延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法
延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法
【专利说明】延迟释放型半脯胺珠粒调配物，W及其制备及使用方法 相关申请案之交叉参考
[0001] 本案兹依据35U.S.C.§119(e)主张2013年6月17日提申之美国临时专利申请案第 61/835,965号的权益，该申请案之内容兹W引用的方式并入本文中。
技术领域
[0002] 本发明大体关于半脫胺及其医药学上可接受之盐之延迟释放型调配物，W及制备 及治疗之相关方法，例如治疗脫胺酸病及其他代谢及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝 疾病（NAFLD)、亨廷顿氏病（Huntingon' S disease)、己金森氏病（Parkinson' S disease)、 莱特症候群(Rett Syn化ome)及其他疾病，用作自由基及福射防护剂，及用作肝保护剂。更 特定而言，本发明是关于包含半脫胺或其医药学上可接受之盐的肠溶包衣珠粒。
【背景技术】
[0003] 脫胺酸病为罕见的体染色体隐性疾病，其病因为胺基酸脫胺酸发生溶酶体内积聚 于各种组织内，包括脾脏、肝脏、淋己结、肾脏、骨髓及眼。肾病变性脫胺酸病与需要肾脏移 植的肾衰竭有关。肾病变性脫胺酸病之特定疗法为琉基药剂半脫胺。半脫胺已显示可降低 胞内脫胺酸含量，从而降低儿童之肾衰竭进展速率。
[0004] 肠溶包衣半脫胺组合物已有描述，其增强半脫胺至小肠之递送且使得给药频率小 于非肠溶包衣半脫胺。
【发明内容】
[000引本发明之一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺 或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠溶 膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。
[0006] 本发明之另一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫 胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠 溶膜，其中该等多个珠粒的特征为不规则的珠粒形状。
[0007] 本发明之又一个态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半 脫胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的 肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为肠溶膜厚度之分布。
[0008] 本发明之另一态样提供一种制备医药剂型(包括本文所述的任何实施例）的方法， 该方法包含用肠溶性聚合物包覆包含半脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗 粒W形成肠溶膜。方法可包含在肠溶包衣之前将核屯、颗粒分类，W提供所选的核屯、颗粒粒 径分布。方法亦可包含将肠溶包衣珠粒分类W提供所选的珠粒粒径分布。
[0009] 本发明之又一个态样提供一种治疗需要半脫胺之患者的方法，该方法包含向该患 者投与本文所述的剂型，包括本文所述的任何实施例。
[0010] 本发明之另一态样在本文中提供根据本发明的剂型及相关方法，其中主要活性组 分为脫胺而非半脫胺，或其医药学上可接受之盐。
[0011] 对于本文所述的组合物及方法，预期可选特征（包括（但不限于）组分、其组成范 围、取代基、条件及步骤)可选自本文中提供的各种态样、实施例及实例。
[0012] 一般熟习此项技术者根据W下实施方式之评述将显而易知其他态样及优势。虽然 剂型、制备方法及治疗方法的实施例可呈各种形式，但下文说明包括特定实施例，应了解本 发明为说明性的且本发明不希望限制于本文所述的特定实施例。
【具体实施方式】
[0013] 本文描述包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或其医药学 上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围核屯、颗粒的肠溶膜。多个珠 粒的特征可为粒径之分布。多个珠粒的特征可为不规则的珠粒形状。多个珠粒的特征可为 肠溶膜厚度之分布。本文中亦掲示一种制备剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半 脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗粒W形成肠溶膜。核屯、颗粒视情况可由湿 式造粒方法形成。颗粒在肠溶包衣之前视情况依所要粒径范围加 W分类(例如经由筛分）， 且在肠溶包衣之后视情况再次分类。本文中亦掲示治疗方法，包含向有需要之患者投与该 剂型。
[0014] W粒径分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力 学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有核屯、颗粒粒径分布之多个肠溶包衣珠粒对药物 动力学有影响。
[0015] W不规则珠粒形状为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药 物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有不规则珠粒形状之多个肠溶包衣珠粒对 药物动力学有影响。
[0016] W肠溶膜厚度之分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的 药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有肠溶膜厚度之分布的多个肠溶包衣珠 粒对药物动力学有影响。
[0017] 在一个态样中，肠溶膜厚度之分布可依据W包衣珠粒总重量计之肠溶膜材料增重 来陈述。因此，在一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为W包衣珠粒总重量计至少2%。在另一 个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少3%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 4%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少5%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之 分布为至少6%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少7%。在另一个实施例中，肠 溶膜厚度之分布为至少8%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少9%。在另一个实 施例中，肠溶膜厚度之分布为至少10%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 11 %。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少12%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度 之分布为至少13%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少14%。举例而言，不同珠 粒之肠溶膜厚度的差异可在W包衣珠粒总重量计+/-1%至7%范围内。肠溶膜厚度之分布 例如可在W包衣珠粒重量计约2%至约14%范围内，或在约3%至约13%范围内，或在约4% 至约12%范围内，或在约5%至约11 %范围内，或在约6%至约10%范围内，或在约7%至9% 范围内，或在约3%至14%范围内，或在约4%至14%范围内，或在约4%至13%范围内，或在 约4%至约12%范围内。在一个实施例中，与半脫胺之其他剂型相比，剂型口服时的吸收率 (AUC)有利地增大。不希望受任何特定理论束缚，预期展现伪延长释放曲线的剂型对吸收率 增大有影响。预期伪延长释放曲线受一或多种因素的影响，包括肠溶膜厚度之分布、珠粒粒 径之分布，及具有不规则珠粒形状的珠粒。举例而言，在珠粒具有肠溶膜厚度之分布的一个 实施例中，预期对于包衣相对较薄之珠粒而言，包衣在触发性抑下相对快速地完全溶解而 释放半脫胺组合物，而对于包衣相对较厚之珠粒而言，包衣完全溶解及释放半脫胺组合物 的时间稍微更长。在另一个态样中，在珠粒具有粒径分布及/或不规则珠粒形状的一个实施 例中，预期珠粒之肠通过时间会因珠粒尺寸及/或形状而不同，W致达到肠溶膜溶解性pH之 前的通过时间不同，因此导致伪延长释放曲线。在另一个实施例中，当在胶囊壳内或不使用 胶囊壳经口投与时，剂型展现实质上等效(例如生物等效)的Cmax及/或AUC特征。
[0018] 剂型得到渐进且可预测的吸收曲线。在一类实施例中，由于珠粒个别地肠溶包衣， 因此就不同给药方式而言，剂型当口服时有利于Tmax更稳定。可预测的一致Tmax对于藉由 使用半脫胺使白血球脫胺酸含量达成更一致的持续降低非常有利。举例而言，肠溶膜厚度 之制程相关性偏差或对肠溶膜溶解的其他影响将仅影响剂型中之一部分半脫胺且容易引 起上述伪延长释放行为。相比之下，包含半脫胺微球体的肠溶包衣胶囊就吸收时间而言展 现因胶囊而异的显著变化性。
[0019] 在另一个实施例中，剂型展现有利的储存稳定性，例如根据储存之后存在之脫胺 量及/或根据相关物质之总量所量度。储存稳定性可在典型的周围条件(例如25°C及40%相 对湿度）下储存之后或在加速稳定性条件(包括提高之溫度及/或湿度）下储存之后加 W评 估。
[0020] 除非另有说明，否则预期该剂型及方法包括包含下文进一步描述之一或多个其他 可选元素、特征及步骤(包括图式及实例中所示之彼等物)之任何组合的实施例。
[0021] 在禁止针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物「投与」人类个体的含义 应局限于规定人类个体将藉由任何技术(例如经口、吸入、局部施用、注射、插入等）自投与 的控制物质。希望最宽广的合理解释与定义可获专利之标的之法律或法规一致。在不禁止 针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物之「投与」包括针对人体实施之方法与上 述活动。
[0022] 如本文所用，术语「包含」指示除指定物之外，亦可能包含其他药剂、元素、步骤或 特征。
[0023] 如本文所用，术语Wt. %为重量百分比，其W例如核屯、颗粒或肠溶膜或总珠粒之总 重量计，如上下文中所述。除非另有说明，否则Wt. %意欲描述W干重计的重量百分比（例如 对于干燥之后的核屯、颗粒）。
[0024] 本文所列之所有范围包括范围之所有可能子集及此等子集范围之任何组合。除非 另有说明，否则默认范围包括所述端点。在提供数值范围的情况下，应了解本发明包涵该范 围之上限与下限之间的各居中值及该所述范围内之任何其他所述值或居中值。此等较小范 围之上限及下限可独立地包括于较小范围内，且亦包涵于本发明内，此W所述范围之任何 特定排除之限值为条件。在所述范围包括限值之一或两者的情况下，亦涵盖排除彼等所含 限值之任一者或两者的范围作为本发明之一部分。
[0025] 除非另有明确陈述，否则本文中所有提及半脫胺之处均意欲包涵其医药学上可接 受之盐，且对于本文中提及半脫胺之每一处，特别涵盖半脫胺酒石酸氨盐作为一实施例。如 上文
【发明内容】
中所述，本文所述之剂型及方法之实施例可使用脫胺(而非半脫胺)或其医药 学上可接受之盐作为主要活性组分。
[0026] 除非另有明确陈述，否则本文中提及一珠粒及其特性意欲解释为同等适用于许多 珠粒(例如多个此等珠粒）。同样，除非另有明确陈述，否则本文中提及一核屯、颗粒及其特性 意欲解释为同等适用于许多核屯、颗粒(例如多个此等核屯、颗粒）。
[0027] 如上文所述，涵盖包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或 其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围该核屯、颗粒的肠 溶膜，其中多个珠粒的特征为粒径之分布。
[002引在一个实施例中，珠粒之粒径在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.7mm至约 2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。举例而言，目标珠粒尺寸可为至多2.5mm，偏 差不超过此尺寸的10%，最大尺寸为2.8mm。
[0029] 当珠粒之粒径变得太小时，半脫胺含量之变化性增强。当粒径变得太大时，珠粒太 大而不适用于标记成可经由散布(例如散布于苹果酱或其他软食物上，诸如果冻)投与及不 巧嚼而吞咽或经由经肠饲管投与的药品。又，当粒径增大时，发现较大颗粒比较小颗粒得到 更多的包衣，与使用较小颗粒相比，导致相对分析降低。为了补偿，需要相对更多的此等珠 粒W便满足每个胶囊的标签强度，然而由于诸如半脫胺酒石酸氨盐之盐已具有高分子量， 因此为了满足每个胶囊标签强度而W足够大颗粒填充胶囊壳变得困难或不可能(例如填充 0号胶囊直至75mg半脫胺游离碱之强度）。因此，在一类实施例中，珠粒粒径为至多1.7mm。
[0030] 在本发明之各种非排他性实施例中，珠粒粒径之分布可W多种方式表征。
[0031 ] 在一个实施例中，珠粒的特征可为5wt%或小于5wt%珠粒保留于#12网目 (1.68mm)筛上且IOwt%或小于IOwt%通过#20网目（0.84mm)筛。在另一个实施例中，至少 SOwt %珠粒具有约850皿至约1180皿范围内之粒径，例如藉由筛分所确定。
[0032] 珠粒尺寸分布可经由分析性筛分、藉由级配测试来表征。因此，在另一个实施例 中，珠粒尺寸分布的特征为0 %珠粒保留于1700m筛上且小于5wt %珠粒保留于1400WI1筛上。 视情况，小于30wt %珠粒保留于1180皿筛上。视情况，小于70wt %珠粒保留于1000皿筛上。 视情况，小于20wt %珠粒保留于850皿筛上。视情况，至少15wt %珠粒保留于1180皿筛上。视 情况，至少50wt %珠粒保留于1000皿筛上。视情况，至少1 Owt %珠粒保留于850皿筛上。
[0033] 因此，举例而言，分布特征为0 %珠粒保留于1700WI1筛上且小于5wt %珠粒保留于 1400叫1筛上，且约20wt%至约30wt%珠粒保留于1180叫1筛上且接着约50wt %至约70wt% (或约55 wt %至约65wt % )珠粒保留于1000皿筛上且接着约1 Owt %至约20wt %珠粒保留于 850皿筛上。
[0034] 在另一个实施例中，珠粒尺寸分布的特征可为中值粒径在约850WI1至约11180皿范 围内。
[0035] 珠粒核屯、颗粒可包含一或多种赋形剂。在一类实施例中，赋形剂可包括一或多种 填充剂、黏合剂及界面活性剂。其他可选成分可包括(但不限于)滑动剂、滑润剂、崩解剂、膨 润剂及抗氧化剂。
[0036] 填充剂包括(但不限于）乳糖、薦醋、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、微细纤维素、甘露 醇、山梨糖醇、憐酸氨巧、娃酸侣、非晶形二氧化娃，及氯化钢、淀粉及憐酸氨巧二水合物。在 一类实施例中，填充剂不溶于水，但其可吸水。在一类实施例中，填充剂为滚圆助剂。滚圆助 剂可包括W下一或多者:交聚维酬(crospovidone)、角叉菜胶、几下聚糖、果胶酸、甘油醋、 e-CD、纤维素衍生物、微晶纤维素、粉末状纤维素、共聚维酬(polyplasdone)/交聚维酬，及 聚氧化乙締。在一个实施例中，填充剂包括微晶纤维素。
[0037] 黏合剂包括(但不限于)纤维素酸、甲基纤维素、乙基纤维素、径乙基纤维素、丙基 纤维素、径丙基纤维素、较低取代之径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素巧圣丙甲纤维素，例如 径丙甲纤维素2910、MET册CEL E)、簇甲基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉、阿拉伯胶、黄著胶、 明胶、聚乙締基化咯晚酬(聚维酬）、交联聚乙締基化咯晚酬、海藻酸钢、微晶纤维素，及较低 取代之径丙基纤维素。在一个实施例中，黏合剂选自湿式黏合剂。在一类实施例中，黏合剂 选自纤维素酸，例如径丙甲纤维素。
[0038] 界面活性剂包括(但不限于）阴离子性界面活性剂，包括十二烷基硫酸钢、脱氧胆 酸钢、下二酸二辛醋横酸钢及硬脂酷反下締二酸钢;非离子性界面活性剂，包括聚氧乙締酸 及聚山梨醇醋80;及阳离子性界面活性剂，包括季锭化合物。在一个实施例中，界面活性剂 选自阴离子性界面活性剂，例如十二烷基硫酸钢。
[0039] 崩解剂包括(但不限于）淀粉、交联簇甲基纤维素钢、簇甲纤维素钢、簇甲纤维素 巧、交联聚乙締基化咯晚酬，及径基乙酸淀粉钢、低取代之径丙基纤维素、径丙基淀粉。
[0040] 滑动剂包括(但不限于）各种分子量之聚乙二醇、硬脂酸儀、硬脂酸巧、娃酸巧、烟 雾状二氧化娃、碳酸儀、月桂基硫酸儀、硬脂酸侣、硬脂酸、栋桐酸、嫁蜡醇、硬脂醇及滑石。
[0041] 滑润剂包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸侣及娃化滑石。
[0042] 半脫胺游离碱在核屯、颗粒中的含量可为至少IOwt. %或至少15wt. %，或至少 20wt. %，或至少25wt. %，或至少30wt. %。举例而言，半脫胺酒石酸氨盐之量可为核屯、颗粒 之至少50wt. %，或至少55wt. %，或至少60wt. %，或至少65wt. %，或至少70wt. %，或至少 75wt. %，或至少80wt. %，或至少85wt. %，例如在约60wt. %至约90wt. %或约65wt. %至约 85wt. %范围内。应了解，涵盖包括此等值作为端点的任何及所有范围，例如至少约15wt. % 至约90wt. %，或至少约20wt. %至约85wt. %，或至少约30wt. %至约85wt. %，或至少约 SOwt. %至约90wt. %。由于半脫胺游离碱之剂量可为每天高达约2g/m2，且游离碱之量相对 小于盐(例如酒石酸氨盐)分子量，因此核屯、颗粒较佳具有允许产生及处理核屯、颗粒之尽可 能多的活性成分。
[0043] 填充剂在核屯、颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，填充剂（例如微晶纤维 素)之量可在约IOwt. %至约30wt. %范围内，或在约16wt. %至约23wt. %范围内，或为至少 19wt. %或至少 19.5wt. %，例如约20wt. %。
[0044] 黏合剂在核屯、颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，黏合剂(例如径丙甲纤维 素）之量可在约Iwt. %至约IOwt. %范围内，或在约2wt. %至约8wt. %范围内，或在至少 4wt. %至约6wt. %范围内，例如约5wt. %。
[0045] 界面活性剂（例如作为加工助剂）在核屯、颗粒中的含量不受特别限制。在实施例 中，界面活性剂（例如微晶纤维素）之量可在约0.1 wt. %至约Iwt. %范围内，或在约 0.2wt. %至约0.8wt. %范围内，或在约0.4wt. %至约0.6wt. %范围内，例如约0.5wt. %。
[0046] 肠溶(抗胃性)膜材料(例如聚合物)可为溶于肠液中的材料，肠液抑值高于胃，例 如大于4.5之抑值，诸如在小肠内，且因此允许活性物质释放于小肠区域中且实质上不释放 于胃肠道之上部中。在一类实施例中，肠溶材料开始溶于pH值在约4.5至约5.5之间的水溶 液中。在另一类实施例中，肠溶材料快速地溶于pH值为约5的水溶液中。在另一类实施例中， 肠溶材料快速地溶于pH值为约5.5的水溶液中。
[0047] 举例而言，直至该剂型自胃排空，抑敏感材料才会经历明显溶解。小肠之pH逐渐增 大，自十二指肠球部之约4.5至约6.5增至小肠之远侧部分（回肠）中之约7.2。为了使可预测 的溶解对应于约3小时（例如2至3小时）之小肠通过时间且允许可再生地释放于其中，膜应 开始在十二指肠之pH范围内溶解，且在小肠之抑范围内继续溶解因此，在小肠内（例如近侧 及中部小肠）、在约=个小时通过时间期间，肠溶膜之量(厚度)应足W实质上溶解。
