述，制造含有W下赋形剂的实验室规模批量的8/2mg(下丙诺啡/纳洛 酬)膜剂型单元：
[0197] 1.抗坏血酸
[019引 2.邸TA(乙二胺四乙酸二钢盐）
[0199] 3. BHT(下基化径基甲苯）
[0200] 4.没食子酸丙醋
[0201] 5.亚硫酸钢
[020^ 6.巧樣酸
[0203] 7.焦亚硫酸钢
[0204] 8.含有抗坏血酸、EDTA、焦亚硫酸钢、BHT的稳定剂系统。
[0205] 样品在60°C和57 %相对湿度下储存4周。然后，测定纳洛酬W及纳洛酬氧化产物5-径基纳洛酬(5HN)、纳洛酬N-氧化物(NNO)和降径吗啡酬(NOMP)的量。结果报导于表15中： [020y 表15:4周的纳洛酬/抗氧化剂稳定性研究
[0207]
[0208] 添加稳定剂系统和抓TA对5HN的产生具有积极影响。相较于对照，添加亚硫酸钢、 BHT、巧樣酸及没食子酸丙醋没有改善。
[0209] 在60°C和75%相对湿度下储存4周后，添加抓TA使5HN从0.91 %减少到0.18%。因 此，看来邸TA在使膜组合物中的纳洛酬稳定方面有效。
[0210] 实施例13-邸TA浓度研究
[0211] 研究当用于8/2mg(下丙诺啡/纳洛酬)膜配制物中时适当抓TA水平防止纳洛酬氧 化的作用。用W下抓TA量制造8/2mg (下丙诺啡/纳洛酬)膜样品：4. Omg、2. Omg、1. Omg、0.2mg 及无邸TA(对照）。
[0212] 样品在60°C和75%相对湿度下储存4周，并且在初始、2周及4周时测定每一配方中 2种主要氧化产物5HN和NNO的组合含量。结果报导于图1中。
[0213] 根据在2mg抓TA样品与Img抓TA样品中观察到的5HN和NNO总和水平的增加的差 异，Img水平的邸TA足W显著减少膜产品中纳洛酬的氧化。
【主权项】
1. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐;及 d. 螯合剂或抗氧化剂； 其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的比率以重量计为约40:1至约1:10。2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的所述比率 以重量计为约4:1至约1:10。3. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的所述比率 以重量计为约5:1至约1:2。4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂与所述螯合剂或抗氧化剂的所述比率 以重量计为约1:2至约2:1。5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂选自由以下各项组成的组： 乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物 螯合肽、血红蛋白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺、二丁基羟基甲苯(BHT)、 二丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生育 酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠盐。7. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂是纳洛酮或其药学上可接受的盐。8. 如权利要求1所述的组合物，其中所述激动剂是丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。9. 如权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂是纳洛酮或其药学上可接受的盐，并且 所述激动剂是丁丙诺啡或其药学上可接受的盐。10. 如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。11. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 d. 螯合剂或抗氧化剂； 其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合剂或抗氧化剂的比率以重量计为 约40:1至约1:10。12. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合 剂或抗氧化剂的所述比率以重量计为约4:1至约1:10。13. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合 剂或抗氧化剂的所述比率以重量计为约5:1至约1:2。14. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述螯合 剂或抗氧化剂的所述比率以重量计为约1:2至约2:1。15. 如权利要求11所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂选自由以下各项组成的 组：乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植 物螯合肽、血红蛋白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺、二丁基羟基甲苯 (BHT)、二丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、硫酸钠、梓檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。16. 如权利要求11所述的组合物，其中所述螯合剂或抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠盐。17. 如权利要求11所述的组合物，其还包含缓冲剂，其量足以使所述丁丙诺啡或其药学 上可接受的盐的吸收最大化。18. 如权利要求11所述的组合物，其还包含缓冲系统，所述缓冲系统包含在所述组合物 处于使用者的口腔中期间足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的缓冲能力。19. 如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，并且所述第二区包含所述纳洛酮或其药学上可接 受的盐。20. 如权利要求11所述的组合物，其中所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的局部pH 值为约3至约9。21. 如权利要求11所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的局部pH值 为约2至约4。22. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 d. 乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA); 其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述Η)ΤΑ的比率以重量计为约4:1至约1:2。23. 如权利要求22所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与所述EDTA 的所述比率以重量计为约1:2至约2:1。24. 如权利要求22所述的组合物，其还包含缓冲剂，其量足以使所述丁丙诺啡或其药学 上可接受的盐的吸收最大化。25. 如权利要求22所述的组合物，其还包含缓冲系统，所述缓冲系统包含在所述组合物 处于使用者的口腔中期间足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的缓冲能力。26. 如权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，并且所述第二区包含所述纳洛酮或其药学上可接 受的盐。27. 如权利要求22所述的组合物，其中所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的局部pH 值为约3至约9。28. 如权利要求22所述的组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的局部pH值 为约2至约4。29. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的盐酸丁丙诺啡； c. 治疗有效量的盐酸纳洛酮； d. 乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA); 及 e.柠檬酸； 其中所述盐酸纳洛酮与所述m)TA的比率以重量计为约4:1至约1:2。30. 