用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒的制作方法
用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒的制作方法
【专利说明】用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年6月28日提交的美国临时专利申请号61/840,950和2013年8月 29日提交的美国临时专利申请号61/871,453的权益和优先权，它们中的每一篇特此通过引 用整体并入。
[000引背景
[0004]在医学文献中详细描述了多种癌症。例子包括膀脫癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠 癌（包括结肠直肠癌）、食管癌、头颈癌、前列腺癌、肝癌、肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺 癌）、黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤）、 皮肤癌(包括鱗状细胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和血液学癌症。癌症的发病率继 续随着一般群体老龄化和随着新癌症发展而攀升。但是，癌症的治疗选择是有限的。例如， 许多癌症具有极少可利用的治疗选择，特别当一个或多个常规化疗疗程失败时。
[000引几乎所有的化疗剂是有毒的，且化疗会造成显著的和经常危险的副作用，包括严 重的恶屯、、骨髓抑郁和免疫抑制。另外，即使对于化疗剂的组合施用，许多肿瘤细胞是抗性 的，或发展出对所述化疗剂的抗性。实际上，对在治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的 那些细胞经常被证实对其它药物具有抗性，尽管那些药剂的作用机制不同于在具体治疗中 使用的药物的作用机制。该现象被称作多效药物(P1 e iOtropi C drug)或多药抗药性。因为 抗药性，许多癌症被证实是标准化疗治疗方案难治的。
[0006] 包含活性药物且例如祀向特定组织或细胞类型或祀向具体患病组织但是不祀向 正常组织的治疗剂可能减小没有被祀向的身体组织中的药物的量，且可能是更有效的和更 低毒的。当治疗诸如癌症(其中希望细胞毒剂量的药物递送至癌细胞而不杀伤周围的癌性 组织)的病症时，运是特别重要的。有效的药物祀向作用可W减少在抗癌治疗中常见的不希 望的和有时威胁生命的副作用。此外，运种治疗剂可W允许药物到达某些它们W其它方式 不能到达的组织。
[0007] 提供控制释放和/或祀向疗法的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，所述药物 在其它纳米颗粒递送系统中是公知的限制。例如，它可W解决下述问题:制备纳米颗粒系统 (含有适当量的药物相关的各纳米颗粒），同时保持所述纳米颗粒的尺寸足够小，从而具有 有利的递送特性。
[0008] 因此，存在对纳米颗粒治疗剂和制备运样的纳米颗粒的方法的需求，其能够递送 治疗水平的药物(例如，较高水平的药物）W治疗疾病诸如癌症，同时也减少患者副作用，特 别当施用有效治疗所必需的较高水平时。非常需要安全且有效的治疗、预防和管理癌症和 其它疾病和病症的方法，特别对于标准治疗(诸如外科手术、福射疗法、化学疗法和激素疗 法)难治的疾病，同时减少或避免与常规疗法有关的毒性和/或副作用。
【发明内容】
[0009] 本公开内容一般地设及包含多西他赛的聚合纳米颗粒的悬浮液和组合物、W及使 用公开的组合物在有此需要的患者中治疗多种癌症(包括难治的或抗药的癌症)的方法。
[0010] 在一个方面，提供了在有此需要的患者中治疗癌症或难治癌症的方法。所述方法 包括给所述患者静脉内地施用有效量的治疗性纳米颗粒悬浮液，所述悬浮液包含：
[0011] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：
[001引多西他赛；
[0013] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约 SkDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0014] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有具有亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2-{3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和
[001引表面棘性剂;和
[0016] 水性悬浮介质，其中每周、每2周、每3周或每4周1次地施用所述悬浮液。
[0017] 在某些实施方案中，预见到的方法包括每周1次地给所述患者施用公开的悬浮液， 例如，W约15mg/m2至5Omg/m 2或更多、或约3Omg/m2至约5Omg/m2或更多的多西他赛的剂量 (例如周剂量）。
[0018] 在一个特定实施方案中，与每3周施用所述悬浮液相比，当每周施用公开的悬浮液 时，多西他赛的累积最大耐受剂量更大。例如，在某些实施方案中，当每3周施用时，多西他 赛的累积最大耐受剂量是约60mg/m 2。在其它实施方案中，当每周施用时，多西他赛的累积 最大耐受剂量是约120mg/m2或更多、或约40mg/m 2x 3或更多。
[0019] 在某些实施方案中，每周施用预见到的悬浮液持续3周，随后1周不治疗。例如，本 文提供了一种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包括，给所述患者连 续施用具有约35mg/m 2至约45mg/m2的多西他赛(例如40mg/m2)的多西他赛纳米颗粒悬浮液 一段时间，其中所述连续施用之后是休息期，其中所述多西他赛纳米颗粒悬浮液包含：
[0020] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含:多西他赛;聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含 具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇;包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约20kDa的数均分子 量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有亚戊基端基，其中 所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2- {3- [ 1 -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸； 和表面活性剂;和水性悬浮介质。例如，可W将所述连续施用重复至少一次。在某些实施方 案中，可W每周施用所述多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周（例如，每周连续施用具有约 40mg/m 2的多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周），随后是7天休息期。
[0021] 本文提供了一种用于治疗人患者中的实体瘤癌症的方案，所述方案包括，在每月 治疗周期中给所述患者递送治疗性纳米颗粒悬浮液，所述每月周期包括在所述周期中每周 静脉内地施用第一剂包含约35mg/m 2和约45mg/m2多西他赛的治疗性纳米颗粒悬浮液持续至 少一周，随后是至少一周其中不施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗性纳米颗粒悬 浮液包含:多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：多西他赛;聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包 含具有约ISkDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇;包含聚乳 酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约20kDa的数均 分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有亚戊基端基， 其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2- {3- [ I -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊 二酸;和表面活性剂;和水性悬浮介质。例如，每月周期包括3个每周剂量施用。
[0022] 在某些实施方案中，通过公开的方法和治疗性纳米颗粒治疗的癌症是W下至少一 种:乳腺癌、前列腺癌、腺癌、非小细胞肺癌或卵巢癌。
[0023] 在某些实施方案中，W约40mg/m2的多西他赛的剂量每周一次地施用预见到的悬 浮液。
[0024] 在某些实施方案中，每周一次地施用预见到的悬浮液持续3周，且其中在第四周中 不施用所述悬浮液。
[0025] 在某些实施方案中，预见到的悬浮液的一个月治疗周期包括W40mg/m2每周治疗 一次持续3周和一周不治疗。
[0026] 在某些实施方案中，多西他赛的平均每周剂量是30mg/m2。
[0027] 在另一个方面，提供了一种治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含：
[002引约9-10重量％的多西他赛；
[0029] 约80至约90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共 聚物包含具有约15-20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约4至约6kDa的数均分子量的聚乙 二醇;和
[0030] 约2至约3重量％的由下式表示的祀向部分：
[0032] 其中n是约200至约350,且m是约110至约120。在某些实施方案中，n是约280,且m是 约 115。
[0033] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒具有约70nm至约130nm的直径。例 如，在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒具有约IOOnm的直径。
[0034] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒进一步包含约5至约6重量％的表面 活性剂。例如，在某些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醋80。
[0035] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒具有约83重量％的聚乳酸-聚乙二 醇嵌段共聚物。
[0036] 在某些实施方案中，预见到的纳米颗粒的聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约 16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇。
[0037] 在另一个方面，提供了一种治疗性纳米颗粒悬浮液。所述治疗性纳米颗粒悬浮液 包含：
[0038] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：
[0039] 多西他赛；
[0040] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约 SkDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0041] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2-{ 3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和
[004引表面活性剂;和
[0043] 水性悬浮介质。运样的公开的治疗性纳米颗粒悬浮液可W包括W下浓度：
[0044] 约4.25至约5.75mg/mL的多西他赛；
[004引约46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇共聚物；
[0046] 约1.2mg/mL的祀向聚合物;和
[0047] 约3mg/mL的表面活性剂。
[0048] 在某些实施方案中，预见到的悬浮液中的表面活性剂是聚山梨醋80。
[0049] 在某些实施方案中，预见到的悬浮液的水性悬浮介质包含薦糖。例如，在某些实施 方案中，所述水性悬浮介质是约32重量％的薦糖和约68重量％的水。
[0050] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒悬浮液具有约5mg/mL的多西他赛的 浓度。
[0051] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒悬浮液具有小于约25%的游离多西 他赛浓度。
[0052] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒的祀向聚合物由下式表示：
[0054] 其中n是约280,且m是约115。
【附图说明】
[0055] 图1A-1C描绘了公开的祀向聚合物的一个示例性合成方案。
[0056] 图2是用于形成公开的纳米颗粒的乳状液方法的程序框图。
[0057] 图3A和3B显示了公开的乳状液方法的流程图。图3A显示了颗粒形成和硬化(上游 加工），图3B显示了颗粒后处理和纯化(下游加工）。
[0058] 图4显示了具有多西他赛和聚合物配体的公开的纳米颗粒(顶波谱）W及不具有聚 合物配体的颗粒(底波谱)的Ih NMR谱(对于每种样品，DMF内部标准品浓度=300山〇。
【具体实施方式】
[0059] 本公开内容一般地设及包含多西他赛的聚合纳米颗粒的悬浮液和组合物、W及使 用公开的组合物在有此需要的患者中治疗多种癌症(包括难治的或抗药的癌症)的方法。
[0060] 公开的纳米颗粒可W包括约0.2至约35重量％、约3至约40重量％、约5至约12重 量％、约9至约11重量％、约9至约10重量％、或约9.5重量％的活性剂，诸如抗肿瘤剂，例如 紫杉烧剂(例如多西他赛）。例如，无水多西他赛[(2R，3S)-N-簇基-3-苯基异丝氨酸，N-叔下 醋，13-醋和5-20-环氧-1，2，4，7，10，13-六径基紫杉（tax)-l 1-締-9-酬4-乙酸醋2-苯甲酸 醋]可W形成公开的纳米颗粒的一部分，并且是白色至几乎白色的粉末，实际上不溶于水， 且在甲醇中在lOmg/mL的浓度具有-37.5°至-42.5°的比旋光度。无水多西他赛的化学式是 C"曲3N0i4。无水多西他赛的分子量是807.9g/mol。所述活性剂或药物可W是治疗剂诸如抗 肿瘤剂诸如mTor抑制剂(例如，西罗莫司、坦罗莫司或依维莫司）、长春花生物碱诸如长春新 碱、二祗衍生物或紫杉烧诸如紫杉醇(或它的衍生物诸如DHA-紫杉醇或PG-紫杉醇）。
[0061] 公开的纳米颗粒包含PLA-PEG和包含缀合至（即共价地结合至)PMSA配体(诸如本 文中公开）的PLA-阳G的祀向聚合物，其中所述PLA-PEG可W经由PEG通过亚烷基(例如，亚戊 基)接头结合至配体。聚-1^-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D，k乳酸、聚-k丙交醋、聚-D-丙交醋和 聚-〇，心丙交醋在本文中被共同地称作"PLA"。在某些实施方案中，公开的纳米颗粒包含约 10至约99重量％的生物相容的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇。
[0062] 本文中公开的颗粒包含聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)和包含聚乳酸-聚 乙二醇嵌段共聚物的祀向聚合物或部分。预见到，任一个PLA-PEG部分的PEG部分可W封端 和/或包含端基，例如，当PEG是或不是缀合至配体时。例如，PEG可W终止于或包括径基、甲 氧基或其它烷氧基、甲基或其它烷基、芳基（或亚烷基或亚苯基，例如亚下基、亚甲基、亚戊 基，其当是例如祀向聚合物的一部分时，可W通过酷胺键结合至PSMA祀向部分。
[0063] 公开的治疗性纳米颗粒可W包括祀向部分或祀向聚合物。在某些实施方案中，低 分子量配体诸如低分子量PSMA配体缀合至PLA-PEG聚合物，且所述纳米颗粒包含某种比例 的配体-缀合的聚合物(例如，PLA-PEG-配体)和非官能化聚合物(例如PLA-PEG)。所述配体 缀合的聚合物可W是聚乳酸-聚乙二醇聚合物，其中所述聚乳酸具有约ISkDa至约25kDa(例 如，约20kDa)的数均分子量，且所述聚乙二醇具有约化化的数均分子量且具有亚戊基端基， 其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2- {3- [ 1 -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊 二酸。
[0064] 预见到的缀合至PLA-PEG W形成例如祀向聚合物的配体可W包括：
[0066]例如，公开的纳米颗粒可W包括由下式表示的祀向部分：
[006引其中n是约200至约350,且m是约105至约125,或n是约250至约300,且m是约110至 约120,或n是约280,且m是约115。
[0069] 例如，本文提供了一种治疗性纳米颗粒，其包含：
[0070] 约8-11重量％、或约9-10重量％、或约9至约11重量％、例如约9.5重量％的多西他 赛；
[0071] 约80至约90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（或约75至约90重量％的聚乳 酸-聚乙二醇嵌段共聚物，或约80至约87重量％例如约82、83、84或85重量％的聚乳酸-聚乙 二醇嵌段共聚物），其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约15-20W)a(例如约16kDa) 的数均分子量的聚乳酸和具有约4至约6kDa(例如约5kDa)的数均分子量的聚乙二醇，和
[0072] 由下式表示的祀向部分，例如约1至约3重量％、或约2至约3重量％的祀向部分：
[0074] 其中n是约200至约350,且m是约110至约120,例如，n是约280,且m是约115。
[00巧]预见到的治疗性纳米颗粒可能具有约7 Onm至约13 Onm、约8 Onm至约12 Onm的直径， 例如约IOOnm的直径。
[0076]公开的纳米颗粒可能进一步包含表面活性剂或其它赋形剂，例如可W包括约5至 约6重量％的表面活性剂诸如聚山梨醋80。
[OOW]在一个具体实施方案中，提供了治疗性纳米颗粒，其包含：
[007引约9-10重量％的多西他赛；