[0048] 肠溶(抗胃性)材料可包括(但不限于）W下一或多者：交联聚乙締基化咯晚酬;非 交联聚乙締化咯晚酬;径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋、径丙基甲基纤维素乙酸醋下二酸 醋、纤维素乙酸醋下二酸醋;纤维素乙酸醋邻苯二甲酸醋、径丙基甲基纤维素乙酸醋下二酸 醋、纤维素乙酸醋偏苯=酸醋；淀粉乙酸醋邻苯二甲酸醋；聚乙酸乙締醋邻苯二甲酸醋；簇 甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸醋；甲基纤维素下二酸醋；甲基纤维素邻苯二甲酸醋下 二酸醋；甲基纤维素邻苯二甲酸半醋；乙基纤维素下二酸醋;簇甲基酷胺；甲基丙締酸钟二 乙締苯共聚物;聚乙締醇;聚氧乙二醇;聚乙二醇;海藻酸钢;半乳甘露聚糖;聚簇乙締;簇甲 基淀粉钢;丙締酸及/或甲基丙締酸与选自W下之单体的共聚物：甲基丙締酸甲醋、甲基丙 締酸乙醋、丙締酸乙醋、甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸己醋、甲基丙締酸癸醋、甲基丙締酸月 桂醋、甲基丙締酸苯醋、丙締酸甲醋、丙締酸异丙醋、丙締酸异下醋或丙締酸十八烧醋，例如 ￡抓34611'-1^及6抓1?4611'-5系列，包括1 100-55、1^ 30 0-55、1100、8 100、112.5及8 12.5， 购自Evonik Indus化ies;聚乙酸乙締醋；脂肪；油类;蜡;脂肪醇；虫胶;玉米蛋白；教质；丙 締酸乙醋-顺下締二酸酢共聚物;顺下締二酸酢-乙締基甲基酸共聚物;苯乙締-顺下締二酸 共聚物;2-乙基-己基-丙締酸醋顺下締二酸酢；己豆酸-乙酸乙締醋共聚物;教胺酸/教胺酸 醋共聚物；簇甲基乙基纤维素甘油单辛酸醋；聚精胺酸；聚（乙締）；聚（丙締）；聚（氧化乙 締）；聚(对苯二甲酸乙二醋）；聚（乙締基异下基酸）；聚（氯乙締）；及聚胺基甲酸醋。亦可使 用肠溶材料组合。在一个实施例中，肠溶材料在抑5.5及抑5.5W上快速溶解，W便快速溶 解于上部肠中。举例而言，肠溶材料可选自甲基丙締酸与甲基丙締酸甲醋之共聚物，及甲基 丙締酸与丙締酸乙醋之共聚物。举例而言，肠溶性聚合物为聚（甲基丙締酸-共-丙締酸乙 醋）1:UEUDRAG口 L 30D-55及抓DRAG口 L100-55)。
[0049] 美国专利第5，225，202号中掲示一些肠溶包衣之实例，包括蜂蜡及单硬脂酸甘油 醋;蜂蜡、虫胶及纤维素;及嫁蜡醇、胶泥及虫胶；W及虫胶及硬脂酸(美国专利第2,809,918 号）；聚乙酸乙締醋及乙基纤维素(美国专利第3,835,221号）；及聚甲基丙締酸醋化Udragit L30D)之中性共聚物(F.W.Goo化art等人，陆arm.Tech.，第64至71页，1984年4月）；甲基丙締 酸与甲基丙締酸甲醋之共聚物化Udragits)，或含有金属性硬脂酸醋之聚甲基丙締酸醋之 中性共聚物(Meh化等人，美国专利第4，728，512号及第4，794，001号）。此等包衣包含脂肪及 脂肪酸、虫胶及虫胶衍生物W及纤维素酸邻苯二甲酸醋之混合物，例如具有游离簇基含量 的彼等物。关于适合肠溶包衣组合物之描述，亦参见Remington' S Pharmaceutical Sciences, A. Oso I编，Mack Pub. Co. ,Easton,化.（第16版，1980)第1590 至 1593页；及 Zeitova等人（美国专利第4，432，966号）。
[0050] 可向肠溶性聚合物中添加一或多种增塑剂W便增强其可晓性及降低脆性，如此项 技术中所知。适合增塑剂在此项技术中已为人所知且包括例如巧樣酸下醋、巧樣酸=乙醋、 邻苯二甲酸二乙醋、癸二酸二下醋、PEG(例如PEG 6000)、乙酷基巧樣酸S乙醋及S乙酸甘 油醋。在一类实施例中，增塑剂为巧樣酸=乙醋。虽然一些肠溶材料具晓性且不需要添加增 塑剂，但更多脆性聚合物（例如Eu化agit L/S型，Eu化agit 化/RS，及Eu化agit FS 30 D)可 受益于增塑剂，例如W干燥聚合物质量计在5wt. %至30wt. %范围内的增塑剂，例如聚（甲 基丙締酸-共-丙締酸乙醋）1:1使用约8wt.%至约巧樣酸S乙醋。
[0051] 亦可向肠溶包衣混合物中添加一或多种防黏剂(抗黏附剂）W便降低膜之胶黏性 及防止结块，如此项技术中所知。防黏剂包括例如滑石及单硬脂酸甘油醋、烟雾状二氧化娃 (例如AEROSIL 200)、沈淀二氧化娃(例如SI阳RNAT PQ)及硬脂酸儀。防黏剂可W任何适合 量使用，例如W干燥聚合物质量计在约IOwt. %至IOOwt. %范围内，或在约IOwt. %至约 50wt. %范围内，或在约IOwt. %至约30wt. %范围内，或在约15wt. %至约30wt. %范围内。 举例而言，在一个实施例中，W干燥聚合物质量计，滑石之量在15wt. %至约30wt. %范围 内。
[0052] 亦可向肠溶包衣混合物中添加一或多种界面活性剂，W便改良受质可湿性及/或 稳定悬浮液，如此项技术中所知。界面活性剂包括例如聚山梨醇醋80、单油酸脱水山梨糖醇 醋及十二烷基硫酸钢。
[0053] 肠溶膜可由任何适合方法形成。包衣方法包括例如锅包衣法、流化床包衣法及干 式包衣法(例如热干式包衣法及静电干式包衣法）。使用溶剂的锅包衣法及流化床包衣法为 沿用已久的方法。在液体包衣法中，将肠溶材料及可选赋形剂(例如颜料、增塑剂、防黏剂） 混合于有机溶剂或水中W形成溶液或分散液。将包衣溶液或分散液喷入锅包衣机或流化床 干燥器中之固体剂型上且藉由热空气干燥。举例而言，在Wurster流化床包衣方法中，包衣 流体自流化床装置之底部喷雾，而在替代方案中，包衣流体藉由顶部喷雾而施加，且在另一 替代方案中，施加切向喷雾。
[0054] 肠溶材料之施加量足W达成所要耐酸性及释放特征。举例而言，在一个实施例中， 肠溶膜之量足W满足美国药典化nited States Pharmacopeia，USP)<711 >对延迟释放性 剂型的要求化SP 36-NF 31)，从而在0.1 N HCl中2小时之后不释放10.Owt. %药物。在另一 个态样中，调配物在pH 6.8缓冲溶液中在20分钟内足W释放至少80%活性物，例如使用USP 36-NF 31章节<711>之溶解方法所得。
[005引在一类实施例中，肠溶膜W约20 %至40 %或25 %至约35 %范围内之量存在，如根 据与无包衣颗粒核屯、相比之增重所量测，或W无包衣颗粒核屯、之重量计，W约25%至约 31 %增重或约27%至约31 %增重或约28.5%至约31 %增重范围内之量存在。
[0056] 具有肠溶膜的珠粒可依所要粒径加 W分类(例如经由筛分）。在实施例中，粒径范 围可为上文关于核屯、颗粒所述的任何粒径范围或其组合。在一类实施例中，粒径范围与无 包衣核屯、颗粒之粒径范围相同。举例而言，珠粒可经筛分，使得5wt %或小于5wt %珠粒核屯、 颗粒保留于#12网目（1.68mm)筛上且lOwt%或小于lOwt%通过#20网目（0.84mm)筛。
[0057] 可向呈粉末形式的包衣珠粒中添加至其他滑润剂(滑动剂、防黏剂）。防黏剂包括 例如滑石、单硬脂酸甘油醋、烟雾状二氧化娃（例如AEROSIL 200)及沈淀二氧化娃（例如 SI阳RNAT PQ)。举例而言，可向包衣珠粒中添加滑石粉，例如W总珠粒重量计 0.1 wt. %至约 Iwt. %之量的滑石粉。
[0058] 调配物可包括其中安置珠粒的胶囊壳。已知软及硬胶囊壳。在一个实施例中，胶囊 壳为硬胶囊壳，例如明胶胶囊壳或基于植物之硬胶囊壳。
[0059]因此，例如，上述各种特征组合的一类实施例包括包含多个半脫胺珠粒的医药剂 型，该等珠粒包含含有半脫胺酒石酸氨盐、填充剂(视情况为微晶纤维素）、黏合剂(视情况 为径丙甲纤维素）的核屯、颗粒及包围该核屯、的肠溶膜(视情况为化化agit L30 D-55)，其中 该多个珠粒的特征为约0.7mm至约2.5mm范围内之粒径之分布，其中W珠粒核屯、颗粒之重量 计，肠溶膜W约20 %至约40 %范围内之量存在，且其中珠粒安置于胶囊壳中。 巧060] 药物动力学
[0061] 如上文所提及，剂型可有利地设计成具有一或多种药物动力学特征，例如在人体 中的药物动力学特征。
[0062] 在一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后的平均Tmax大于75分钟或至少 110分钟或至少2小时或至少3小时或在约2.2小时至约3.48小时范围内或在约2.22小时至 约3.34小时范围内或为约2.78小时，或Tmax在此参考Tmax之80 %至125 %或80 %至120 %范 围内。
[0063] 在另一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后之平均Cmax相对于450mg剂量 校正是在约22.16皿ol/L至约34.63皿ol/L范围内，或在约22.16皿ol/L至约33.24皿ol/L范 围内，或为约22.7皿ol/L，或Cmax在此参考Cmax之80%至125%或80%至120%范围内。在另 一个实施例中，医药剂型的特征为口服后之平均Cmax_D在约0.004mg/L/mg至约0.006mg/L/ mg范围内。
[0064] 在另一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后的平均AUC(0至6小时）相对于 450111旨剂量校正是在约60.74皿〇1.11凡至约94.91皿〇1.11凡范围内，或约60.74皿〇1.11/1 至约91.12皿ol?h/L范围内，或为约75.93wIlol?h/L，或生物等效AUC(0至6小时)在此参考 AUC(0至6小时)之80%至125%或80%至120%范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征 为口服后的平均AUC(0至12小时)相对于450mg剂量校正是在约79.41皿〇1 ? h/L至约124.08 皿〇1*11/1^范围内，或约79.41皿〇1.11/1^至约119.11皿〇1.11/1^范围内，或为约99.26皿〇1. h/L，或生物等效AUC(0至12小时)在此参考AUC(0至12小时）之80%至125%或80%至120% 范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征为口服后的平均AUC(〇-inf_D)在约0.86min ? mg/L/mg至约 1.35min ? mg/L/mg范围内，或约0.86min ? mg/L/mg至约 1.3min ? mg/L/mg范围 内，或生物等效AUC(〇-inf_D)在此参考AUC(〇-inf_D)之80%至125%或80%至120%范围 内。
[0065] 在示例实施例中，任一种所述医药剂型的特征可为空腹口服后得到如下药物动力 学参数：Tmax 183 + 90分钟，Cmax 3.5 + 1.7mg/L，及/或AUC(〇-inf_D) 1.08 + 0.46min*mg/ L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80 %至125%或80%至120%范围内。
[0066] 在示例实施例中，任一种所述医药剂型的特征可为空腹口服整个胶囊后得到如下 平均药物动力学参数：了111日^94±38分钟，〇]1日义2.3±〇111旨几，及/或41]〔（〇-;[]1；1^_0)0.84± 0.19min*mg/L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80%至125%或80%至 120%范围内；且/或口服散布于苹果酱中之珠粒之后得到如下平均药物动力学参数:Tmax 190±61分钟，Cmax2.3±0.7mg/L，及/或AUC(0-inf_D)0.85±0.21min*mg/L/mg，或生物等 效TmaxXmax或AUC在此参考参数之80 %至125 %或80 %至120 %范围内。
[0067] 在另一个实施例中，医药剂型的特征为，于硬胶囊壳中空腹口服与珠粒不随胶囊 壳空腹口服具有生物等效性。举例而言，医药剂型的特征可为，于硬胶囊壳中口服时，剂型 展现的Cmax在珠粒不随胶囊壳口服时所展现之Cmax的80 %至125 %或80 %至120 %范围内。 在另一个实施例中，剂型的特征可为，于硬胶囊壳中口服时，剂型展现的AUC(0-12h)或AUC (0-inf)分别在珠粒不随胶囊壳口服时所展现之AUC(0-12h)或AUC(O-inf)之80%至125% 或80%至120%范围内。在一个实施例中，Cmax与AUC均在刚刚所述之容许范围内。
[006引述堡
[0069] 在一类实施例中，剂型的特征为，W半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，如藉由 本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在其他实施例中，剂型的特征为，在25°C及40 %相 对湿度(畑)储存12个月之后，W半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所 述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及40 %畑储存 18个月之后，W半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联 合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及40%畑储存24个月之后，W 半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测 定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及40 %畑储存30个月或超过30个月之后，W 半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测 定。适合逆相HPLC分析之实例描述于本文中。
[0070] 在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及60%畑储存12个月之后，W半脫胺之 量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一 类实施例中，剂型的特征为，在25°C及60%RH储存18个月之后，W半脫胺之量计，具有小于 5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂 型的特征为，在25°C及60 % RH储存24个月或超过24个月之后，W半脫胺之量计，具有小于 5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。
[0071] 在另一类实施例中，剂型的特征为，在40°C及75%RH储存3个月之后，W半脫胺之 量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一 类实施例中，剂型的特征为，在40°C及75 %RH储存6个月之后，W半脫胺之量计，具有小于 5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。
[0072] 任一个上述实施例的特征可进一步为，在所述储存条件及时间下，根据如本文所 述的逆相HPLC联合UV侦测，W半脫胺之量计，具有小于Swt. %的总相关物质(杂质）。 巧07引制备方法
[0074] 又涵盖一种制备根据本发明之剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半脫胺 或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗粒W形成肠溶膜。
[0075] 包含半脫胺或其医药学上可接受之盐的核屯、颗粒可由任何适合方法形成。在一个 实施例中，核屯、颗粒是如下形成：将半脫胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物造 粒且研磨至所要粒径范围。在另一个实施例中，核屯、颗粒可藉由将半脫胺或其医药学上可 接受之盐与赋形剂挤出且滚圆而形成。造粒方法可包括例如流化床造粒、湿式造粒、热烙造 粒及喷雾凝结。其他方法包括干压及漉压。如此项技术中所知，首先可将待造粒的混合物干 燥渗合。干燥渗合的干燥成分可与水混合后挤出。
[0076] 已发现，将半脫胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出及滚圆可得到 具有如本文所述之粒径分布及一或多种其他所需特性的所需核屯、颗粒。半脫胺酒石酸氨盐 在空气中及在水中及在加热下氧化。因此，加工时间短可产生更稳定的产物。举例而言，减 少滚圆之量可减少摩擦及相关热之量。举例而言，减少产物暴露于空气(在潮湿状态下及/ 或在包装之前）的时间量亦减少氧化量。另一方面，藉由挤出及滚圆进行之快速加工可导致 产物质量不良，例如大部分丸粒核屯、超出所要粒径范围。滚圆助剂吸收的水分量(不是立即 发生，而是随着时间发生)影响珠粒之滚圆特征。因此已确定，湿块之水分含量、溶胀滚圆助 剂之相关湿润保持时间，及滚圆时间为可优化的参数，W达成良好产物产量(例如在本文所 述的粒径范围内）、同时维持良好稳定性，例如W半脫胺之量计不超过5wt. %脫胺，如本文 所述。
[0077] 因此，在一个实施例中，造粒混合物在干燥之前的水分含量在约20wt. %至约 40wt. %范围内，或在25wt. %至约35wt. %范围内，或在约28wt. %至约32wt. %范围内，或 为至少约28wt. %，或至少约28.5wt. %，或在至少约20wt. %至约40wt. %范围内，或在至少 约25wt. %至约35wt. %范围内，或在至少约27wt. %至约31wt. %范围内，或在至少约 28.5wt. %至约31wt. %范围内。
[0078] 湿块在挤出之前可保持一段时间，例如W便允许滚圆助剂被造粒流体溶胀。保持 时间可为例如至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟或至少60分钟。保持时间可例如在约15 分钟至约120分钟范围内，或在约30分钟至100分钟范围内，或在60分钟至90分钟范围内。
[0079] 如上文关于核屯、颗粒之描述所述，该方法可包括在肠溶包衣之前对核屯、颗粒进行 分类(例如筛分）的步骤，W保留预定尺寸范围内的颗粒，例如尺寸在约0.7mm至约2.8mm范 围内，或在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内，或上文关于核屯、颗粒 所述的任何范围。
[0080] 如上文关于珠粒之描述所述，该方法可包括在肠溶包衣之后对珠粒进行分类（例 如筛分）的步骤，W保留预定尺寸范围内的颗粒，例如尺寸在约0.7mm至约2.8mm范围内，或 在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内，或上文关于核屯、颗粒所述的 任何范围。
[0081] 在挤出及滚圆方法中，W下可选特征可个别使用或其一或多者组合使用。水可用 作造粒剂。微晶纤维素可作为滚圆助剂用于核屯、颗粒中。核屯、颗粒中可包括径丙甲纤维素 作为黏合剂。挤出筛孔尺寸可为1.0mm。滚圆机之摩擦板可具有网纹。滚圆机之摩擦板的网 纹可具有至少3mm或大于3mm或至少4mm或大于4mm或在约3mm至约7mm范围内或约5mm之方形 间距。滚圆时间可小于约5分钟，或小于约4分钟，或小于约3分钟，或小于约2分钟，或至多1 分钟。滚圆颗粒可包括非球形颗粒（亦即不规则形状），例如其实质性部分，例如至少 20wt. %或至少30wt. %或至少40wt. %或至少50wt. %或至少60wt. %或至少70wt. %。
[0082] 珠粒及/或所填胶囊可在干燥剂存在下储存。珠粒及/或所填胶囊可在氧吸收剂存 在下储存。
[0083] 举例而言，上述各种参数组合之方法之一实施例包括制备包含半脫胺珠粒之医药 剂型的方法，该方法包含形成水分含量在约20wt. %至约40wt. %范围内之包含半脫胺酒石 酸氨盐及赋形剂(视情况为微晶纤维素）的湿块，将包含半脫胺酒石酸氨盐及赋形剂的湿块 挤出且滚圆W制成核屯、颗粒，依目标粒径范围(视情况为0.7mm至2.5mm)对核屯、颗粒进行分 类，用肠溶性聚合物包覆所分类之核屯、颗粒W形成包含核屯、颗粒及肠溶膜的珠粒，及依目 标粒径范围(视情况为0.7mm至2.5mm)对珠粒颗粒进行分类。 巧084]用途/投药
