用于治疗萎缩性胃炎的半胱氨酸或其衍生物的制作方法
用于治疗萎缩性胃炎的半胱氨酸或其衍生物的制作方法
【专利说明】用于治疗萎缩性胃炎的半脯氨酸或其衍生物
[0001] 发明背景. 发明领域. 本发明设及含有半脫氨酸（为心或〇-半脫氨酸)或N-乙酷半脫氨酸的药学上可接受的 组合物，其用于使用特定给药方案治疗(在胃体或胃窦或该两者中的)萎缩性胃炎。
[0002] 相关技术描述 萎缩性胃炎是胃粘膜的慢性炎，其导致胃腺细胞减少并且胃腺细胞最终被肠组织和纤 维组织代替。幽口螺杆菌化.pylori)感染又是导致萎缩性胃炎(AG)的主要致病因子，萎缩 性胃炎反过来是唯一最重要的胃癌（carcinoma of the StomachK或胃癌（gastric cancer))危险因子。然而，由于对幽口螺杆菌感染的治疗通常不能成功治疗萎缩性胃炎的 事实，后者通常被认为是不治之症，尤其是如果其已充分发展(即，为慢性）。
[0003] 在W02012143608中，提供一种针对所述问题的解决方案，其通过在对所述幽口螺 杆菌患者的治疗中包括了在1-4周的持续时间内施用含有半必需氨基酸(半脫氨酸）的组合 物。然而，该治疗并非针对在罹患幽口螺杆菌感染的患者中不罕见的萎缩性胃炎。
[0004] 只有萎缩性胃炎是熟知的胃癌和食管癌的危险因子。全球每年有约1，469,000例 的运些癌症类型被报道，即，它们构成所有癌症中的几乎10%。然而，胃癌和食管癌治愈率 低。
[000引所述类型的胃炎是慢性的并影响胃体或胃窦或该两者的粘膜（即，胃体-胃窦-或 全胃炎）。其组织学上的特征是胃粘膜的慢性炎症，伴随腺细胞减少，并且被肠型上皮(肠上 皮化生)和纤维组织代替。临床上，其特征是低胃酸症或胃酸缺乏，W及引起恶性贫血的内 因子(I巧减少。
[0006] 此外，若干种药物例如双喀达莫、一些含铁产品和抗真菌药(氣康挫、伊曲康挫）、 甲状腺素、阿扎那韦的吸收在胃酸缺乏的胃里被显著削弱。尤其在老年人中，严重肠道感染 (例如贾第虫病、追疾、难辨梭菌和肠出血性大肠杆菌)的风险增加。
[0007] 全球范围内，暴露于乙醒与每年超过=百万的新的胃肠癌有关，其占了所有癌症 的近25%。
[000引利用最近开发的检测，例如在EP2203745中描述的Gastro化nel ?检测，基于在血 液中的胃特异性生物标志物的水平可诊断出萎缩性胃炎和幽口螺杆菌感染两者。然而，运 些病症的常规治疗并不相同。
[0009] 虽然萎缩性胃炎(AG)主要是由幽口螺杆菌感染引起的，但是其不一定会在根除幽 口螺杆菌后被治愈。
[0010] 与AG有关的其它因素包括自身免疫病、恶性贫血(PA)和胃酸缺乏，均导致胃的微 生物定居。运也可在根除幽口螺杆菌之后发生。认为全世界有约5亿人罹患萎缩性胃炎/受 苦于胃酸缺乏的胃。
[0011] 随着所述生物标志物检测(Gas化OPanel ? )的发展，确定幽口螺杆菌根除是否已 成功，和该治疗是否也已成功治疗了 AG已变得可能。然而，重要的是，在幽口螺杆菌根除治 疗之后不能恢复的情况下，迄今为止还没有成功的治疗方法可用于治疗AG。
[0012]胃酸缺乏(例如由于AG)导致的在胃里形成的一些微生物能通过摄取的酒精的氧 化产生大量的乙醒。在缺氧条件下，运些微生物还能由葡萄糖产生乙醒。IARC已将存在于酒 精饮料中的和由乙醇内源性形成的乙醒归类为第1组人致癌物。可利用半必需氨基酸(半脫 氨酸，尤其是^心半脫氨酸形式的半脫氨酸)在酒精摄入之后和在吸烟期间消除唾液或胃 中的乙醒。更具体地，已显示W可控方式释放例如心半脫氨酸的制剂(例如，被称为Acetium @的制剂）可用于降低在酒精暴露期间形成的乙醒浓度，由此将致癌乙醒暴露量降至最低 (如EP1339394中所描述的）。然而，乙醒浓度的运种降低仅针对酒精暴露期间的时间段，因 此该作用是短期的(在理想情况下为几个小时），和剂量仅为该即时需求而设计。
[001引因此，需要新颖的给药方案，其除了根除幽口螺杆菌(AG的主要病原体似外，将能 够祀向并治疗AG。
【发明内容】
[0014] 本发明的一个目的为开发作为有效痊愈AG的给药方案待被施用的药学上可接受 的组合物。
[0015] 本发明另一个目的是开发有效根除幽口螺杆菌的药学上可接受的组合物的给药 方案。
[0016] 如在下文中所描述的和要求保护的，通过本发明实现运些和其它目的W及其优于 已知的组合物和给药方案的优点。
[0017]本发明基于W下的发现:在一段足够长的时间内施用半必需氨基酸：从心或〇-半 脫氨酸形式(或为N-乙酷半脫氨酸）的半脫氨酸时，其能够恢复(或治愈、或诱导痊愈)在胃 体和胃窦两者中的萎缩性胃炎。
[0018] 本发明设及含有一种或更多种半脫氨酸（其选自レ半脫氨酸、D-半脫氨酸和N-乙 酷半脫氨酸）的药学上可接受的组合物，当其W每天300至1500 mg的剂量在一段至少2个 月、通常长达2年，和可能更长的时间内施用时，优选在首个2-12个月之后使用减少的剂量， 用于治疗AG (或幽口螺杆菌感染）。
[0019] 更具体地，本发明的药学上可接受的组合物和给药方案的特征是在权利要求1的 特征部分中所述的内容。
[0020] 通过本发明获得显著的优点，因为其提供AG的有效(但溫和的）治疗方法，所述AG 是至今都缺乏任何有效治疗方法的病症。
[0021] 本发明还提供使用相同的组合物治疗幽口螺杆菌感染和AG两者的方法。
[0022] 此外，所使用的剂量的所述组合物具有对受试者完全无害的优点。
[0023] 其次，将参考W下详述更详细地说明本发明。
[0024] 发明实施方案详述 本发明设及用于治疗受试者的萎缩性胃炎(AG)的药学上可接受的组合物，其含有作为 活性剂的半必需氨基酸:半脫氨酸，尤其是心半脫氨酸、D-半脫氨酸或N-乙酷半脫氨酸，或 运些中的巧巾或巧巾的组合，所述组合物W每天300至1500 mg的剂量施用于所述受试者持续 至少2个月。