[0079] 约83至约84重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共 聚物包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0080] 约5至约6重量％的表面活性剂(例如聚山梨醋80)，和
[0081]约2至约3重量％的由下式表示的祀向部分：
[0083] 其中n是约280,且m是约115。
[0084] 公开的纳米颗粒可W是稳定的（例如保留基本上所有的活性剂），例如在可能含有 糖的溶液中，在室溫或在25°C稳定至少约3天、约4天或至少约5天。
[0085] 在某些实施方案中，公开的纳米颗粒还可W包含脂肪醇，其可W增加药物释放速 率。例如，公开的纳米颗粒可W包含C8-C3Q醇诸如嫁蜡醇、辛烧醇、硬脂醇、花生醇、 docosonal或octasonal。
[0086] 纳米颗粒可W具有控释性质，例如，可W能够将一定量的活性剂递送至患者，例 如，至患者中的特定部位，经历延长的时间段，例如经历1天、1周或更多。在某些实施方案 中，公开的纳米颗粒基本上立即释放(例如经历约1分钟至约30分钟）小于约2%、小于约5% 或小于约10%的活性剂(例如紫杉烧），例如当在室溫和/或在37°C放在憐酸盐缓冲溶液中 时。
[0087] 可W通过本领域已知的任何方式将本发明的药物组合物施用给患者，所述方式包 括口服和胃肠外(例如静脉内）途径。本文中使用的术语"患者"或"受试者"表示人类W及非 人类，包括、例如，哺乳动物、禽类、爬行动物、两栖动物和鱼。例如，所述非人类可W是哺乳 动物(例如，晒齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪）。在某些实施方案中，非 肠道途径是合乎需要的，因为它们会避免与存在于消化道中的消化酶接触。根据运样的实 施方案，可W通过注射(例如，静脉内、皮下或肌肉内、腹膜内注射）、直肠地、阴道地、局部地 (作为粉剂、乳膏剂、软膏剂或滴剂)或通过吸入(作为喷雾剂)来施用本发明组合物。
[0088] 在一个特定实施方案中，将本文中公开的纳米颗粒全身性地(例如，通过静脉内输 注或注射)施用给有此需要的受试者。
[0089] 在某些实施方案中，提供了一种治疗性组合物，其包含在水性组合物中的多个公 开的纳米颗粒。例如，运样的组合物可W包含在介质中的公开的纳米颗粒，所述介质包含约 30至约40重量％的二糖（例如薦糖，或例如约32重量％的薦糖)和平衡水(例如约68重量％ 的水）。
[0090] 例如，本文提供了 一种治疗性纳米颗粒悬浮液，其包含：
[0091] 多个治疗性纳米颗粒，每个基本上包含：
[0092] 多西他赛；
[0093] 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其包含具有约15-20kDa或约16kDa的数均分子量的 聚乳酸和具有约4-6kDa或约5kDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0094]包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物含有具 有约15至约25kDa或约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约4-化化或约化化的数均分子 量且具有亚戊基端基的聚乙二醇，其中所述祀向聚合物的聚乙二醇的亚戊基端基通过酷胺 键缀合至部分S，S-2-{3-[l-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和表面活性剂;和 [00 9引水性悬浮介质。
[0096]在某些实施方案中，所述祀向聚合物可W由下式表示：
[009引其中n是约280,且m是约115。
[0099] 运样的公开的治疗性纳米颗粒悬浮液可W包含W下浓度：约4.25至约5.75mg/mL 的多西他赛；约40-50mg/mL、或约45至约47mg/mL、或约46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共 聚物；约1至约2mg/mL、或约1.1至约1.3或约1.2mg/mL的祀向聚合物；和约2-4mg/mL或约 3mg/mL表面活性剂(例如聚山梨醋80)。
[0100] 在某些实施方案中，所述水性悬浮介质包含薦糖，例如约30-35重量％或约32重 量％的薦糖。在一个实施方案中，所述水性悬浮介质包含约68重量％的水。
[0101 ] 公开的治疗性纳米颗粒悬浮液可W具有约4mg/mL至约6mg/mL例如约5mg/mL的多 西他赛的浓度。在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒悬浮液可W具有小于约20% 或小于约25%的游离多西他赛浓度，例如基本上未结合悬浮液的纳米颗粒或未被悬浮液的 纳米颗粒封装的多西他赛。
[0102] 在某些实施方案中，根据本发明的祀向颗粒可W用于治疗、减轻、改善、解除有此 需要的患者或受试者的癌症，延迟所述癌症的发作，抑制所述癌症的进展，减轻所述癌症的 严重程度，和/或降低所述癌症的发病率。在某些实施方案中，本发明的纳米颗粒或组合物 可W用于治疗实体瘤，例如，癌症和/或癌细胞。在某些实施方案中，公开的纳米颗粒和组合 物可W用于治疗有此需要的受试者中的任何癌症，其中PSMA在癌细胞表面上或在肿瘤新脉 管系统中表达，包括前列腺或非前列腺实体瘤的新脉管系统。PSMA相关的适应症的例子包 括、但不限于前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤。所述受试者可 W是人或非人动物。受试者的例子包括、但不限于哺乳动物诸如狗、猫、马、驴、兔、牛、猪、绵 羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、灵长类动物、人等。
[0103] 术语"癌症"包括恶化前的W及恶性的癌症。癌症包括、但不限于前列腺癌、胃癌、 结肠直肠癌、皮肤癌(例如，黑素瘤或基底细胞癌）、肺癌、乳腺癌、头和颈的癌症、支气管癌、 膜腺癌、膀脫癌、脑或中枢神经系统癌症、周围神经系统癌症、食管癌、口腔或咽的癌症、肝 癌、肾癌、睾丸癌、胆道癌、小肠或盲肠癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉 瘤、血液组织的癌症等/'癌细胞"可W呈肿瘤的形式，单独存在于受试者体内（例如，白血病 细胞），或是从癌症衍生出的细胞系。
[0104] 癌症可W与多种物理症状有关。癌症的症状一般取决于肿瘤的类型和位置。例如， 肺癌可W导致咳嗽、呼吸短促和胸痛，而结肠癌常常导致腹泻、便秘和便血。但是，仅举几个 例子，下述症状常常通常与许多癌症相关:发烧、寒战、盗汗、咳嗽、呼吸困难、重量减轻、食 欲缺乏、厌食、恶屯、、呕吐、腹泻、贫血、黄痘、肝肿大、咯血、 疲劳、全身乏力、认知功能障碍、 抑郁、激素素乱、嗜中性粒细胞减少症、疼痛、未愈疮、淋己结肿大、周围神经病变和性功能 障碍。
[0105] 在本发明的一个方面，提供了一种用于治疗癌症(例如前列腺或乳腺癌）的方法。 在某些实施方案中，癌症的治疗包括：W实现期望的结果所必需的运样的量和时间，给有此 需要的受试者施用治疗有效量的公开的颗粒或组合物。在本发明的某些实施方案中，本发 明的祀向颗粒的"治疗有效量"是运样的量:其有效地治疗、缓解、改善、缓和癌症的一种或 多种症状或特征，延缓所述症状或特征的发作，抑制所述症状或特征的进展，减轻所述症状 或特征的严重程度，和/或降低所述症状或特征的发生率。
[0106] 在某些实施方案中，使用本文提供的化合物和治疗方法可W治疗、预防或管理的 癌症包括、但不限于膀脫癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括结肠直肠癌）、食管癌、头颈 癌、白血病、肝癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、淋己瘤、黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞 瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤）、皮肤癌(包括鱗状细胞癌）、胃癌、 睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。预见到的方法包括治疗遭受癌症诸如肾癌、外阴癌、肺癌（例 如，非小细胞肺癌）、肝胆癌、膜腺癌、睾丸癌、子宫癌、肾癌、腺癌、胃食管癌、乳腺癌、泌尿道 上皮癌、黑素瘤和/或壶腹(ampullary)癌的患者。所述癌症可W是复发的或难治的或对另 一种治疗具有抗性。
[0107] 例如，所述癌症可W是膀脫癌（包括加速的膀脫癌或转移性膀脫癌）、乳腺癌（例 如，雌激素受体阳性的乳腺癌;雌激素受体阴性的乳腺癌;肥R-2阳性的乳腺癌;肥R-2阴性 的乳腺癌;黄体酬受体阳性的乳腺癌;黄体酬受体阴性的乳腺癌;雌激素受体阴性的、HER-2 阴性的和黄体酬受体阴性的乳腺癌（即，=阴性乳腺癌）；炎症性乳腺癌）、结肠癌(包括结肠 直肠癌）、肾癌(例如，移行细胞癌）、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺腺癌和 鱗状细胞癌）、泌尿生殖道癌(例如卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌）、宫颈癌、前列腺癌、睾 丸癌、肾癌和输尿管癌、淋己系统癌、直肠癌）、喉癌、膜腺癌（包括外分泌性膜腺癌）、食管 癌、胃癌、胆囊癌、甲状腺癌、皮肤癌(包括鱗状细胞癌）、脑癌(包括多形性胶质母细胞瘤）、 头颈癌(例如，不明原发灶头颈癌)和软组织癌(例如，卡波西氏肉瘤(例如，AIDS相关的卡波 西氏肉瘤）、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和组织细胞瘤）。癌症包括乳腺癌(例如，转移性或局部晚 期乳腺癌）、前列腺癌(例如激素难治的前列腺癌）、肾细胞癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小 细胞肺癌、肺腺癌和鱗状细胞癌，例如不可切除的、局部晚期的或转移性的非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、肺腺癌和鱗状细胞癌）、膜腺癌、胃癌(例如，转移性胃腺癌）、结肠直肠癌、直肠 癌、头颈部的鱗状细胞癌、淋己瘤(霍奇金淋己瘤或非霍奇金淋己瘤）、肾细胞癌、泌尿道上 皮癌、软组织肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(例如，AIDS相关的卡波西氏肉瘤）、平滑肌肉瘤、血 管肉瘤和组织细胞瘤）、神经胶质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤）、黑素瘤(例如，晚期或转 移性黑素瘤）、生殖细胞肿瘤、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌，例如，晚期输卵管或腹膜癌)和胃 肠癌。
[0108] 在一个实施方案中，所述癌症对超过一种化疗剂具有抗性，例如，所述癌症是多药 抗性癌症。在一个实施方案中，所述癌症对基于销的药剂、烧化剂、蔥环类和长春花生物碱 中的一种或多种具有抗性。在一个实施方案中，所述癌症对基于销的药剂、烧化剂、紫杉烧 和长春花生物碱中的一种或多种具有抗性。
[0109] 在一个实施方案中，将所述组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如，化疗剂，例 如，一种化疗剂或本文描述的多种化疗剂的组合，和福射)联合施用。
[0110] 例如，本文提供了一种在有此需要的患者中治疗癌症或难治癌症的方法，所述方 法包括给所述患者静脉内地施用有效量的公开的纳米颗粒悬浮液。示例性的癌症或难治癌 症包括上面的那些，和例如，乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和/或胃食管癌。在某些实施方案中， 提供了一种治疗难治癌症(诸如难治的胃食管癌或乳腺癌）的方法，其中所述患者在施用公 开的纳米颗粒悬浮液之前已经先用第一线方案和任选的第二线和/或第=线治疗剂治疗 过，用或未用先前的福射治疗。例如，提供了治疗多种癌症的方法，其中所述患者W前已经 经历过福射治疗、和/或泰素（W溶液形式)和/或泰索帝、和/或阿霉素磨和/或环憐酷胺和/ 或卡销的方案、和/或第二线治疗剂例如5-FU、亚叶酸、奥沙利销(oxaplatin)、和/或GI152。 [01川在某些实施方案中，预见到的方法包括每周、每2周、每3周或每4周(例如，每周)一 次地施用公开的纳米颗粒或悬浮液。在某些实施方案中，可W每周施用所述悬浮液持续1、2 或3周，随后1周不治疗或更久不治疗。可W W约15mg/m2至50mg/m2或更多、或约30mg/m2至约 50mg/m^更多的多西他赛的剂量施用公开的悬浮液，例如具有约5mg/血的量的多西他赛。
[0112] 在某些实施方案中，与每3周施用相同悬浮液相比，当每周施用公开的悬浮液时， 多西他赛的累积最大耐受剂量更大。例如，当每3周施用公开的悬浮液时，多西他赛的累积 最大耐受剂量可W是约60mg/m 2,与此相比，当每周施用相同的公开的悬浮液时，多西他赛 的累积最大耐受剂量是约120mg/m2或更多、或约40mg/m 2x 3或更多。在一个实施方案中，公 开的悬浮液的每周定量施用会导致多西他赛向患者的平均每周暴露的50%增加。
[0113] 在某些实施方案中，W递增剂量或相同剂量的多西他赛施用公开的悬浮液，例如 基于每周。在某些实施方案中，所述递增剂量至少包括第一剂量水平和第二剂量水平。在某 些实施方案中，所述递增剂量至少包括第一剂量水平、第二剂量水平和第=剂量水平。在某 些实施方案中，所述剂量进一步包括第四剂量水平。在某些实施方案中，所述剂量包括第一 剂量水平、第二剂量水平、第=剂量水平、第四剂量水平和第五剂量水平。在某些实施方案 中，预见到6、7、8、9和10种剂量水平。
[0114] 在某些实施方案中，每种剂量水平不超过下一个紧邻剂量水平的67%，或不超过 50%。在某些实施方案中，每种剂量水平不超过下一个紧邻剂量水平的33%。在某些实施方 案中，每种剂量水平不超过下一个紧邻剂量水平的20%。在某些实施方案中，剂量水平被1/ 2个对数单元隔开。在某些实施方案中，剂量水平被1个对数单元隔开。在其它实施方案中， 所述剂量水平相同。
[0115] 在某些实施方案中，施用给患者的第一剂量水平(例如，通过公开的纳米颗粒悬浮 液的剂量中存在的多西他赛来测量)是约Img/m 2至约40mg/m2、或约3.5mg/m2至约40mg/m2、 或约lOmg/m 2至约30mg/m2。可W例如在患者的定量施用方案的第一周中施用运样的第一剂 量水平。在某些实施方案中，第二剂量水平(例如在患者的定量施用方案的第二周中施用） 是约7mg/m嗜约40mg/m2、或约15mg/m嗜约30mg/m2。在某些实施方案中，所述第；剂量水平 是约15mg/m2至约40mg/m2、或约15mg/m2至约45mg/m 2。在其它实施方案中，每种剂量水平对 于每次施用而言是相同的，例如约15mg/m嗜约45mg/m2,或约例如每周一次地施用，例如，持 续3周。
[0116] 在某些实施方案中，在21或28个周期中将所述第一、第二和第=剂量水平施用给 受试者，例如，对于前3周且一周无给药方案，每种剂量水平升高或保持恒定。在某些实施方 案中，将第一、第二或第=剂量水平施用给受试者，例如每周施用持续约1至约4、5或6周。
[0117] 在某些实施方案中，将第一剂量水平施用给受试者1周(例如在第1周一次，例如在 第1天），将第二剂量水平施用给受试者1周（例如在第2周一次，例如在第8天），和将第=剂 量水平施用给受试者1周（例如在第3周一次，例如在第15天）。在某些实施方案中，所述第 一、第二和第S剂量水平是大约相同的，例如约15mg/m 2至约45mg/m2，例如约40mg/m2。在一 个示例性实施方案中，在第4周不施用剂量。
[0118] 在某些实施方案中，将第一剂量水平施用给受试者2周，将第二剂量水平施用给受 试者2周，和将第=剂量水平施用给受试者2周。
[0119] 例如，本文提供了一种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包 括，在一段时间内给所述患者连续施用多西他赛纳米颗粒悬浮液，例如公开的纳米颗粒悬 浮液，例如具有约35mg/m 2至约45mg/m2的多西他赛(例如，每周施用一个剂量，持续例如1、2、 3、4周或更多周），其中所述连续施用之后是休息期(例如1周、2周、3周或更久）。运样的连续 施用可W重复至少一次、两次、=次、四次或更多次。例如，可W每周施用多西他赛纳米颗粒 悬浮液持续3周，随后是7天休息期。运样的方法可W包括，连续每周施用具有约40mg/m 2的 多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周，随后是1周不施用公开的组合物的停止时 段。
[0120] 本文还提供了一种用于治疗人患者中的实体瘤癌症的方案，所述方案包括，在每 月治疗周期中给所述患者递送公开的治疗性纳米颗粒悬浮液，所述每月周期包括在所述周 期中每周静脉内地施用第一剂包含例如约35mg/m 2和约45mg/m2多西他赛的治疗性纳米颗粒 悬浮液持续至少一周，随后是至少一周其中不施用治疗性纳米颗粒悬浮液。
[0121] 本文还提供了一种用于施用治疗性纳米颗粒悬浮液的剂量方案的试剂盒，其包 括：
[0122] 足够量的治疗性纳米颗粒悬浮液，W根据下述剂量方案施用所述治疗性纳米颗粒 悬浮液：在前3周给患者每周1次地施用包含约30mg/m 2至约40mg/m2、或35mg/m2至约45mg/ m2、或约20mg/m2至约60mg/m2、或约40mg/m 2的多西他赛的剂量的治疗性纳米颗粒悬浮液;在 第四周不给所述患者施用所述治疗性纳米颗粒悬浮液;和任选地重复所述剂量方案;和
[0123] 任选的说明书，W根据所述剂量方案施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗 性纳米颗粒悬浮液包含：
[0124] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：
[012引多西他赛；
[0126] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约 SkDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0127] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2-{ 3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和 [012引表面活性剂;和
[0129] 水性悬浮介质。
[0130] 现在一般地描述本发明，通过参考下述实施例将更容易地理解本发明，所述实施 例仅仅为了举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包含，且无意W任何方式限制 本发明。
[0131] 实施例
[0132] 现在一般地描述本发明，通过参考下述实施例将更容易理解本发明，下述实施例 仅仅为了某些方面和实施方案的例证目的而被包括，并且无意W任何方式限制本发明。 巧13引实施例1:低分子量PSMA配 体(GL2)的合成 [0134]方案 1.