如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述盐酸丁丙诺啡并且所述第二区包含所述盐酸纳洛酮。31. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 足以使所述激动剂的吸收最大化的缓冲剂;及 d. 螯合剂或抗氧化剂。32. 如权利要求31所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。33. 如权利要求31所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。34. 如权利要求31所述的组合物，其中所述激动剂是部分激动剂。35. 如权利要求31所述的组合物，其中所述激动剂是阿片样激动剂。36. 如权利要求31所述的组合物，其中所述组合物的局部pH值为约4至约9。37. 如权利要求31所述的组合物，其还包含治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的 盐。38. 如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。39. 如权利要求38所述的组合物，其中所述第一区的局部pH值为约4至约9。40. 如权利要求39所述的组合物，其中所述局部pH值为约5.5。41. 如权利要求38所述的组合物，其中所述第二区的局部pH值为约2至约4。42. 如权利要求41所述的组合物，其中所述局部pH值为约2。43. 如权利要求31所述的组合物，其中所述聚合物载体基质包含以所述组合物的重量 计至少25 %的量的至少一种聚合物。44. 如权利要求31所述的组合物，其中所述缓冲剂以缓冲剂与激动剂的比为约2:1至约 1:5的量存在。45. 如权利要求31所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种自支承成膜聚合物。46. 如权利要求31所述的膜剂型组合物，其中所述激动剂的存在量是每个剂型约2mg至 约16mg。47. 如权利要求31所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含柠檬酸钠、柠檬酸及其组 合。48. 如权利要求31所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含乙酸、乙酸钠及其组合。49. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； d. 缓冲系统;及 e.螯合剂或抗氧化剂； 其中所述缓冲系统包含在所述组合物处于使用者的口腔中期间足以抑制所述拮抗剂 的吸收的缓冲能力。50. 如权利要求49所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。51. 如权利要求49所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。52. 如权利要求49所述的组合物，其中所述激动剂是部分激动剂。53. 如权利要求49所述的组合物，其中所述激动剂是阿片样激动剂。54. 如权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包 含所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。55. 如权利要求49所述的组合物，其中所述激动剂的局部pH值为约4至约9。56. 如权利要求49所述的组合物，其中所述拮抗剂的局部pH值为约2至约4。57. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a. 提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii. 足以使所述激动剂的吸收最大化的量的缓冲剂； iv. 螯合剂或抗氧化剂;及 b. 向患者施用所述膜剂型组合物。58. 如权利要求57所述的方法，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四乙 酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋白、 叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。59. 如权利要求57所述的方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。60. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂是部分激动剂。61. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂是阿片样激动剂。62. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂的局部pH值为约4至约9。63. 如权利要求57所述的方法，其中所述激动剂的局部pH值为约5.5。64. 如权利要求57所述的方法，其中所述组合物还包含治疗有效量的拮抗剂或其药学 上可接受的盐。65. 如权利要求62所述的方法，其中所述拮抗剂的局部pH值为约2至约4。66. 如权利要求57所述的方法，其中所述膜剂型组合物是通过所述患者的粘膜施用给 所述使用者。67. 如权利要求66所述的方法，其中所述膜剂型组合物在所述患者的粘膜中保持至少1 分钟时间。68. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a.提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； iii. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； iv. 足以获得约4至约9的所述激动剂的局部pH值的量的第一缓冲剂； v. 足以获得约2至约4的所述拮抗剂的局部pH值的量的第二缓冲剂； vi.螯合剂或抗氧化剂;及 b.向使用者施用所述膜剂型组合物。69. 如权利要求68所述的方法，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四乙 酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋白、 叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。70. 如权利要求68所述的方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。71. 如权利要求68所述的方法，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区包含 所述激动剂并且所述第二区包含所述拮抗剂。72. 如权利要求68所述的方法，其中所述激动剂是部分激动剂。73. 如权利要求68所述的方法，其中所述激动剂是阿片样激动剂。74. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及iii.足以使所述激动剂的吸收最大化的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i. 第二聚合物基质； ii. 治疗有效量的拮抗剂； iii. 足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂。75. 如权利要求74所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。76. 如权利要求74所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。77. 如权利要求74所述的组合物，其中所述激动剂是部分激动剂。78. 如权利要求74所述的组合物，其中所述激动剂是阿片样激动剂。79. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一区 的局部pH值为约4至约9。80. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一区 的局部pH值为约5.5。81. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二缓冲系统的存在量足以使所述第二区 的局部pH值为约2至约4。82. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区涂布在所述第一区的至少一个表面 上。83. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区层压在所述第一区的至少一个表面 上。84. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第一区与所述第二区是并排布置。85. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； d. 足以获得约2至约4的所述拮抗剂的局部pH值的缓冲系统;及 e. 螯合剂或抗氧化剂。86. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； c. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； d. 当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述拮抗剂的吸收并且优化 所述激动剂的吸收的缓冲系统;及 e. 螯合剂或抗氧化剂。87. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii .治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述激动剂的吸收的量的 第一缓冲系统;及 b. 第二区，所述第二区包含： i. 第二聚合物基质； ii. 治疗有效量的拮抗剂； iii.当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的 第二缓冲系统;及 iv.螯合剂或抗氧化剂。88. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第一缓冲系统与所述第二缓冲系统相同。89. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a. 浇注成膜组合物，所述成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； iii .治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； iv. 当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述激动剂的吸收并且足以 抑制所述诘抗剂的吸收的量的缓冲剂;及 v. 螯合剂或抗氧化剂;及 b. 干燥所述成膜组合物以形成自支承膜剂型组合物。90. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a.提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii. 治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐； iii. 治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐； iv. 足以提供所述激动剂的Cmax为约0.624-5.638ng/ml的体内血衆特征谱和所述诘抗 剂的Cmax为约41.04-323.75pg/ml的体内血浆特征谱的量的缓冲系统;及 v. 螯合剂或抗氧化剂;及 b.向使用者施用所述膜剂型组合物。91. 一种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii.足以使所述激动剂的吸收最大化的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i. 第二聚合物基质； ii. 治疗有效量的拮抗剂； iii. 足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂； 其中当置于使用者的口腔中时，所述第二区的溶解速率比所述第一区快。92. 如权利要求91所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四 乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。93. 如权利要求91所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。94. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第一聚合物基质包含中速溶解型聚合物。95. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第二聚合物基质包含快速溶解型聚合物。96. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第一缓冲系统足以使所述激动剂的局部pH 值为约4至约9。97. 如权利要求91所述的组合物，其中所述第二缓冲系统足以使所述拮抗剂的局部pH 值为约2至约4。98. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a. 浇注第一成膜组合物，所述第一成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的激动剂或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述激动剂的吸收的量的 缓冲剂； b. 浇注第二成膜组合物，所述第二成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的拮抗剂或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述拮抗剂的吸收的量的 缓冲剂； iv.螯合剂或抗氧化剂;及 C.将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物组合在一起以形成自支承膜剂型组 合物。99. 如权利要求98所述的方法，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺四乙 酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋白、 叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。100. 如权利要求98所述的方法，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。101. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，对所述第一成膜组合物进行干燥。102. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，对所述第二成膜组合物进行干燥。103. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第一成膜组合物。104. 如权利要求98所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物 组合在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第二成膜组合物。105. -种膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 聚合物载体基质； b. 治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； c. 足以使所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收最大化的缓冲剂； d. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 e. 螯合剂或抗氧化剂。106. 如权利要求105所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺 四乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。107. 如权利要求105所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。108. 如权利要求105所述的组合物，其中所述组合物的局部pH值为约4至约9。109. 如权利要求105所述的组合物，其中所述组合物包含第一区和第二区，所述第一区 包含所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，并且所述第二区包含所述纳洛酮或其药学上可 接受的盐。110. 如权利要求109所述的组合物，其中所述第一区的局部pH值为约4至约9。111.如权利要求110所述的组合物，其中所述局部pH值为约5.5。112. 如权利要求109所述的组合物，其中所述第二区的局部pH值为约2至约4。113. 如权利要求112所述的组合物，其中所述局部pH值为约2。114. 如权利要求105所述的组合物，其中所述聚合物载体基质包含以所述组合物的重 量计至少25%的量的至少一种聚合物。