[0025] 可利用通过胃镜检查获得的组织样本分选出可能受益于所述治疗方法的受试者， 但是优选使用在从选定的受试者(优选为处于AG及其并发症风险中的受试者）中采集的体 液样本(优选血液样本)上进行的非侵入性生物标志物检测（例如Gastro化neI ?检测）来 实施诊断。
[0026] 此外，最适合地W2-4个月的时间间隔使用胃特异性标志物（例如Gastro化nel ? 检测的生物标志物)监测所述治疗方法的效果。
[0027] 所述受试者可W是人或动物患者，优选人患者。
[0028] 为记录长期功效并控制最终复发，优选持续（使用所述组合物的）所述治疗方法 3-、4-或6个月，或长达2年，甚至在阴性的生物标志物检测结果之后，可能地在首个6个月之 后减少半脫氨酸剂量为每天300至900 mg。
[0029] 类似地，优选(甚至在AG治愈之后)持续施用所述组合物作为预防药，其使用剂量 为100至300 mg的活性半脫氨酸药剂(在饮用任何酒精饮料之前施用），目的是为了降低复 发AG或幽口螺杆菌感染的风险。运还可能降低将来胃癌的风险。
[0030] 除了所述半脫氨酸组分W外，所述组合物还可含有其它活性剂，例如常规抗生素、 馨合剂和〇-径基酸化ICA)，或其它酸(例如盐酸甜菜碱或谷氨酸），或胃蛋白酶或该两者，W 减轻与胃酸缺乏的胃和/或幽口螺杆菌感染有关的任何病症，并且另一目的为阻止半脫氨 酸转化为低反应性的脫氨酸。
[0031 ]优选将所述组合物配制成单片或多室( multi-padicular)片剂、胶囊剂、锭剂、巧 嚼胶姆剂(chewing g皿S)或像运样的颗粒，或配制成凝胶的物理结构。主要地，制剂旨在通 过将所述活性剂运送至其期望的作用位点（即，胃）来提供局部作用。因此，所述组合物的载 体中的至少一种将选自已知可促进所述活性剂的控释且尤其是缓释的那些。术语"载体"此 处还包括填充剂和粘合剂。
[0032] 因此，最佳载体优选选自使用一个单元剂量(祀向AG,优选作为单一疗法)能够在 至少30分钟的时间内维持药物活性剂的有效浓度在胃中的那些。
[0033] 更优选地，所使用的载体选自能够控制所述活性剂的释放速率的那些，W便运些 化合物在60-120分钟的时间内被局部释放在胃中。
[0034] 运类载体的实例为选自各种壳聚糖、海藻酸盐例如海藻酸钢、氨氧化侣、簇甲基纤 维素钢、碳酸氨钢和肠溶性聚合物(enteric polymer),优选选自肠溶性聚合物的物质。运 类载体可单独使用，尤其是当预期的释放时间为30-60分钟时，或者在预期的释放时间超过 60分钟的情况下，运类载体可作为两种或更多种物质的组合使用。
[00巧]所述组合物的单单元（single unit)或制剂优选包含50-500 mg，更优选介于50-300 mg并且最合适地介于100-200 mg的所述半脫氨酸，由此可每天使用一个或更多个单元 或制剂、优选2-6个单元或制剂来提供所需的半脫氨酸的日剂量。在本文中，所述"单元"或 "制剂"可包含一个片剂、胶囊剂、锭剂或巧嚼胶姆剂，或一个可测量的凝胶或凝胶形成液体 单元。
[0036] 可向所述制剂添加可选的其它活性剂(例如HICA、酸或胃蛋白酶），其量为活性剂 的总量的1-50 wt%，优选10-40 wt%，最合适地为20-30 wt%。
[0037] 因此，根据本发明的组合物(其释放它的内容物到胃里)含有W添加剂例如载体、 填充剂或粘合剂形式的至少一种(优选两种)聚合物，其有一般通过形成漂浮在胃的内容物 中的凝胶使所述制剂（W及所述活性剂)尽可能久地(最少2小时)保留在胃里的任务。所述 聚合物的具体任务是延长所述活性剂的释放。
[0038] 所述组合物优选呈胶囊化的组合物的形式，其包含在胃里形成凝胶的粉末或颗粒 的混合物。除了半脫氨酸W外，所述组合物包含所述聚合物和可选的其它添加剂。最合适地 将该胶囊化的组合物配制成被受试者吞服。
[0039] 所述组合物中运类聚合物的量优选为10-50%，优选15-40%，并且最优选20-30%。
[0040] 根据一个优选的可选方案，在所述组合物中的半脫氨酸与所需的填充剂混合和， 然后，使用作为粘合剂的肠溶性聚合物将其制成颗粒。根据该可选方案，所述组合物可包括 例如包含在HPMC胶囊中的颗粒，所述颗粒含有合适的填充剂和合适的粘合剂，W及可选的 其它常规药物添加剂。示例性的颗粒组合物可含有： 心或〇-半脫氨酸或N-乙酷半脫氨酸 100 mg 憐酸氨巧 30-50 mg 化化agit RS-PO 40-60 mg 二氧化铁 5-10 mg 特别优选的活性剂是k半脫氨酸。
[0041] 根据另一可选方案，使用的载体选自能够控制所述活性剂的释放速度的那些，W 便运些化合物在60-120分钟的时间内被局部释放在口中。因此，所述释放还将受口中的条 件控制。
[0042] 适用于该类制剂的载体实例包括选自W下的物质：各种壳聚糖、海藻酸盐例如海 藻酸钢、氨氧化侣、簇甲基纤维素钢和碳酸氨钢。运类载体可单独使用或作为两种或更多种 物质的组合使用。
[0043] 已将其内容物的至少一部分释放在口中的该组合物含有W添加剂例如载体、填充 剂或粘合剂形式的至少一种(优选两种)聚合物，所述聚合物有使药物尽可能久地(最少2小 时)保留在口中的任务，W便药物形成粘附至粘膜的凝胶。所述聚合物的另一任务是延长所 述活性剂的释放。
[0044] 运样的制剂优选呈片剂、胶囊剂、锭剂或巧嚼胶姆剂的形式，当其被放置与唾液接 触时形成凝胶，并且最适合地将其配制成被保留在口中，由受试者将其放置在舌下，对其晚 吸或巧嚼。除了半脫氨酸W外，所述制剂的组合物包含所述聚合物和可选的其它添加剂。在 该制剂中的聚合物的量为10-50%，优选15-40%，并且最优选20-30%。
[0045] -般而言，根据本发明的组合物被配制成使它的活性剂的至少一部分释放在胃的 内容物中。所述释放通常是可控的(例如使用一种或更多种载体）。
[0046] 运样的组合物优选还含有憐酸氨巧(CaHP化)形式的填充剂，其优点为i)不会在胃 内容物中膨胀，W及ii)适合于直接压片。在所述组合物中运样的填充剂的量优选为30-70%，最合适地为4〇-60〇/〇。