[0136] 将5g( 10.67mmol)起始化合物溶解在150mL无水DMF中。向该溶液中加入締丙基漠 (6.3mL，72mmol)和K2C03( 1.47g，10.67mmol)。将反应物揽拌化，除去溶剂，将粗制物质溶解 在AcOEt中，并用此0洗涂至抑中性。将有机相用MgS化(无水)干燥并蒸发得到5.15g(95%)物 质。（在C出Cl2:Me0H 20:1中的化(：册=0.9，开始化合物1?' = 0.1，用巧；酬和紫外线显影）。
[0137] 方案 2.
[0139]向所述化合物（5.15g, 10.13mmol)在 OfeCN(SOmL)中的溶液中，加入 Et2NH(20mL, 0.19mol)。将反应物在室溫揽拌40min。除去溶剂，并通过柱色谱法（己烧:AcCffit 3: 2)纯化 化合物，得到2.6g(90 % )。（在C出Cl2: MeOH 10:1中的Iix，Rf = 0.4，用巧S酬显影(所述化合 物具有紫色）。1护醒R(CDCl3,300MHz)扣.95-5.85(m，lH，-CH2CHC此），5.36-5.24(m，2H，-C此CHCH2)，4.62-4.60(m，3H，-CH2CHC此，N皿oc)，3.46(t，lH，CH(Lys))，3.11-3.07(m，2H， C 出 NHBoc)，1.79(bs,2H，NH2),1.79-1.43(m，6H,3CH2(Lys))，l.43(s，9H,Boc)。
[0140]方案 3.
[014引在-78°C 向谷氨酸二締丙醋（3.96g，15mmol)和 S 光气（1.47g，4.95mmol)在 C也 Cb (143mU中的揽拌溶液中加入化3N( 6.4mL 46mmo 1)在C也Cl 2 (28血）中的溶液。将反应混合物 溫热至室溫并揽拌1.化。然后在-78°C加入赖氨酸衍生物(2.6g，9.09mmol)在C也Cb (36mL) 中的溶液，并将反应物在室溫揽拌12h。将溶液用C也Cl 2稀释，用也0洗涂2次，经MgS化(无水） 干燥，并通过柱色谱法(己烧:AcO化3:1一2:1一AcOEt)纯化，得到4g(82%)(在C也Ch = MeOH 20:1中的l'LC，Rf = 0.3，用巧ミ酬显影）。lH-NMR(CDCl3,300MHz)S5.97-5.84(m，3H，3-C也C肥也），5.50(bt，2H，2NH脈），5.36-5.20(m，6H，3-C也C肥H2)，4.81(bs，lH，N皿oc)，4.68-4.40(m，8H，3-CH2CHCH2，OKLys)，CH(glu))，3.09-3.05(m，2H，C也NHBoc)，2.52-2.39(m，2H， Ol2(glu.))，2.25-2.1^P2.02-1.92(2m，2H，CH2(glu.))，1.87-1.64(m，4H，2aMLys))， 1.51-1.35(m,2H,CH2(Lys)),1.44(s,9H,Boc)。
[0143]方案 4.
[014引在0°C向所述化合物（4g，7.42mmol)在无水畑2Cl2(40mL)中的溶液中加入TFA (9mL)。将反应物在室溫揽拌化。在真空下除去溶剂直到完全干燥，得到4. Ig(定量）。（在 C也Cb = MeOH 20:1中的化(：，1?' = 0.1，用巧^酬显影）。1护醒1?(〔0(：13,3001化）56.27-6.16 (2d，2H，2畑脈），5.96-5.82 (m，3H，3-C也CHCH2)，5.35-5.20 (m，6H，3-CH2C肥也），4.61-4.55 (m,細，3-C 也 CHCH2)，4.46-4.41(m，2H，CH(Lys)，CH(glu))，2.99(m，2H，CH2WBoc)，2.46(m, 2H,CH2(glu. )),2.23-2.11 和2.01-1.88(2m，2H,CH2(glu.))，1.88-1.67(m，4H，2C也化ys))， 1.45(m,2H,CH2(Lys))0 [0146]方案 5.
[0148] 在氣气下在0°C向所述化合物(2g，3.6mmol)在DMF(无水）（62mL)中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(0.7g，0.6mmo 1)和吗嘟(5.4mL，60.7mmo 1)。将反应物在室溫揽拌比。除去溶剂。将 粗产物用C出Cl2洗涂2次，然后溶解在出0中。向该溶液中加入稀化0田容液(0.01N)，直到抑是 高碱性。在减压下除去溶剂。将固体再次用C此Cl2、Ac0Et和MeOH-C出Cl2(l:l)的混合物洗 涂，溶解在出0中，并用Amberlite IR-120H+树脂中和。将溶剂蒸发，并将所述化合物用MeOH 沉淀，得到 lg(87%)GL2DiH-NMR(D2〇,300MHz)M.07(m，2H，〇KLys)，CH(glu))，2.98(m，2H， CH2NH2),2.36(m,2H,CH2(glu. )),2.08-2.00(m,lH,CH2(glu)),1.93-1.60(m,5H,CH2(glu.), 2C出化ys))，1.41 (m，2H，邸2(Lys)) oMass ESI: 320.47[M+H+]，342.42[M+Na+]。
[0149] 实施例2: PLA-PEG的制备
[0150] 所述合成通过d，I-丙交醋与作为大引发剂(macro-initiator)的a-径基-O -甲氧 基聚乙二醇的开环聚合来完成，并使用2-乙基己酸锡（II)作为催化剂在高溫进行，如下所 示（PEG Mn-5,OOODa;PLAMn-16,OOODa;PEG-PLA Mn-21 ,OOODa)。
[0151] 方案 6.
[0153]如下纯化聚合物:将所述聚合物溶解在二氯甲烧中，并使它在己烧和乙酸的混合 物中沉淀。将从该步骤回收的聚合物在烘箱中干燥。 巧154] 实施例3: PLA-PEG-配体制备
[01巧]在图1A-1C中显示的合成开始于FM0C、B0C赖氨酸如下向FM0C、B0C、締丙基赖氨酸 的转化:使FMOC、BOC赖氨酸与締丙基漠和碳酸钟在二甲基甲酯胺中反应，随后用二乙胺在 乙腊中的溶液处理。然后使B0C、締丙基赖氨酸与S光气和谷氨酸二締丙醋反应，随后用S 氣乙酸在二氯甲烧中的溶液处理，W形成化合物"GL2P"。
[0156] 然后通过加入径基-阳G-甲酸W及抓C和NHS，将化2P中的赖氨酸的侧链胺聚乙二 醇化。GL2P与阳G的缀合是通过酷胺键。该得到的化合物的结构被标记为"HO-阳G-GL2P"。在 聚乙二醇化W后，使用d 丙交醋与作为引发剂的册-PEG-GL2P中的径基的开环聚合(ROP) 将聚丙交醋嵌段共聚物经由醋键连接至册-PEG-GL2P，从而产生叩LA-PEG-GL2P"。使用2-乙 基己酸锡（II)作为开环聚合的催化剂。
[0157]最后，使用吗嘟和四（S苯基麟)钮(作为催化剂)在二氯甲烧中除去PLA-PEG-GL2P 上的締丙基，得到终产物PLA-PEG-配体。通过在30/70 % (v/v)乙酸/己烧中沉淀，纯化最终 的化合物。 巧15引实施例4:纳米颗粒制备-乳状液方法
[0159] 形成由多西他赛(DTXL)和聚合物（同聚物、共聚物和与配体的共聚物）的混合物组 成的有机相。将有机相与水相W大约1: 5比例（油相:水相)混合，其中所述水相由表面活性 剂和一些溶解的溶剂组成。为了达到高药物负载，使用在有机相中的约30%固体。图2、3A和 3B图示了 W下方法。
[0160] 通过在简单混合下组合两个相或通过使用转子定子匀浆器，形成初步的粗制乳状 液。转子/定子产生均匀的乳状溶液，而揽拌棒产生可见的较大粗制乳状液。观察到，揽拌棒 方法产生附着于进料容器侧壁的显著油相微滴，从而提示，尽管粗制乳状液大小不是对于 质量而言至关重要的过程参数，应当使它适当地微小，W便避免收率损失或相分离。因此， 使用转子定子作为粗制乳状液形成的标准方法，尽管高速混合器可W在较大规模上是合适 的。
[0161] 然后通过使用高压匀浆器使初步乳状液形成细乳状液。粗制乳状液的大小不会显 著地影响连续穿过(103)匀浆器M-IlO-EHW后的颗粒尺寸。
[0162] 发现匀浆器进料压力对得到的颗粒尺寸具有显著影响。在气动和电动M-IlOEH匀 浆器上，发现降低进料压力也会降低颗粒尺寸。因此，为M-IlOEH使用的标准操作压力是每 个相互作用腔室4000-500化si,运是在所述单元上的最小加工压力。M-IlOEH也具有一个或 两个相互作用腔室的选择。与更少限制性的200WI1 Z-腔室串联的限制性Y-腔室成为标准。 发现当除去Y-腔室并用空腔室替换时会实际上减小颗粒尺寸。此外，除去Y-腔室会在加工 过程中显著地增加乳状液的流速。
[0163] 2-3次穿过W后，颗粒尺寸没有显著减小，并且连续穿过甚至可W造成颗粒尺寸增 加。安慰剂有机相由50:5016.5/5PLA/阳G: 8.2PLA的25.5 %聚合物原液组成。将有机相用标 准水相W5:10:W乳化，并进行多个谨慎穿过，在每次穿过W后泽灭乳状液的小部分。指示的 规模代表制剂的总固体。
[0164] 规模对颗粒尺寸的影响表现出惊人的规模依赖性。趋势表明，在2-lOg批大小范围 内，较大的批产生较小的颗粒。已经证实，当考虑大于IOg规模批次时，会消除该规模依赖 性。在油相中使用的固体的量是约30%。对于安慰剂批次，％固体的值代表该％固体的药物 存在于20 % w/w标准品中。
[016引表A总结了乳化过程参数。
[0166] 表 A.
[0167]
[0168] 然后通过在混合下在给定的溫度加入去离子水中来泽灭细乳状液。在泽灭单元操 作中，在揽拌下将乳状液加入冷的水性泽灭液(quench)中。运用于萃取油相溶剂的大部分， 为下游过滤有效地硬化纳米颗粒。冷却泽灭液会显著地改善药物封装。泽灭液:乳状液比例 是大约5:1。
[0169] 将35 % (重量％ )吐溫80的溶液加入泽灭液中W达到总计大约2 %吐溫80。将乳状 液泽灭W后，加入充当药物增溶剂的吐溫-80的溶液，从而允许在过滤过程中有效地除去未 封装的药物。表B指示了每个泽灭过程参数。
[0170] 表B:总结性泽灭过程参数.
[0173] 溫度必须用足够稀的悬浮液(足够低的溶剂浓度)保持足够冷W保持低于颗粒的 Tg。如果Q:化k例不够高，那么较高浓度的溶剂会塑化颗粒和允许药物渗漏。相反，较冷的溫 度允许在低Q:化k例(至~3:1)的高药物封装，从而使得更有效地运行该过程成为可能。
[0174] 然后将纳米颗粒通过切向流过滤过程分离W浓缩纳米颗粒悬浮液并将溶剂、游离 药物和药物增溶剂从泽灭溶液缓冲液交换进水中。使用具有300的分子量截止值(MWCO)的 再生纤维素膜。
[0175] 执行恒定体积渗滤(DF) W除去泽灭溶剂、游离药物和吐溫-80。为了执行恒定体积 DF，将缓冲液W与滤液除去相同的速率加入渗余物容器中。TFF操作的过程参数总结在表C 中。错流速度表示溶液穿过进料通道和经过膜的流动速度。运种流动会提供扫除可W污染 膜和限制滤液流动的分子的力。跨膜压力是驱动可渗透的分子穿过膜的力。
[0176] 表C: TFF 参数
[ 0178] 然后在后处理过程中将过滤的纳米颗粒浆热循环至高溫。封装的药物的小部分 (通常5-10%)在它首次暴露于25°CW后非常快速地从纳米颗粒释放。因为该现象，在整个 后处理过程中保持较冷的批料易于在递送或解冻胆存的任何部分中形成游离药物或药物 晶体。通过将在后处理过程中将纳米颗粒浆暴露于高溫，该"松散地封装的"药物可W被除 去和W药物负载的小下降为代价改善产品稳定性。表D总结了 25°C处理的2个实施例。其它 实验已经证实，所述产物在~2-4个渗滤体积W后将它暴露于25°C是足够稳定的，没有损失 大部分封装的药物。使用5个渗滤体积作为25°C处理之前的冷处理的量。
[0179] 表D:
[0181] i25°C后处理子批在至少5个渗滤体积W后暴露于25°C不同的时间段。报告了范 围，因为存在多个25°C暴露子批。
[0182] 2稳定性数据代表了在浆中形成晶体(通过显微术可见)之前在i〇-5〇mg/ml纳米颗 粒浓度保持在25°C的终产物的时间
[0183] 3体外爆发代表了在第一时间点(基本上立即）释放的药物
[0184] 过滤过程W后，使纳米颗粒悬浮液穿过灭菌级过滤器(0.2皿绝对）。使用预过滤器 保护灭菌级过滤器，W便使用对于该过程而言合理的过滤面积/时间。将值总结在表E中。
[0185] 表E:
[0187] 所述过滤串是化tel Alsop Micromedia化深度过滤器M953P膜（0.2皿标称）；具 有Seitz 邸SP深度过滤器介质的化 11 SUPRAcap(0.1-0.3wii标称）；化11 Life Sciences Supor邸V 0.65/0.2微米灭菌级阳S过滤器。
[0188]可W使用0.2m2的过滤表面积/千克纳米颗粒(对于深度过滤器)和1.3m2的过滤表 面积/千克纳米颗粒(对于灭菌级过滤器）。 巧189] 实施例5:纳米颗粒悬浮液
[0190] 制备纳米颗粒悬浮液（"组合物A")，其是用于静脉内施用的无菌的、水性的、颗粒 悬浮液，含有物理封装在由可生物降解的和生物相容的聚合物PLA-PEG和PLA-PEG-CiL组成 的聚合物基质中的多西他赛。所述颗粒悬浮于水性薦糖溶液中。
[0191] 所述化A-PEG-化聚合物是组合物A的PSMA祀向组分。所述聚合物是用S，S-2-{3-[1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸(GL)末端官能化的PLA-PEG，所述化是包含通过脈键 偶联的k谷氨酸和心赖氨酸的异源二聚体。所述化部分通过与赖氨酸侧链胺的酷胺键连接 至阳G末端。所述阳G段(数均分子量，5,000Da)通过醋键连接至PLA(20,000化）。化的分子量 是319Da。
[0192] 聚化，k丙交醋-b-乙二醇KPLA-PEG)是一种生物相容的二嵌段共聚物，其组分被 批准在药物产品和医疗装置中用于人用途。PLA-PEG的式是册(C3H4〇2)y-(C2H4〇)zC出。PLA的 数均分子量是16 ,OOODa,PEG的数均分子量是5 ,OOODa,且化A-PEG的数均分子量是21， OOODa。
[0193] 在组合物A的制备中使用的组分W字母顺序呈现在表F中，且如在实施例4中所述 执行制备。
[0194] 表F.
[0196] a用于配制药物产品的PLA-阳G-化的量是2.5mol %的PLA-阳G和PLA-阳G-GL。
[0197] 具有纳米颗粒的最终组合物(组合物A)呈现在表G中。将纳米颗粒包装在30-mL透 明玻璃管形瓶中，所述管形瓶含有IOmU 11.4g)多西他赛浓度为5mg/mL的悬浮液。
[019引表G-组合物A.