115. 如权利要求105所述的组合物，其中所述缓冲剂的存在量为约2:1至约1: 5的缓冲 剂比激动剂。116. 如权利要求105所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种自支承成膜聚合物。117. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述激动剂的存在量是每个剂型约2mg 至约16mg。118. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含柠檬酸钠、柠檬酸及其 组合。119. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述缓冲剂包含乙酸、乙酸钠及其组 合。120. 如权利要求105所述的膜剂型组合物，其中所述螯合剂的存在量足以抑制所述纳 洛酮或其药学上可接受的盐的氧化。121. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。122. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约7.5 %。123. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约2 %。124. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约0.5:2至约2:0.5。125. 如权利要求107所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约1:2至约2:1。126. -种治疗方法，所述方法包括以下步骤： a. 提供膜剂型组合物，所述组合物包含： i.聚合物载体基质； ii.治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； iii. 足以使所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收最大化的缓冲剂； iv. 治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐;及 v. 螯合剂或抗氧化剂;及 b. 向患者施用所述膜剂型组合物。127. 如权利要求126所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺 四乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。128. 如权利要求126所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。129. 如权利要求126所述的方法，其中所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的局部pH 值为约4至约9。130. 如权利要求126所述的方法，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的局部pH值 为约2至约4。131. 如权利要求126所述的方法，其中所述膜剂型组合物是通过所述患者的粘膜施用 给使用者。132. 如权利要求126所述的方法，其中所述膜剂型组合物在所述患者的粘膜中保持至 少1分钟时间。133. 如权利要求96所述的膜剂型组合物，其中所述螯合剂的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。134. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。135. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约7.5 %。136. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述总膜剂型组 合物的重量计为约1 %至约2 %。137. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约0.5:2至约2:0.5。138. 如权利要求128所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约1:2至约2:1。139. -种膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐;及 iii.足以优化所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i.第二聚合物基质； ii.治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iii. 足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂。140. 如权利要求139所述的组合物，其中所述螯合剂选自由以下各项组成的组：乙二胺 四乙酸及其盐、蛋白质、多糖、聚核酸、谷氨酸、组氨酸、有机二酸、多肽、植物螯合肽、血红蛋 白、叶绿素、腐殖酸、膦酸盐、运铁蛋白、去铁草酰胺及其组合。141. 如权利要求139所述的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)。142. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一 区的局部pH值为约4至约9。143. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第一缓冲系统的存在量足以使所述第一 区的局部pH值为约5.5。144. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二缓冲系统的存在量足以使所述第二 区的局部pH值为约2至约4。145. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区涂布在所述第一区的至少一个表 面上。146. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区层压在所述第一区的至少一个表 面上。147. 如权利要求139所述的组 合物，其中所述第一区与所述第二区是并排布置。148. 如权利要求139所述的膜剂型组合物，其中所述螯合剂的存在量足以抑制所述纳 洛酮或其药学上可接受的盐的氧化。149. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量足以抑制所述纳洛 酮或其药学上可接受的盐的氧化。150. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述第二区的重 量计为约1 %至约7.5%。151. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述EDTA的存在量以所述第二区的重 量计为约1 %至约2 %。152. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约0.5:2至约2:0.5。153. 如权利要求141所述的膜剂型组合物，其中所述纳洛酮或其药学上可接受的盐与 所述EDTA的重量比为约1:2至约2:1。154. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a. 浇注成膜组合物，所述成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐； iii .治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iv. 当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述丁丙诺啡或其药学上可 接受的盐的吸收并且足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的量的缓冲剂;及 v. 螯合剂或抗氧化剂； b. 干燥所述成膜组合物以形成自支承膜剂型组合物。155. -种自支承膜剂型组合物，所述组合物包含： a. 第一区，所述第一区包含： i.第一聚合物基质； ii.治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐;及 iii.足以优化所述丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的吸收的量的第一缓冲系统； b. 第二区，所述第二区包含： i.第二聚合物基质； ii.治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iii. 