[0047] 此外，运样的组合物优选含有粘合剂，其选自任何已知的肠溶性聚合物，优选甲基 丙締酸醋衍生物，例如尤特奇，并且最合适地为EiKlragit RS-P0。在所述组合物中的肠溶性 聚合物的量优选为整个组合物的2-5%，最优选为3-4%。
[0048] 运样的组合物还可含有其它常规添加剂，例如二氧化铁，其优选W整个组合物的 2-5%的较少的量存在。
[0049] 若使用聚合物作为载体，尤其优选的是将所述聚合物或所述活性剂与所述聚合物 重量的10-30%、优选20%的碳酸氨钢混合。
[0050] 在所述组合物中的聚合物的总量则一般为所述组合物的总重量的10-50%、优选 15-40% 和最优选 2〇-30〇/〇。
[0051] 旨在被受试者吞服的制剂合适地呈特别地包含粉末或颗粒的混合物的片剂或胶 囊剂的形式。更优选地，所述制剂呈包含颗粒的胶囊剂形式。
[0052] 若所述制剂呈颗粒的形式或含有颗粒(例如被包含在胶囊剂中），则运些颗粒含有 粘合剂，其优选选自肠溶性聚合物例如甲基丙締酸醋衍生物，其溶液pH为6-7，并且配制品 的总重量为2-5%、优选3-4%。
[0053] 通常，根据本发明制备的制剂旨在被施用至罹患AG的患者(受试者）。通过使用所 述组合物，长期治疗是可能的并且可使用大的剂量，运是因为本发明的组合物含有甚至在 高浓度时都不会有害或有毒的物质。
[0054] 根据本发明，W日剂量为300至1500 mg的半脫氨酸向受试者施用所述单元或制 剂。
[0055] 根据本发明的一个优选的实施方案，在两餐之间例如每隔3-至6-小时，优选每隔 约4-小时，一日2-6次，优选一日4-6次W50至300 mg的单剂量来施用所述单元或制剂最合 适地至空腹，例如在前一餐之后的至少1小时、优选至少2小时(或在2-5小时内）。
[0056] 然而，根据另一备选方案，在临睡前W单剂量施用本发明的组合物的日剂量，W允 许所述活性剂在受试者睡着时起作用。
[0057] 本发明还提出一种治疗患有萎缩性胃炎的受试者的新颖的方法，其通过向所述受 试者施用（至少2个月）一个或更多个单元的本发明的组合物，其中日剂量为300至1500 mg 的半脫氨酸。
[0058] 为了分选出最有可能受益于所述治疗方法的受试者，优选利用基于胃特异性的生 物标志物(例如血液生物标志物）的非侵入性检测（例如GastroPanel ?检测)来筛选处于风 险中的受试者。该Gastro化nel?检测（Biohit Oyj)(通过E：LISA)测定胃蛋白酶原I (PGI)、胃蛋白酶原II (PGII)、胃泌素-17(G-17)和幽口螺杆菌抗体化pAb; IgGJgA或该两 者)的水平，并能够计算样本中的PGI/II比率。
[005 9] 如果患者已发展成严重的萎缩性胃炎，则该病症通常是持久的，并且由于增加的 胃癌风险，该患者将需要随访检测。运些患者通过服用本发明的组合物单元可降低他们发 展胃和/或食管癌的风险。
[0060] 降低该风险的措施还可包括筛选，例如使用Gastro化nel ?检测来筛选。
[0061] 根据本发明，运些措施被推荐用于具有由萎缩性胃炎引起的胃酸缺乏的胃或低酸 胃的受试者，所述萎缩性胃炎由幽口螺杆菌感染或自身免疫病(全世界范围内有5亿受试者 受侵袭)产生。
[0062] 因此，根据本发明的一个实施方案，使用简单的血液检测选择待用本发明组合物 进行治疗的受试者，该血液样本可选地经处理W提供血清或血浆样本。优选地，所述检测在 空腹样本上实施，最合适地在空腹血浆样本上实施。
[0063] 特别地，所述检测包括利用所述检测定量测量指示幽口螺杆菌感染或AG的生物标 志物的步骤，运些生物标志物包含胃蛋白酶原I (PGI)、胃蛋白酶原II (PGII)、胃蛋白酶原 I/II比率(PGI/II)、胃泌素-17 (G-17)和幽口螺杆菌抗体化pAb)。
[0064] 所述幽口螺杆菌抗体优选为IgG或IgA抗体，或该两者。IgA和IgG抗体的组合与针 对仅一种抗体的检测相比具有增加的可靠性的优点。由于具有萎缩性胃炎的患者通常还患 有幽口螺杆菌感染，因此使用相同的生物标志物检测来测定所述患者是否具有该感染是有 利的。几乎所有的幽口螺杆菌-感染的个体(>90%)显示幽口螺杆菌-特异性IgG抗体，并且运 些个体中的多数(约70%)还显示IgA抗体。然而，约7%的受感染的个体对IgA抗体呈阳性，但 对IgG抗体呈阴性。
[006引如下已选择上文列举的生物标志物的最合适的截断值：胃蛋白酶原I 30 yg/1， PGI/PGII比率3.0,胃泌素-17 2或5 pmol/1，和HpAb 30 EIU (酶免疫分析单位），而参考范 围已选择如下：胃蛋白酶原I 30-160 yg/1，胃蛋白酶原II 3-20 iig/l，PGI/PGII比率< 3.0,胃泌素-17 2-30 pmol/lW及HpAb 0-30 EIU。
[0066] 尤其优选由受激样本测量胃泌素-17值，W得到胃泌素-17S值，其中截断值为5 pmol/1 (参考范围为5-30 pmol/1)，或由空腹样本得到胃泌素-17B值，其中截断值为2 pmol/1 (参考值范围为2-10 pmol/1)。
[0067] 正常参考值(针对在大规模临床组中的健康受试者)是： PGI 30-165 ug/1 PGII 3-10 ug/1 G-17B 1-10 pmol/1 IgG-Hp <30 EIU 使用运四种生物标志物的组合，能够可靠地诊断胃体的AG或胃窦的AG或在该两者中的 AG (全胃炎）。
[0068] 指示在胃体中的AG的生物标志物值是:在血液样本中的胃蛋白酶原I或II浓度在 参考范围W下，PGI/PGII比率在参考范围W下，和胃泌素-17浓度在参考范围W上。幽口螺 杆菌IgA和IgG抗体又用作幽口螺杆菌感染的标志物。