[0199]
巧200] 实施例6:通过C电位确定表面电荷
[0201]使用稀盐溶液（ImM KCl或化Cl)作为分散剂，测量实施例5的纳米颗粒悬浮液的C 电位。在具有35mW固态激光器(在66化m)的化OO化aven ZetaPALs仪器上在25°C进行测量。 软件(ZetaPALs 2.5版)使用Smoluchowski模型来计算C电位(Hosokawa等人,2007)。结果表 明，公开的纳米颗粒的表面电荷是弱阴性的，具有大约-10至-15mV的C电位。用0-10%PLA-PEG-化配制的颗粒都表现出在-10至-15mV之间的C电位，从而指示在组合物A的纳米颗粒中 使用的低水平的GL祀向配体的存在没有强烈地影响表面电荷。 巧202] 实施例7:通过Ih NMR光谱法进行纳米颗粒表面化分析
[0203]使用Ih NMR光谱法评价化配体在实施例5的颗粒的颗粒表面处的存在。化浓度接 近常规NMR方法的检测限。为了提高用于观察表面配体的方法的灵敏度，使用600-MHz波谱 仪获取醒R谱。如下制备样品：使用离屯、过滤用化0交换颗粒胆存溶液(30%的薦糖在水中的 溶液），并将悬浮液浓缩至lOOmg/mL的颗粒浓度。由于它们与化的相关峰相比明显更大的尺 寸，使用预饱和技术抑制来自阳G和残余出O的信号。图4显示了实施例6的组合物A纳米颗粒 W及由PLA-PEG和多西他赛组成、但是不含PLA-阳G-化的组合物A-样纳米颗粒的波谱。指示 了分配给化配体质子的较好解析的共振。配体-相关的共振的检测表明，化配体存在于颗粒 表面上。 巧204] 实施例8:每3周1次(Q3W)定量施用
[020引使用实施例5的纳米颗粒悬浮液进行了标签公开、安全性、药代动力学和药效动力 学剂量递增研究。通过静脉内（IV)输注将纳米颗粒施用给具有晚期或转移性癌症的患者。 该研究评估当在21-天计划的第1天每3周1次(Q3W)通过静脉内施用时所述组合物的剂量限 制毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。该研究还试图表征按照每3周1次计划在静脉内输注W 后组合物A的药代动力学，W使用实体瘤中的应答评价标准（Response Evaluation 化iteria in Solid Tumors,RECIST 1.1版)成像评价来评估化合物A的抗肿瘤活性的初步 证据，并评估血清肿瘤标志物的变化，所述血清肿瘤标志物包括PSA、CA 125、CA 15-3和CA 27.29或CA 19-9。
[0206]将患者招募进剂量组群W在21-天计划的第1天(每3周1次)接受组合物A的静脉内 剂量(如在实施例5中）。向下一个剂量水平的升高依赖于在施用给每个组群内的患者的第 一个周期中观察到的化T的发生率。升高剂量，直到达到MTD^w。
[0207]每个患者在周期I的第I天接受一剂组合物A。将周期定义为21天。在每个另外周期 的第1天用组合物A再次治疗患者，直到他们由于医学观察结果或管理考虑而中断研究。用 皮质类固醇和抗组胺药预治疗患者。
[020引从3.5mg/m2(基于多西他赛的量)开始升高剂量，直到达到MTD胃。将MTD定义为不 满足化T的定义的最高剂量水平。将化T剂量水平定义为在该剂量组的最多6位患者内的两 位或更多位患者中经历化T时的最低剂量水平。
[0209] 继续每个剂量水平1位患者的加速升高，直到患者在他或她的第一治疗周期中具 有> 2级毒性。除非含2级毒性与疾病进展明显相关，否则终止加速阶段，并开始非加速阶 段。在触发向非加速设计转换的剂量和在每个后续剂量水平，获得最少3位可评价的患者。 在加速阶段中，在下一个较高剂量水平没有招募患者，直到将在当前较低剂量水平的患者 观察至少21天(结束周期1)。
[0210] 在非加速阶段中，如果3位患者中的1位具有化T，将该组群扩大至最多6位患者。如 果6位患者中的仅1位具有化T，继续剂量递增。如果2位患者具有化T，停止剂量递增。认为在 6位患者中的2位具有DLT时的剂量水平比MTD高至少1个剂量水平。然后通过治疗至多6位患 者来更充分地评价下一个较低剂量。如果2位或更多患者在该较低剂量水平具有化T，继续 不增加(de-escalation),直到鉴别出运样的剂量水平:在此水平，在该剂量水平招募的最 初6位患者中没有或仅1位具有化T。运被鉴别为MTD胃。鉴别出MTD(在该剂量水平招募的最 初6位患者中没有或仅1位具有化T时的剂量水平）W后，招募共计12位患者（即另外6位患 者）W进一步表征不利事件和药代动力学。
[0211 ]下述表H解释了在每3周1次试验中使用的剂量递增方案。
[0引2] 表H.
[0214]剂量组接受在21-天计划的第1天(每3周1次)施用的递增剂量的组合物经历60分 钟的静脉内输注(在0.9%氯化钢溶液或5%葡萄糖溶液中）。患者接受用皮质类固醇和抗组 胺药的标准预先用药。如通过在21-天计划的第1天(Q3W)每3周1次静脉内施用的，确定MTD 为60mg/m2。 巧引引 实施例9:每周1次(QlW)定量施用
[0216]进行了实施例5的悬浮液的标签公开、安全性、药代动力学和药效动力学剂量递增 研究。通过静脉内（IV)输注将组合物A中的纳米颗粒施用给具有晚期或转移性癌症的患者。 进行该研究W评估当在28-天计划的第1、8和15天每周1次(QlW)通过静脉内施用时化合物A 的剂量限制毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。该研究还试图表征按照每周1次计划在静脉 内输注W后所述组合物的药代动力学，W使用实体瘤中的应答评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1版)成像评价来评估所述组合物的抗 肿瘤活性的初步证据，并评估血清肿瘤标志物的变化，所述血清肿瘤标志物包括PSA、CA 125、CA 15-3和CA 27.29或CA 19-9。
[0217] 每个患者在周期1的第1、8和15天接受一剂组合物A。将周期定义为28天。在每个另 外周期的第1、8和15天用组合物A治疗患者，直到他们中断研究。用皮质类固醇和抗组胺药 预治疗患者。
[0218] 在试验中使用的开始剂量是15mg/m2，其对应于在28-天时段内45mg/m2的累积剂 量。然后给患者施用后续逐步增加至25、30、35和40-mg/m 2剂量水平。
[0219] 在每种剂量水平治疗最少3位患者。如果3位患者中的1位具有化T，将该组群扩大 至最多6位患者。如果6位患者中的仅1位具有化T，继续剂量递增。如果2位患者具有化T，停 止剂量递增。认为在6位患者中的2位具有DLT时的剂量水平比MTD高至少1个剂量水平。然后 通过治疗至多6位患者来更充分地评价下一个较低剂量。如果2位或更多患者在该较低剂量 水平具有化T，继续不增加(de-escalation),直到鉴别出运样的剂量水平:在此水平，在该 剂量水平招募的最初6位患者中没有或仅1位具有化T。运被鉴别为MTDWw。
[0220] 下述表1解释了在QlW试验中使用的剂量递增方案。
[0221] 表1.
[0223] 剂量组接受在28-天计划的第1、8和15天每周一次地(QlW)施用的递增剂量的组合 物A经历60分钟的静脉内输注(在250mL 0.9%氯化钢溶液或5%葡萄糖溶液中）。患者接受 W下标准预先用药:在输注前1小时口服施用Smg地塞米松，或在输注前静脉内施用Smg地塞 米松。表J提供了关于患者群体的信息，且表K提供了关于患者的具体癌症的信息(PD:进行 性疾病;SD:稳定疾病）。
[0224] 表J.
[0226 ]表K.
[0228]在试验中招募的一位罹患胃食管癌的患者对30mg/m2剂量的组合物A有应答。该患 者先前已经用W下方案治疗过:泰素和卡销的第一线方案，G1152、5-FU、亚叶酸、奥沙利销 和雷莫芦单抗的第二线方案，和CPTlll的第S线方案。相同患者已经经历祀向胃食管连接 部的福射治疗。第二位罹患乳腺癌的患者也对30mg/m 2剂量的组合物A有应答。该患者先前 已经用W下方案治疗过：泰索帝⑩、阿霉素⑩和环憐酷胺的第一线方案，和他莫昔芬 的第二线方案。该患者没有先前暴露于福射疗法。 巧229] 实施例10
[0230] 设计了使用实施例5的纳米颗粒悬浮液的标签公开、安全性、药代动力学和药效动 力学剂量递增研究。通过静脉内（IV)输注将纳米颗粒施用给具有晚期或转移性癌症的患 者。该研究考虑当在28-天计划的第1、8和15天每周1次地静脉内施用时的所述组合物。该研 究还试图表征按照每周3次用药/1周停药计划在静脉内输注W后组合物A的药代动力学，W 使用实体瘤中的应答评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST I. I版)成像评价来评估化合物A的抗肿瘤活性的初步证据，并评估血清肿瘤标志物 的变化，所述血清肿瘤标志物包括PSA、CA 125、CA 15-3和CA 27.29或CA 19-9。将患者招募 进剂量组群中W在21-天计划的第1天(每3周1次)接受组合物A的静脉内剂量(如在实施例5 中）。
[0231] 每位患者在周期1的第1天经由组合物A接受一剂(40mg/m2)多西他赛。将周期定义 为21天(或含有7天停药的28天）。可W用皮质类固醇和抗组胺药预先治疗患者。
[0232] 当W3周每周用药/1周停药W40mg/m2的多西他赛的剂量施用纳米颗粒组合物时， 组合物A在患者中的施用可W导致更少的嗜中性粒细胞减少症，例如与每3周1次施用60mg/ m2的多西他赛相比。每周施用可W允许更大的药物暴露，运可能对效力具有积极影响。
[0233] 等同方案
[0234]本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定许多与本文所述的本 发明的具体实施方案等效的方案。运样的等同方案意图由下述权利要求涵盖。
[023引通过引用并入
[0236]在本文中引用的所有专利、公开的专利申请、网站和其它参考文献的整个内容特 此通过引用明确地整体并入本文。
【主权项】
1. 一种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包括给所述患者静脉内 地施用有效量的治疗性纳米颗粒悬浮液，其包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质，其中每周、每2周、每3周或每4周一次地将所述悬浮液施用给所述患者。2. -种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包括给所述患者连续施 用具有约35mg/m2至约45mg/m 2的多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液一段时间，其中所述 连续施用之后是休息期，其中所述多西他赛纳米颗粒悬浮液包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质。3. 根据权利要求2所述的方法，其中将所述连续施用重复至少一次。4. 根据权利要求2或3所述的方法，其中将所述多西他赛纳米颗粒悬浮液每周施用持续 3周，随后是7天休息期。5. 根据权利要求2-4中的任一项所述的方法，所述方法包括连续每周施用具有约40mg/ m2的多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周。6. -种用于治疗人患者中的实体瘤癌症的方案，所述方案包括，在每月治疗周期中给 所述患者递送治疗性纳米颗粒悬浮液，所述每月周期包括在所述周期中每周静脉内地施用 第一剂包含约35mg/m 2和约45mg/m2多西他赛的治疗性纳米颗粒悬浮液持续至少一周，随后 是至少一周其中不施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗性纳米颗粒悬浮液包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质。7. 根据权利要求6所述的方案，其中所述每月周期包含3个每周剂量施用。8. 根据权利要求6所述的方案，其中将所述治疗性纳米颗粒悬浮液递送2-12个周期。9. 根据权利要求6所述的方案，其中所述每月周期是连续的。10. 根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是难治的或复发的 癌症。11. 根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是以下的一种或 多种:乳腺癌、前列腺癌、腺癌、非小细胞肺癌或卵巢癌。12. 根据权利要求1所述的方法，其中每周施用所述悬浮液。13. 根据权利要求1所述的方法，其中以约15mg/m2至50mg/m2或更多、或约3 Omg/m2至约 50mg/m2或更多的多西他赛的剂量施用所述悬浮液。14. 根据权利要求1所述的方法，其中每周施用所述悬浮液持续3周，随后1周不治疗。15. 根据权利要求13所述的方法，其中以至少约40mg/m2的多西他赛的剂量每周一次地 施用所述悬浮液。16. 根据权利要求1所述的方法，其中施用包括三个逐步增加剂量水平，其中每周1次将 每种剂量水平施用给所述患者持续至少3周。17. -种用于施用治疗性纳米颗粒悬浮液的剂量方案的试剂盒，其包括： 足够量的治疗性纳米颗粒悬浮液，以根据下述剂量方案施用所述治疗性纳米颗粒悬浮 液:在前3周给患者每周1次地施用包含约3 Omg/m2至约40mg/m2、或3 5mg/m2至约4 5mg/m2、或 约40mg/m2的多西他赛的剂量的治疗性纳米颗粒悬浮液;在第四周不给所述患者施用所述 治疗性纳米颗粒悬浮液;和任选地重复所述剂量方案;和 任选的说明书，以根据所述剂量方案施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗性纳 米颗粒悬浮液包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质。18. -种治疗性纳米颗粒悬浮液，其包含： 治疗性多西他赛纳米颗粒和水性悬浮介质，其中所述悬浮液中多西他赛的浓度是约 4mg/mL至约6mg/mL;且其中所述治疗性多西他赛纳米颗粒各自包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂。19. 根据权利要求18所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述悬浮液具有以下浓度： 约4 · 25至约5 · 75mg/mL的多西他赛； 约46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇共聚物； 约1.2mg/mL的靶向聚合物;和 约3mg/mL的表面活性剂。20. 根据权利要求18或19所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述表面活性剂是聚山 梨酯80。21. 根据权利要求18-20中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述水性悬浮 介质包含蔗糖。22. 根据权利要求18-21中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述水性悬浮 介质是约32重量％的蔗糖和约68重量％的水。23. 根据权利要求18-22中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述悬浮液具 有约5mg/mL的多西他赛的浓度。24. 根据权利要求18-23中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述悬浮液具 有小于约25%的游离多西他赛浓度。25. 根据权利要求18-24中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述靶向聚合 物由下式表示：其中η是约280,且m是约115。26. -种治疗性纳米颗粒，其包含： 约9-10重量％的多西他赛； 约80至约90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物 包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇;和 约2至约3重量％的由下式表示的靶向部分：其中η是约200至约350,且m是约110至约120。27. 根据权利要求26所述的治疗性纳米颗粒，其中η是约280，且m是约115。28. 根据权利要求26或27所述的治疗性纳米颗粒，所述治疗性纳米颗粒具有约70nm至 约130nm的直径。29. 根据权利要求26-28中的任一项所述的治疗性纳米颗粒，所述治疗性纳米颗粒具有 约IOOnm的直径。30. 根据权利要求26-29中的任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒进一步 包含约5至约6重量％的聚山梨酯80。31. 根据权利要求26-30中的任一项所述的治疗性纳米颗粒，所述治疗性纳米颗粒具有 约83重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。
【专利摘要】本公开内容一般地涉及包含多西他赛的聚合纳米颗粒的悬浮液和组合物、以及使用公开的组合物在有此需要的患者中治疗多种癌症(包括难治的或抗药的癌症)的方法。
【IPC分类】A61P35/00, A61K9/14, A61K31/337
【公开号】CN105491999
【申请号】CN201480042574
【发明人】J·赖特
【申请人】佰恩德治疗股份有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年6月27日
【公告号】CA2916656A1, EP3013320A1, US20160151298, WO2014210485A1
【专利说明】用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年6月28日提交的美国临时专利申请号61/840,950和2013年8月 29日提交的美国临时专利申请号61/871,453的权益和优先权，它们中的每一篇特此通过引 用整体并入。
[000引背景
[0004]在医学文献中详细描述了多种癌症。例子包括膀脫癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠 癌（包括结肠直肠癌）、食管癌、头颈癌、前列腺癌、肝癌、肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺 癌）、黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤）、 皮肤癌(包括鱗状细胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和血液学癌症。癌症的发病率继 续随着一般群体老龄化和随着新癌症发展而攀升。但是，癌症的治疗选择是有限的。例如， 许多癌症具有极少可利用的治疗选择，特别当一个或多个常规化疗疗程失败时。