[0085] 对于剂型之投与，可使用约IOOmg至1000 mg范围内之总重量(基于游离碱）。剂型可 经口投与罹患显示需用半脫胺之病状的患者，该病状包括(但不限于)脫胺酸病及其他代谢 及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、亨廷顿氏病、己金森氏病、莱特症候群 及其他疾病；用作自由基及福射防护剂;及用作肝保护剂。在本文所述的任何方法中，涵盖 治疗人类。本发明之组合物可与适用于治疗脫胺酸病及神经变性疾病及病症的其他疗法组 合使用。举例而言，吗I噪美辛（indomethacin)疗法（I n dO C i d狼或E nd01瑕）为用于治疗 类风湿性关节炎及腰痛的消炎药，但其可用于降低水及电解质尿损失。在患有脫胺酸病的 儿童中，吗I噪美辛降低尿量且因此降低约30%、有时一半的液体消耗。在大多数情况下，此 与食欲改善有关。吗I噪美辛疗法通常沿用数年。
[0086] 其他疗法可与本发明之方法及组合物组合W治疗归因于脫胺酸病或由脫胺酸病 引起的疾病及病症。尿憐损失导致例如何僕病，且可能需要给予憐补充物。肉碱损失于尿中 且血液含量较低。肉碱允许肌肉利用脂肪来提供能量。有时需要补充激素。有时，甲状腺不 能产生足够的甲状腺激素。其W甲状腺素(滴剂或锭剂)形式给予。当膜脏不产生足够的膜 岛素时，有时需要膜岛素疗法(若出现糖尿病）。此等疗法对于经半脫胺治疗之儿童的必要 性变得很小，因为半脫胺疗法保护甲状腺及膜脏。一些青少年男孩若青春期较晚，则需要睾 酬疗法。若生长不足，则尽管水电解质平衡良好，亦显示需要生长激素疗法。因此，此等疗法 可与本文掲示的组合物及方法组合。
[0087] 本发明之方法或组合物之有效性可藉由量测白血球脫胺酸浓度来评估。医学专业 人员根据例如白血球中之脫胺酸浓度及对药物的耐受能力来进行剂量调整及治疗。包括使 用奥美拉挫(omeprazoleK Prilose心够）的其他疗法可减少投与半脫胺的副作用，诸如腹 痛、烧屯、、恶屯、、呕吐及厌食，此等副作用可由例如半脫胺诱发之胃酸分泌过多引起。
[0088] 另外，使用肠溶包衣半脫胺可「活化」各种前药。前药具有药理学惰性，其本身在体 内不起作用，然而其一旦被吸收，则前药分解。前药途径已成功地用于许多治疗领域，包括 抗生素、抗组织胺及溃瘍疗法。使用前药之优点在于，活性剂在化学上被隐蔽且直至药物自 肠中传递至身体细胞内时才释放活性剂。举例而言，许多前药利用S-S键。弱还原剂馈如半 脫胺)还原此等键且释放药物。因此，本发明之组合物与用于定时释放药物之前药组合使 用。在此态样中，可投与前药，随后(在期望时间）投与本发明之肠溶包衣半脫胺组合物W活 化前药。 实例
[0089] 提供W下实例用于说明且不意欲限制本发明之范畴。 实例1-珠粒制备
[0090] 经由配备有0.094" (2.3876mm)筛、W500RPM操作的Comil研磨半脫胺酒石酸氨盐 及赋形剂(微晶纤维素、径丙甲纤维素、十二烷基硫酸钢）。各成分之量(每75mg半脫胺胶囊） 为半脫胺酒石酸氨盐258mg+/-37. Omg;微晶纤维素67. lmg+/-9.6mg;径丙甲纤维素17.2mg +/-2.5mg;及十二烷基硫酸钢1.75mg+/-0.25mg。首先使半脫胺酒石酸氨盐、随后使赋形剂 巧圣丙甲纤维素2910-5、十二烷基硫酸钢及微晶纤维素)通过Comil。半脫胺酒石酸氨盐与赋 形剂干燥渗合约15分钟。在W47rpm之设定点速度混合的同时，向所渗合组分中缓慢添加纯 化水(添加约4分钟）。添加水之后，湿渗合物再混合一分钟，总共5分钟。
[0091] 收集湿渗合物样品且根据干燥损失化OD)测定水分含量。将湿块排放于聚乙締内 衬之纤维圆筒中且保持60至90分钟后挤出/滚圆。
[0092] 将粒化湿块WIOORPM设定点之馈料速度装载至配备有1 .Omm筛的NICA挤出机上且 ^551?^巧0-601?^)之设定点速度挤出。立即使用配备有5.0皿网纹状摩擦板的化〔4滚圆机 将挤出产物滚圆。W625RPM(500-700RPM)之目标速度滚圆40至60秒。颗粒收集于双重聚乙 締内衬之纤维圆筒中且在室溫下储存用于进一步加工。
[0093] 湿颗粒在Niro流化床干燥器中干燥，其中入口空气溫度设定点为70°C(60-80°C)。 当未破碎颗粒之水分含量达到^ 1.0%w/w(根据L0D)时，干燥完成。当出口空气溫度达到约 50°C时，开始采集颗粒样品且持续至含1.0%之接受准则。将干燥颗粒转移至衬有双重聚乙 締袋的纤维圆筒中且在室溫下储存。
[0094] 干燥颗粒经由#12网目筛及#20网目筛筛分。将通过#12网目且保留于#20网目上的 颗粒作为产物收集于双重聚乙締内衬之容器中，该等容器之外层内衬中具有干燥剂及氧吸 收剂包。所收集产物需要时可再通过筛。大于#12网目及小于#20网目的颗粒不作为包衣产 物保留。
[0095] 在配备有螺旋奖式混合器的混合槽中制备EiKlragit L30 D-55、巧樣酸S乙醋及 滑石于纯化水中的肠溶包衣溶液且置放于天平上。将Eiulragit L 30 D-55经由60网目筛添 加至可携式混合槽中。最终溶液混合至少30分钟且在包衣过程中连续混合。W75mg半脫胺 胶囊计，包衣成分之量为：Eu化agit L30 D-5566.2mg+/-9.5mg;巧樣酸S乙醋6.65mg+/-0.95mg;滑石 15.3mg+/-2.2mg。
[0096] 填装使可携式混合槽与Niro流化床干燥器连接的喷液管路。启动包衣过程之前， 在磅砰上称取容器空重。包衣溶液之喷雾量是W使核屯、颗粒重量增加25%所必需的量计 算。
[0097] 将核屯、颗粒装载于Niro流化床干燥器中，Niro流化床干燥器配备有自底部1.0mm 喷嘴喷雾之精密包衣机、30mm满旋加速器及300WI1滤网罩。包衣制程参数提供于下表中。
[0098] 一旦施加目标重量之包衣溶液（干燥颗粒重量之25% )，则对珠粒称重W确认> 25.0%之重量增幅。若重量不为无包衣颗粒重量之^ 25.0%，则包衣制程持续进行至达成 > 25.0%为止。
[0099] 包衣珠粒在45°C (35-55°C)之入口溫度设定点及350scfm( 300-400scfm)之入口空 气体积设定点干燥，直至包衣珠粒之LOD为^ 2.0%w/w。一旦达到L0D，关停入口空气加热且 珠粒在300-400scfm之入口空气体积下循环直至产物溫度达到不超过(NMT)30°C。
[0100] 计算干燥包衣珠粒之增重W确认达成^ 31.0%之最大增重。目测检查确认，不同 珠粒的肠溶膜厚度不一致，而是存在肠溶膜厚度之分布。
[0101] 依次经由#12网目及#20网目筛筛分所干燥的包衣珠粒。通过#12网目筛及保留于# 20网目筛上的珠粒作为产物收集于双重聚乙締内衬之纤维圆筒中，该等纤维圆筒之外层内 衬中具有干燥剂及氧吸收剂罐。网筛分析测试可作为制程中测试进行，W确认珠粒在如下 限值范围内：醒T 5%保留于#12网目筛（1.68mm)上且NMT 10%通过#20网目筛(0.84mm)。若 结果不在限制范围内，则可藉由再筛选对产物进行分类，直至网筛分析结果满足规定限值。
[0102] 所干燥的包衣珠粒在囊封之前用滑石进行润滑。包衣珠粒装载于V形渗合机中；向 包衣珠粒中添加滑石粉（W包衣珠粒总重量之0.5%w/w计算）。内含物混合至少五分钟。经 润滑的包衣珠粒转移至双重聚乙締内衬之纤维圆筒(其外层内衬中具有干燥剂及氧吸收剂 包）中且在室溫下储存。经润滑的包衣珠粒用于制造75mg 0号胶囊及25mg 3号胶囊。一批包 衣珠粒可例如作为75mg强度分批填充或可分开W填充75mg与25mg强度。
[0103] 使用自动化囊封机，WSO-IOOspm的速度填充75mg硬明胶胶囊直至目标填充重量， 其经计算可达成每个胶囊75mg半脫胺游离碱。25mg硬明胶胶囊亦用自动化囊封机W50-TOspm之速度填充。用料斗将珠粒引入囊封制程中。 实例2-粒径分布
[0104] 经由分析性筛分对经由如本文所述之挤出及滚圆制程制备的多批半脫胺酒石酸 氨盐肠溶包衣珠粒进行粒径分布的分析。结果列于下表中。
实例3-药物动力学
[0105] 使用Cystagon及根据本文实例1之方法制备之半脫胺酒石酸氨盐抗胃性珠粒 (CBGB)之胶囊进行群体PK研究。
[0106] 在拥有9位患者的研究中，首先研究单次剂量之CBGB胶囊给予后之药物动力学 (PK)与药效学(PD)关系，且与单次剂量之立即释放型半脫胺酒石酸氨盐对比。相对于450mg 剂量校正之后，CBGB之最大血浆含量Cmax、AUC 0-化及AUC 0-12KCBGB直接利用血浆含量 数据计算且立即释放型半脫胺利用双倍AUC 0-化值计算，W代表两种剂量）（分别为27.70 ± 14.99 皿 ol/L、75.93 ± 39.22皿 ol*h/L 及99.26 ±44.21 皿 ol*h/L)低于立即释放型半脫胺 酒石酸氨盐（分别为 37.72±12.10皿〇1/1、96.00±37.81皿〇1地/1及192.00±75.62皿〇1* h/L) XBGB之药物动力学与延迟释放型调配物一致，适度结合至人类血浆蛋白（主要结合至 白蛋白）的CBGB半脫胺显示2.78 ± 1.56小时之Tmax，平均蛋白结合为约52%。在临床上W推 荐剂量达成的浓度范围内，血浆蛋白结合与浓度无关。
[0107] 其他研究如下进行。
[0…引 CBGB-A研究
[0109] 〇；^&记咨[email protected]巧法分配:在〇时（亦即，在早晨投与0；^別..江餐0:[email protected]剂量之前15分钟 内）（视为立即释放型半脫胺酒石酸氨盐（Cystagon?)投与后之波谷半脫胺/峰值WBC脫 胺酸之时间）收集一（1)个给药前PD样品。在与早晨Cy stagon?给予后之3个PK样品曲线 PK时间（2小时、4小时或6小时)之一者时间匹配的取样时间点收集另一（1)个PD样品。存在 六个相关血浆PK样品，此等样品收集于加寸(早晨给予Cystagon"^之前之15分钟内）；早晨 给予Cy S tag OXi 后30分钟;及1小时、2小时、4小时及6小时（随即下午给予C V S t a g 0 n K )〇
[0110]本发明胶囊疗法分配:在0.5小时（30分钟）时收集一（1)个给药后PD样品，此时间 视为投与CBGB胶囊后的波谷半脫胺/WBC脫胺酸峰值之时间。在与早晨给予CBGB后之样品曲 线PK时间（3小时、4小时、8小时、10小时或12小时)时间匹配的取样时间点收集两(2)个其他 PD样品。为了限制自相关之影响，随机分组不考虑经CBGB治疗之患者的并列取样时间。因 此，患者随机分配W下六对取样时间点之一 ：3小时及8小时、3小时及10小时、3小时及12小 时、4小时及8小时、4小时及10小时、4小时及12小时。存在九个相关血浆PK样品，其收集于0 时（早晨给予CBGB之前的15分钟内）、早晨给予CBGB后的30分钟、2小时、3小时、4小时、6小 时、8小时、10小时及12小时（随即晚上给予CBGB)。
[01川如Cyst-agon" SmPC中所推荐，接受早晨剂量之前30分钟进食(膳食或零食化 (若适用）接着Q細投与Cystagon?且投与早晨剂量及Q12H CBGB且（若适用）接着给予 Q12H CBGB。Cy St a gon'9与水一起投与且CBGB与酸性饮料一起投与。CBGB给予之前及之 后1小时应拒食乳制品。
[0112] CBGB-B 研究
[0113] 半脫胺投与空腹健康自愿者得到很稳定的PK参数，使得对于仅20名健康自愿者而 言，CBGB胶囊作为整体投与或作为其内含物散布于食物中投与之间有可能显示生物等效 性。
[0114] 举次剂量之后，首先测定空腹健康自愿者中之半脫胺PK参数，接着使用经由健康 自愿者得到的模型参数作为起始参数，测定处于稳定状态之患者中的半脫胺PK参数用于患 者模型。半脫胺之药物动力学模型是基于2隔室模型且WBC脫胺酸之药效学模型是基于抑制 性Emax模型。（Belldina，E.B.，M.Y.Huang等人（2003) ."Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of cysteamine bitartrate in paediatric nephropathic cystinosis patients/^Br J Clin Pharmacol 56(5):520-525.)〇
[011引由于对健康自愿者之CBGB研究并非针对Cystagon'6,因此空腹健康自愿者之数 据（Gangoiti，J.A.，M.Fidler，等人（2010) ."Pharmacokinetics of enteric-coated cysteamine bitartrate in healthy adults：a pilot study.''Br J Clin Pharm ac ol 70(3) :376-382)用于测定Cys化gon?之初始PK模型参数。且此数据集中之关于EC-半脫 胺（亦即Cystagon"之Eu化agit L50D 55肠溶包衣胶囊，一种提供延迟释放型半脫胺酒 石酸氨盐的不同方式）的数据用于比较目的。
[0116]生物等效性设计成显示口服完整CBGB胶囊与口服敞开CBGB胶囊之内含物与苹果 酱混合物之间的生物等效性。在交叉设计研究中，二十(20)个健康成人(平均年龄37岁，范 围为19岁至64范围）接受两种呈递:8(75mg)完整胶囊相对于8(75mg)敞开胶囊。
[0118]关于CBGB之两种不同呈递方式（敞开及完整)之此群体PK模型的结论为，CBGB W完 整胶囊形式与W散布于苹果酱中之敞开胶囊形式投与之间的唯一差异表现为滞后时间之 间的差异:如所预期，珠粒之吸收起始时间仍被延迟(85分钟），但稍微小于明胶胶囊须首先 溶解的时间（108分钟)且此对于Tmax并无太大影响（敞开胶囊为190分钟，而完整胶囊为194 分钟），原因为早期大概仅少量珠粒溶解。
[0119] 然而，CBGB之两种呈递方式（敞开与完整）之间及立即释放型半脫胺酒石酸氨盐（ Cystagcnik')与延迟释放型EC-半脫胺之间的比较显示，半脫胺在CBGB给予后的吸收不仅 更延迟（€孕8{3客〇[email protected]了心<<〔868 1'心<<￡(：-半脫胺1'心），而且因吸收比￡(：-半脫胺慢 (〔866 1(3<<0；>巧1;巧0;1：1'^1(3*￡(：-半脫胺1(3)而进一步延长。不希望受任何特定理论束 缚，预期CBGB调配物在吸收方面之差异与一或多种因素有关，包括CBGB调配物中之珠粒尺 寸之分布及多个珠粒之时间渐进性溶解及/或珠粒形状之不规则及/或CBGB调配物中之肠 溶膜厚度之分布。 实例4-纯度及稳定性
[0120] 已对根据实例1制备的CBGB调配物进行长期稳定性测试。CBGB产物中之主要杂质 为脫胺(熟知的相关物质(二聚物））。
[0121] 使用较敏感及较小选择性的方法产生在CBGB调配物及使用半脫胺酒石酸氨盐之 商业产品Cy stagon?中发现若干杂质的观测结果。经由使用逆相HPLC，已鉴别出CBGB调 配物相关物质层析谱中所观测到之六个峰为产物降解物(特定而言，半脫胺酒石酸氨盐降 解物）。两批Cy Stagon ?藉由相同测试法评估。在代表性CBGB层析谱中所观测到之杂质 在Cy S Iagon中亦观测到。
[0122] 杂质分析法
[0123] 藉由使用XBRIDGE C18管柱（尺寸：150mm X 4.6mm;填料粒径：3.5皿）的梯度溶离 HPLC(Waters ,Milford,Massachusetts)评估半脫胺酒石酸氨盐样品。自动取样器溫度为4 °C。将约10化或约100化样品注射至管柱上。管柱溫度为40°C且样品根据W下概况、W 1. OmL/min之流动速率溶离：
[0124] 移动相A含有23.6mM 1-辛烧横酸钢及29.OmM憐酸钢(pH 2.6)/乙腊/甲醇85/3/12 (v/v/v)。移动相B含有0.20M 1-辛烧横酸钢及0.10M憐酸钢(pH 2.6)/乙腊/甲醇10/18/72 (v/v/v)。1-辛烧横酸纯度为^ 98%。使用UV侦测器在210nm进行侦测。
[0125] 参考溶液制备。半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之参考溶液如下制备。使用 低光化玻璃器皿，制备在移动相A中具有0.54mg/mL半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之 标称浓度的工作标准及工作检查标准溶液。使用低光化玻璃器皿，制备在移动相A中具有 0.30mg/mL半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之标称浓度的工作灵敏性溶液，其对应于 半脫胺之定量极限（limit of quantification，LOQ)。使用之前不超过7天，藉由卡尔费歇 尔滴定（Karl Fischer titration)或热角军重量分析（thermal gravimetric analysis， TGA)测定半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之水含量。参考标准物在氮气下保护下冷藏 储存。
[0126] 珠粒制备型分析样品制备。根据W下程序制备半脫胺酒石酸氨盐抗胃性珠粒 (CBGB)用于分析。使用球磨，在27化历时约1分钟将约3.7g CBGB珠粒研磨成细粉末。将细粉 末转移至班巧色瓶中储存。藉由添加370.4mg±5mg细粉末至250mL低光化容量瓶中且用移 动相A稀释来双重复制备储备珠粒制备型分析样品溶液。混合物用揽拌棒揽拌至少15分钟。 经由0.45皿耐绝过滤器过滤约15mL所得溶液，前5mL丢弃。所得储备珠粒制备型分析样品溶 液之半脫胺浓度为约0.300mg/mL。藉由将4.〇1111储备珠粒制备型分析样品溶液置放于251111 低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作珠粒制备型样品溶液。所得工作珠粒制 备型样品溶液之半脫胺浓度为约0. 〇48mg/mL。
[0127] 分析样品制备。根据W下程序制备CBGB胶囊用于分析。为了减少暴露于光及氧，一 天内完成样品制备(从完整胶囊之初始称重至样品小瓶向HPLC装载）。对十个胶囊称重。将 胶囊内含物排空且对空壳称重W测定平均胶囊填充重量。使用球磨，在27化历时约1分钟将 胶囊内含物研磨成细粉末。将细粉末转移至班巧色瓶中储存。藉由添加1个胶囊之适量细粉 末(如依据平均胶囊填充重量所测定)至25mL低光化容量瓶中且用移动相A稀释来双重复制 备储备样品溶液。混合物用揽拌棒揽拌至少15分钟。所得溶液在约3400rpm离屯、5分钟。经由 0.45皿耐绝过滤器(4。1'〇(113(3,251]11]1直径)过滤约151111^离屯、溶液，前51]止丢弃，获得储备样品 溶液。藉由将6.OmL储备样品溶液(对于25mg胶囊)或2.OmL储备样品溶液(对于75mg胶囊)置 放于IOmL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作样品溶液。
[0128] 内含物均一性样品制备。根据W下程序制备CBGB胶囊用于分析。为了减少暴露于 光及氧，一天内完成样品制备(从完整胶囊之初始称重至样品小瓶向HPLC装载）。对十个胶 囊称重。将各胶囊之内含物排入各别研鉢中且对空壳称重W测定个别胶囊填充重量。向研 鉢内添加约1至2mL移动相A。珠粒立即研磨成糊状物。若需要，则向糊状物中再添加多达总 共5mL的移动相A。糊状物转移至250mL低光化容量瓶中。研鉢及巧用移动相A充分冲洗且冲 洗溶液收集于同一烧瓶中。移动相A填满烧瓶之约四分之=且揽拌至少15分钟。烧瓶用移动 相A补足。经由0.45皿耐绝过滤器(Acrodi SC, 25mm直径)过滤约20mL所得溶液，前SmL丢弃， 获得储备CU样品溶液。藉由将12. OmL储备CU样品溶液(对于25mg胶囊)或4. OmL储备CU样品 溶液(对于75mg胶囊)置放于25mL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作CU样品 溶液。所得工作CU样品溶液之半脫胺浓度为约0.048mg/mL。
[0129] 资料分析。半脫胺工作标准溶液浓度是根据W下方程序计算:半脫胺浓度(Cstd) =半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物mg X Pf/25. OmL