[0069] 利用用于幽口螺杆菌感染W及PG I和PG II浓度的常规检测，不能获得整个胃粘 膜功能的信息，运是因为PG I水平和PGI/II比率仅掲示了胃体的AG,而不是在胃窦中的AG。 对胃窦粘膜的功能和结构的评定极其重要，因为在大多数情况下AG在远端胃（胃窦和胃角 (angulus))中发作并可从那里延伸至胃体。
[0070] 更确切地说，PGI的水平和PGI/II比率是胃体粘膜的功能和结构的标志物，而G-17 的水平和幽口螺杆菌IgA和IgG抗体的水平用作胃窦粘膜的功能和结构的标志物。当然所述 幽口螺杆菌抗体还指示活动性幽口螺杆菌感染。
[0071 ]因此，具有幽口螺杆菌感染和低G-17值的患者具有萎缩性胃窦炎，和/或其特征为 高酸产出和高的消化性溃瘍病风险的所谓的胃窦为主的胃炎（antral predominant gastritis)。为了证实诊断，运些患者应经受胃镜检查和活组织检查，运是因为癌前病变或 早期胃窦癌的风险增加。运样的患者还可能处于增加的胃食管反流病(GERD)及其并发症风 险中。
[0072] 在从所述生物标志物检测（例如Gastro化nel检测）获得初始结果之后，可通过分 析血浆中蛋白刺激的G-17的浓度来证实或排除胃窦的AG。在胃窦萎缩的情况下，由于缺少 G-细胞，G-17的空腹水平低，并且蛋白刺激不能增加 G-17水平。胃酸反过来又抑制G-17的分 泌，并且仅在具有高胃内酸度的情况下，蛋白刺激明显提高了 G-17的血浆水平(在胃窦中的 G细胞群是正常的）。
[0073] 因此可将具有在胃窦中的AG的受试者与其G-17的低空腹浓度完全归应于高酸分 泌的那些区别开。若胃窦没有萎缩，则蛋白刺激增加血液中G-17的水平至超过5.0 pmol/1。 与此相反的是，若蛋白刺激的G-17浓度保持在5.0 pmol/1 W下并且受试者具有幽口螺杆菌 感染，则很有可能该患者具有胃窦的AG。
[0074] 通过熟知的胃窦和胃体之间的生理反馈机理来解释低G-17、胃窦萎缩和高酸分泌 之间的关系。不具有幽口螺杆菌感染并且G-17空腹值小于2.0 pmol/1的受试者在蛋白刺激 之后具有增加的G-17水平，可处于GERD的严重并发症的风险中，即糜烂性食管炎和 Barrett食管。若G-17的空腹水平为1.0 pmoVl或更低，则该风险是明显更有可能的。在运 些受试者中，PG I水平通常是正常的或高的。
[0075] G-17的检测和随后的胃窦AG的早期诊断提供发现处于在胃窦中的癌症的重大风 险中的受试者，W及处于消化性溃瘍病的特殊风险中的受试者的可能性。消化性溃瘍出血 是消化性溃瘍病的严重并发症，并且由于NSAID(非酱类抗炎药)药物的使用而不断增加。 [00 76]同样重要的是，通过高G-177JC平来证实局限于胃体的AG的诊断（低PG巧日低PG 1/ II比率）。运归因于胃体和胃窦之间的生理反馈机理，其中PGI的缺少W及由此而引起的酸 分泌的缺少导致增加的G-17产生和分泌。
[OOW]在另一方面，G-17的低血浆水平和PGI的低水平(和/或低的PGI/II比率)能够描述 处于胃癌最高风险中的受试者；即，具有在胃窦和胃体两者中的延伸的并且严重的AG的那 些。
[0078] 具有在胃窦中的中度或严重AG(低水平的G-17和阳性幽口螺杆菌IgA和IgG抗体） 的受试者具有比健康受试者高出18倍的胃癌风险。具有在胃体中的中度或严重AG(低水平 的PG I和/或低PG I/II比率W及高水平的G-17)的受试者具有"仅"比健康受试者高出5倍 的癌症风险。然而，若胃体和胃窦均具有中度或严重的萎缩性胃炎，则胃癌的风险增加90 倍。
[0079] 所述生物标志物检测（例如Gastro化nel分析)还鉴别由于GE畑而处于并发症风险 中的无临床症状的受试者(约S分之一的GERD患者是无临床症状的）。在具有胃灼热症状的 GERD受试者中，即使目前的生物标志物的水平是正常的，肥RD (非糜烂性反流病）也是有 可能的。除了低G-17水平(< 1 pmoVDW外，即使其它生物标志物的水平是正常的，E畑(糜 烂性反流病）反过来也是有可能的。ERD是严重的并发症，其在一些情况下可易于发展成 Barrett食管和甚至是食管癌。
[0080] 对本发明尤为重要的特征是使用Gastro化nel ?生物标志物检测，还能够特别地 将罹患幽口螺杆菌-相关的胃炎的受试者与仅罹患慢 性AG的受试者区分开。前者通常具有 正常的PGI、升高的PGII、升高的G-17和升高的化Ab IgG,而后者通常具有降低的PGI和PGII 水平，< 3.0的PGI/II比率，易变的G-17水平和针对HpAb IgG的阴性结果。
[0081] 此外，与目前用于诊断消化不良（各种上腹部疾病）的幽口螺杆菌检测（1?尿素呼 气试验和粪便抗原检测）不同的是，上述Gastro化nel生物标志物检测可靠地检测出幽口螺 杆菌感染并显示萎缩性胃炎和相关癌症W及其它风险。
[0082] 所述13C尿素呼气试验(UBT)、粪便抗原检测和抗体检测单独不能检测出由幽口螺 杆菌感染或自身免疫病引起的胃体的萎缩性胃炎，或由幽口螺杆菌感染引起的胃窦的萎缩 性胃炎。
[0083] 此外，所述13C尿素呼气试验和粪便抗原检测可给出高达40%的假阴性结果。
[0084] 多达20-40%的西方人群罹患消化不良，其根据常规医学实践需要胃镜检查。没有 可利用的资源，也没有任何运类检查或高风险实验性药物的需要。所述Gastro化nel生物标 志物检测仅允许病患和高危患者进行胃镜检查和治疗。运增加了患者的安全性，并节约了 40-70%的稀缺且昂贵的待用于结肠镜检查W预防结肠直肠癌的内窥镜检查容量。尤其是对 于老年人而言，在结肠中的问题通常是消化不良疾病的原因。因此，建议在运些老年患者中 用ColonView检测来补充GastroPanel W选择高危患者进行结肠镜检查。研究者还进一步推 荐筛选无临床症状的患者。
[0085] 生物标志物检测是非侵入性的，和因此特别适用于诊断并筛选在无临床症状的患 者和具有腹部不适的患者中的萎缩性胃炎和相关风险。