足以抑制所述纳洛酮或其药学上可接受的盐的吸收的量的第二缓冲系统;及 iv. 螯合剂或抗氧化剂； 其中当置于所述使用者的口腔中时，所述第二区的溶解速率比所述第一区快。156. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第一聚合物基质包含中速溶解型聚合物。157. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二聚合物基质包含快速溶解型聚合物。158. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第一缓冲系统足以使所述激动剂的局部 pH值为约4至约9。159. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二缓冲系统足以使所述拮抗剂的局部 pH值为约2至约4。160. -种形成膜剂型组合物的方法，所述方法包括以下步骤： a.浇注第一成膜组合物，所述第一成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐;及 iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以优化所述丁丙诺啡或其药学上 可接受的盐的吸收的量的缓冲剂； b.浇注第二成膜组合物，所述第二成膜组合物包含： i.聚合物载体基质； ii .治疗有效量的纳洛酮或其药学上可接受的盐； iii .当将所述膜剂型组合物置于使用者的口中时足以抑制所述纳洛酮或其药学上可 接受的盐的吸收的量的缓冲剂;及 iv.螯合剂或抗氧化剂;及 c.将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合物组合在一起以形成自支承膜剂型组 合物。161. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物组合在一起的所述步骤之前，对所述第一成膜组合物进行干燥。162. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物组合在一起的所述步骤之前，对所述第二成膜组合物进行干燥。163. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物组合在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第一成膜组合物。164. 如权利要求160所述的方法，其中在将所述第一成膜组合物与所述第二成膜组合 物层压在一起的所述步骤之前，至少部分干燥所述第二成膜组合物。165. 如权利要求31所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。166. 如权利要求31所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。167. 如权利要求166所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。168. 如权利要求31所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。169. 如权利要求168所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。170. 如权利要求49所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。171. 如权利要求49所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。172. 如权利要求171所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。173. 如权利要求49所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。174. 如权利要求173所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。175. 如权利要求57所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。176. 如权利要求57所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。177. 如权利要求176所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。178. 如权利要求57所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。179. 如权利要求178所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。180. 如权利要求68所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。181. 如权利要求68所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。182. 如权利要求181所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。183. 如权利要求68所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。184. 如权利要求183所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。185. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。186. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。187. 如权利要求186所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。188. 如权利要求74所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。189. 如权利要求188所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。190. 如权利要求85所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。191. 如权利要求85所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。192. 如权利要求191所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。193. 如权利要求85所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。194. 如权利要求193所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。195. 如权利要求86所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。196. 如权利要求86所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。197. 如权利要求196所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。198. 如权利要求86所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。199. 如权利要求198所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。200. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。201. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。202. 如权利要求202所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。203. 如权利要求87所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。204. 如权利要求203所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。205. 如权利要求89所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。206. 如权利要求89所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。