[0130] Pf表示标准材料之纯度系数。Pf是根据W下方程序计算:Pf = BX (100-水）XC/100 其中B =半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物中之无水半脫胺游离碱(标准瓶标签上 W十进制值表示）， 水=水含量，如使用前不超过7天依据卡尔费歇尔滴定或TGA所测定（W百分比表示）， 及 C=脫胺校正值(W标准瓶标签上之十进制值表示）。
[0131] 每个胶囊之半脫胺量是根据W下方程序计算:每个胶囊之半脫胺mg= (Asam/Astd) XCstdXDFX (AveWt/SamWt) 其中Asam=在10化注射情况下，样品层析谱中之半脫胺峰面积， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL)， DF =稀释系数(对于75mg胶囊为125;对于25mg胶囊为41.6667)， Ave化=平均胶囊填充重量(mg)，及 SamWt =样品重量(mg)。
[0132] 对于内含物均一性，根据W下方程序计算每个胶囊之半脫胺量:每个胶囊之半脫 胺mg = (Asam/Astd) X Cstd X DF 其中Asam=在10化注射情况下，样品层析谱中之半脫胺峰面积， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL )，及 DF =稀释系数(对于75mg胶囊为1562.5;对于25mg胶囊为520.8)。
[0133] 对于珠粒制备型分析，根据W下方程序计算每个胶囊之半脫胺量:每个胶囊之半 脫胺mg = (Asam/Astd) X Cstd X DF X (Ave化/SamWt) 其中Asam=在10化注射情况下，样品层析谱中之半脫胺峰面积， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL)， DF =稀释系数(使用75mg稀释系数1562.5)， Ave化=平均胶囊填充重量(mg)(使用目标填充重量370.4mg)，及 SamWt =样品重量(mg)(使用样品制备中所用的实际重量）。
[0134] 根据W下方程序计算分析、内含物均一性及珠粒制备型分析样品溶液的标签宣称 百分比（％ LC): % LC =(半脫胺 mg) /LC X 100 % 其中半脫胺mg =依据上文适用方程式所计算的量，且LC =标签宣称之量(75mg或25mg) (珠粒制备型分析使用75mg)。
[0135] 与半脫胺酒石酸氨盐(包括半脫胺杂质）相关之物质(诸如脫胺）的量是根据W下 方程序计算： 相关物质mg= (ARs/Astd) X (Cstd/RRF) XDFX (AveWt/SamWt) 其中Ars =在10化L注射情况下，工作样品溶液层析谱中之任何相关物质之峰面积(RRT 0.48之前的峰值不考虑;移动相A/空白（100化注射)之第二次注射之层析谱中所观测到之 峰值亦不考虑）， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL)， RRF=相对反应系数(脫胺为0.98;其他相关物质为1.00)， DF =稀释系数(对于75mg胶囊为12.5;对于25mg胶囊为4.16667)， Ave化=平均胶囊填充重量(mg)，及 SamWt=由工作样品溶液制得之样品细粉末重量(mg)。
[0136] 脫胺及其他个别相关物质之重量百分比是根据W下方程序测定： 个别相关物质％ =相关物质mg/半脫胺mg X 100 % 其中相关物质mg =上文所计算之相关物质之量，及 半脫胺mg =分析样品中之半脫胺之量。
[0137] 总相关物质之百分比是藉由对大于或等于0.05%之所有相关物质求和来确定。28 分钟之后的峰值不考虑。与不考虑与纯度计算无关之早期溶离峰之先前电化学侦测方法相 比，上述方法测定早期峰为杂质且如上文所述求出早期溶离峰之积分。
[0138] 缉里
[0139] 将两批Cy stagon'i'分配于标准制药容器中且经查证完全在制造商之有效期内。 一批由健康照护提供者提供。将其分配于标准制药瓶中且由健康照护提供者查证完全在有 效期内。藉由测试法分析时，使用上述分析显示W半脫胺重量计含有9. Iwt%脫胺及10.3% 总相关物质。第二批分析的CystagOii"根据批号鉴别。藉由上述分析法进行分析时，显 示W半脫胺重量计含有5.2wt%脫胺及5.7%总相关物质。每批Cy stagon?均在标签指 定条件下装运及储存。
[0140] 藉由上述分析法分析两批代表性CBGB胶囊调配物且显示，在制造时，W半脫胺重 量计分别含有3.7wt%脫胺及3.6wt%脫胺。W半脫胺重量计，两批中之相关物质之总量为 4.2wt%。
[0141] 各批CBGB产物在各种包装及储存条件下进行稳定性测试，接着使用上述分析法分 析其纯度。结果显示于下表中。
[0142] 根据实例1的其他CBGB产物样品在各种包装及储存条件下进行长期稳定性测试， 接着使用上述分析法分析其纯度。结果显示于下表中。
I在第6个月经拉伸、但在室湿下保持直至新参考标准物合格（第B个月）的样品
I在第6个月经拉伸、但在室溫下保持直至新参考标准物合格(第8个月）的样品
[0143] 所有上述CBGB样品满足耐酸性准则(不超过标签宣称之10%(Q)之半脫胺在2小时 之后溶解于0.1 N HCl中）及溶解准则(不少于标签宣称之70% (Q)之半脫胺在30分钟之后溶 解于0.2M憐酸钢缓冲液(pH 6.8)中）。
[0144] 上文描述仅为了清晰理解而提供，且应了解其无不必要的限制 ，属于本发明范畴 内之润饰对于一般熟习此项技术者而言可为显而易见的。
[0145] 在通篇本说明书及随附权利要求中，除非上下文另有需要，否则应了解「包含 (comprise)」一词及变形(诸如「comprises」及「comprising」）暗指包括所述整数或步骤，或 整数或步骤之群组，但不排除任何其他整数或步骤，或整数或步骤之群组。
[0146] 在通篇说明书中，在组合物描述成包含组分或材料的情况下，除非另有描述，否则 涵盖组合物亦可主要由或由所述组分或材料之任何组合组成。同样，在方法描述成包含特 定步骤的情况下，除非另有描述，否则涵盖方法亦可主要由或由所述步骤之任何组合组成。 本文中说明性适当掲示的本发明可在本文中未特定掲示之任何元素或步骤缺少时实施。
[0147] 本文中掲示之方法及其个别步骤的实施可人工进行且/或藉助于由电子设备提供 的自动操作来进行。虽然已参考特定实施例描述方法，但一般熟习此等技术者容易了解可 使用其他方式执行与该等方法相关之活动。举例而言，除非另有描述，否则可改变不同步骤 之次序而不偏离该方法之范畴或精神。另外，一些个别步骤可组合、省略或进一步细分成其 他步骤。
[0148] 本文中引述之所有专利、公开案及参考文献W全文引用的方式并入本文中。在本 发明与所并入专利、公开案及参考文献之间有冲突的情况下，应W本发明为准
【主权项】
1. 一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接 受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠 粒的特征为粒径之分布。2. -种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接 受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠 粒的特征为肠溶膜厚度之分布且该等多个珠粒的特征视情况为粒径之分布。3. 如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中该等珠粒之粒径在约0.7mm至约 2.5mm范围内，或在约0.7mm至约2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。4. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中至少80wt%具有约850μηι至约1180μηι范围内之粒径。5. 如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中该等珠粒中5wt%或小于5wt%保 留于#12网目（1.68mm)筛上且10wt%或小于10wt%通过#20网目（0.84mm)筛。6. 如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中小于5wt%保留于1400μηι筛上。7. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中小于30wt%保留于1180μηι筛上。8. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中小于70wt%保留于ΙΟΟΟμηι筛上。9. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中小于20wt%保留于850μηι筛上。10. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中至少15wt%保留于1180μηι筛上。11. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中至少50wt%保留于1ΟΟΟμπι筛上。12. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中至少1 〇wt%保留于850μηι筛上。13. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为中值 粒径在约850μηι至约1180μηι范围内。14. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中用肠溶膜材料之增重表示的肠溶 膜厚度之该分布以该等包衣珠粒之重量计在约2%至约14%范围内。15. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该珠粒核心颗粒赋形剂包含填充 剂及黏合剂。16. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该半胱胺（呈游离碱形式)存在于 该珠粒核心颗粒中的量为至少l〇wt. %或至少15wt. %或至少20wt. %。17. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中呈酒石酸氢盐形式之该半胱胺存 在于该珠粒核心颗粒中的量为至少50wt. %，或大于50wt. %，或至少55wt. %，或至少 60wt. %，或至少65wt. %，或至少70wt. %，或至少75wt. %，或至少80wt. %。18. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该半胱胺或其医药学上可接受之 盐为半胱胺酒石酸氢盐。19. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中以该等珠粒核心颗粒之重量计，该 肠溶膜存在之量在约20%至约40%或约25%至约35%增重之范围内，或在约25%至约31 % 增重之范围内。20. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等珠粒核心颗粒中5wt%或小于 5wt%保留于#12网目（1.68mm)筛上且10wt%或小于10wt%通过#20网目（0.84mm)筛。21. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等肠溶包衣珠粒的特征为耐酸 性，使得在两小时时段之后，该等珠粒中之不超过10%之该半胱胺溶解于0.1NHC1溶液中。22. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等肠溶包衣珠粒的特征为溶解 性，使得在pH6.8缓冲之溶液中，在20分钟内，该半胱胺或其医药学上可接受之盐中80%释 放。23. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，进一步包含封闭该等珠粒的胶囊壳。24. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均Tmax大于75分 钟，或至少110分钟，或至少2小时，或在约2.2小时至约3.48小时范围内，或在约2.22小时至 约3.34小时范围内，或为约2.78小时。25. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均Cmax相对于 450mg剂量校正是在约22.16ymol/L至约34.63ymol/L范围内，或在约22.16ymol/L至约 33.24ymol/L范围内，或为约22.7ymol/L。26. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均AUC(0至6小时） 相对于450mg剂量校正是在约60.74μηιο1 ·h/L至约94.91μηιο1 ·h/L范围内，或在约60.74μ mol·h/L至约91 · 12μηιο1 ·h/L范围内，或为约75·93μηιο1 ·h/L。27. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均AUC(0至12小 时）相对于450mg剂量校正是在约79.41μηιο1 ·h/L至约124.08μηιο1 ·h/L范围内，或在约 79 · 41μηιο1 ·h/L至约 119 ·Ι?μπιο?·h/L范围内，或为约99 · 26μηιο1 ·h/L。28. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为该剂型于硬胶囊壳中口服时 与该等珠粒不随胶囊壳口服具有生物等效性。29. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，该剂型于硬胶囊壳中口服时 展现的Cmax在该等珠粒不随胶囊壳口服时所展现之Cmax的80 %至125 %或80 %至120 %范 围内。30. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，该剂型于硬胶囊壳中口服时 展现的AUC(0-12h)或AUC(O-inf)在该等珠粒不随胶囊壳口服时所展现之AUC(0-12h)或AUC (Ο-inf)的 80%至 125%或 80%至 120% 范围内。31. -种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐的核 心颗粒及包围该核心的肠溶膜，该剂型的特征为，空腹口服后之平均药物动力学参数为： Tmaxl94 ± 38 分钟，Cmax2 · 3 ± 0 · 6mg/L，及/或AUC(0_inf_D)0 · 84 ± 0 · 19min*mg/L/mg，或生 物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80 %至125%或80 %至120 %范围内。32. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该Tmax、Cmax及AUC是在人类中加 以评估。33. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在25°C及40 %相对湿度下储 存12个月或18个月或24个月或30个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt. %胱胺，如藉由 逆相HPLC联合210nmUV侦测所测定。34. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在25°C及60 %相对湿度下储 存6个月或12个月或18个月或24个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt. %胱胺，如藉由逆 相HPLC联合210nmUV侦测所测定。35. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在40°C及75 %相对湿度下储 存3个月或6个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt.%胱胺，如藉由逆相HPLC联合210nm UV侦测所测定。36. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征进一步为，在所述储存条件及时 间下，以半胱胺之量计具有小于8wt.%总相关物质（杂质），如藉由逆相HPLC联合210nmUV 侦测所测定。37. -种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐、填充 剂(视情况为微晶纤维素）、黏合剂(视情况为羟丙甲纤维素）的核心颗粒及包围该核心的肠 溶膜(视情况为EudragitL30D-55)， 其中该多个珠粒的特征为在约〇. 7mm至约2.5mm范围内之粒径分布； 其中以该等珠粒核心颗粒之重量计，该肠溶膜存在之量在约20 %至约40 %范围内； 且其中该等珠粒安置于胶囊壳中。38. -种治疗需要半胱胺之患者的方法，该方法包含向该患者投与如前述权利要求中 任一项所述之剂型。39. -种制备如前述权利要求中任一项所述之剂型的方法，该方法包含用肠溶性聚合 物包覆包含半胱胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核心颗粒以形成肠溶膜。40. 如权利要求39所述之方法，包含如下形成包含半胱胺或其医药学上可接受之盐的 该核心颗粒:将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物造粒且研磨，及/或将半 胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出且滚圆。41. 如权利要求40所述之方法，其中该赋形剂包含微晶纤维素。42. 如权利要求39至41中之任一项所述的方法，其中该形成包含将半胱胺或其医药学 上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出及滚圆。43. 如权利要求40至42中任一项所述之方法，其中该造粒混合物在干燥之前的水分含 量在约25wt至约35wt.%范围内，或在约28wt. %至约32wt. %范围内，或为至少约 28wt· %，或为至少约28 · 5wt· %。44. 如权利要求39至43中任一项所述之方法，进一步包含在肠溶包衣之前，对该等核心 颗粒进行分类以保留预定尺寸范围内的颗粒，或尺寸在约〇.7mm至约2.8mm范围内、或在约 0.7mm至约2.5mm范围内、或在约0.8mm至约1.7mm范围内的颗粒。45. 如权利要求39至44中任一项所述之方法，进一步包含对该等肠溶包衣核心颗粒进 行分类以保留预定尺寸范围内的颗粒，或尺寸在约〇.7mm至约2.8mm范围内、或在约0.7mm至 约2.5mm范围内、或在约0.8mm至约1.7mm范围内的颗粒。46. 如权利要求39至45中任一项之方法，进一步包含将该等肠溶包衣珠粒囊封于胶囊 壳中。47. -种制备包含半胱胺珠粒之医药剂型的方法，该方法包含：形成水分含量在约 20wt. %至约40wt. %范围内之包含半胱胺酒石酸氢盐及视情况为微晶纤维素之赋形剂的 湿块，将包含半胱胺酒石酸氢盐及赋形剂的该湿块挤出且滚圆以制成核心颗粒，依视情况 为0.7mm至2.5mm的目标粒径范围对该核心颗粒进行分类，用肠溶性聚合物包覆所分类之该 等核心颗粒以形成包含核心颗粒及肠溶膜的半胱胺珠粒，及依视情况为0.7_至2.5_的目 标粒径范围对该等珠粒颗粒进行分类。48.-种实质上如本文中所述的剂型及/或治疗方法。
【专利摘要】本发明揭示半胱胺之肠溶包衣珠粒剂型，以及制造及使用之相关方法。
【IPC分类】A61K9/32, A01N33/08
【公开号】CN105492000
【申请号】CN201480034647
【发明人】K.波维尔, R.穆特塔瓦拉普
【申请人】雷普特药品公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年6月17日
【公告号】CA2914770A1, EP3010491A1, EP3010491A4, US9173851, US9233077, US20140370085, US20150290139, US20160095827, US20160158170, WO2014204881A1, WO2014204881A8