[0086] W下非限制性实施例仅旨在例示通过本发明的实施方案获得的优点。
[0087] 实施例1-根据本发明的AG的治疗 对13位人志愿者进行研究，其均罹患全AGUotal AG),并经内窥镜检查证实。在基线 处，GastroPanel ?检查(其测量胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、PGI/II比率、胃泌素-17和幽 口螺杆菌IgG和IgA抗体的血液浓度)还显示了在所述志愿者中显著降低的PGI水平，W及增 加的G-17水平。
[0088] 所述患者被给予在每一餐之前吞服的3个单元的本发明的"检测组合物"，持续3个 月。
[0089] 所述检测单元是HPMC胶囊，各含有100 mg ^半脫氨酸，将其混合成还包括 Eiulragit RS-PO(约50 mg)、憐酸氨巧(约40 mg)和二氧化铁(约8 mg)的颗粒组合物。
[0090] 完成治疗之后，用Gastro化nel ?分析再次检测所述患者，结果在表1中示出。
[0091] 表1.具有严重的胃体AG的13位患者使用本发明的组合物进行3个月治疗的结果 (PG巧日PGII用U g/1表示，和G-17用pmo V1表示）
与基线值相比，13位受试者中有12位的PGI水平显著升高(9=0.0039，胖11(3〇^〇11检测）， 而13位受试者中有12位的G-17水平显著降低(P=0.00 78)。类似地，13位受试者中有12位的 PGI/II比率显著上升。
[0092] 在运些受试者中，仅2位在3个月随访时报道了一些餐后不适，而其他人无临床症 状。
[0093] 继续该治疗并监测情况总共6个月的时间，随后两位示例受试者表现出在下表2中 示出的结果。
[0094] 表2.最初具有严重的胃体AG的2位患者使用本发明的组合物进行6个月治疗的结 果
由此，很显然所述受试者的胃状况持续改善。持续所述治疗和监测甚至超过该6个月的 治疗(至少满一年），其中在从研究开始经过2年之后，所述值在大部分受试者中是正常的。 当所述受试者具有正常水平的PGI和G-17时，在从研究开始一年之后停止药物的有规律的 施用，通常同时采用不同的给药方案（与膳食和酒精饮料的消费有关的所述检测组合物的 自我管理）。
【主权项】
1. 药学上可接受的组合物，其含有作为活性剂的一种或更多种选自L-半胱氨酸、D-半 胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的半胱氨酸，所述组合物用于治疗萎缩性胃炎，其中日剂量为300 至1500mg的半胱氨酸，施用至少2个月。2. 根据权利要求1的组合物，其特征在于施用所述组合物至少3个月，优选至少4个月。3. 根据权利要求1或2的组合物，其特征在于所述组合物进一步含有一种或更多种载 体，所述载体选自使用一个单元剂量能够维持药物活性剂的有效浓度在胃内容物中至少30 分钟的载体。4. 根据权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于所述载体选自能够控制所述活性 剂的释放速度的载体，以使它们能在30-120分钟的时间内、并且优选在60-120分钟内释放 在上胃肠道中，尤其释放在胃中。5. 根据权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于将其开发用作单一疗法。6. 根据权利要求1-5中任一项的组合物，其特征在于单单元剂量的所述组合物包含50-500mg、优选50-300mg并且最优选100-200mg的所述活性剂。7. 根据权利要求1-6中任一项的组合物，其特征在于所述载体包含一种或更多种选自 以下群组的物质：壳聚糖、海藻酸盐例如海藻酸钠、氢氧化铝、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠 以及肠溶性聚合物，优选地所述载体包含至少一种或更多种来自所述群组的聚合物。8. 根据权利要求7的组合物，其特征在于所述组合物包含所述聚合物重量的10-30%、优 选20%的碳酸氢钠。9. 根据权利要求7或8的组合物，其特征在于所述组合物含有其总量被调节至所述组合 物重量的10-50%、优选15-40%、并且最优选20-30%的聚合物。10. 根据权利要求1-9中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含颗粒，所述颗粒 含有作为粘合剂的优选为甲基丙烯酸酯衍生物的肠溶性聚合物，其中溶液pH为6-7并且总 重量为所述组合物的2-5%、优选3-4%。11. 根据权利要求1-10中任一项的组合物，其特征在于所述组合物呈单片或多室片剂 或胶囊剂或像这样的颗粒的形式，或所述组合物具有凝胶的物理结构，优选为包含粉末或 颗粒的混合物的片剂或胶囊剂。12. 根据权利要求1-11中任一项的组合物，其特征在于所述组合物呈胶囊剂的形式，旨 在用于以4-小时的时间间隔每日使用，尤其是一天6次，优选在前一餐之后的至少1小时、更 优选2-5小时空腹服用。13. 对罹患萎缩性胃炎的受试者的治疗方法，其包括向所述受试者施用具有作为活性 剂的L-、D-和N-乙酰半胱氨酸中至少一种的根据权利要求1-12中任一项的组合物，使用日 剂量为300至1500mg的所述活性剂，并且施用至少2个月。
【专利摘要】本发明涉及含有作为活性剂的选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的半胱氨酸的药学上可接受的组合物，当其在至少2个月的时间内或持续3个月或甚至4个月以每天300至1500mg的所述半胱氨酸的剂量施用时，用于治疗萎缩性胃炎。本发明还涉及用于治疗罹患萎缩性胃炎的受试者的方法，所述方法包括使用所述给药方案向所述受试者施用包含作为活性剂的半胱氨酸的本发明的组合物。
【IPC分类】A61K31/198, A61K9/22, A61P1/04