[000引几乎所有的化疗剂是有毒的，且化疗会造成显著的和经常危险的副作用，包括严 重的恶屯、、骨髓抑郁和免疫抑制。另外，即使对于化疗剂的组合施用，许多肿瘤细胞是抗性 的，或发展出对所述化疗剂的抗性。实际上，对在治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的 那些细胞经常被证实对其它药物具有抗性，尽管那些药剂的作用机制不同于在具体治疗中 使用的药物的作用机制。该现象被称作多效药物(P1 e iOtropi C drug)或多药抗药性。因为 抗药性，许多癌症被证实是标准化疗治疗方案难治的。
[0006] 包含活性药物且例如祀向特定组织或细胞类型或祀向具体患病组织但是不祀向 正常组织的治疗剂可能减小没有被祀向的身体组织中的药物的量，且可能是更有效的和更 低毒的。当治疗诸如癌症(其中希望细胞毒剂量的药物递送至癌细胞而不杀伤周围的癌性 组织)的病症时，运是特别重要的。有效的药物祀向作用可W减少在抗癌治疗中常见的不希 望的和有时威胁生命的副作用。此外，运种治疗剂可W允许药物到达某些它们W其它方式 不能到达的组织。
[0007] 提供控制释放和/或祀向疗法的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，所述药物 在其它纳米颗粒递送系统中是公知的限制。例如，它可W解决下述问题:制备纳米颗粒系统 (含有适当量的药物相关的各纳米颗粒），同时保持所述纳米颗粒的尺寸足够小，从而具有 有利的递送特性。
[0008] 因此，存在对纳米颗粒治疗剂和制备运样的纳米颗粒的方法的需求，其能够递送 治疗水平的药物(例如，较高水平的药物）W治疗疾病诸如癌症，同时也减少患者副作用，特 别当施用有效治疗所必需的较高水平时。非常需要安全且有效的治疗、预防和管理癌症和 其它疾病和病症的方法，特别对于标准治疗(诸如外科手术、福射疗法、化学疗法和激素疗 法)难治的疾病，同时减少或避免与常规疗法有关的毒性和/或副作用。
【发明内容】
[0009] 本公开内容一般地设及包含多西他赛的聚合纳米颗粒的悬浮液和组合物、W及使 用公开的组合物在有此需要的患者中治疗多种癌症(包括难治的或抗药的癌症)的方法。
[0010] 在一个方面，提供了在有此需要的患者中治疗癌症或难治癌症的方法。所述方法 包括给所述患者静脉内地施用有效量的治疗性纳米颗粒悬浮液，所述悬浮液包含：
[0011] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：
[001引多西他赛；
[0013] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约 SkDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0014] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有具有亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2-{3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和
[001引表面棘性剂;和
[0016] 水性悬浮介质，其中每周、每2周、每3周或每4周1次地施用所述悬浮液。
[0017] 在某些实施方案中，预见到的方法包括每周1次地给所述患者施用公开的悬浮液， 例如，W约15mg/m2至5Omg/m 2或更多、或约3Omg/m2至约5Omg/m2或更多的多西他赛的剂量 (例如周剂量）。
[0018] 在一个特定实施方案中，与每3周施用所述悬浮液相比，当每周施用公开的悬浮液 时，多西他赛的累积最大耐受剂量更大。例如，在某些实施方案中，当每3周施用时，多西他 赛的累积最大耐受剂量是约60mg/m 2。在其它实施方案中，当每周施用时，多西他赛的累积 最大耐受剂量是约120mg/m2或更多、或约40mg/m 2x 3或更多。
[0019] 在某些实施方案中，每周施用预见到的悬浮液持续3周，随后1周不治疗。例如，本 文提供了一种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包括，给所述患者连 续施用具有约35mg/m 2至约45mg/m2的多西他赛(例如40mg/m2)的多西他赛纳米颗粒悬浮液 一段时间，其中所述连续施用之后是休息期，其中所述多西他赛纳米颗粒悬浮液包含：
[0020] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含:多西他赛;聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含 具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇;包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约20kDa的数均分子 量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有亚戊基端基，其中 所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2- {3- [ 1 -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸； 和表面活性剂;和水性悬浮介质。例如，可W将所述连续施用重复至少一次。在某些实施方 案中，可W每周施用所述多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周（例如，每周连续施用具有约 40mg/m 2的多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周），随后是7天休息期。
[0021] 本文提供了一种用于治疗人患者中的实体瘤癌症的方案，所述方案包括，在每月 治疗周期中给所述患者递送治疗性纳米颗粒悬浮液，所述每月周期包括在所述周期中每周 静脉内地施用第一剂包含约35mg/m 2和约45mg/m2多西他赛的治疗性纳米颗粒悬浮液持续至 少一周，随后是至少一周其中不施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗性纳米颗粒悬 浮液包含:多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：多西他赛;聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包 含具有约ISkDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇;包含聚乳 酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约20kDa的数均 分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有亚戊基端基， 其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2- {3- [ I -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊 二酸;和表面活性剂;和水性悬浮介质。例如，每月周期包括3个每周剂量施用。
[0022] 在某些实施方案中，通过公开的方法和治疗性纳米颗粒治疗的癌症是W下至少一 种:乳腺癌、前列腺癌、腺癌、非小细胞肺癌或卵巢癌。
[0023] 在某些实施方案中，W约40mg/m2的多西他赛的剂量每周一次地施用预见到的悬 浮液。
[0024] 在某些实施方案中，每周一次地施用预见到的悬浮液持续3周，且其中在第四周中 不施用所述悬浮液。
[0025] 在某些实施方案中，预见到的悬浮液的一个月治疗周期包括W40mg/m2每周治疗 一次持续3周和一周不治疗。
[0026] 在某些实施方案中，多西他赛的平均每周剂量是30mg/m2。
[0027] 在另一个方面，提供了一种治疗性纳米颗粒。所述治疗性纳米颗粒包含：
[002引约9-10重量％的多西他赛；
[0029] 约80至约90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共 聚物包含具有约15-20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约4至约6kDa的数均分子量的聚乙 二醇;和
[0030] 约2至约3重量％的由下式表示的祀向部分：
[0032] 其中n是约200至约350,且m是约110至约120。在某些实施方案中，n是约280,且m是 约 115。
[0033] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒具有约70nm至约130nm的直径。例 如，在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒具有约IOOnm的直径。
[0034] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒进一步包含约5至约6重量％的表面 活性剂。例如，在某些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醋80。
[0035] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒具有约83重量％的聚乳酸-聚乙二 醇嵌段共聚物。
[0036] 在某些实施方案中，预见到的纳米颗粒的聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约 16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇。
[0037] 在另一个方面，提供了一种治疗性纳米颗粒悬浮液。所述治疗性纳米颗粒悬浮液 包含：
[0038] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：
[0039] 多西他赛；
[0040] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约 SkDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0041] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2-{ 3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和
[004引表面活性剂;和
[0043] 水性悬浮介质。运样的公开的治疗性纳米颗粒悬浮液可W包括W下浓度：
[0044] 约4.25至约5.75mg/mL的多西他赛；
[004引约46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇共聚物；
[0046] 约1.2mg/mL的祀向聚合物;和
[0047] 约3mg/mL的表面活性剂。
[0048] 在某些实施方案中，预见到的悬浮液中的表面活性剂是聚山梨醋80。
[0049] 在某些实施方案中，预见到的悬浮液的水性悬浮介质包含薦糖。例如，在某些实施 方案中，所述水性悬浮介质是约32重量％的薦糖和约68重量％的水。
[0050] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒悬浮液具有约5mg/mL的多西他赛的 浓度。
[0051] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒悬浮液具有小于约25%的游离多西 他赛浓度。
[0052] 在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒的祀向聚合物由下式表示：
[0054] 其中n是约280,且m是约115。
【附图说明】
[0055] 图1A-1C描绘了公开的祀向聚合物的一个示例性合成方案。
[0056] 图2是用于形成公开的纳米颗粒的乳状液方法的程序框图。
[0057] 图3A和3B显示了公开的乳状液方法的流程图。图3A显示了颗粒形成和硬化(上游 加工），图3B显示了颗粒后处理和纯化(下游加工）。
[0058] 图4显示了具有多西他赛和聚合物配体的公开的纳米颗粒(顶波谱）W及不具有聚 合物配体的颗粒(底波谱)的Ih NMR谱(对于每种样品，DMF内部标准品浓度=300山〇。
【具体实施方式】
[0059] 本公开内容一般地设及包含多西他赛的聚合纳米颗粒的悬浮液和组合物、W及使 用公开的组合物在有此需要的患者中治疗多种癌症(包括难治的或抗药的癌症)的方法。
[0060] 公开的纳米颗粒可W包括约0.2至约35重量％、约3至约40重量％、约5至约12重 量％、约9至约11重量％、约9至约10重量％、或约9.5重量％的活性剂，诸如抗肿瘤剂，例如 紫杉烧剂(例如多西他赛）。例如，无水多西他赛[(2R，3S)-N-簇基-3-苯基异丝氨酸，N-叔下 醋，13-醋和5-20-环氧-1，2，4，7，10，13-六径基紫杉（tax)-l 1-締-9-酬4-乙酸醋2-苯甲酸 醋]可W形成公开的纳米颗粒的一部分，并且是白色至几乎白色的粉末，实际上不溶于水， 且在甲醇中在lOmg/mL的浓度具有-37.5°至-42.5°的比旋光度。无水多西他赛的化学式是 C"曲3N0i4。无水多西他赛的分子量是807.9g/mol。所述活性剂或药物可W是治疗剂诸如抗 肿瘤剂诸如mTor抑制剂(例如，西罗莫司、坦罗莫司或依维莫司）、长春花生物碱诸如长春新 碱、二祗衍生物或紫杉烧诸如紫杉醇(或它的衍生物诸如DHA-紫杉醇或PG-紫杉醇）。
[0061] 公开的纳米颗粒包含PLA-PEG和包含缀合至（即共价地结合至)PMSA配体(诸如本 文中公开）的PLA-阳G的祀向聚合物，其中所述PLA-PEG可W经由PEG通过亚烷基(例如，亚戊 基)接头结合至配体。聚-1^-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D，k乳酸、聚-k丙交醋、聚-D-丙交醋和 聚-〇，心丙交醋在本文中被共同地称作"PLA"。在某些实施方案中，公开的纳米颗粒包含约 10至约99重量％的生物相容的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇。
[0062] 本文中公开的颗粒包含聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)和包含聚乳酸-聚 乙二醇嵌段共聚物的祀向聚合物或部分。预见到，任一个PLA-PEG部分的PEG部分可W封端 和/或包含端基，例如，当PEG是或不是缀合至配体时。例如，PEG可W终止于或包括径基、甲 氧基或其它烷氧基、甲基或其它烷基、芳基（或亚烷基或亚苯基，例如亚下基、亚甲基、亚戊 基，其当是例如祀向聚合物的一部分时，可W通过酷胺键结合至PSMA祀向部分。
[0063] 公开的治疗性纳米颗粒可W包括祀向部分或祀向聚合物。在某些实施方案中，低 分子量配体诸如低分子量PSMA配体缀合至PLA-PEG聚合物，且所述纳米颗粒包含某种比例 的配体-缀合的聚合物(例如，PLA-PEG-配体)和非官能化聚合物(例如PLA-PEG)。所述配体 缀合的聚合物可W是聚乳酸-聚乙二醇聚合物，其中所述聚乳酸具有约ISkDa至约25kDa(例 如，约20kDa)的数均分子量，且所述聚乙二醇具有约化化的数均分子量且具有亚戊基端基， 其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2- {3- [ 1 -簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊 二酸。
[0064] 预见到的缀合至PLA-PEG W形成例如祀向聚合物的配体可W包括：
[0066]例如，公开的纳米颗粒可W包括由下式表示的祀向部分：
[006引其中n是约200至约350,且m是约105至约125,或n是约250至约300,且m是约110至 约120,或n是约280,且m是约115。
[0069] 例如，本文提供了一种治疗性纳米颗粒，其包含：
[0070] 约8-11重量％、或约9-10重量％、或约9至约11重量％、例如约9.5重量％的多西他 赛；
[0071] 约80至约90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（或约75至约90重量％的聚乳 酸-聚乙二醇嵌段共聚物，或约80至约87重量％例如约82、83、84或85重量％的聚乳酸-聚乙 二醇嵌段共聚物），其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约15-20W)a(例如约16kDa) 的数均分子量的聚乳酸和具有约4至约6kDa(例如约5kDa)的数均分子量的聚乙二醇，和
[0072] 由下式表示的祀向部分，例如约1至约3重量％、或约2至约3重量％的祀向部分：
[0074] 其中n是约200至约350,且m是约110至约120,例如，n是约280,且m是约115。
[00巧]预见到的治疗性纳米颗粒可能具有约7 Onm至约13 Onm、约8 Onm至约12 Onm的直径， 例如约IOOnm的直径。
[0076]公开的纳米颗粒可能进一步包含表面活性剂或其它赋形剂，例如可W包括约5至 约6重量％的表面活性剂诸如聚山梨醋80。
[OOW]在一个具体实施方案中，提供了治疗性纳米颗粒，其包含：
[007引约9-10重量％的多西他赛；
[0079] 约83至约84重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共 聚物包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0080] 约5至约6重量％的表面活性剂(例如聚山梨醋80)，和
[0081]约2至约3重量％的由下式表示的祀向部分：
[0083] 其中n是约280,且m是约115。
[0084] 公开的纳米颗粒可W是稳定的（例如保留基本上所有的活性剂），例如在可能含有 糖的溶液中，在室溫或在25°C稳定至少约3天、约4天或至少约5天。