【专利说明】延迟释放型半脯胺珠粒调配物，W及其制备及使用方法 相关申请案之交叉参考
[0001] 本案兹依据35U.S.C.§119(e)主张2013年6月17日提申之美国临时专利申请案第 61/835,965号的权益，该申请案之内容兹W引用的方式并入本文中。
技术领域
[0002] 本发明大体关于半脫胺及其医药学上可接受之盐之延迟释放型调配物，W及制备 及治疗之相关方法，例如治疗脫胺酸病及其他代谢及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝 疾病（NAFLD)、亨廷顿氏病（Huntingon' S disease)、己金森氏病（Parkinson' S disease)、 莱特症候群(Rett Syn化ome)及其他疾病，用作自由基及福射防护剂，及用作肝保护剂。更 特定而言，本发明是关于包含半脫胺或其医药学上可接受之盐的肠溶包衣珠粒。
【背景技术】
[0003] 脫胺酸病为罕见的体染色体隐性疾病，其病因为胺基酸脫胺酸发生溶酶体内积聚 于各种组织内，包括脾脏、肝脏、淋己结、肾脏、骨髓及眼。肾病变性脫胺酸病与需要肾脏移 植的肾衰竭有关。肾病变性脫胺酸病之特定疗法为琉基药剂半脫胺。半脫胺已显示可降低 胞内脫胺酸含量，从而降低儿童之肾衰竭进展速率。
[0004] 肠溶包衣半脫胺组合物已有描述，其增强半脫胺至小肠之递送且使得给药频率小 于非肠溶包衣半脫胺。
【发明内容】
[000引本发明之一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺 或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠溶 膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。
[0006] 本发明之另一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫 胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠 溶膜，其中该等多个珠粒的特征为不规则的珠粒形状。
[0007] 本发明之又一个态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半 脫胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的 肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为肠溶膜厚度之分布。
[0008] 本发明之另一态样提供一种制备医药剂型(包括本文所述的任何实施例）的方法， 该方法包含用肠溶性聚合物包覆包含半脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗 粒W形成肠溶膜。方法可包含在肠溶包衣之前将核屯、颗粒分类，W提供所选的核屯、颗粒粒 径分布。方法亦可包含将肠溶包衣珠粒分类W提供所选的珠粒粒径分布。
[0009] 本发明之又一个态样提供一种治疗需要半脫胺之患者的方法，该方法包含向该患 者投与本文所述的剂型，包括本文所述的任何实施例。
[0010] 本发明之另一态样在本文中提供根据本发明的剂型及相关方法，其中主要活性组 分为脫胺而非半脫胺，或其医药学上可接受之盐。
[0011] 对于本文所述的组合物及方法，预期可选特征（包括（但不限于）组分、其组成范 围、取代基、条件及步骤)可选自本文中提供的各种态样、实施例及实例。
[0012] 一般熟习此项技术者根据W下实施方式之评述将显而易知其他态样及优势。虽然 剂型、制备方法及治疗方法的实施例可呈各种形式，但下文说明包括特定实施例，应了解本 发明为说明性的且本发明不希望限制于本文所述的特定实施例。
【具体实施方式】
[0013] 本文描述包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或其医药学 上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围核屯、颗粒的肠溶膜。多个珠 粒的特征可为粒径之分布。多个珠粒的特征可为不规则的珠粒形状。多个珠粒的特征可为 肠溶膜厚度之分布。本文中亦掲示一种制备剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半 脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗粒W形成肠溶膜。核屯、颗粒视情况可由湿 式造粒方法形成。颗粒在肠溶包衣之前视情况依所要粒径范围加 W分类(例如经由筛分）， 且在肠溶包衣之后视情况再次分类。本文中亦掲示治疗方法，包含向有需要之患者投与该 剂型。
[0014] W粒径分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力 学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有核屯、颗粒粒径分布之多个肠溶包衣珠粒对药物 动力学有影响。
[0015] W不规则珠粒形状为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药 物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有不规则珠粒形状之多个肠溶包衣珠粒对 药物动力学有影响。
[0016] W肠溶膜厚度之分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的 药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有肠溶膜厚度之分布的多个肠溶包衣珠 粒对药物动力学有影响。
[0017] 在一个态样中，肠溶膜厚度之分布可依据W包衣珠粒总重量计之肠溶膜材料增重 来陈述。因此，在一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为W包衣珠粒总重量计至少2%。在另一 个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少3%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 4%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少5%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之 分布为至少6%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少7%。在另一个实施例中，肠 溶膜厚度之分布为至少8%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少9%。在另一个实 施例中，肠溶膜厚度之分布为至少10%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 11 %。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少12%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度 之分布为至少13%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少14%。举例而言，不同珠 粒之肠溶膜厚度的差异可在W包衣珠粒总重量计+/-1%至7%范围内。肠溶膜厚度之分布 例如可在W包衣珠粒重量计约2%至约14%范围内，或在约3%至约13%范围内，或在约4% 至约12%范围内，或在约5%至约11 %范围内，或在约6%至约10%范围内，或在约7%至9% 范围内，或在约3%至14%范围内，或在约4%至14%范围内，或在约4%至13%范围内，或在 约4%至约12%范围内。在一个实施例中，与半脫胺之其他剂型相比，剂型口服时的吸收率 (AUC)有利地增大。不希望受任何特定理论束缚，预期展现伪延长释放曲线的剂型对吸收率 增大有影响。预期伪延长释放曲线受一或多种因素的影响，包括肠溶膜厚度之分布、珠粒粒 径之分布，及具有不规则珠粒形状的珠粒。举例而言，在珠粒具有肠溶膜厚度之分布的一个 实施例中，预期对于包衣相对较薄之珠粒而言，包衣在触发性抑下相对快速地完全溶解而 释放半脫胺组合物，而对于包衣相对较厚之珠粒而言，包衣完全溶解及释放半脫胺组合物 的时间稍微更长。在另一个态样中，在珠粒具有粒径分布及/或不规则珠粒形状的一个实施 例中，预期珠粒之肠通过时间会因珠粒尺寸及/或形状而不同，W致达到肠溶膜溶解性pH之 前的通过时间不同，因此导致伪延长释放曲线。在另一个实施例中，当在胶囊壳内或不使用 胶囊壳经口投与时，剂型展现实质上等效(例如生物等效)的Cmax及/或AUC特征。
[0018] 剂型得到渐进且可预测的吸收曲线。在一类实施例中，由于珠粒个别地肠溶包衣， 因此就不同给药方式而言，剂型当口服时有利于Tmax更稳定。可预测的一致Tmax对于藉由 使用半脫胺使白血球脫胺酸含量达成更一致的持续降低非常有利。举例而言，肠溶膜厚度 之制程相关性偏差或对肠溶膜溶解的其他影响将仅影响剂型中之一部分半脫胺且容易引 起上述伪延长释放行为。相比之下，包含半脫胺微球体的肠溶包衣胶囊就吸收时间而言展 现因胶囊而异的显著变化性。
[0019] 在另一个实施例中，剂型展现有利的储存稳定性，例如根据储存之后存在之脫胺 量及/或根据相关物质之总量所量度。储存稳定性可在典型的周围条件(例如25°C及40%相 对湿度）下储存之后或在加速稳定性条件(包括提高之溫度及/或湿度）下储存之后加 W评 估。
[0020] 除非另有说明，否则预期该剂型及方法包括包含下文进一步描述之一或多个其他 可选元素、特征及步骤(包括图式及实例中所示之彼等物)之任何组合的实施例。
[0021] 在禁止针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物「投与」人类个体的含义 应局限于规定人类个体将藉由任何技术(例如经口、吸入、局部施用、注射、插入等）自投与 的控制物质。希望最宽广的合理解释与定义可获专利之标的之法律或法规一致。在不禁止 针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物之「投与」包括针对人体实施之方法与上 述活动。
[0022] 如本文所用，术语「包含」指示除指定物之外，亦可能包含其他药剂、元素、步骤或 特征。
[0023] 如本文所用，术语Wt. %为重量百分比，其W例如核屯、颗粒或肠溶膜或总珠粒之总 重量计，如上下文中所述。除非另有说明，否则Wt. %意欲描述W干重计的重量百分比（例如 对于干燥之后的核屯、颗粒）。
[0024] 本文所列之所有范围包括范围之所有可能子集及此等子集范围之任何组合。除非 另有说明，否则默认范围包括所述端点。在提供数值范围的情况下，应了解本发明包涵该范 围之上限与下限之间的各居中值及该所述范围内之任何其他所述值或居中值。此等较小范 围之上限及下限可独立地包括于较小范围内，且亦包涵于本发明内，此W所述范围之任何 特定排除之限值为条件。在所述范围包括限值之一或两者的情况下，亦涵盖排除彼等所含 限值之任一者或两者的范围作为本发明之一部分。
[0025] 除非另有明确陈述，否则本文中所有提及半脫胺之处均意欲包涵其医药学上可接 受之盐，且对于本文中提及半脫胺之每一处，特别涵盖半脫胺酒石酸氨盐作为一实施例。如 上文
【发明内容】
中所述，本文所述之剂型及方法之实施例可使用脫胺(而非半脫胺)或其医药 学上可接受之盐作为主要活性组分。
[0026] 除非另有明确陈述，否则本文中提及一珠粒及其特性意欲解释为同等适用于许多 珠粒(例如多个此等珠粒）。同样，除非另有明确陈述，否则本文中提及一核屯、颗粒及其特性 意欲解释为同等适用于许多核屯、颗粒(例如多个此等核屯、颗粒）。
[0027] 如上文所述，涵盖包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或 其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围该核屯、颗粒的肠 溶膜，其中多个珠粒的特征为粒径之分布。
[002引在一个实施例中，珠粒之粒径在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.7mm至约 2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。举例而言，目标珠粒尺寸可为至多2.5mm，偏 差不超过此尺寸的10%，最大尺寸为2.8mm。
[0029] 当珠粒之粒径变得太小时，半脫胺含量之变化性增强。当粒径变得太大时，珠粒太 大而不适用于标记成可经由散布(例如散布于苹果酱或其他软食物上，诸如果冻)投与及不 巧嚼而吞咽或经由经肠饲管投与的药品。又，当粒径增大时，发现较大颗粒比较小颗粒得到 更多的包衣，与使用较小颗粒相比，导致相对分析降低。为了补偿，需要相对更多的此等珠 粒W便满足每个胶囊的标签强度，然而由于诸如半脫胺酒石酸氨盐之盐已具有高分子量， 因此为了满足每个胶囊标签强度而W足够大颗粒填充胶囊壳变得困难或不可能(例如填充 0号胶囊直至75mg半脫胺游离碱之强度）。因此，在一类实施例中，珠粒粒径为至多1.7mm。
[0030] 在本发明之各种非排他性实施例中，珠粒粒径之分布可W多种方式表征。
[0031 ] 在一个实施例中，珠粒的特征可为5wt%或小于5wt%珠粒保留于#12网目 (1.68mm)筛上且IOwt%或小于IOwt%通过#20网目（0.84mm)筛。在另一个实施例中，至少 SOwt %珠粒具有约850皿至约1180皿范围内之粒径，例如藉由筛分所确定。
[0032] 珠粒尺寸分布可经由分析性筛分、藉由级配测试来表征。因此，在另一个实施例 中，珠粒尺寸分布的特征为0 %珠粒保留于1700m筛上且小于5wt %珠粒保留于1400WI1筛上。 视情况，小于30wt %珠粒保留于1180皿筛上。视情况，小于70wt %珠粒保留于1000皿筛上。 视情况，小于20wt %珠粒保留于850皿筛上。视情况，至少15wt %珠粒保留于1180皿筛上。视 情况，至少50wt %珠粒保留于1000皿筛上。视情况，至少1 Owt %珠粒保留于850皿筛上。
[0033] 因此，举例而言，分布特征为0 %珠粒保留于1700WI1筛上且小于5wt %珠粒保留于 1400叫1筛上，且约20wt%至约30wt%珠粒保留于1180叫1筛上且接着约50wt %至约70wt% (或约55 wt %至约65wt % )珠粒保留于1000皿筛上且接着约1 Owt %至约20wt %珠粒保留于 850皿筛上。
[0034] 在另一个实施例中，珠粒尺寸分布的特征可为中值粒径在约850WI1至约11180皿范 围内。
[0035] 珠粒核屯、颗粒可包含一或多种赋形剂。在一类实施例中，赋形剂可包括一或多种 填充剂、黏合剂及界面活性剂。其他可选成分可包括(但不限于)滑动剂、滑润剂、崩解剂、膨 润剂及抗氧化剂。
[0036] 填充剂包括(但不限于）乳糖、薦醋、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、微细纤维素、甘露 醇、山梨糖醇、憐酸氨巧、娃酸侣、非晶形二氧化娃，及氯化钢、淀粉及憐酸氨巧二水合物。在 一类实施例中，填充剂不溶于水，但其可吸水。在一类实施例中，填充剂为滚圆助剂。滚圆助 剂可包括W下一或多者:交聚维酬(crospovidone)、角叉菜胶、几下聚糖、果胶酸、甘油醋、 e-CD、纤维素衍生物、微晶纤维素、粉末状纤维素、共聚维酬(polyplasdone)/交聚维酬，及 聚氧化乙締。在一个实施例中，填充剂包括微晶纤维素。
[0037] 黏合剂包括(但不限于)纤维素酸、甲基纤维素、乙基纤维素、径乙基纤维素、丙基 纤维素、径丙基纤维素、较低取代之径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素巧圣丙甲纤维素，例如 径丙甲纤维素2910、MET册CEL E)、簇甲基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉、阿拉伯胶、黄著胶、 明胶、聚乙締基化咯晚酬(聚维酬）、交联聚乙締基化咯晚酬、海藻酸钢、微晶纤维素，及较低 取代之径丙基纤维素。在一个实施例中，黏合剂选自湿式黏合剂。在一类实施例中，黏合剂 选自纤维素酸，例如径丙甲纤维素。
[0038] 界面活性剂包括(但不限于）阴离子性界面活性剂，包括十二烷基硫酸钢、脱氧胆 酸钢、下二酸二辛醋横酸钢及硬脂酷反下締二酸钢;非离子性界面活性剂，包括聚氧乙締酸 及聚山梨醇醋80;及阳离子性界面活性剂，包括季锭化合物。在一个实施例中，界面活性剂 选自阴离子性界面活性剂，例如十二烷基硫酸钢。
[0039] 崩解剂包括(但不限于）淀粉、交联簇甲基纤维素钢、簇甲纤维素钢、簇甲纤维素 巧、交联聚乙締基化咯晚酬，及径基乙酸淀粉钢、低取代之径丙基纤维素、径丙基淀粉。
[0040] 滑动剂包括(但不限于）各种分子量之聚乙二醇、硬脂酸儀、硬脂酸巧、娃酸巧、烟 雾状二氧化娃、碳酸儀、月桂基硫酸儀、硬脂酸侣、硬脂酸、栋桐酸、嫁蜡醇、硬脂醇及滑石。
[0041] 滑润剂包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸侣及娃化滑石。
[0042] 半脫胺游离碱在核屯、颗粒中的含量可为至少IOwt. %或至少15wt. %，或至少 20wt. %，或至少25wt. %，或至少30wt. %。举例而言，半脫胺酒石酸氨盐之量可为核屯、颗粒 之至少50wt. %，或至少55wt. %，或至少60wt. %，或至少65wt. %，或至少70wt. %，或至少 75wt. %，或至少80wt. %，或至少85wt. %，例如在约60wt. %至约90wt. %或约65wt. %至约 85wt. %范围内。应了解，涵盖包括此等值作为端点的任何及所有范围，例如至少约15wt. % 至约90wt. %，或至少约20wt. %至约85wt. %，或至少约30wt. %至约85wt. %，或至少约 SOwt. %至约90wt. %。由于半脫胺游离碱之剂量可为每天高达约2g/m2，且游离碱之量相对 小于盐(例如酒石酸氨盐)分子量，因此核屯、颗粒较佳具有允许产生及处理核屯、颗粒之尽可 能多的活性成分。
[0043] 填充剂在核屯、颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，填充剂（例如微晶纤维 素)之量可在约IOwt. %至约30wt. %范围内，或在约16wt. %至约23wt. %范围内，或为至少 19wt. %或至少 19.5wt. %，例如约20wt. %。
[0044] 黏合剂在核屯、颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，黏合剂(例如径丙甲纤维 素）之量可在约Iwt. %至约IOwt. %范围内，或在约2wt. %至约8wt. %范围内，或在至少 4wt. %至约6wt. %范围内，例如约5wt. %。
[0045] 界面活性剂（例如作为加工助剂）在核屯、颗粒中的含量不受特别限制。在实施例 中，界面活性剂（例如微晶纤维素）之量可在约0.1 wt. %至约Iwt. %范围内，或在约 0.2wt. %至约0.8wt. %范围内，或在约0.4wt. %至约0.6wt. %范围内，例如约0.5wt. %。
[0046] 肠溶(抗胃性)膜材料(例如聚合物)可为溶于肠液中的材料，肠液抑值高于胃，例 如大于4.5之抑值，诸如在小肠内，且因此允许活性物质释放于小肠区域中且实质上不释放 于胃肠道之上部中。在一类实施例中，肠溶材料开始溶于pH值在约4.5至约5.5之间的水溶 液中。在另一类实施例中，肠溶材料快速地溶于pH值为约5的水溶液中。在另一类实施例中， 肠溶材料快速地溶于pH值为约5.5的水溶液中。
[0047] 举例而言，直至该剂型自胃排空，抑敏感材料才会经历明显溶解。小肠之pH逐渐增 大，自十二指肠球部之约4.5至约6.5增至小肠之远侧部分（回肠）中之约7.2。为了使可预测 的溶解对应于约3小时（例如2至3小时）之小肠通过时间且允许可再生地释放于其中，膜应 开始在十二指肠之pH范围内溶解，且在小肠之抑范围内继续溶解因此，在小肠内（例如近侧 及中部小肠）、在约=个小时通过时间期间，肠溶膜之量(厚度)应足W实质上溶解。