207. 如权利要求206所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。208. 如权利要求89所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。209. 如权利要求208所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。210. 如权利要求90所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含抗 氧化剂。211. 如权利要求90所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗氧 化剂。212. 如权利要求211所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。213. 如权利要求90所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不含 螯合剂。214. 如权利要求213所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。215. 如权利要求91所述的方法，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。216. 如权利要求91所述的方法，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。217. 如权利要求216所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。218. 如权利要求91所述的方法，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。219. 如权利要求218所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。220. 如权利要求98所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有螯合剂并且不含抗氧化 剂。221. 如权利要求98所述的方法，其中所述第二成膜组合物同时含有螯合剂和抗氧化 剂。222. 如权利要求221所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。223. 如权利要求98所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有抗氧化剂并且不含螯合 剂。224. 如权利要求223所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。225. 如权利要求105所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不 含抗氧化剂。226. 如权利要求105所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和 抗氧化剂。227. 如权利要求226所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。228. 如权利要求105所述的组合物，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且 不含螯合剂。229. 如权利要求228所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。230. 如权利要求126所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。231. 如权利要求126所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。232. 如权利要求231所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。233. 如权利要求126所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。234. 如权利要求233所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。235. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。236. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。237. 如权利要求236所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。238. 如权利要求139所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。239. 如权利要求238所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。240. 如权利要求154所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有螯合剂并且不含 抗氧化剂。241. 如权利要求154所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物同时含有螯合剂和抗 氧化剂。242. 如权利要求242所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。243. 如权利要求154所述的方法，其中所述自支承膜剂型组合物含有抗氧化剂并且不 含螯合剂。244. 如权利要求243所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。245. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二区含有螯合剂并且不含抗氧化剂。246. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二区同时含有螯合剂和抗氧化剂。247. 如权利要求246所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。248. 如权利要求155所述的组合物，其中所述第二区含有抗氧化剂并且不含螯合剂。249. 如权利要求248所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁 基羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 生育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。250. 如权利要求160所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有螯合剂并且不含抗氧 化剂。251. 如权利要求160所述的方法，其中所述第二成膜组合物同时含有螯合剂和抗氧化 剂。252. 如权利要求251所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。253. 如权利要求160所述的方法，其中所述第二成膜组合物含有抗氧化剂并且不含螯 合剂。254. 如权利要求253所述的方法，其中所述抗氧化剂选自由以下各项组成的组:二丁基 羟基甲苯、二丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、硫酸钠、柠檬酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生 育酚、生育酚酯衍生物、2-巯基苯并咪唑及其组合。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗患者的多种症状，包括治疗患者所经历的疼痛的产品和方法。本发明更具体地涉及自支承剂型，所述自支承剂型提供活性剂，同时提供所述剂型的充分颊面粘附。此外，本发明提供一种可用于降低所述活性剂的转用滥用可能性的剂型。
【IPC分类】A61K9/00, A61K31/00, A61K47/18
【公开号】CN105491997
【申请号】CN201480027179
【发明人】G·L·迈尔斯, E·戴迪
【申请人】摩努斯Rx有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2906773A1, EP2968121A1, US20140271788, US20140271789, WO2014144241A1
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