【公开号】CN105492002
【申请号】CN201480039914
【发明人】O.苏奥瓦尼伊米
【申请人】拜奥希特公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年5月12日
【公告号】EP2996687A1, WO2014184435A1
【专利说明】用于治疗萎缩性胃炎的半脯氨酸或其衍生物
[0001] 发明背景. 发明领域. 本发明设及含有半脫氨酸（为心或〇-半脫氨酸)或N-乙酷半脫氨酸的药学上可接受的 组合物，其用于使用特定给药方案治疗(在胃体或胃窦或该两者中的)萎缩性胃炎。
[0002] 相关技术描述 萎缩性胃炎是胃粘膜的慢性炎，其导致胃腺细胞减少并且胃腺细胞最终被肠组织和纤 维组织代替。幽口螺杆菌化.pylori)感染又是导致萎缩性胃炎(AG)的主要致病因子，萎缩 性胃炎反过来是唯一最重要的胃癌（carcinoma of the StomachK或胃癌（gastric cancer))危险因子。然而，由于对幽口螺杆菌感染的治疗通常不能成功治疗萎缩性胃炎的 事实，后者通常被认为是不治之症，尤其是如果其已充分发展(即，为慢性）。
[0003] 在W02012143608中，提供一种针对所述问题的解决方案，其通过在对所述幽口螺 杆菌患者的治疗中包括了在1-4周的持续时间内施用含有半必需氨基酸(半脫氨酸）的组合 物。然而，该治疗并非针对在罹患幽口螺杆菌感染的患者中不罕见的萎缩性胃炎。
[0004] 只有萎缩性胃炎是熟知的胃癌和食管癌的危险因子。全球每年有约1，469,000例 的运些癌症类型被报道，即，它们构成所有癌症中的几乎10%。然而，胃癌和食管癌治愈率 低。
[000引所述类型的胃炎是慢性的并影响胃体或胃窦或该两者的粘膜（即，胃体-胃窦-或 全胃炎）。其组织学上的特征是胃粘膜的慢性炎症，伴随腺细胞减少，并且被肠型上皮(肠上 皮化生)和纤维组织代替。临床上，其特征是低胃酸症或胃酸缺乏，W及引起恶性贫血的内 因子(I巧减少。
[0006] 此外，若干种药物例如双喀达莫、一些含铁产品和抗真菌药(氣康挫、伊曲康挫）、 甲状腺素、阿扎那韦的吸收在胃酸缺乏的胃里被显著削弱。尤其在老年人中，严重肠道感染 (例如贾第虫病、追疾、难辨梭菌和肠出血性大肠杆菌)的风险增加。
[0007] 全球范围内，暴露于乙醒与每年超过=百万的新的胃肠癌有关，其占了所有癌症 的近25%。
[000引利用最近开发的检测，例如在EP2203745中描述的Gastro化nel ?检测，基于在血 液中的胃特异性生物标志物的水平可诊断出萎缩性胃炎和幽口螺杆菌感染两者。然而，运 些病症的常规治疗并不相同。
[0009] 虽然萎缩性胃炎(AG)主要是由幽口螺杆菌感染引起的，但是其不一定会在根除幽 口螺杆菌后被治愈。
[0010] 与AG有关的其它因素包括自身免疫病、恶性贫血(PA)和胃酸缺乏，均导致胃的微 生物定居。运也可在根除幽口螺杆菌之后发生。认为全世界有约5亿人罹患萎缩性胃炎/受 苦于胃酸缺乏的胃。
[0011] 随着所述生物标志物检测(Gas化OPanel ? )的发展，确定幽口螺杆菌根除是否已 成功，和该治疗是否也已成功治疗了 AG已变得可能。然而，重要的是，在幽口螺杆菌根除治 疗之后不能恢复的情况下，迄今为止还没有成功的治疗方法可用于治疗AG。
[0012]胃酸缺乏(例如由于AG)导致的在胃里形成的一些微生物能通过摄取的酒精的氧 化产生大量的乙醒。在缺氧条件下，运些微生物还能由葡萄糖产生乙醒。IARC已将存在于酒 精饮料中的和由乙醇内源性形成的乙醒归类为第1组人致癌物。可利用半必需氨基酸(半脫 氨酸，尤其是^心半脫氨酸形式的半脫氨酸)在酒精摄入之后和在吸烟期间消除唾液或胃 中的乙醒。更具体地，已显示W可控方式释放例如心半脫氨酸的制剂(例如，被称为Acetium @的制剂）可用于降低在酒精暴露期间形成的乙醒浓度，由此将致癌乙醒暴露量降至最低 (如EP1339394中所描述的）。然而，乙醒浓度的运种降低仅针对酒精暴露期间的时间段，因 此该作用是短期的(在理想情况下为几个小时），和剂量仅为该即时需求而设计。
[001引因此，需要新颖的给药方案，其除了根除幽口螺杆菌(AG的主要病原体似外，将能 够祀向并治疗AG。
【发明内容】
[0014] 本发明的一个目的为开发作为有效痊愈AG的给药方案待被施用的药学上可接受 的组合物。
[0015] 本发明另一个目的是开发有效根除幽口螺杆菌的药学上可接受的组合物的给药 方案。
[0016] 如在下文中所描述的和要求保护的，通过本发明实现运些和其它目的W及其优于 已知的组合物和给药方案的优点。
[0017]本发明基于W下的发现:在一段足够长的时间内施用半必需氨基酸：从心或〇-半 脫氨酸形式(或为N-乙酷半脫氨酸）的半脫氨酸时，其能够恢复(或治愈、或诱导痊愈)在胃 体和胃窦两者中的萎缩性胃炎。
[0018] 本发明设及含有一种或更多种半脫氨酸（其选自レ半脫氨酸、D-半脫氨酸和N-乙 酷半脫氨酸）的药学上可接受的组合物，当其W每天300至1500 mg的剂量在一段至少2个 月、通常长达2年，和可能更长的时间内施用时，优选在首个2-12个月之后使用减少的剂量， 用于治疗AG (或幽口螺杆菌感染）。
[0019] 更具体地，本发明的药学上可接受的组合物和给药方案的特征是在权利要求1的 特征部分中所述的内容。
[0020] 通过本发明获得显著的优点，因为其提供AG的有效(但溫和的）治疗方法，所述AG 是至今都缺乏任何有效治疗方法的病症。
[0021] 本发明还提供使用相同的组合物治疗幽口螺杆菌感染和AG两者的方法。
[0022] 此外，所使用的剂量的所述组合物具有对受试者完全无害的优点。
[0023] 其次，将参考W下详述更详细地说明本发明。