[0048] 肠溶(抗胃性)材料可包括(但不限于）W下一或多者：交联聚乙締基化咯晚酬;非 交联聚乙締化咯晚酬;径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋、径丙基甲基纤维素乙酸醋下二酸 醋、纤维素乙酸醋下二酸醋;纤维素乙酸醋邻苯二甲酸醋、径丙基甲基纤维素乙酸醋下二酸 醋、纤维素乙酸醋偏苯=酸醋；淀粉乙酸醋邻苯二甲酸醋；聚乙酸乙締醋邻苯二甲酸醋；簇 甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸醋；甲基纤维素下二酸醋；甲基纤维素邻苯二甲酸醋下 二酸醋；甲基纤维素邻苯二甲酸半醋；乙基纤维素下二酸醋;簇甲基酷胺；甲基丙締酸钟二 乙締苯共聚物;聚乙締醇;聚氧乙二醇;聚乙二醇;海藻酸钢;半乳甘露聚糖;聚簇乙締;簇甲 基淀粉钢;丙締酸及/或甲基丙締酸与选自W下之单体的共聚物：甲基丙締酸甲醋、甲基丙 締酸乙醋、丙締酸乙醋、甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸己醋、甲基丙締酸癸醋、甲基丙締酸月 桂醋、甲基丙締酸苯醋、丙締酸甲醋、丙締酸异丙醋、丙締酸异下醋或丙締酸十八烧醋，例如 ￡抓34611'-1^及6抓1?4611'-5系列，包括1 100-55、1^ 30 0-55、1100、8 100、112.5及8 12.5， 购自Evonik Indus化ies;聚乙酸乙締醋；脂肪；油类;蜡;脂肪醇；虫胶;玉米蛋白；教质；丙 締酸乙醋-顺下締二酸酢共聚物;顺下締二酸酢-乙締基甲基酸共聚物;苯乙締-顺下締二酸 共聚物;2-乙基-己基-丙締酸醋顺下締二酸酢；己豆酸-乙酸乙締醋共聚物;教胺酸/教胺酸 醋共聚物；簇甲基乙基纤维素甘油单辛酸醋；聚精胺酸；聚（乙締）；聚（丙締）；聚（氧化乙 締）；聚(对苯二甲酸乙二醋）；聚（乙締基异下基酸）；聚（氯乙締）；及聚胺基甲酸醋。亦可使 用肠溶材料组合。在一个实施例中，肠溶材料在抑5.5及抑5.5W上快速溶解，W便快速溶 解于上部肠中。举例而言，肠溶材料可选自甲基丙締酸与甲基丙締酸甲醋之共聚物，及甲基 丙締酸与丙締酸乙醋之共聚物。举例而言，肠溶性聚合物为聚（甲基丙締酸-共-丙締酸乙 醋）1:UEUDRAG口 L 30D-55及抓DRAG口 L100-55)。
[0049] 美国专利第5，225，202号中掲示一些肠溶包衣之实例，包括蜂蜡及单硬脂酸甘油 醋;蜂蜡、虫胶及纤维素;及嫁蜡醇、胶泥及虫胶；W及虫胶及硬脂酸(美国专利第2,809,918 号）；聚乙酸乙締醋及乙基纤维素(美国专利第3,835,221号）；及聚甲基丙締酸醋化Udragit L30D)之中性共聚物(F.W.Goo化art等人，陆arm.Tech.，第64至71页，1984年4月）；甲基丙締 酸与甲基丙締酸甲醋之共聚物化Udragits)，或含有金属性硬脂酸醋之聚甲基丙締酸醋之 中性共聚物(Meh化等人，美国专利第4，728，512号及第4，794，001号）。此等包衣包含脂肪及 脂肪酸、虫胶及虫胶衍生物W及纤维素酸邻苯二甲酸醋之混合物，例如具有游离簇基含量 的彼等物。关于适合肠溶包衣组合物之描述，亦参见Remington' S Pharmaceutical Sciences, A. Oso I编，Mack Pub. Co. ,Easton,化.（第16版，1980)第1590 至 1593页；及 Zeitova等人（美国专利第4，432，966号）。
[0050] 可向肠溶性聚合物中添加一或多种增塑剂W便增强其可晓性及降低脆性，如此项 技术中所知。适合增塑剂在此项技术中已为人所知且包括例如巧樣酸下醋、巧樣酸=乙醋、 邻苯二甲酸二乙醋、癸二酸二下醋、PEG(例如PEG 6000)、乙酷基巧樣酸S乙醋及S乙酸甘 油醋。在一类实施例中，增塑剂为巧樣酸=乙醋。虽然一些肠溶材料具晓性且不需要添加增 塑剂，但更多脆性聚合物（例如Eu化agit L/S型，Eu化agit 化/RS，及Eu化agit FS 30 D)可 受益于增塑剂，例如W干燥聚合物质量计在5wt. %至30wt. %范围内的增塑剂，例如聚（甲 基丙締酸-共-丙締酸乙醋）1:1使用约8wt.%至约巧樣酸S乙醋。
[0051] 亦可向肠溶包衣混合物中添加一或多种防黏剂(抗黏附剂）W便降低膜之胶黏性 及防止结块，如此项技术中所知。防黏剂包括例如滑石及单硬脂酸甘油醋、烟雾状二氧化娃 (例如AEROSIL 200)、沈淀二氧化娃(例如SI阳RNAT PQ)及硬脂酸儀。防黏剂可W任何适合 量使用，例如W干燥聚合物质量计在约IOwt. %至IOOwt. %范围内，或在约IOwt. %至约 50wt. %范围内，或在约IOwt. %至约30wt. %范围内，或在约15wt. %至约30wt. %范围内。 举例而言，在一个实施例中，W干燥聚合物质量计，滑石之量在15wt. %至约30wt. %范围 内。
[0052] 亦可向肠溶包衣混合物中添加一或多种界面活性剂，W便改良受质可湿性及/或 稳定悬浮液，如此项技术中所知。界面活性剂包括例如聚山梨醇醋80、单油酸脱水山梨糖醇 醋及十二烷基硫酸钢。
[0053] 肠溶膜可由任何适合方法形成。包衣方法包括例如锅包衣法、流化床包衣法及干 式包衣法(例如热干式包衣法及静电干式包衣法）。使用溶剂的锅包衣法及流化床包衣法为 沿用已久的方法。在液体包衣法中，将肠溶材料及可选赋形剂(例如颜料、增塑剂、防黏剂） 混合于有机溶剂或水中W形成溶液或分散液。将包衣溶液或分散液喷入锅包衣机或流化床 干燥器中之固体剂型上且藉由热空气干燥。举例而言，在Wurster流化床包衣方法中，包衣 流体自流化床装置之底部喷雾，而在替代方案中，包衣流体藉由顶部喷雾而施加，且在另一 替代方案中，施加切向喷雾。
[0054] 肠溶材料之施加量足W达成所要耐酸性及释放特征。举例而言，在一个实施例中， 肠溶膜之量足W满足美国药典化nited States Pharmacopeia，USP)<711 >对延迟释放性 剂型的要求化SP 36-NF 31)，从而在0.1 N HCl中2小时之后不释放10.Owt. %药物。在另一 个态样中，调配物在pH 6.8缓冲溶液中在20分钟内足W释放至少80%活性物，例如使用USP 36-NF 31章节<711>之溶解方法所得。
[005引在一类实施例中，肠溶膜W约20 %至40 %或25 %至约35 %范围内之量存在，如根 据与无包衣颗粒核屯、相比之增重所量测，或W无包衣颗粒核屯、之重量计，W约25%至约 31 %增重或约27%至约31 %增重或约28.5%至约31 %增重范围内之量存在。
[0056] 具有肠溶膜的珠粒可依所要粒径加 W分类(例如经由筛分）。在实施例中，粒径范 围可为上文关于核屯、颗粒所述的任何粒径范围或其组合。在一类实施例中，粒径范围与无 包衣核屯、颗粒之粒径范围相同。举例而言，珠粒可经筛分，使得5wt %或小于5wt %珠粒核屯、 颗粒保留于#12网目（1.68mm)筛上且lOwt%或小于lOwt%通过#20网目（0.84mm)筛。
[0057] 可向呈粉末形式的包衣珠粒中添加至其他滑润剂(滑动剂、防黏剂）。防黏剂包括 例如滑石、单硬脂酸甘油醋、烟雾状二氧化娃（例如AEROSIL 200)及沈淀二氧化娃（例如 SI阳RNAT PQ)。举例而言，可向包衣珠粒中添加滑石粉，例如W总珠粒重量计 0.1 wt. %至约 Iwt. %之量的滑石粉。
[0058] 调配物可包括其中安置珠粒的胶囊壳。已知软及硬胶囊壳。在一个实施例中，胶囊 壳为硬胶囊壳，例如明胶胶囊壳或基于植物之硬胶囊壳。
[0059]因此，例如，上述各种特征组合的一类实施例包括包含多个半脫胺珠粒的医药剂 型，该等珠粒包含含有半脫胺酒石酸氨盐、填充剂(视情况为微晶纤维素）、黏合剂(视情况 为径丙甲纤维素）的核屯、颗粒及包围该核屯、的肠溶膜(视情况为化化agit L30 D-55)，其中 该多个珠粒的特征为约0.7mm至约2.5mm范围内之粒径之分布，其中W珠粒核屯、颗粒之重量 计，肠溶膜W约20 %至约40 %范围内之量存在，且其中珠粒安置于胶囊壳中。 巧060] 药物动力学
[0061] 如上文所提及，剂型可有利地设计成具有一或多种药物动力学特征，例如在人体 中的药物动力学特征。
[0062] 在一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后的平均Tmax大于75分钟或至少 110分钟或至少2小时或至少3小时或在约2.2小时至约3.48小时范围内或在约2.22小时至 约3.34小时范围内或为约2.78小时，或Tmax在此参考Tmax之80 %至125 %或80 %至120 %范 围内。
[0063] 在另一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后之平均Cmax相对于450mg剂量 校正是在约22.16皿ol/L至约34.63皿ol/L范围内，或在约22.16皿ol/L至约33.24皿ol/L范 围内，或为约22.7皿ol/L，或Cmax在此参考Cmax之80%至125%或80%至120%范围内。在另 一个实施例中，医药剂型的特征为口服后之平均Cmax_D在约0.004mg/L/mg至约0.006mg/L/ mg范围内。
[0064] 在另一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后的平均AUC(0至6小时）相对于 450111旨剂量校正是在约60.74皿〇1.11凡至约94.91皿〇1.11凡范围内，或约60.74皿〇1.11/1 至约91.12皿ol?h/L范围内，或为约75.93wIlol?h/L，或生物等效AUC(0至6小时)在此参考 AUC(0至6小时)之80%至125%或80%至120%范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征 为口服后的平均AUC(0至12小时)相对于450mg剂量校正是在约79.41皿〇1 ? h/L至约124.08 皿〇1*11/1^范围内，或约79.41皿〇1.11/1^至约119.11皿〇1.11/1^范围内，或为约99.26皿〇1. h/L，或生物等效AUC(0至12小时)在此参考AUC(0至12小时）之80%至125%或80%至120% 范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征为口服后的平均AUC(〇-inf_D)在约0.86min ? mg/L/mg至约 1.35min ? mg/L/mg范围内，或约0.86min ? mg/L/mg至约 1.3min ? mg/L/mg范围 内，或生物等效AUC(〇-inf_D)在此参考AUC(〇-inf_D)之80%至125%或80%至120%范围 内。
[0065] 在示例实施例中，任一种所述医药剂型的特征可为空腹口服后得到如下药物动力 学参数：Tmax 183 + 90分钟，Cmax 3.5 + 1.7mg/L，及/或AUC(〇-inf_D) 1.08 + 0.46min*mg/ L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80 %至125%或80%至120%范围内。
[0066] 在示例实施例中，任一种所述医药剂型的特征可为空腹口服整个胶囊后得到如下 平均药物动力学参数：了111日^94±38分钟，〇]1日义2.3±〇111旨几，及/或41]〔（〇-;[]1；1^_0)0.84± 0.19min*mg/L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80%至125%或80%至 120%范围内；且/或口服散布于苹果酱中之珠粒之后得到如下平均药物动力学参数:Tmax 190±61分钟，Cmax2.3±0.7mg/L，及/或AUC(0-inf_D)0.85±0.21min*mg/L/mg，或生物等 效TmaxXmax或AUC在此参考参数之80 %至125 %或80 %至120 %范围内。
[0067] 在另一个实施例中，医药剂型的特征为，于硬胶囊壳中空腹口服与珠粒不随胶囊 壳空腹口服具有生物等效性。举例而言，医药剂型的特征可为，于硬胶囊壳中口服时，剂型 展现的Cmax在珠粒不随胶囊壳口服时所展现之Cmax的80 %至125 %或80 %至120 %范围内。 在另一个实施例中，剂型的特征可为，于硬胶囊壳中口服时，剂型展现的AUC(0-12h)或AUC (0-inf)分别在珠粒不随胶囊壳口服时所展现之AUC(0-12h)或AUC(O-inf)之80%至125% 或80%至120%范围内。在一个实施例中，Cmax与AUC均在刚刚所述之容许范围内。
[006引述堡
[0069] 在一类实施例中，剂型的特征为，W半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，如藉由 本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在其他实施例中，剂型的特征为，在25°C及40 %相 对湿度(畑)储存12个月之后，W半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所 述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及40 %畑储存 18个月之后，W半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联 合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及40%畑储存24个月之后，W 半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测 定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及40 %畑储存30个月或超过30个月之后，W 半脫胺之量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测 定。适合逆相HPLC分析之实例描述于本文中。
[0070] 在另一类实施例中，剂型的特征为，在25°C及60%畑储存12个月之后，W半脫胺之 量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一 类实施例中，剂型的特征为，在25°C及60%RH储存18个月之后，W半脫胺之量计，具有小于 5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂 型的特征为，在25°C及60 % RH储存24个月或超过24个月之后，W半脫胺之量计，具有小于 5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。
[0071] 在另一类实施例中，剂型的特征为，在40°C及75%RH储存3个月之后，W半脫胺之 量计，具有小于5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一 类实施例中，剂型的特征为，在40°C及75 %RH储存6个月之后，W半脫胺之量计，具有小于 5wt. %脫胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。
[0072] 任一个上述实施例的特征可进一步为，在所述储存条件及时间下，根据如本文所 述的逆相HPLC联合UV侦测，W半脫胺之量计，具有小于Swt. %的总相关物质(杂质）。 巧07引制备方法
[0074] 又涵盖一种制备根据本发明之剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半脫胺 或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗粒W形成肠溶膜。
[0075] 包含半脫胺或其医药学上可接受之盐的核屯、颗粒可由任何适合方法形成。在一个 实施例中，核屯、颗粒是如下形成：将半脫胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物造 粒且研磨至所要粒径范围。在另一个实施例中，核屯、颗粒可藉由将半脫胺或其医药学上可 接受之盐与赋形剂挤出且滚圆而形成。造粒方法可包括例如流化床造粒、湿式造粒、热烙造 粒及喷雾凝结。其他方法包括干压及漉压。如此项技术中所知，首先可将待造粒的混合物干 燥渗合。干燥渗合的干燥成分可与水混合后挤出。
[0076] 已发现，将半脫胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出及滚圆可得到 具有如本文所述之粒径分布及一或多种其他所需特性的所需核屯、颗粒。半脫胺酒石酸氨盐 在空气中及在水中及在加热下氧化。因此，加工时间短可产生更稳定的产物。举例而言，减 少滚圆之量可减少摩擦及相关热之量。举例而言，减少产物暴露于空气(在潮湿状态下及/ 或在包装之前）的时间量亦减少氧化量。另一方面，藉由挤出及滚圆进行之快速加工可导致 产物质量不良，例如大部分丸粒核屯、超出所要粒径范围。滚圆助剂吸收的水分量(不是立即 发生，而是随着时间发生)影响珠粒之滚圆特征。因此已确定，湿块之水分含量、溶胀滚圆助 剂之相关湿润保持时间，及滚圆时间为可优化的参数，W达成良好产物产量(例如在本文所 述的粒径范围内）、同时维持良好稳定性，例如W半脫胺之量计不超过5wt. %脫胺，如本文 所述。
[0077] 因此，在一个实施例中，造粒混合物在干燥之前的水分含量在约20wt. %至约 40wt. %范围内，或在25wt. %至约35wt. %范围内，或在约28wt. %至约32wt. %范围内，或 为至少约28wt. %，或至少约28.5wt. %，或在至少约20wt. %至约40wt. %范围内，或在至少 约25wt. %至约35wt. %范围内，或在至少约27wt. %至约31wt. %范围内，或在至少约 28.5wt. %至约31wt. %范围内。
[0078] 湿块在挤出之前可保持一段时间，例如W便允许滚圆助剂被造粒流体溶胀。保持 时间可为例如至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟或至少60分钟。保持时间可例如在约15 分钟至约120分钟范围内，或在约30分钟至100分钟范围内，或在60分钟至90分钟范围内。
[0079] 如上文关于核屯、颗粒之描述所述，该方法可包括在肠溶包衣之前对核屯、颗粒进行 分类(例如筛分）的步骤，W保留预定尺寸范围内的颗粒，例如尺寸在约0.7mm至约2.8mm范 围内，或在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内，或上文关于核屯、颗粒 所述的任何范围。
[0080] 如上文关于珠粒之描述所述，该方法可包括在肠溶包衣之后对珠粒进行分类（例 如筛分）的步骤，W保留预定尺寸范围内的颗粒，例如尺寸在约0.7mm至约2.8mm范围内，或 在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内，或上文关于核屯、颗粒所述的 任何范围。
[0081] 在挤出及滚圆方法中，W下可选特征可个别使用或其一或多者组合使用。水可用 作造粒剂。微晶纤维素可作为滚圆助剂用于核屯、颗粒中。核屯、颗粒中可包括径丙甲纤维素 作为黏合剂。挤出筛孔尺寸可为1.0mm。滚圆机之摩擦板可具有网纹。滚圆机之摩擦板的网 纹可具有至少3mm或大于3mm或至少4mm或大于4mm或在约3mm至约7mm范围内或约5mm之方形 间距。滚圆时间可小于约5分钟，或小于约4分钟，或小于约3分钟，或小于约2分钟，或至多1 分钟。滚圆颗粒可包括非球形颗粒（亦即不规则形状），例如其实质性部分，例如至少 20wt. %或至少30wt. %或至少40wt. %或至少50wt. %或至少60wt. %或至少70wt. %。
[0082] 珠粒及/或所填胶囊可在干燥剂存在下储存。珠粒及/或所填胶囊可在氧吸收剂存 在下储存。
[0083] 举例而言，上述各种参数组合之方法之一实施例包括制备包含半脫胺珠粒之医药 剂型的方法，该方法包含形成水分含量在约20wt. %至约40wt. %范围内之包含半脫胺酒石 酸氨盐及赋形剂(视情况为微晶纤维素）的湿块，将包含半脫胺酒石酸氨盐及赋形剂的湿块 挤出且滚圆W制成核屯、颗粒，依目标粒径范围(视情况为0.7mm至2.5mm)对核屯、颗粒进行分 类，用肠溶性聚合物包覆所分类之核屯、颗粒W形成包含核屯、颗粒及肠溶膜的珠粒，及依目 标粒径范围(视情况为0.7mm至2.5mm)对珠粒颗粒进行分类。 巧084]用途/投药