[0085] 在某些实施方案中，公开的纳米颗粒还可W包含脂肪醇，其可W增加药物释放速 率。例如，公开的纳米颗粒可W包含C8-C3Q醇诸如嫁蜡醇、辛烧醇、硬脂醇、花生醇、 docosonal或octasonal。
[0086] 纳米颗粒可W具有控释性质，例如，可W能够将一定量的活性剂递送至患者，例 如，至患者中的特定部位，经历延长的时间段，例如经历1天、1周或更多。在某些实施方案 中，公开的纳米颗粒基本上立即释放(例如经历约1分钟至约30分钟）小于约2%、小于约5% 或小于约10%的活性剂(例如紫杉烧），例如当在室溫和/或在37°C放在憐酸盐缓冲溶液中 时。
[0087] 可W通过本领域已知的任何方式将本发明的药物组合物施用给患者，所述方式包 括口服和胃肠外(例如静脉内）途径。本文中使用的术语"患者"或"受试者"表示人类W及非 人类，包括、例如，哺乳动物、禽类、爬行动物、两栖动物和鱼。例如，所述非人类可W是哺乳 动物(例如，晒齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪）。在某些实施方案中，非 肠道途径是合乎需要的，因为它们会避免与存在于消化道中的消化酶接触。根据运样的实 施方案，可W通过注射(例如，静脉内、皮下或肌肉内、腹膜内注射）、直肠地、阴道地、局部地 (作为粉剂、乳膏剂、软膏剂或滴剂)或通过吸入(作为喷雾剂)来施用本发明组合物。
[0088] 在一个特定实施方案中，将本文中公开的纳米颗粒全身性地(例如，通过静脉内输 注或注射)施用给有此需要的受试者。
[0089] 在某些实施方案中，提供了一种治疗性组合物，其包含在水性组合物中的多个公 开的纳米颗粒。例如，运样的组合物可W包含在介质中的公开的纳米颗粒，所述介质包含约 30至约40重量％的二糖（例如薦糖，或例如约32重量％的薦糖)和平衡水(例如约68重量％ 的水）。
[0090] 例如，本文提供了 一种治疗性纳米颗粒悬浮液，其包含：
[0091] 多个治疗性纳米颗粒，每个基本上包含：
[0092] 多西他赛；
[0093] 聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其包含具有约15-20kDa或约16kDa的数均分子量的 聚乳酸和具有约4-6kDa或约5kDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0094]包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物含有具 有约15至约25kDa或约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约4-化化或约化化的数均分子 量且具有亚戊基端基的聚乙二醇，其中所述祀向聚合物的聚乙二醇的亚戊基端基通过酷胺 键缀合至部分S，S-2-{3-[l-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和表面活性剂;和 [00 9引水性悬浮介质。
[0096]在某些实施方案中，所述祀向聚合物可W由下式表示：
[009引其中n是约280,且m是约115。
[0099] 运样的公开的治疗性纳米颗粒悬浮液可W包含W下浓度：约4.25至约5.75mg/mL 的多西他赛；约40-50mg/mL、或约45至约47mg/mL、或约46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共 聚物；约1至约2mg/mL、或约1.1至约1.3或约1.2mg/mL的祀向聚合物；和约2-4mg/mL或约 3mg/mL表面活性剂(例如聚山梨醋80)。
[0100] 在某些实施方案中，所述水性悬浮介质包含薦糖，例如约30-35重量％或约32重 量％的薦糖。在一个实施方案中，所述水性悬浮介质包含约68重量％的水。
[0101 ] 公开的治疗性纳米颗粒悬浮液可W具有约4mg/mL至约6mg/mL例如约5mg/mL的多 西他赛的浓度。在某些实施方案中，预见到的治疗性纳米颗粒悬浮液可W具有小于约20% 或小于约25%的游离多西他赛浓度，例如基本上未结合悬浮液的纳米颗粒或未被悬浮液的 纳米颗粒封装的多西他赛。
[0102] 在某些实施方案中，根据本发明的祀向颗粒可W用于治疗、减轻、改善、解除有此 需要的患者或受试者的癌症，延迟所述癌症的发作，抑制所述癌症的进展，减轻所述癌症的 严重程度，和/或降低所述癌症的发病率。在某些实施方案中，本发明的纳米颗粒或组合物 可W用于治疗实体瘤，例如，癌症和/或癌细胞。在某些实施方案中，公开的纳米颗粒和组合 物可W用于治疗有此需要的受试者中的任何癌症，其中PSMA在癌细胞表面上或在肿瘤新脉 管系统中表达，包括前列腺或非前列腺实体瘤的新脉管系统。PSMA相关的适应症的例子包 括、但不限于前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤。所述受试者可 W是人或非人动物。受试者的例子包括、但不限于哺乳动物诸如狗、猫、马、驴、兔、牛、猪、绵 羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、灵长类动物、人等。
[0103] 术语"癌症"包括恶化前的W及恶性的癌症。癌症包括、但不限于前列腺癌、胃癌、 结肠直肠癌、皮肤癌(例如，黑素瘤或基底细胞癌）、肺癌、乳腺癌、头和颈的癌症、支气管癌、 膜腺癌、膀脫癌、脑或中枢神经系统癌症、周围神经系统癌症、食管癌、口腔或咽的癌症、肝 癌、肾癌、睾丸癌、胆道癌、小肠或盲肠癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉 瘤、血液组织的癌症等/'癌细胞"可W呈肿瘤的形式，单独存在于受试者体内（例如，白血病 细胞），或是从癌症衍生出的细胞系。
[0104] 癌症可W与多种物理症状有关。癌症的症状一般取决于肿瘤的类型和位置。例如， 肺癌可W导致咳嗽、呼吸短促和胸痛，而结肠癌常常导致腹泻、便秘和便血。但是，仅举几个 例子，下述症状常常通常与许多癌症相关:发烧、寒战、盗汗、咳嗽、呼吸困难、重量减轻、食 欲缺乏、厌食、恶屯、、呕吐、腹泻、贫血、黄痘、肝肿大、咯血、 疲劳、全身乏力、认知功能障碍、 抑郁、激素素乱、嗜中性粒细胞减少症、疼痛、未愈疮、淋己结肿大、周围神经病变和性功能 障碍。
[0105] 在本发明的一个方面，提供了一种用于治疗癌症(例如前列腺或乳腺癌）的方法。 在某些实施方案中，癌症的治疗包括：W实现期望的结果所必需的运样的量和时间，给有此 需要的受试者施用治疗有效量的公开的颗粒或组合物。在本发明的某些实施方案中，本发 明的祀向颗粒的"治疗有效量"是运样的量:其有效地治疗、缓解、改善、缓和癌症的一种或 多种症状或特征，延缓所述症状或特征的发作，抑制所述症状或特征的进展，减轻所述症状 或特征的严重程度，和/或降低所述症状或特征的发生率。
[0106] 在某些实施方案中，使用本文提供的化合物和治疗方法可W治疗、预防或管理的 癌症包括、但不限于膀脫癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括结肠直肠癌）、食管癌、头颈 癌、白血病、肝癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、淋己瘤、黑素瘤、骨髓瘤、神经母细胞 瘤、卵巢癌、膜腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(包括骨肉瘤）、皮肤癌(包括鱗状细胞癌）、胃癌、 睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。预见到的方法包括治疗遭受癌症诸如肾癌、外阴癌、肺癌（例 如，非小细胞肺癌）、肝胆癌、膜腺癌、睾丸癌、子宫癌、肾癌、腺癌、胃食管癌、乳腺癌、泌尿道 上皮癌、黑素瘤和/或壶腹(ampullary)癌的患者。所述癌症可W是复发的或难治的或对另 一种治疗具有抗性。
[0107] 例如，所述癌症可W是膀脫癌（包括加速的膀脫癌或转移性膀脫癌）、乳腺癌（例 如，雌激素受体阳性的乳腺癌;雌激素受体阴性的乳腺癌;肥R-2阳性的乳腺癌;肥R-2阴性 的乳腺癌;黄体酬受体阳性的乳腺癌;黄体酬受体阴性的乳腺癌;雌激素受体阴性的、HER-2 阴性的和黄体酬受体阴性的乳腺癌（即，=阴性乳腺癌）；炎症性乳腺癌）、结肠癌(包括结肠 直肠癌）、肾癌(例如，移行细胞癌）、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺腺癌和 鱗状细胞癌）、泌尿生殖道癌(例如卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌）、宫颈癌、前列腺癌、睾 丸癌、肾癌和输尿管癌、淋己系统癌、直肠癌）、喉癌、膜腺癌（包括外分泌性膜腺癌）、食管 癌、胃癌、胆囊癌、甲状腺癌、皮肤癌(包括鱗状细胞癌）、脑癌(包括多形性胶质母细胞瘤）、 头颈癌(例如，不明原发灶头颈癌)和软组织癌(例如，卡波西氏肉瘤(例如，AIDS相关的卡波 西氏肉瘤）、平滑肌肉瘤、血管肉瘤和组织细胞瘤）。癌症包括乳腺癌(例如，转移性或局部晚 期乳腺癌）、前列腺癌(例如激素难治的前列腺癌）、肾细胞癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小 细胞肺癌、肺腺癌和鱗状细胞癌，例如不可切除的、局部晚期的或转移性的非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、肺腺癌和鱗状细胞癌）、膜腺癌、胃癌(例如，转移性胃腺癌）、结肠直肠癌、直肠 癌、头颈部的鱗状细胞癌、淋己瘤(霍奇金淋己瘤或非霍奇金淋己瘤）、肾细胞癌、泌尿道上 皮癌、软组织肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(例如，AIDS相关的卡波西氏肉瘤）、平滑肌肉瘤、血 管肉瘤和组织细胞瘤）、神经胶质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤）、黑素瘤(例如，晚期或转 移性黑素瘤）、生殖细胞肿瘤、卵巢癌(例如，晚期卵巢癌，例如，晚期输卵管或腹膜癌)和胃 肠癌。
[0108] 在一个实施方案中，所述癌症对超过一种化疗剂具有抗性，例如，所述癌症是多药 抗性癌症。在一个实施方案中，所述癌症对基于销的药剂、烧化剂、蔥环类和长春花生物碱 中的一种或多种具有抗性。在一个实施方案中，所述癌症对基于销的药剂、烧化剂、紫杉烧 和长春花生物碱中的一种或多种具有抗性。
[0109] 在一个实施方案中，将所述组合物与一种或多种另外的抗癌剂(例如，化疗剂，例 如，一种化疗剂或本文描述的多种化疗剂的组合，和福射)联合施用。
[0110] 例如，本文提供了一种在有此需要的患者中治疗癌症或难治癌症的方法，所述方 法包括给所述患者静脉内地施用有效量的公开的纳米颗粒悬浮液。示例性的癌症或难治癌 症包括上面的那些，和例如，乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和/或胃食管癌。在某些实施方案中， 提供了一种治疗难治癌症(诸如难治的胃食管癌或乳腺癌）的方法，其中所述患者在施用公 开的纳米颗粒悬浮液之前已经先用第一线方案和任选的第二线和/或第=线治疗剂治疗 过，用或未用先前的福射治疗。例如，提供了治疗多种癌症的方法，其中所述患者W前已经 经历过福射治疗、和/或泰素（W溶液形式)和/或泰索帝、和/或阿霉素磨和/或环憐酷胺和/ 或卡销的方案、和/或第二线治疗剂例如5-FU、亚叶酸、奥沙利销(oxaplatin)、和/或GI152。 [01川在某些实施方案中，预见到的方法包括每周、每2周、每3周或每4周(例如，每周)一 次地施用公开的纳米颗粒或悬浮液。在某些实施方案中，可W每周施用所述悬浮液持续1、2 或3周，随后1周不治疗或更久不治疗。可W W约15mg/m2至50mg/m2或更多、或约30mg/m2至约 50mg/m^更多的多西他赛的剂量施用公开的悬浮液，例如具有约5mg/血的量的多西他赛。
[0112] 在某些实施方案中，与每3周施用相同悬浮液相比，当每周施用公开的悬浮液时， 多西他赛的累积最大耐受剂量更大。例如，当每3周施用公开的悬浮液时，多西他赛的累积 最大耐受剂量可W是约60mg/m 2,与此相比，当每周施用相同的公开的悬浮液时，多西他赛 的累积最大耐受剂量是约120mg/m2或更多、或约40mg/m 2x 3或更多。在一个实施方案中，公 开的悬浮液的每周定量施用会导致多西他赛向患者的平均每周暴露的50%增加。
[0113] 在某些实施方案中，W递增剂量或相同剂量的多西他赛施用公开的悬浮液，例如 基于每周。在某些实施方案中，所述递增剂量至少包括第一剂量水平和第二剂量水平。在某 些实施方案中，所述递增剂量至少包括第一剂量水平、第二剂量水平和第=剂量水平。在某 些实施方案中，所述剂量进一步包括第四剂量水平。在某些实施方案中，所述剂量包括第一 剂量水平、第二剂量水平、第=剂量水平、第四剂量水平和第五剂量水平。在某些实施方案 中，预见到6、7、8、9和10种剂量水平。
[0114] 在某些实施方案中，每种剂量水平不超过下一个紧邻剂量水平的67%，或不超过 50%。在某些实施方案中，每种剂量水平不超过下一个紧邻剂量水平的33%。在某些实施方 案中，每种剂量水平不超过下一个紧邻剂量水平的20%。在某些实施方案中，剂量水平被1/ 2个对数单元隔开。在某些实施方案中，剂量水平被1个对数单元隔开。在其它实施方案中， 所述剂量水平相同。
[0115] 在某些实施方案中，施用给患者的第一剂量水平(例如，通过公开的纳米颗粒悬浮 液的剂量中存在的多西他赛来测量)是约Img/m 2至约40mg/m2、或约3.5mg/m2至约40mg/m2、 或约lOmg/m 2至约30mg/m2。可W例如在患者的定量施用方案的第一周中施用运样的第一剂 量水平。在某些实施方案中，第二剂量水平(例如在患者的定量施用方案的第二周中施用） 是约7mg/m嗜约40mg/m2、或约15mg/m嗜约30mg/m2。在某些实施方案中，所述第；剂量水平 是约15mg/m2至约40mg/m2、或约15mg/m2至约45mg/m 2。在其它实施方案中，每种剂量水平对 于每次施用而言是相同的，例如约15mg/m嗜约45mg/m2,或约例如每周一次地施用，例如，持 续3周。
[0116] 在某些实施方案中，在21或28个周期中将所述第一、第二和第=剂量水平施用给 受试者，例如，对于前3周且一周无给药方案，每种剂量水平升高或保持恒定。在某些实施方 案中，将第一、第二或第=剂量水平施用给受试者，例如每周施用持续约1至约4、5或6周。
[0117] 在某些实施方案中，将第一剂量水平施用给受试者1周(例如在第1周一次，例如在 第1天），将第二剂量水平施用给受试者1周（例如在第2周一次，例如在第8天），和将第=剂 量水平施用给受试者1周（例如在第3周一次，例如在第15天）。在某些实施方案中，所述第 一、第二和第S剂量水平是大约相同的，例如约15mg/m 2至约45mg/m2，例如约40mg/m2。在一 个示例性实施方案中，在第4周不施用剂量。
[0118] 在某些实施方案中，将第一剂量水平施用给受试者2周，将第二剂量水平施用给受 试者2周，和将第=剂量水平施用给受试者2周。
[0119] 例如，本文提供了一种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包 括，在一段时间内给所述患者连续施用多西他赛纳米颗粒悬浮液，例如公开的纳米颗粒悬 浮液，例如具有约35mg/m 2至约45mg/m2的多西他赛(例如，每周施用一个剂量，持续例如1、2、 3、4周或更多周），其中所述连续施用之后是休息期(例如1周、2周、3周或更久）。运样的连续 施用可W重复至少一次、两次、=次、四次或更多次。例如，可W每周施用多西他赛纳米颗粒 悬浮液持续3周，随后是7天休息期。运样的方法可W包括，连续每周施用具有约40mg/m 2的 多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周，随后是1周不施用公开的组合物的停止时 段。
[0120] 本文还提供了一种用于治疗人患者中的实体瘤癌症的方案，所述方案包括，在每 月治疗周期中给所述患者递送公开的治疗性纳米颗粒悬浮液，所述每月周期包括在所述周 期中每周静脉内地施用第一剂包含例如约35mg/m 2和约45mg/m2多西他赛的治疗性纳米颗粒 悬浮液持续至少一周，随后是至少一周其中不施用治疗性纳米颗粒悬浮液。
[0121] 本文还提供了一种用于施用治疗性纳米颗粒悬浮液的剂量方案的试剂盒，其包 括：
[0122] 足够量的治疗性纳米颗粒悬浮液，W根据下述剂量方案施用所述治疗性纳米颗粒 悬浮液：在前3周给患者每周1次地施用包含约30mg/m 2至约40mg/m2、或35mg/m2至约45mg/ m2、或约20mg/m2至约60mg/m2、或约40mg/m 2的多西他赛的剂量的治疗性纳米颗粒悬浮液;在 第四周不给所述患者施用所述治疗性纳米颗粒悬浮液;和任选地重复所述剂量方案;和
[0123] 任选的说明书，W根据所述剂量方案施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗 性纳米颗粒悬浮液包含：
[0124] 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含：
[012引多西他赛；
[0126] 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约 SkDa的数均分子量的聚乙二醇；
[0127] 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的祀向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有约20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约化化的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酷胺键缀合至部分S，S-2-{ 3-[ 1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸;和 [012引表面活性剂;和
[0129] 水性悬浮介质。
[0130] 现在一般地描述本发明，通过参考下述实施例将更容易地理解本发明，所述实施 例仅仅为了举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包含，且无意W任何方式限制 本发明。
[0131] 实施例
[0132] 现在一般地描述本发明，通过参考下述实施例将更容易理解本发明，下述实施例 仅仅为了某些方面和实施方案的例证目的而被包括，并且无意W任何方式限制本发明。 巧13引实施例1:低分子量PSMA配 体(GL2)的合成 [0134]方案 1.