[0024] 发明实施方案详述 本发明设及用于治疗受试者的萎缩性胃炎(AG)的药学上可接受的组合物，其含有作为 活性剂的半必需氨基酸:半脫氨酸，尤其是心半脫氨酸、D-半脫氨酸或N-乙酷半脫氨酸，或 运些中的巧巾或巧巾的组合，所述组合物W每天300至1500 mg的剂量施用于所述受试者持续 至少2个月。
[0025] 可利用通过胃镜检查获得的组织样本分选出可能受益于所述治疗方法的受试者， 但是优选使用在从选定的受试者(优选为处于AG及其并发症风险中的受试者）中采集的体 液样本(优选血液样本)上进行的非侵入性生物标志物检测（例如Gastro化neI ?检测）来 实施诊断。
[0026] 此外，最适合地W2-4个月的时间间隔使用胃特异性标志物（例如Gastro化nel ? 检测的生物标志物)监测所述治疗方法的效果。
[0027] 所述受试者可W是人或动物患者，优选人患者。
[0028] 为记录长期功效并控制最终复发，优选持续（使用所述组合物的）所述治疗方法 3-、4-或6个月，或长达2年，甚至在阴性的生物标志物检测结果之后，可能地在首个6个月之 后减少半脫氨酸剂量为每天300至900 mg。
[0029] 类似地，优选(甚至在AG治愈之后)持续施用所述组合物作为预防药，其使用剂量 为100至300 mg的活性半脫氨酸药剂(在饮用任何酒精饮料之前施用），目的是为了降低复 发AG或幽口螺杆菌感染的风险。运还可能降低将来胃癌的风险。
[0030] 除了所述半脫氨酸组分W外，所述组合物还可含有其它活性剂，例如常规抗生素、 馨合剂和〇-径基酸化ICA)，或其它酸(例如盐酸甜菜碱或谷氨酸），或胃蛋白酶或该两者，W 减轻与胃酸缺乏的胃和/或幽口螺杆菌感染有关的任何病症，并且另一目的为阻止半脫氨 酸转化为低反应性的脫氨酸。
[0031 ]优选将所述组合物配制成单片或多室( multi-padicular)片剂、胶囊剂、锭剂、巧 嚼胶姆剂(chewing g皿S)或像运样的颗粒，或配制成凝胶的物理结构。主要地，制剂旨在通 过将所述活性剂运送至其期望的作用位点（即，胃）来提供局部作用。因此，所述组合物的载 体中的至少一种将选自已知可促进所述活性剂的控释且尤其是缓释的那些。术语"载体"此 处还包括填充剂和粘合剂。
[0032] 因此，最佳载体优选选自使用一个单元剂量(祀向AG,优选作为单一疗法)能够在 至少30分钟的时间内维持药物活性剂的有效浓度在胃中的那些。
[0033] 更优选地，所使用的载体选自能够控制所述活性剂的释放速率的那些，W便运些 化合物在60-120分钟的时间内被局部释放在胃中。
[0034] 运类载体的实例为选自各种壳聚糖、海藻酸盐例如海藻酸钢、氨氧化侣、簇甲基纤 维素钢、碳酸氨钢和肠溶性聚合物(enteric polymer),优选选自肠溶性聚合物的物质。运 类载体可单独使用，尤其是当预期的释放时间为30-60分钟时，或者在预期的释放时间超过 60分钟的情况下，运类载体可作为两种或更多种物质的组合使用。
[00巧]所述组合物的单单元（single unit)或制剂优选包含50-500 mg，更优选介于50-300 mg并且最合适地介于100-200 mg的所述半脫氨酸，由此可每天使用一个或更多个单元 或制剂、优选2-6个单元或制剂来提供所需的半脫氨酸的日剂量。在本文中，所述"单元"或 "制剂"可包含一个片剂、胶囊剂、锭剂或巧嚼胶姆剂，或一个可测量的凝胶或凝胶形成液体 单元。
[0036] 可向所述制剂添加可选的其它活性剂(例如HICA、酸或胃蛋白酶），其量为活性剂 的总量的1-50 wt%，优选10-40 wt%，最合适地为20-30 wt%。
[0037] 因此，根据本发明的组合物(其释放它的内容物到胃里)含有W添加剂例如载体、 填充剂或粘合剂形式的至少一种(优选两种)聚合物，其有一般通过形成漂浮在胃的内容物 中的凝胶使所述制剂（W及所述活性剂)尽可能久地(最少2小时)保留在胃里的任务。所述 聚合物的具体任务是延长所述活性剂的释放。
[0038] 所述组合物优选呈胶囊化的组合物的形式，其包含在胃里形成凝胶的粉末或颗粒 的混合物。除了半脫氨酸W外，所述组合物包含所述聚合物和可选的其它添加剂。最合适地 将该胶囊化的组合物配制成被受试者吞服。
[0039] 所述组合物中运类聚合物的量优选为10-50%，优选15-40%，并且最优选20-30%。
[0040] 根据一个优选的可选方案，在所述组合物中的半脫氨酸与所需的填充剂混合和， 然后，使用作为粘合剂的肠溶性聚合物将其制成颗粒。根据该可选方案，所述组合物可包括 例如包含在HPMC胶囊中的颗粒，所述颗粒含有合适的填充剂和合适的粘合剂，W及可选的 其它常规药物添加剂。示例性的颗粒组合物可含有： 心或〇-半脫氨酸或N-乙酷半脫氨酸 100 mg 憐酸氨巧 30-50 mg 化化agit RS-PO 40-60 mg 二氧化铁 5-10 mg 特别优选的活性剂是k半脫氨酸。
[0041] 根据另一可选方案，使用的载体选自能够控制所述活性剂的释放速度的那些，W 便运些化合物在60-120分钟的时间内被局部释放在口中。因此，所述释放还将受口中的条 件控制。
[0042] 适用于该类制剂的载体实例包括选自W下的物质：各种壳聚糖、海藻酸盐例如海 藻酸钢、氨氧化侣、簇甲基纤维素钢和碳酸氨钢。运类载体可单独使用或作为两种或更多种 物质的组合使用。
[0043] 已将其内容物的至少一部分释放在口中的该组合物含有W添加剂例如载体、填充 剂或粘合剂形式的至少一种(优选两种)聚合物，所述聚合物有使药物尽可能久地(最少2小 时)保留在口中的任务，W便药物形成粘附至粘膜的凝胶。所述聚合物的另一任务是延长所 述活性剂的释放。
[0044] 运样的制剂优选呈片剂、胶囊剂、锭剂或巧嚼胶姆剂的形式，当其被放置与唾液接 触时形成凝胶，并且最适合地将其配制成被保留在口中，由受试者将其放置在舌下，对其晚 吸或巧嚼。除了半脫氨酸W外，所述制剂的组合物包含所述聚合物和可选的其它添加剂。在 该制剂中的聚合物的量为10-50%，优选15-40%，并且最优选20-30%。