[0085] 对于剂型之投与，可使用约IOOmg至1000 mg范围内之总重量(基于游离碱）。剂型可 经口投与罹患显示需用半脫胺之病状的患者，该病状包括(但不限于)脫胺酸病及其他代谢 及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、亨廷顿氏病、己金森氏病、莱特症候群 及其他疾病；用作自由基及福射防护剂;及用作肝保护剂。在本文所述的任何方法中，涵盖 治疗人类。本发明之组合物可与适用于治疗脫胺酸病及神经变性疾病及病症的其他疗法组 合使用。举例而言，吗I噪美辛（indomethacin)疗法（I n dO C i d狼或E nd01瑕）为用于治疗 类风湿性关节炎及腰痛的消炎药，但其可用于降低水及电解质尿损失。在患有脫胺酸病的 儿童中，吗I噪美辛降低尿量且因此降低约30%、有时一半的液体消耗。在大多数情况下，此 与食欲改善有关。吗I噪美辛疗法通常沿用数年。
[0086] 其他疗法可与本发明之方法及组合物组合W治疗归因于脫胺酸病或由脫胺酸病 引起的疾病及病症。尿憐损失导致例如何僕病，且可能需要给予憐补充物。肉碱损失于尿中 且血液含量较低。肉碱允许肌肉利用脂肪来提供能量。有时需要补充激素。有时，甲状腺不 能产生足够的甲状腺激素。其W甲状腺素(滴剂或锭剂)形式给予。当膜脏不产生足够的膜 岛素时，有时需要膜岛素疗法(若出现糖尿病）。此等疗法对于经半脫胺治疗之儿童的必要 性变得很小，因为半脫胺疗法保护甲状腺及膜脏。一些青少年男孩若青春期较晚，则需要睾 酬疗法。若生长不足，则尽管水电解质平衡良好，亦显示需要生长激素疗法。因此，此等疗法 可与本文掲示的组合物及方法组合。
[0087] 本发明之方法或组合物之有效性可藉由量测白血球脫胺酸浓度来评估。医学专业 人员根据例如白血球中之脫胺酸浓度及对药物的耐受能力来进行剂量调整及治疗。包括使 用奥美拉挫(omeprazoleK Prilose心够）的其他疗法可减少投与半脫胺的副作用，诸如腹 痛、烧屯、、恶屯、、呕吐及厌食，此等副作用可由例如半脫胺诱发之胃酸分泌过多引起。
[0088] 另外，使用肠溶包衣半脫胺可「活化」各种前药。前药具有药理学惰性，其本身在体 内不起作用，然而其一旦被吸收，则前药分解。前药途径已成功地用于许多治疗领域，包括 抗生素、抗组织胺及溃瘍疗法。使用前药之优点在于，活性剂在化学上被隐蔽且直至药物自 肠中传递至身体细胞内时才释放活性剂。举例而言，许多前药利用S-S键。弱还原剂馈如半 脫胺)还原此等键且释放药物。因此，本发明之组合物与用于定时释放药物之前药组合使 用。在此态样中，可投与前药，随后(在期望时间）投与本发明之肠溶包衣半脫胺组合物W活 化前药。 实例
[0089] 提供W下实例用于说明且不意欲限制本发明之范畴。 实例1-珠粒制备
[0090] 经由配备有0.094" (2.3876mm)筛、W500RPM操作的Comil研磨半脫胺酒石酸氨盐 及赋形剂(微晶纤维素、径丙甲纤维素、十二烷基硫酸钢）。各成分之量(每75mg半脫胺胶囊） 为半脫胺酒石酸氨盐258mg+/-37. Omg;微晶纤维素67. lmg+/-9.6mg;径丙甲纤维素17.2mg +/-2.5mg;及十二烷基硫酸钢1.75mg+/-0.25mg。首先使半脫胺酒石酸氨盐、随后使赋形剂 巧圣丙甲纤维素2910-5、十二烷基硫酸钢及微晶纤维素)通过Comil。半脫胺酒石酸氨盐与赋 形剂干燥渗合约15分钟。在W47rpm之设定点速度混合的同时，向所渗合组分中缓慢添加纯 化水(添加约4分钟）。添加水之后，湿渗合物再混合一分钟，总共5分钟。
[0091] 收集湿渗合物样品且根据干燥损失化OD)测定水分含量。将湿块排放于聚乙締内 衬之纤维圆筒中且保持60至90分钟后挤出/滚圆。
[0092] 将粒化湿块WIOORPM设定点之馈料速度装载至配备有1 .Omm筛的NICA挤出机上且 ^551?^巧0-601?^)之设定点速度挤出。立即使用配备有5.0皿网纹状摩擦板的化〔4滚圆机 将挤出产物滚圆。W625RPM(500-700RPM)之目标速度滚圆40至60秒。颗粒收集于双重聚乙 締内衬之纤维圆筒中且在室溫下储存用于进一步加工。
[0093] 湿颗粒在Niro流化床干燥器中干燥，其中入口空气溫度设定点为70°C(60-80°C)。 当未破碎颗粒之水分含量达到^ 1.0%w/w(根据L0D)时，干燥完成。当出口空气溫度达到约 50°C时，开始采集颗粒样品且持续至含1.0%之接受准则。将干燥颗粒转移至衬有双重聚乙 締袋的纤维圆筒中且在室溫下储存。
[0094] 干燥颗粒经由#12网目筛及#20网目筛筛分。将通过#12网目且保留于#20网目上的 颗粒作为产物收集于双重聚乙締内衬之容器中，该等容器之外层内衬中具有干燥剂及氧吸 收剂包。所收集产物需要时可再通过筛。大于#12网目及小于#20网目的颗粒不作为包衣产 物保留。
[0095] 在配备有螺旋奖式混合器的混合槽中制备EiKlragit L30 D-55、巧樣酸S乙醋及 滑石于纯化水中的肠溶包衣溶液且置放于天平上。将Eiulragit L 30 D-55经由60网目筛添 加至可携式混合槽中。最终溶液混合至少30分钟且在包衣过程中连续混合。W75mg半脫胺 胶囊计，包衣成分之量为：Eu化agit L30 D-5566.2mg+/-9.5mg;巧樣酸S乙醋6.65mg+/-0.95mg;滑石 15.3mg+/-2.2mg。
[0096] 填装使可携式混合槽与Niro流化床干燥器连接的喷液管路。启动包衣过程之前， 在磅砰上称取容器空重。包衣溶液之喷雾量是W使核屯、颗粒重量增加25%所必需的量计 算。
[0097] 将核屯、颗粒装载于Niro流化床干燥器中，Niro流化床干燥器配备有自底部1.0mm 喷嘴喷雾之精密包衣机、30mm满旋加速器及300WI1滤网罩。包衣制程参数提供于下表中。
[0098] 一旦施加目标重量之包衣溶液（干燥颗粒重量之25% )，则对珠粒称重W确认> 25.0%之重量增幅。若重量不为无包衣颗粒重量之^ 25.0%，则包衣制程持续进行至达成 > 25.0%为止。
[0099] 包衣珠粒在45°C (35-55°C)之入口溫度设定点及350scfm( 300-400scfm)之入口空 气体积设定点干燥，直至包衣珠粒之LOD为^ 2.0%w/w。一旦达到L0D，关停入口空气加热且 珠粒在300-400scfm之入口空气体积下循环直至产物溫度达到不超过(NMT)30°C。
[0100] 计算干燥包衣珠粒之增重W确认达成^ 31.0%之最大增重。目测检查确认，不同 珠粒的肠溶膜厚度不一致，而是存在肠溶膜厚度之分布。
[0101] 依次经由#12网目及#20网目筛筛分所干燥的包衣珠粒。通过#12网目筛及保留于# 20网目筛上的珠粒作为产物收集于双重聚乙締内衬之纤维圆筒中，该等纤维圆筒之外层内 衬中具有干燥剂及氧吸收剂罐。网筛分析测试可作为制程中测试进行，W确认珠粒在如下 限值范围内：醒T 5%保留于#12网目筛（1.68mm)上且NMT 10%通过#20网目筛(0.84mm)。若 结果不在限制范围内，则可藉由再筛选对产物进行分类，直至网筛分析结果满足规定限值。
[0102] 所干燥的包衣珠粒在囊封之前用滑石进行润滑。包衣珠粒装载于V形渗合机中；向 包衣珠粒中添加滑石粉（W包衣珠粒总重量之0.5%w/w计算）。内含物混合至少五分钟。经 润滑的包衣珠粒转移至双重聚乙締内衬之纤维圆筒(其外层内衬中具有干燥剂及氧吸收剂 包）中且在室溫下储存。经润滑的包衣珠粒用于制造75mg 0号胶囊及25mg 3号胶囊。一批包 衣珠粒可例如作为75mg强度分批填充或可分开W填充75mg与25mg强度。
[0103] 使用自动化囊封机，WSO-IOOspm的速度填充75mg硬明胶胶囊直至目标填充重量， 其经计算可达成每个胶囊75mg半脫胺游离碱。25mg硬明胶胶囊亦用自动化囊封机W50-TOspm之速度填充。用料斗将珠粒引入囊封制程中。 实例2-粒径分布
[0104] 经由分析性筛分对经由如本文所述之挤出及滚圆制程制备的多批半脫胺酒石酸 氨盐肠溶包衣珠粒进行粒径分布的分析。结果列于下表中。
实例3-药物动力学
[0105] 使用Cystagon及根据本文实例1之方法制备之半脫胺酒石酸氨盐抗胃性珠粒 (CBGB)之胶囊进行群体PK研究。
[0106] 在拥有9位患者的研究中，首先研究单次剂量之CBGB胶囊给予后之药物动力学 (PK)与药效学(PD)关系，且与单次剂量之立即释放型半脫胺酒石酸氨盐对比。相对于450mg 剂量校正之后，CBGB之最大血浆含量Cmax、AUC 0-化及AUC 0-12KCBGB直接利用血浆含量 数据计算且立即释放型半脫胺利用双倍AUC 0-化值计算，W代表两种剂量）（分别为27.70 ± 14.99 皿 ol/L、75.93 ± 39.22皿 ol*h/L 及99.26 ±44.21 皿 ol*h/L)低于立即释放型半脫胺 酒石酸氨盐（分别为 37.72±12.10皿〇1/1、96.00±37.81皿〇1地/1及192.00±75.62皿〇1* h/L) XBGB之药物动力学与延迟释放型调配物一致，适度结合至人类血浆蛋白（主要结合至 白蛋白）的CBGB半脫胺显示2.78 ± 1.56小时之Tmax，平均蛋白结合为约52%。在临床上W推 荐剂量达成的浓度范围内，血浆蛋白结合与浓度无关。
[0107] 其他研究如下进行。
[0…引 CBGB-A研究
[0109] 〇；^&记咨[email protected]巧法分配:在〇时（亦即，在早晨投与0；^別..江餐0:[email protected]剂量之前15分钟 内）（视为立即释放型半脫胺酒石酸氨盐（Cystagon?)投与后之波谷半脫胺/峰值WBC脫 胺酸之时间）收集一（1)个给药前PD样品。在与早晨Cy stagon?给予后之3个PK样品曲线 PK时间（2小时、4小时或6小时)之一者时间匹配的取样时间点收集另一（1)个PD样品。存在 六个相关血浆PK样品，此等样品收集于加寸(早晨给予Cystagon"^之前之15分钟内）；早晨 给予Cy S tag OXi 后30分钟;及1小时、2小时、4小时及6小时（随即下午给予C V S t a g 0 n K )〇
[0110]本发明胶囊疗法分配:在0.5小时（30分钟）时收集一（1)个给药后PD样品，此时间 视为投与CBGB胶囊后的波谷半脫胺/WBC脫胺酸峰值之时间。在与早晨给予CBGB后之样品曲 线PK时间（3小时、4小时、8小时、10小时或12小时)时间匹配的取样时间点收集两(2)个其他 PD样品。为了限制自相关之影响，随机分组不考虑经CBGB治疗之患者的并列取样时间。因 此，患者随机分配W下六对取样时间点之一 ：3小时及8小时、3小时及10小时、3小时及12小 时、4小时及8小时、4小时及10小时、4小时及12小时。存在九个相关血浆PK样品，其收集于0 时（早晨给予CBGB之前的15分钟内）、早晨给予CBGB后的30分钟、2小时、3小时、4小时、6小 时、8小时、10小时及12小时（随即晚上给予CBGB)。
[01川如Cyst-agon" SmPC中所推荐，接受早晨剂量之前30分钟进食(膳食或零食化 (若适用）接着Q細投与Cystagon?且投与早晨剂量及Q12H CBGB且（若适用）接着给予 Q12H CBGB。Cy St a gon'9与水一起投与且CBGB与酸性饮料一起投与。CBGB给予之前及之 后1小时应拒食乳制品。
[0112] CBGB-B 研究
[0113] 半脫胺投与空腹健康自愿者得到很稳定的PK参数，使得对于仅20名健康自愿者而 言，CBGB胶囊作为整体投与或作为其内含物散布于食物中投与之间有可能显示生物等效 性。
[0114] 举次剂量之后，首先测定空腹健康自愿者中之半脫胺PK参数，接着使用经由健康 自愿者得到的模型参数作为起始参数，测定处于稳定状态之患者中的半脫胺PK参数用于患 者模型。半脫胺之药物动力学模型是基于2隔室模型且WBC脫胺酸之药效学模型是基于抑制 性Emax模型。（Belldina，E.B.，M.Y.Huang等人（2003) ."Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of cysteamine bitartrate in paediatric nephropathic cystinosis patients/^Br J Clin Pharmacol 56(5):520-525.)〇
[011引由于对健康自愿者之CBGB研究并非针对Cystagon'6,因此空腹健康自愿者之数 据（Gangoiti，J.A.，M.Fidler，等人（2010) ."Pharmacokinetics of enteric-coated cysteamine bitartrate in healthy adults：a pilot study.''Br J Clin Pharm ac ol 70(3) :376-382)用于测定Cys化gon?之初始PK模型参数。且此数据集中之关于EC-半脫 胺（亦即Cystagon"之Eu化agit L50D 55肠溶包衣胶囊，一种提供延迟释放型半脫胺酒 石酸氨盐的不同方式）的数据用于比较目的。
[0116]生物等效性设计成显示口服完整CBGB胶囊与口服敞开CBGB胶囊之内含物与苹果 酱混合物之间的生物等效性。在交叉设计研究中，二十(20)个健康成人(平均年龄37岁，范 围为19岁至64范围）接受两种呈递:8(75mg)完整胶囊相对于8(75mg)敞开胶囊。
[0118]关于CBGB之两种不同呈递方式（敞开及完整)之此群体PK模型的结论为，CBGB W完 整胶囊形式与W散布于苹果酱中之敞开胶囊形式投与之间的唯一差异表现为滞后时间之 间的差异:如所预期，珠粒之吸收起始时间仍被延迟(85分钟），但稍微小于明胶胶囊须首先 溶解的时间（108分钟)且此对于Tmax并无太大影响（敞开胶囊为190分钟，而完整胶囊为194 分钟），原因为早期大概仅少量珠粒溶解。
[0119] 然而，CBGB之两种呈递方式（敞开与完整）之间及立即释放型半脫胺酒石酸氨盐（ Cystagcnik')与延迟释放型EC-半脫胺之间的比较显示，半脫胺在CBGB给予后的吸收不仅 更延迟（€孕8{3客〇[email protected]了心<<〔868 1'心<<￡(：-半脫胺1'心），而且因吸收比￡(：-半脫胺慢 (〔866 1(3<<0；>巧1;巧0;1：1'^1(3*￡(：-半脫胺1(3)而进一步延长。不希望受任何特定理论束 缚，预期CBGB调配物在吸收方面之差异与一或多种因素有关，包括CBGB调配物中之珠粒尺 寸之分布及多个珠粒之时间渐进性溶解及/或珠粒形状之不规则及/或CBGB调配物中之肠 溶膜厚度之分布。 实例4-纯度及稳定性
[0120] 已对根据实例1制备的CBGB调配物进行长期稳定性测试。CBGB产物中之主要杂质 为脫胺(熟知的相关物质(二聚物））。
[0121] 使用较敏感及较小选择性的方法产生在CBGB调配物及使用半脫胺酒石酸氨盐之 商业产品Cy stagon?中发现若干杂质的观测结果。经由使用逆相HPLC，已鉴别出CBGB调 配物相关物质层析谱中所观测到之六个峰为产物降解物(特定而言，半脫胺酒石酸氨盐降 解物）。两批Cy Stagon ?藉由相同测试法评估。在代表性CBGB层析谱中所观测到之杂质 在Cy S Iagon中亦观测到。
[0122] 杂质分析法
[0123] 藉由使用XBRIDGE C18管柱（尺寸：150mm X 4.6mm;填料粒径：3.5皿）的梯度溶离 HPLC(Waters ,Milford,Massachusetts)评估半脫胺酒石酸氨盐样品。自动取样器溫度为4 °C。将约10化或约100化样品注射至管柱上。管柱溫度为40°C且样品根据W下概况、W 1. OmL/min之流动速率溶离：
[0124] 移动相A含有23.6mM 1-辛烧横酸钢及29.OmM憐酸钢(pH 2.6)/乙腊/甲醇85/3/12 (v/v/v)。移动相B含有0.20M 1-辛烧横酸钢及0.10M憐酸钢(pH 2.6)/乙腊/甲醇10/18/72 (v/v/v)。1-辛烧横酸纯度为^ 98%。使用UV侦测器在210nm进行侦测。
[0125] 参考溶液制备。半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之参考溶液如下制备。使用 低光化玻璃器皿，制备在移动相A中具有0.54mg/mL半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之 标称浓度的工作标准及工作检查标准溶液。使用低光化玻璃器皿，制备在移动相A中具有 0.30mg/mL半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之标称浓度的工作灵敏性溶液，其对应于 半脫胺之定量极限（limit of quantification，LOQ)。使用之前不超过7天，藉由卡尔费歇 尔滴定（Karl Fischer titration)或热角军重量分析（thermal gravimetric analysis， TGA)测定半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物之水含量。参考标准物在氮气下保护下冷藏 储存。
[0126] 珠粒制备型分析样品制备。根据W下程序制备半脫胺酒石酸氨盐抗胃性珠粒 (CBGB)用于分析。使用球磨，在27化历时约1分钟将约3.7g CBGB珠粒研磨成细粉末。将细粉 末转移至班巧色瓶中储存。藉由添加370.4mg±5mg细粉末至250mL低光化容量瓶中且用移 动相A稀释来双重复制备储备珠粒制备型分析样品溶液。混合物用揽拌棒揽拌至少15分钟。 经由0.45皿耐绝过滤器过滤约15mL所得溶液，前5mL丢弃。所得储备珠粒制备型分析样品溶 液之半脫胺浓度为约0.300mg/mL。藉由将4.〇1111储备珠粒制备型分析样品溶液置放于251111 低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作珠粒制备型样品溶液。所得工作珠粒制 备型样品溶液之半脫胺浓度为约0. 〇48mg/mL。
[0127] 分析样品制备。根据W下程序制备CBGB胶囊用于分析。为了减少暴露于光及氧，一 天内完成样品制备(从完整胶囊之初始称重至样品小瓶向HPLC装载）。对十个胶囊称重。将 胶囊内含物排空且对空壳称重W测定平均胶囊填充重量。使用球磨，在27化历时约1分钟将 胶囊内含物研磨成细粉末。将细粉末转移至班巧色瓶中储存。藉由添加1个胶囊之适量细粉 末(如依据平均胶囊填充重量所测定)至25mL低光化容量瓶中且用移动相A稀释来双重复制 备储备样品溶液。混合物用揽拌棒揽拌至少15分钟。所得溶液在约3400rpm离屯、5分钟。经由 0.45皿耐绝过滤器(4。1'〇(113(3,251]11]1直径)过滤约151111^离屯、溶液，前51]止丢弃，获得储备样品 溶液。藉由将6.OmL储备样品溶液(对于25mg胶囊)或2.OmL储备样品溶液(对于75mg胶囊)置 放于IOmL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作样品溶液。
[0128] 内含物均一性样品制备。根据W下程序制备CBGB胶囊用于分析。为了减少暴露于 光及氧，一天内完成样品制备(从完整胶囊之初始称重至样品小瓶向HPLC装载）。对十个胶 囊称重。将各胶囊之内含物排入各别研鉢中且对空壳称重W测定个别胶囊填充重量。向研 鉢内添加约1至2mL移动相A。珠粒立即研磨成糊状物。若需要，则向糊状物中再添加多达总 共5mL的移动相A。糊状物转移至250mL低光化容量瓶中。研鉢及巧用移动相A充分冲洗且冲 洗溶液收集于同一烧瓶中。移动相A填满烧瓶之约四分之=且揽拌至少15分钟。烧瓶用移动 相A补足。经由0.45皿耐绝过滤器(Acrodi SC, 25mm直径)过滤约20mL所得溶液，前SmL丢弃， 获得储备CU样品溶液。藉由将12. OmL储备CU样品溶液(对于25mg胶囊)或4. OmL储备CU样品 溶液(对于75mg胶囊)置放于25mL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作CU样品 溶液。所得工作CU样品溶液之半脫胺浓度为约0.048mg/mL。
[0129] 资料分析。半脫胺工作标准溶液浓度是根据W下方程序计算:半脫胺浓度(Cstd) =半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物mg X Pf/25. OmL
[0130] Pf表示标准材料之纯度系数。Pf是根据W下方程序计算:Pf = BX (100-水）XC/100 其中B =半脫胺酒石酸氨盐分析性参考标准物中之无水半脫胺游离碱(标准瓶标签上 W十进制值表示）， 水=水含量，如使用前不超过7天依据卡尔费歇尔滴定或TGA所测定（W百分比表示）， 及 C=脫胺校正值(W标准瓶标签上之十进制值表示）。