[0136] 将5g( 10.67mmol)起始化合物溶解在150mL无水DMF中。向该溶液中加入締丙基漠 (6.3mL，72mmol)和K2C03( 1.47g，10.67mmol)。将反应物揽拌化，除去溶剂，将粗制物质溶解 在AcOEt中，并用此0洗涂至抑中性。将有机相用MgS化(无水)干燥并蒸发得到5.15g(95%)物 质。（在C出Cl2:Me0H 20:1中的化(：册=0.9，开始化合物1?' = 0.1，用巧；酬和紫外线显影）。
[0137] 方案 2.
[0139]向所述化合物（5.15g, 10.13mmol)在 OfeCN(SOmL)中的溶液中，加入 Et2NH(20mL, 0.19mol)。将反应物在室溫揽拌40min。除去溶剂，并通过柱色谱法（己烧:AcCffit 3: 2)纯化 化合物，得到2.6g(90 % )。（在C出Cl2: MeOH 10:1中的Iix，Rf = 0.4，用巧S酬显影(所述化合 物具有紫色）。1护醒R(CDCl3,300MHz)扣.95-5.85(m，lH，-CH2CHC此），5.36-5.24(m，2H，-C此CHCH2)，4.62-4.60(m，3H，-CH2CHC此，N皿oc)，3.46(t，lH，CH(Lys))，3.11-3.07(m，2H， C 出 NHBoc)，1.79(bs,2H，NH2),1.79-1.43(m，6H,3CH2(Lys))，l.43(s，9H,Boc)。
[0140]方案 3.
[014引在-78°C 向谷氨酸二締丙醋（3.96g，15mmol)和 S 光气（1.47g，4.95mmol)在 C也 Cb (143mU中的揽拌溶液中加入化3N( 6.4mL 46mmo 1)在C也Cl 2 (28血）中的溶液。将反应混合物 溫热至室溫并揽拌1.化。然后在-78°C加入赖氨酸衍生物(2.6g，9.09mmol)在C也Cb (36mL) 中的溶液，并将反应物在室溫揽拌12h。将溶液用C也Cl 2稀释，用也0洗涂2次，经MgS化(无水） 干燥，并通过柱色谱法(己烧:AcO化3:1一2:1一AcOEt)纯化，得到4g(82%)(在C也Ch = MeOH 20:1中的l'LC，Rf = 0.3，用巧ミ酬显影）。lH-NMR(CDCl3,300MHz)S5.97-5.84(m，3H，3-C也C肥也），5.50(bt，2H，2NH脈），5.36-5.20(m，6H，3-C也C肥H2)，4.81(bs，lH，N皿oc)，4.68-4.40(m，8H，3-CH2CHCH2，OKLys)，CH(glu))，3.09-3.05(m，2H，C也NHBoc)，2.52-2.39(m，2H， Ol2(glu.))，2.25-2.1^P2.02-1.92(2m，2H，CH2(glu.))，1.87-1.64(m，4H，2aMLys))， 1.51-1.35(m,2H,CH2(Lys)),1.44(s,9H,Boc)。
[0143]方案 4.
[014引在0°C向所述化合物（4g，7.42mmol)在无水畑2Cl2(40mL)中的溶液中加入TFA (9mL)。将反应物在室溫揽拌化。在真空下除去溶剂直到完全干燥，得到4. Ig(定量）。（在 C也Cb = MeOH 20:1中的化(：，1?' = 0.1，用巧^酬显影）。1护醒1?(〔0(：13,3001化）56.27-6.16 (2d，2H，2畑脈），5.96-5.82 (m，3H，3-C也CHCH2)，5.35-5.20 (m，6H，3-CH2C肥也），4.61-4.55 (m,細，3-C 也 CHCH2)，4.46-4.41(m，2H，CH(Lys)，CH(glu))，2.99(m，2H，CH2WBoc)，2.46(m, 2H,CH2(glu. )),2.23-2.11 和2.01-1.88(2m，2H,CH2(glu.))，1.88-1.67(m，4H，2C也化ys))， 1.45(m,2H,CH2(Lys))0 [0146]方案 5.
[0148] 在氣气下在0°C向所述化合物(2g，3.6mmol)在DMF(无水）（62mL)中的溶液中加入 Pd(PPh3)4(0.7g，0.6mmo 1)和吗嘟(5.4mL，60.7mmo 1)。将反应物在室溫揽拌比。除去溶剂。将 粗产物用C出Cl2洗涂2次，然后溶解在出0中。向该溶液中加入稀化0田容液(0.01N)，直到抑是 高碱性。在减压下除去溶剂。将固体再次用C此Cl2、Ac0Et和MeOH-C出Cl2(l:l)的混合物洗 涂，溶解在出0中，并用Amberlite IR-120H+树脂中和。将溶剂蒸发，并将所述化合物用MeOH 沉淀，得到 lg(87%)GL2DiH-NMR(D2〇,300MHz)M.07(m，2H，〇KLys)，CH(glu))，2.98(m，2H， CH2NH2),2.36(m,2H,CH2(glu. )),2.08-2.00(m,lH,CH2(glu)),1.93-1.60(m,5H,CH2(glu.), 2C出化ys))，1.41 (m，2H，邸2(Lys)) oMass ESI: 320.47[M+H+]，342.42[M+Na+]。
[0149] 实施例2: PLA-PEG的制备
[0150] 所述合成通过d，I-丙交醋与作为大引发剂(macro-initiator)的a-径基-O -甲氧 基聚乙二醇的开环聚合来完成，并使用2-乙基己酸锡（II)作为催化剂在高溫进行，如下所 示（PEG Mn-5,OOODa;PLAMn-16,OOODa;PEG-PLA Mn-21 ,OOODa)。
[0151] 方案 6.
[0153]如下纯化聚合物:将所述聚合物溶解在二氯甲烧中，并使它在己烧和乙酸的混合 物中沉淀。将从该步骤回收的聚合物在烘箱中干燥。 巧154] 实施例3: PLA-PEG-配体制备
[01巧]在图1A-1C中显示的合成开始于FM0C、B0C赖氨酸如下向FM0C、B0C、締丙基赖氨酸 的转化:使FMOC、BOC赖氨酸与締丙基漠和碳酸钟在二甲基甲酯胺中反应，随后用二乙胺在 乙腊中的溶液处理。然后使B0C、締丙基赖氨酸与S光气和谷氨酸二締丙醋反应，随后用S 氣乙酸在二氯甲烧中的溶液处理，W形成化合物"GL2P"。
[0156] 然后通过加入径基-阳G-甲酸W及抓C和NHS，将化2P中的赖氨酸的侧链胺聚乙二 醇化。GL2P与阳G的缀合是通过酷胺键。该得到的化合物的结构被标记为"HO-阳G-GL2P"。在 聚乙二醇化W后，使用d 丙交醋与作为引发剂的册-PEG-GL2P中的径基的开环聚合(ROP) 将聚丙交醋嵌段共聚物经由醋键连接至册-PEG-GL2P，从而产生叩LA-PEG-GL2P"。使用2-乙 基己酸锡（II)作为开环聚合的催化剂。
[0157]最后，使用吗嘟和四（S苯基麟)钮(作为催化剂)在二氯甲烧中除去PLA-PEG-GL2P 上的締丙基，得到终产物PLA-PEG-配体。通过在30/70 % (v/v)乙酸/己烧中沉淀，纯化最终 的化合物。 巧15引实施例4:纳米颗粒制备-乳状液方法
[0159] 形成由多西他赛(DTXL)和聚合物（同聚物、共聚物和与配体的共聚物）的混合物组 成的有机相。将有机相与水相W大约1: 5比例（油相:水相)混合，其中所述水相由表面活性 剂和一些溶解的溶剂组成。为了达到高药物负载，使用在有机相中的约30%固体。图2、3A和 3B图示了 W下方法。
[0160] 通过在简单混合下组合两个相或通过使用转子定子匀浆器，形成初步的粗制乳状 液。转子/定子产生均匀的乳状溶液，而揽拌棒产生可见的较大粗制乳状液。观察到，揽拌棒 方法产生附着于进料容器侧壁的显著油相微滴，从而提示，尽管粗制乳状液大小不是对于 质量而言至关重要的过程参数，应当使它适当地微小，W便避免收率损失或相分离。因此， 使用转子定子作为粗制乳状液形成的标准方法，尽管高速混合器可W在较大规模上是合适 的。
[0161] 然后通过使用高压匀浆器使初步乳状液形成细乳状液。粗制乳状液的大小不会显 著地影响连续穿过(103)匀浆器M-IlO-EHW后的颗粒尺寸。
[0162] 发现匀浆器进料压力对得到的颗粒尺寸具有显著影响。在气动和电动M-IlOEH匀 浆器上，发现降低进料压力也会降低颗粒尺寸。因此，为M-IlOEH使用的标准操作压力是每 个相互作用腔室4000-500化si,运是在所述单元上的最小加工压力。M-IlOEH也具有一个或 两个相互作用腔室的选择。与更少限制性的200WI1 Z-腔室串联的限制性Y-腔室成为标准。 发现当除去Y-腔室并用空腔室替换时会实际上减小颗粒尺寸。此外，除去Y-腔室会在加工 过程中显著地增加乳状液的流速。
[0163] 2-3次穿过W后，颗粒尺寸没有显著减小，并且连续穿过甚至可W造成颗粒尺寸增 加。安慰剂有机相由50:5016.5/5PLA/阳G: 8.2PLA的25.5 %聚合物原液组成。将有机相用标 准水相W5:10:W乳化，并进行多个谨慎穿过，在每次穿过W后泽灭乳状液的小部分。指示的 规模代表制剂的总固体。
[0164] 规模对颗粒尺寸的影响表现出惊人的规模依赖性。趋势表明，在2-lOg批大小范围 内，较大的批产生较小的颗粒。已经证实，当考虑大于IOg规模批次时，会消除该规模依赖 性。在油相中使用的固体的量是约30%。对于安慰剂批次，％固体的值代表该％固体的药物 存在于20 % w/w标准品中。
[016引表A总结了乳化过程参数。
[0166] 表 A.
[0167]
[0168] 然后通过在混合下在给定的溫度加入去离子水中来泽灭细乳状液。在泽灭单元操 作中，在揽拌下将乳状液加入冷的水性泽灭液(quench)中。运用于萃取油相溶剂的大部分， 为下游过滤有效地硬化纳米颗粒。冷却泽灭液会显著地改善药物封装。泽灭液:乳状液比例 是大约5:1。
[0169] 将35 % (重量％ )吐溫80的溶液加入泽灭液中W达到总计大约2 %吐溫80。将乳状 液泽灭W后，加入充当药物增溶剂的吐溫-80的溶液，从而允许在过滤过程中有效地除去未 封装的药物。表B指示了每个泽灭过程参数。
[0170] 表B:总结性泽灭过程参数.
[0173] 溫度必须用足够稀的悬浮液(足够低的溶剂浓度)保持足够冷W保持低于颗粒的 Tg。如果Q:化k例不够高，那么较高浓度的溶剂会塑化颗粒和允许药物渗漏。相反，较冷的溫 度允许在低Q:化k例(至~3:1)的高药物封装，从而使得更有效地运行该过程成为可能。
[0174] 然后将纳米颗粒通过切向流过滤过程分离W浓缩纳米颗粒悬浮液并将溶剂、游离 药物和药物增溶剂从泽灭溶液缓冲液交换进水中。使用具有300的分子量截止值(MWCO)的 再生纤维素膜。
[0175] 执行恒定体积渗滤(DF) W除去泽灭溶剂、游离药物和吐溫-80。为了执行恒定体积 DF，将缓冲液W与滤液除去相同的速率加入渗余物容器中。TFF操作的过程参数总结在表C 中。错流速度表示溶液穿过进料通道和经过膜的流动速度。运种流动会提供扫除可W污染 膜和限制滤液流动的分子的力。跨膜压力是驱动可渗透的分子穿过膜的力。
[0176] 表C: TFF 参数
[ 0178] 然后在后处理过程中将过滤的纳米颗粒浆热循环至高溫。封装的药物的小部分 (通常5-10%)在它首次暴露于25°CW后非常快速地从纳米颗粒释放。因为该现象，在整个 后处理过程中保持较冷的批料易于在递送或解冻胆存的任何部分中形成游离药物或药物 晶体。通过将在后处理过程中将纳米颗粒浆暴露于高溫，该"松散地封装的"药物可W被除 去和W药物负载的小下降为代价改善产品稳定性。表D总结了 25°C处理的2个实施例。其它 实验已经证实，所述产物在~2-4个渗滤体积W后将它暴露于25°C是足够稳定的，没有损失 大部分封装的药物。使用5个渗滤体积作为25°C处理之前的冷处理的量。
[0179] 表D:
[0181] i25°C后处理子批在至少5个渗滤体积W后暴露于25°C不同的时间段。报告了范 围，因为存在多个25°C暴露子批。
[0182] 2稳定性数据代表了在浆中形成晶体(通过显微术可见)之前在i〇-5〇mg/ml纳米颗 粒浓度保持在25°C的终产物的时间
[0183] 3体外爆发代表了在第一时间点(基本上立即）释放的药物
[0184] 过滤过程W后，使纳米颗粒悬浮液穿过灭菌级过滤器(0.2皿绝对）。使用预过滤器 保护灭菌级过滤器，W便使用对于该过程而言合理的过滤面积/时间。将值总结在表E中。
[0185] 表E:
[0187] 所述过滤串是化tel Alsop Micromedia化深度过滤器M953P膜（0.2皿标称）；具 有Seitz 邸SP深度过滤器介质的化 11 SUPRAcap(0.1-0.3wii标称）；化11 Life Sciences Supor邸V 0.65/0.2微米灭菌级阳S过滤器。
[0188]可W使用0.2m2的过滤表面积/千克纳米颗粒(对于深度过滤器)和1.3m2的过滤表 面积/千克纳米颗粒(对于灭菌级过滤器）。 巧189] 实施例5:纳米颗粒悬浮液
[0190] 制备纳米颗粒悬浮液（"组合物A")，其是用于静脉内施用的无菌的、水性的、颗粒 悬浮液，含有物理封装在由可生物降解的和生物相容的聚合物PLA-PEG和PLA-PEG-CiL组成 的聚合物基质中的多西他赛。所述颗粒悬浮于水性薦糖溶液中。
[0191] 所述化A-PEG-化聚合物是组合物A的PSMA祀向组分。所述聚合物是用S，S-2-{3-[1-簇基-5-氨基-戊基]-脈基}-戊二酸(GL)末端官能化的PLA-PEG，所述化是包含通过脈键 偶联的k谷氨酸和心赖氨酸的异源二聚体。所述化部分通过与赖氨酸侧链胺的酷胺键连接 至阳G末端。所述阳G段(数均分子量，5,000Da)通过醋键连接至PLA(20,000化）。化的分子量 是319Da。
[0192] 聚化，k丙交醋-b-乙二醇KPLA-PEG)是一种生物相容的二嵌段共聚物，其组分被 批准在药物产品和医疗装置中用于人用途。PLA-PEG的式是册(C3H4〇2)y-(C2H4〇)zC出。PLA的 数均分子量是16 ,OOODa,PEG的数均分子量是5 ,OOODa,且化A-PEG的数均分子量是21， OOODa。
[0193] 在组合物A的制备中使用的组分W字母顺序呈现在表F中，且如在实施例4中所述 执行制备。
[0194] 表F.
[0196] a用于配制药物产品的PLA-阳G-化的量是2.5mol %的PLA-阳G和PLA-阳G-GL。
[0197] 具有纳米颗粒的最终组合物(组合物A)呈现在表G中。将纳米颗粒包装在30-mL透 明玻璃管形瓶中，所述管形瓶含有IOmU 11.4g)多西他赛浓度为5mg/mL的悬浮液。
[019引表G-组合物A.