[0131] 每个胶囊之半脫胺量是根据W下方程序计算:每个胶囊之半脫胺mg= (Asam/Astd) XCstdXDFX (AveWt/SamWt) 其中Asam=在10化注射情况下，样品层析谱中之半脫胺峰面积， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL)， DF =稀释系数(对于75mg胶囊为125;对于25mg胶囊为41.6667)， Ave化=平均胶囊填充重量(mg)，及 SamWt =样品重量(mg)。
[0132] 对于内含物均一性，根据W下方程序计算每个胶囊之半脫胺量:每个胶囊之半脫 胺mg = (Asam/Astd) X Cstd X DF 其中Asam=在10化注射情况下，样品层析谱中之半脫胺峰面积， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL )，及 DF =稀释系数(对于75mg胶囊为1562.5;对于25mg胶囊为520.8)。
[0133] 对于珠粒制备型分析，根据W下方程序计算每个胶囊之半脫胺量:每个胶囊之半 脫胺mg = (Asam/Astd) X Cstd X DF X (Ave化/SamWt) 其中Asam=在10化注射情况下，样品层析谱中之半脫胺峰面积， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL)， DF =稀释系数(使用75mg稀释系数1562.5)， Ave化=平均胶囊填充重量(mg)(使用目标填充重量370.4mg)，及 SamWt =样品重量(mg)(使用样品制备中所用的实际重量）。
[0134] 根据W下方程序计算分析、内含物均一性及珠粒制备型分析样品溶液的标签宣称 百分比（％ LC): % LC =(半脫胺 mg) /LC X 100 % 其中半脫胺mg =依据上文适用方程式所计算的量，且LC =标签宣称之量(75mg或25mg) (珠粒制备型分析使用75mg)。
[0135] 与半脫胺酒石酸氨盐(包括半脫胺杂质）相关之物质(诸如脫胺）的量是根据W下 方程序计算： 相关物质mg= (ARs/Astd) X (Cstd/RRF) XDFX (AveWt/SamWt) 其中Ars =在10化L注射情况下，工作样品溶液层析谱中之任何相关物质之峰面积(RRT 0.48之前的峰值不考虑;移动相A/空白（100化注射)之第二次注射之层析谱中所观测到之 峰值亦不考虑）， Astd =在10化注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半脫胺平均峰面积， Cstd =工作标准溶液中之半脫胺浓度(mg/mL)， RRF=相对反应系数(脫胺为0.98;其他相关物质为1.00)， DF =稀释系数(对于75mg胶囊为12.5;对于25mg胶囊为4.16667)， Ave化=平均胶囊填充重量(mg)，及 SamWt=由工作样品溶液制得之样品细粉末重量(mg)。
[0136] 脫胺及其他个别相关物质之重量百分比是根据W下方程序测定： 个别相关物质％ =相关物质mg/半脫胺mg X 100 % 其中相关物质mg =上文所计算之相关物质之量，及 半脫胺mg =分析样品中之半脫胺之量。
[0137] 总相关物质之百分比是藉由对大于或等于0.05%之所有相关物质求和来确定。28 分钟之后的峰值不考虑。与不考虑与纯度计算无关之早期溶离峰之先前电化学侦测方法相 比，上述方法测定早期峰为杂质且如上文所述求出早期溶离峰之积分。
[0138] 缉里
[0139] 将两批Cy stagon'i'分配于标准制药容器中且经查证完全在制造商之有效期内。 一批由健康照护提供者提供。将其分配于标准制药瓶中且由健康照护提供者查证完全在有 效期内。藉由测试法分析时，使用上述分析显示W半脫胺重量计含有9. Iwt%脫胺及10.3% 总相关物质。第二批分析的CystagOii"根据批号鉴别。藉由上述分析法进行分析时，显 示W半脫胺重量计含有5.2wt%脫胺及5.7%总相关物质。每批Cy stagon?均在标签指 定条件下装运及储存。
[0140] 藉由上述分析法分析两批代表性CBGB胶囊调配物且显示，在制造时，W半脫胺重 量计分别含有3.7wt%脫胺及3.6wt%脫胺。W半脫胺重量计，两批中之相关物质之总量为 4.2wt%。
[0141] 各批CBGB产物在各种包装及储存条件下进行稳定性测试，接着使用上述分析法分 析其纯度。结果显示于下表中。
[0142] 根据实例1的其他CBGB产物样品在各种包装及储存条件下进行长期稳定性测试， 接着使用上述分析法分析其纯度。结果显示于下表中。
I在第6个月经拉伸、但在室湿下保持直至新参考标准物合格（第B个月）的样品
I在第6个月经拉伸、但在室溫下保持直至新参考标准物合格(第8个月）的样品
[0143] 所有上述CBGB样品满足耐酸性准则(不超过标签宣称之10%(Q)之半脫胺在2小时 之后溶解于0.1 N HCl中）及溶解准则(不少于标签宣称之70% (Q)之半脫胺在30分钟之后溶 解于0.2M憐酸钢缓冲液(pH 6.8)中）。
[0144] 上文描述仅为了清晰理解而提供，且应了解其无不必要的限制 ，属于本发明范畴 内之润饰对于一般熟习此项技术者而言可为显而易见的。
[0145] 在通篇本说明书及随附权利要求中，除非上下文另有需要，否则应了解「包含 (comprise)」一词及变形(诸如「comprises」及「comprising」）暗指包括所述整数或步骤，或 整数或步骤之群组，但不排除任何其他整数或步骤，或整数或步骤之群组。
[0146] 在通篇说明书中，在组合物描述成包含组分或材料的情况下，除非另有描述，否则 涵盖组合物亦可主要由或由所述组分或材料之任何组合组成。同样，在方法描述成包含特 定步骤的情况下，除非另有描述，否则涵盖方法亦可主要由或由所述步骤之任何组合组成。 本文中说明性适当掲示的本发明可在本文中未特定掲示之任何元素或步骤缺少时实施。
[0147] 本文中掲示之方法及其个别步骤的实施可人工进行且/或藉助于由电子设备提供 的自动操作来进行。虽然已参考特定实施例描述方法，但一般熟习此等技术者容易了解可 使用其他方式执行与该等方法相关之活动。举例而言，除非另有描述，否则可改变不同步骤 之次序而不偏离该方法之范畴或精神。另外，一些个别步骤可组合、省略或进一步细分成其 他步骤。
[0148] 本文中引述之所有专利、公开案及参考文献W全文引用的方式并入本文中。在本 发明与所并入专利、公开案及参考文献之间有冲突的情况下，应W本发明为准
【主权项】
1. 一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接 受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠 粒的特征为粒径之分布。2. -种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接 受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠 粒的特征为肠溶膜厚度之分布且该等多个珠粒的特征视情况为粒径之分布。3. 如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中该等珠粒之粒径在约0.7mm至约 2.5mm范围内，或在约0.7mm至约2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。4. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中至少80wt%具有约850μηι至约1180μηι范围内之粒径。5. 如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中该等珠粒中5wt%或小于5wt%保 留于#12网目（1.68mm)筛上且10wt%或小于10wt%通过#20网目（0.84mm)筛。6. 如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中小于5wt%保留于1400μηι筛上。7. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中小于30wt%保留于1180μηι筛上。8. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中小于70wt%保留于ΙΟΟΟμηι筛上。9. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠 粒中小于20wt%保留于850μηι筛上。10. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中至少15wt%保留于1180μηι筛上。11. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中至少50wt%保留于1ΟΟΟμπι筛上。12. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等 珠粒中至少1 〇wt%保留于850μηι筛上。13. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为中值 粒径在约850μηι至约1180μηι范围内。14. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中用肠溶膜材料之增重表示的肠溶 膜厚度之该分布以该等包衣珠粒之重量计在约2%至约14%范围内。15. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该珠粒核心颗粒赋形剂包含填充 剂及黏合剂。16. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该半胱胺（呈游离碱形式)存在于 该珠粒核心颗粒中的量为至少l〇wt. %或至少15wt. %或至少20wt. %。17. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中呈酒石酸氢盐形式之该半胱胺存 在于该珠粒核心颗粒中的量为至少50wt. %，或大于50wt. %，或至少55wt. %，或至少 60wt. %，或至少65wt. %，或至少70wt. %，或至少75wt. %，或至少80wt. %。18. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该半胱胺或其医药学上可接受之 盐为半胱胺酒石酸氢盐。19. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中以该等珠粒核心颗粒之重量计，该 肠溶膜存在之量在约20%至约40%或约25%至约35%增重之范围内，或在约25%至约31 % 增重之范围内。20. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等珠粒核心颗粒中5wt%或小于 5wt%保留于#12网目（1.68mm)筛上且10wt%或小于10wt%通过#20网目（0.84mm)筛。21. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等肠溶包衣珠粒的特征为耐酸 性，使得在两小时时段之后，该等珠粒中之不超过10%之该半胱胺溶解于0.1NHC1溶液中。22. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等肠溶包衣珠粒的特征为溶解 性，使得在pH6.8缓冲之溶液中，在20分钟内，该半胱胺或其医药学上可接受之盐中80%释 放。23. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，进一步包含封闭该等珠粒的胶囊壳。24. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均Tmax大于75分 钟，或至少110分钟，或至少2小时，或在约2.2小时至约3.48小时范围内，或在约2.22小时至 约3.34小时范围内，或为约2.78小时。25. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均Cmax相对于 450mg剂量校正是在约22.16ymol/L至约34.63ymol/L范围内，或在约22.16ymol/L至约 33.24ymol/L范围内，或为约22.7ymol/L。26. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均AUC(0至6小时） 相对于450mg剂量校正是在约60.74μηιο1 ·h/L至约94.91μηιο1 ·h/L范围内，或在约60.74μ mol·h/L至约91 · 12μηιο1 ·h/L范围内，或为约75·93μηιο1 ·h/L。27. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均AUC(0至12小 时）相对于450mg剂量校正是在约79.41μηιο1 ·h/L至约124.08μηιο1 ·h/L范围内，或在约 79 · 41μηιο1 ·h/L至约 119 ·Ι?μπιο?·h/L范围内，或为约99 · 26μηιο1 ·h/L。28. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为该剂型于硬胶囊壳中口服时 与该等珠粒不随胶囊壳口服具有生物等效性。29. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，该剂型于硬胶囊壳中口服时 展现的Cmax在该等珠粒不随胶囊壳口服时所展现之Cmax的80 %至125 %或80 %至120 %范 围内。30. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，该剂型于硬胶囊壳中口服时 展现的AUC(0-12h)或AUC(O-inf)在该等珠粒不随胶囊壳口服时所展现之AUC(0-12h)或AUC (Ο-inf)的 80%至 125%或 80%至 120% 范围内。31. -种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐的核 心颗粒及包围该核心的肠溶膜，该剂型的特征为，空腹口服后之平均药物动力学参数为： Tmaxl94 ± 38 分钟，Cmax2 · 3 ± 0 · 6mg/L，及/或AUC(0_inf_D)0 · 84 ± 0 · 19min*mg/L/mg，或生 物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80 %至125%或80 %至120 %范围内。32. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该Tmax、Cmax及AUC是在人类中加 以评估。33. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在25°C及40 %相对湿度下储 存12个月或18个月或24个月或30个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt. %胱胺，如藉由 逆相HPLC联合210nmUV侦测所测定。34. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在25°C及60 %相对湿度下储 存6个月或12个月或18个月或24个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt. %胱胺，如藉由逆 相HPLC联合210nmUV侦测所测定。35. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在40°C及75 %相对湿度下储 存3个月或6个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt.%胱胺，如藉由逆相HPLC联合210nm UV侦测所测定。36. 如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征进一步为，在所述储存条件及时 间下，以半胱胺之量计具有小于8wt.%总相关物质（杂质），如藉由逆相HPLC联合210nmUV 侦测所测定。37. -种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐、填充 剂(视情况为微晶纤维素）、黏合剂(视情况为羟丙甲纤维素）的核心颗粒及包围该核心的肠 溶膜(视情况为EudragitL30D-55)， 其中该多个珠粒的特征为在约〇. 7mm至约2.5mm范围内之粒径分布； 其中以该等珠粒核心颗粒之重量计，该肠溶膜存在之量在约20 %至约40 %范围内； 且其中该等珠粒安置于胶囊壳中。38. -种治疗需要半胱胺之患者的方法，该方法包含向该患者投与如前述权利要求中 任一项所述之剂型。39. -种制备如前述权利要求中任一项所述之剂型的方法，该方法包含用肠溶性聚合 物包覆包含半胱胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核心颗粒以形成肠溶膜。40. 如权利要求39所述之方法，包含如下形成包含半胱胺或其医药学上可接受之盐的 该核心颗粒:将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物造粒且研磨，及/或将半 胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出且滚圆。41. 如权利要求40所述之方法，其中该赋形剂包含微晶纤维素。42. 如权利要求39至41中之任一项所述的方法，其中该形成包含将半胱胺或其医药学 上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出及滚圆。43. 如权利要求40至42中任一项所述之方法，其中该造粒混合物在干燥之前的水分含 量在约25wt至约35wt.%范围内，或在约28wt. %至约32wt. %范围内，或为至少约 28wt· %，或为至少约28 · 5wt· %。44. 如权利要求39至43中任一项所述之方法，进一步包含在肠溶包衣之前，对该等核心 颗粒进行分类以保留预定尺寸范围内的颗粒，或尺寸在约〇.7mm至约2.8mm范围内、或在约 0.7mm至约2.5mm范围内、或在约0.8mm至约1.7mm范围内的颗粒。45. 如权利要求39至44中任一项所述之方法，进一步包含对该等肠溶包衣核心颗粒进 行分类以保留预定尺寸范围内的颗粒，或尺寸在约〇.7mm至约2.8mm范围内、或在约0.7mm至 约2.5mm范围内、或在约0.8mm至约1.7mm范围内的颗粒。46. 如权利要求39至45中任一项之方法，进一步包含将该等肠溶包衣珠粒囊封于胶囊 壳中。47. -种制备包含半胱胺珠粒之医药剂型的方法，该方法包含：形成水分含量在约 20wt. %至约40wt. %范围内之包含半胱胺酒石酸氢盐及视情况为微晶纤维素之赋形剂的 湿块，将包含半胱胺酒石酸氢盐及赋形剂的该湿块挤出且滚圆以制成核心颗粒，依视情况 为0.7mm至2.5mm的目标粒径范围对该核心颗粒进行分类，用肠溶性聚合物包覆所分类之该 等核心颗粒以形成包含核心颗粒及肠溶膜的半胱胺珠粒，及依视情况为0.7_至2.5_的目 标粒径范围对该等珠粒颗粒进行分类。48.-种实质上如本文中所述的剂型及/或治疗方法。
【专利摘要】本发明揭示半胱胺之肠溶包衣珠粒剂型，以及制造及使用之相关方法。
【IPC分类】A61K9/32, A01N33/08
【公开号】CN105492000
【申请号】CN201480034647
【发明人】K.波维尔, R.穆特塔瓦拉普
【申请人】雷普特药品公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年6月17日
【公告号】CA2914770A1, EP3010491A1, EP3010491A4, US9173851, US9233077, US20140370085, US20150290139, US20160095827, US20160158170, WO2014204881A1, WO2014204881A8
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