[0199]
巧200] 实施例6:通过C电位确定表面电荷
[0201]使用稀盐溶液（ImM KCl或化Cl)作为分散剂，测量实施例5的纳米颗粒悬浮液的C 电位。在具有35mW固态激光器(在66化m)的化OO化aven ZetaPALs仪器上在25°C进行测量。 软件(ZetaPALs 2.5版)使用Smoluchowski模型来计算C电位(Hosokawa等人,2007)。结果表 明，公开的纳米颗粒的表面电荷是弱阴性的，具有大约-10至-15mV的C电位。用0-10%PLA-PEG-化配制的颗粒都表现出在-10至-15mV之间的C电位，从而指示在组合物A的纳米颗粒中 使用的低水平的GL祀向配体的存在没有强烈地影响表面电荷。 巧202] 实施例7:通过Ih NMR光谱法进行纳米颗粒表面化分析
[0203]使用Ih NMR光谱法评价化配体在实施例5的颗粒的颗粒表面处的存在。化浓度接 近常规NMR方法的检测限。为了提高用于观察表面配体的方法的灵敏度，使用600-MHz波谱 仪获取醒R谱。如下制备样品：使用离屯、过滤用化0交换颗粒胆存溶液(30%的薦糖在水中的 溶液），并将悬浮液浓缩至lOOmg/mL的颗粒浓度。由于它们与化的相关峰相比明显更大的尺 寸，使用预饱和技术抑制来自阳G和残余出O的信号。图4显示了实施例6的组合物A纳米颗粒 W及由PLA-PEG和多西他赛组成、但是不含PLA-阳G-化的组合物A-样纳米颗粒的波谱。指示 了分配给化配体质子的较好解析的共振。配体-相关的共振的检测表明，化配体存在于颗粒 表面上。 巧204] 实施例8:每3周1次(Q3W)定量施用
[020引使用实施例5的纳米颗粒悬浮液进行了标签公开、安全性、药代动力学和药效动力 学剂量递增研究。通过静脉内（IV)输注将纳米颗粒施用给具有晚期或转移性癌症的患者。 该研究评估当在21-天计划的第1天每3周1次(Q3W)通过静脉内施用时所述组合物的剂量限 制毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。该研究还试图表征按照每3周1次计划在静脉内输注W 后组合物A的药代动力学，W使用实体瘤中的应答评价标准（Response Evaluation 化iteria in Solid Tumors,RECIST 1.1版)成像评价来评估化合物A的抗肿瘤活性的初步 证据，并评估血清肿瘤标志物的变化，所述血清肿瘤标志物包括PSA、CA 125、CA 15-3和CA 27.29或CA 19-9。
[0206]将患者招募进剂量组群W在21-天计划的第1天(每3周1次)接受组合物A的静脉内 剂量(如在实施例5中）。向下一个剂量水平的升高依赖于在施用给每个组群内的患者的第 一个周期中观察到的化T的发生率。升高剂量，直到达到MTD^w。
[0207]每个患者在周期I的第I天接受一剂组合物A。将周期定义为21天。在每个另外周期 的第1天用组合物A再次治疗患者，直到他们由于医学观察结果或管理考虑而中断研究。用 皮质类固醇和抗组胺药预治疗患者。
[020引从3.5mg/m2(基于多西他赛的量)开始升高剂量，直到达到MTD胃。将MTD定义为不 满足化T的定义的最高剂量水平。将化T剂量水平定义为在该剂量组的最多6位患者内的两 位或更多位患者中经历化T时的最低剂量水平。
[0209] 继续每个剂量水平1位患者的加速升高，直到患者在他或她的第一治疗周期中具 有> 2级毒性。除非含2级毒性与疾病进展明显相关，否则终止加速阶段，并开始非加速阶 段。在触发向非加速设计转换的剂量和在每个后续剂量水平，获得最少3位可评价的患者。 在加速阶段中，在下一个较高剂量水平没有招募患者，直到将在当前较低剂量水平的患者 观察至少21天(结束周期1)。
[0210] 在非加速阶段中，如果3位患者中的1位具有化T，将该组群扩大至最多6位患者。如 果6位患者中的仅1位具有化T，继续剂量递增。如果2位患者具有化T，停止剂量递增。认为在 6位患者中的2位具有DLT时的剂量水平比MTD高至少1个剂量水平。然后通过治疗至多6位患 者来更充分地评价下一个较低剂量。如果2位或更多患者在该较低剂量水平具有化T，继续 不增加(de-escalation),直到鉴别出运样的剂量水平:在此水平，在该剂量水平招募的最 初6位患者中没有或仅1位具有化T。运被鉴别为MTD胃。鉴别出MTD(在该剂量水平招募的最 初6位患者中没有或仅1位具有化T时的剂量水平）W后，招募共计12位患者（即另外6位患 者）W进一步表征不利事件和药代动力学。
[0211 ]下述表H解释了在每3周1次试验中使用的剂量递增方案。
[0引2] 表H.
[0214]剂量组接受在21-天计划的第1天(每3周1次)施用的递增剂量的组合物经历60分 钟的静脉内输注(在0.9%氯化钢溶液或5%葡萄糖溶液中）。患者接受用皮质类固醇和抗组 胺药的标准预先用药。如通过在21-天计划的第1天(Q3W)每3周1次静脉内施用的，确定MTD 为60mg/m2。 巧引引 实施例9:每周1次(QlW)定量施用
[0216]进行了实施例5的悬浮液的标签公开、安全性、药代动力学和药效动力学剂量递增 研究。通过静脉内（IV)输注将组合物A中的纳米颗粒施用给具有晚期或转移性癌症的患者。 进行该研究W评估当在28-天计划的第1、8和15天每周1次(QlW)通过静脉内施用时化合物A 的剂量限制毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。该研究还试图表征按照每周1次计划在静脉 内输注W后所述组合物的药代动力学，W使用实体瘤中的应答评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1版)成像评价来评估所述组合物的抗 肿瘤活性的初步证据，并评估血清肿瘤标志物的变化，所述血清肿瘤标志物包括PSA、CA 125、CA 15-3和CA 27.29或CA 19-9。
[0217] 每个患者在周期1的第1、8和15天接受一剂组合物A。将周期定义为28天。在每个另 外周期的第1、8和15天用组合物A治疗患者，直到他们中断研究。用皮质类固醇和抗组胺药 预治疗患者。
[0218] 在试验中使用的开始剂量是15mg/m2，其对应于在28-天时段内45mg/m2的累积剂 量。然后给患者施用后续逐步增加至25、30、35和40-mg/m 2剂量水平。
[0219] 在每种剂量水平治疗最少3位患者。如果3位患者中的1位具有化T，将该组群扩大 至最多6位患者。如果6位患者中的仅1位具有化T，继续剂量递增。如果2位患者具有化T，停 止剂量递增。认为在6位患者中的2位具有DLT时的剂量水平比MTD高至少1个剂量水平。然后 通过治疗至多6位患者来更充分地评价下一个较低剂量。如果2位或更多患者在该较低剂量 水平具有化T，继续不增加(de-escalation),直到鉴别出运样的剂量水平:在此水平，在该 剂量水平招募的最初6位患者中没有或仅1位具有化T。运被鉴别为MTDWw。
[0220] 下述表1解释了在QlW试验中使用的剂量递增方案。
[0221] 表1.
[0223] 剂量组接受在28-天计划的第1、8和15天每周一次地(QlW)施用的递增剂量的组合 物A经历60分钟的静脉内输注(在250mL 0.9%氯化钢溶液或5%葡萄糖溶液中）。患者接受 W下标准预先用药:在输注前1小时口服施用Smg地塞米松，或在输注前静脉内施用Smg地塞 米松。表J提供了关于患者群体的信息，且表K提供了关于患者的具体癌症的信息(PD:进行 性疾病;SD:稳定疾病）。
[0224] 表J.
[0226 ]表K.
[0228]在试验中招募的一位罹患胃食管癌的患者对30mg/m2剂量的组合物A有应答。该患 者先前已经用W下方案治疗过:泰素和卡销的第一线方案，G1152、5-FU、亚叶酸、奥沙利销 和雷莫芦单抗的第二线方案，和CPTlll的第S线方案。相同患者已经经历祀向胃食管连接 部的福射治疗。第二位罹患乳腺癌的患者也对30mg/m 2剂量的组合物A有应答。该患者先前 已经用W下方案治疗过：泰索帝⑩、阿霉素⑩和环憐酷胺的第一线方案，和他莫昔芬 的第二线方案。该患者没有先前暴露于福射疗法。 巧229] 实施例10
[0230] 设计了使用实施例5的纳米颗粒悬浮液的标签公开、安全性、药代动力学和药效动 力学剂量递增研究。通过静脉内（IV)输注将纳米颗粒施用给具有晚期或转移性癌症的患 者。该研究考虑当在28-天计划的第1、8和15天每周1次地静脉内施用时的所述组合物。该研 究还试图表征按照每周3次用药/1周停药计划在静脉内输注W后组合物A的药代动力学，W 使用实体瘤中的应答评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST I. I版)成像评价来评估化合物A的抗肿瘤活性的初步证据，并评估血清肿瘤标志物 的变化，所述血清肿瘤标志物包括PSA、CA 125、CA 15-3和CA 27.29或CA 19-9。将患者招募 进剂量组群中W在21-天计划的第1天(每3周1次)接受组合物A的静脉内剂量(如在实施例5 中）。
[0231] 每位患者在周期1的第1天经由组合物A接受一剂(40mg/m2)多西他赛。将周期定义 为21天(或含有7天停药的28天）。可W用皮质类固醇和抗组胺药预先治疗患者。
[0232] 当W3周每周用药/1周停药W40mg/m2的多西他赛的剂量施用纳米颗粒组合物时， 组合物A在患者中的施用可W导致更少的嗜中性粒细胞减少症，例如与每3周1次施用60mg/ m2的多西他赛相比。每周施用可W允许更大的药物暴露，运可能对效力具有积极影响。
[0233] 等同方案
[0234]本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定许多与本文所述的本 发明的具体实施方案等效的方案。运样的等同方案意图由下述权利要求涵盖。
[023引通过引用并入
[0236]在本文中引用的所有专利、公开的专利申请、网站和其它参考文献的整个内容特 此通过引用明确地整体并入本文。
【主权项】
1. 一种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包括给所述患者静脉内 地施用有效量的治疗性纳米颗粒悬浮液，其包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质，其中每周、每2周、每3周或每4周一次地将所述悬浮液施用给所述患者。2. -种在有此需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，所述方法包括给所述患者连续施 用具有约35mg/m2至约45mg/m 2的多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液一段时间，其中所述 连续施用之后是休息期，其中所述多西他赛纳米颗粒悬浮液包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质。3. 根据权利要求2所述的方法，其中将所述连续施用重复至少一次。4. 根据权利要求2或3所述的方法，其中将所述多西他赛纳米颗粒悬浮液每周施用持续 3周，随后是7天休息期。5. 根据权利要求2-4中的任一项所述的方法，所述方法包括连续每周施用具有约40mg/ m2的多西他赛的多西他赛纳米颗粒悬浮液持续3周。6. -种用于治疗人患者中的实体瘤癌症的方案，所述方案包括，在每月治疗周期中给 所述患者递送治疗性纳米颗粒悬浮液，所述每月周期包括在所述周期中每周静脉内地施用 第一剂包含约35mg/m 2和约45mg/m2多西他赛的治疗性纳米颗粒悬浮液持续至少一周，随后 是至少一周其中不施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗性纳米颗粒悬浮液包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质。7. 根据权利要求6所述的方案，其中所述每月周期包含3个每周剂量施用。8. 根据权利要求6所述的方案，其中将所述治疗性纳米颗粒悬浮液递送2-12个周期。9. 根据权利要求6所述的方案，其中所述每月周期是连续的。10. 根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是难治的或复发的 癌症。11. 根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是以下的一种或 多种:乳腺癌、前列腺癌、腺癌、非小细胞肺癌或卵巢癌。12. 根据权利要求1所述的方法，其中每周施用所述悬浮液。13. 根据权利要求1所述的方法，其中以约15mg/m2至50mg/m2或更多、或约3 Omg/m2至约 50mg/m2或更多的多西他赛的剂量施用所述悬浮液。14. 根据权利要求1所述的方法，其中每周施用所述悬浮液持续3周，随后1周不治疗。15. 根据权利要求13所述的方法，其中以至少约40mg/m2的多西他赛的剂量每周一次地 施用所述悬浮液。16. 根据权利要求1所述的方法，其中施用包括三个逐步增加剂量水平，其中每周1次将 每种剂量水平施用给所述患者持续至少3周。17. -种用于施用治疗性纳米颗粒悬浮液的剂量方案的试剂盒，其包括： 足够量的治疗性纳米颗粒悬浮液，以根据下述剂量方案施用所述治疗性纳米颗粒悬浮 液:在前3周给患者每周1次地施用包含约3 Omg/m2至约40mg/m2、或3 5mg/m2至约4 5mg/m2、或 约40mg/m2的多西他赛的剂量的治疗性纳米颗粒悬浮液;在第四周不给所述患者施用所述 治疗性纳米颗粒悬浮液;和任选地重复所述剂量方案;和 任选的说明书，以根据所述剂量方案施用治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述治疗性纳 米颗粒悬浮液包含： 多个治疗性纳米颗粒，所述颗粒包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂;和 水性悬浮介质。18. -种治疗性纳米颗粒悬浮液，其包含： 治疗性多西他赛纳米颗粒和水性悬浮介质，其中所述悬浮液中多西他赛的浓度是约 4mg/mL至约6mg/mL;且其中所述治疗性多西他赛纳米颗粒各自包含： 多西他赛； 聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的 数均分子量的聚乙二醇； 包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具有约 20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇具有 亚戊基端基，其中所述亚戊基端基通过酰胺键缀合至部分S，S-2-{3-[l-羧基-5-氨基-戊 基]-脲基}_戊二酸;和 表面活性剂。19. 根据权利要求18所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述悬浮液具有以下浓度： 约4 · 25至约5 · 75mg/mL的多西他赛； 约46mg/mL的聚乳酸-聚乙二醇共聚物； 约1.2mg/mL的靶向聚合物;和 约3mg/mL的表面活性剂。20. 根据权利要求18或19所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述表面活性剂是聚山 梨酯80。21. 根据权利要求18-20中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述水性悬浮 介质包含蔗糖。22. 根据权利要求18-21中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述水性悬浮 介质是约32重量％的蔗糖和约68重量％的水。23. 根据权利要求18-22中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述悬浮液具 有约5mg/mL的多西他赛的浓度。24. 根据权利要求18-23中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述悬浮液具 有小于约25%的游离多西他赛浓度。25. 根据权利要求18-24中的任一项所述的治疗性纳米颗粒悬浮液，其中所述靶向聚合 物由下式表示：其中η是约280,且m是约115。26. -种治疗性纳米颗粒，其包含： 约9-10重量％的多西他赛； 约80至约90重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物 包含具有约16kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约5kDa的数均分子量的聚乙二醇;和 约2至约3重量％的由下式表示的靶向部分：其中η是约200至约350,且m是约110至约120。27. 根据权利要求26所述的治疗性纳米颗粒，其中η是约280，且m是约115。28. 根据权利要求26或27所述的治疗性纳米颗粒，所述治疗性纳米颗粒具有约70nm至 约130nm的直径。29. 根据权利要求26-28中的任一项所述的治疗性纳米颗粒，所述治疗性纳米颗粒具有 约IOOnm的直径。30. 根据权利要求26-29中的任一项所述的治疗性纳米颗粒，其中所述纳米颗粒进一步 包含约5至约6重量％的聚山梨酯80。31. 根据权利要求26-30中的任一项所述的治疗性纳米颗粒，所述治疗性纳米颗粒具有 约83重量％的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。
【专利摘要】本公开内容一般地涉及包含多西他赛的聚合纳米颗粒的悬浮液和组合物、以及使用公开的组合物在有此需要的患者中治疗多种癌症(包括难治的或抗药的癌症)的方法。
【IPC分类】A61P35/00, A61K9/14, A61K31/337
【公开号】CN105491999
【申请号】CN201480042574
【发明人】J·赖特
【申请人】佰恩德治疗股份有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年6月27日
【公告号】CA2916656A1, EP3013320A1, US20160151298, WO2014210485A1
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