[0045] -般而言，根据本发明的组合物被配制成使它的活性剂的至少一部分释放在胃的 内容物中。所述释放通常是可控的(例如使用一种或更多种载体）。
[0046] 运样的组合物优选还含有憐酸氨巧(CaHP化)形式的填充剂，其优点为i)不会在胃 内容物中膨胀，W及ii)适合于直接压片。在所述组合物中运样的填充剂的量优选为30-70%，最合适地为4〇-60〇/〇。
[0047] 此外，运样的组合物优选含有粘合剂，其选自任何已知的肠溶性聚合物，优选甲基 丙締酸醋衍生物，例如尤特奇，并且最合适地为EiKlragit RS-P0。在所述组合物中的肠溶性 聚合物的量优选为整个组合物的2-5%，最优选为3-4%。
[0048] 运样的组合物还可含有其它常规添加剂，例如二氧化铁，其优选W整个组合物的 2-5%的较少的量存在。
[0049] 若使用聚合物作为载体，尤其优选的是将所述聚合物或所述活性剂与所述聚合物 重量的10-30%、优选20%的碳酸氨钢混合。
[0050] 在所述组合物中的聚合物的总量则一般为所述组合物的总重量的10-50%、优选 15-40% 和最优选 2〇-30〇/〇。
[0051] 旨在被受试者吞服的制剂合适地呈特别地包含粉末或颗粒的混合物的片剂或胶 囊剂的形式。更优选地，所述制剂呈包含颗粒的胶囊剂形式。
[0052] 若所述制剂呈颗粒的形式或含有颗粒(例如被包含在胶囊剂中），则运些颗粒含有 粘合剂，其优选选自肠溶性聚合物例如甲基丙締酸醋衍生物，其溶液pH为6-7，并且配制品 的总重量为2-5%、优选3-4%。
[0053] 通常，根据本发明制备的制剂旨在被施用至罹患AG的患者(受试者）。通过使用所 述组合物，长期治疗是可能的并且可使用大的剂量，运是因为本发明的组合物含有甚至在 高浓度时都不会有害或有毒的物质。
[0054] 根据本发明，W日剂量为300至1500 mg的半脫氨酸向受试者施用所述单元或制 剂。
[0055] 根据本发明的一个优选的实施方案，在两餐之间例如每隔3-至6-小时，优选每隔 约4-小时，一日2-6次，优选一日4-6次W50至300 mg的单剂量来施用所述单元或制剂最合 适地至空腹，例如在前一餐之后的至少1小时、优选至少2小时(或在2-5小时内）。
[0056] 然而，根据另一备选方案，在临睡前W单剂量施用本发明的组合物的日剂量，W允 许所述活性剂在受试者睡着时起作用。
[0057] 本发明还提出一种治疗患有萎缩性胃炎的受试者的新颖的方法，其通过向所述受 试者施用（至少2个月）一个或更多个单元的本发明的组合物，其中日剂量为300至1500 mg 的半脫氨酸。
[0058] 为了分选出最有可能受益于所述治疗方法的受试者，优选利用基于胃特异性的生 物标志物(例如血液生物标志物）的非侵入性检测（例如GastroPanel ?检测)来筛选处于风 险中的受试者。该Gastro化nel?检测（Biohit Oyj)(通过E：LISA)测定胃蛋白酶原I (PGI)、胃蛋白酶原II (PGII)、胃泌素-17(G-17)和幽口螺杆菌抗体化pAb; IgGJgA或该两 者)的水平，并能够计算样本中的PGI/II比率。
[005 9] 如果患者已发展成严重的萎缩性胃炎，则该病症通常是持久的，并且由于增加的 胃癌风险，该患者将需要随访检测。运些患者通过服用本发明的组合物单元可降低他们发 展胃和/或食管癌的风险。
[0060] 降低该风险的措施还可包括筛选，例如使用Gastro化nel ?检测来筛选。
[0061] 根据本发明，运些措施被推荐用于具有由萎缩性胃炎引起的胃酸缺乏的胃或低酸 胃的受试者，所述萎缩性胃炎由幽口螺杆菌感染或自身免疫病(全世界范围内有5亿受试者 受侵袭)产生。
[0062] 因此，根据本发明的一个实施方案，使用简单的血液检测选择待用本发明组合物 进行治疗的受试者，该血液样本可选地经处理W提供血清或血浆样本。优选地，所述检测在 空腹样本上实施，最合适地在空腹血浆样本上实施。
[0063] 特别地，所述检测包括利用所述检测定量测量指示幽口螺杆菌感染或AG的生物标 志物的步骤，运些生物标志物包含胃蛋白酶原I (PGI)、胃蛋白酶原II (PGII)、胃蛋白酶原 I/II比率(PGI/II)、胃泌素-17 (G-17)和幽口螺杆菌抗体化pAb)。
[0064] 所述幽口螺杆菌抗体优选为IgG或IgA抗体，或该两者。IgA和IgG抗体的组合与针 对仅一种抗体的检测相比具有增加的可靠性的优点。由于具有萎缩性胃炎的患者通常还患 有幽口螺杆菌感染，因此使用相同的生物标志物检测来测定所述患者是否具有该感染是有 利的。几乎所有的幽口螺杆菌-感染的个体(>90%)显示幽口螺杆菌-特异性IgG抗体，并且运 些个体中的多数(约70%)还显示IgA抗体。然而，约7%的受感染的个体对IgA抗体呈阳性，但 对IgG抗体呈阴性。
[006引如下已选择上文列举的生物标志物的最合适的截断值：胃蛋白酶原I 30 yg/1， PGI/PGII比率3.0,胃泌素-17 2或5 pmol/1，和HpAb 30 EIU (酶免疫分析单位），而参考范 围已选择如下：胃蛋白酶原I 30-160 yg/1，胃蛋白酶原II 3-20 iig/l，PGI/PGII比率< 3.0,胃泌素-17 2-30 pmol/lW及HpAb 0-30 EIU。
[0066] 尤其优选由受激样本测量胃泌素-17值，W得到胃泌素-17S值，其中截断值为5 pmol/1 (参考范围为5-30 pmol/1)，或由空腹样本得到胃泌素-17B值，其中截断值为2 pmol/1 (参考值范围为2-10 pmol/1)。
[0067] 正常参考值(针对在大规模临床组中的健康受试者)是： PGI 30-165 ug/1 PGII 3-10 ug/1 G-17B 1-10 pmol/1 IgG-Hp <30 EIU 使用运四种生物标志物的组合，能够可靠地诊断胃体的AG或胃窦的AG或在该两者中的 AG (全胃炎）。
[0068] 指示在胃体中的AG的生物标志物值是:在血液样本中的胃蛋白酶原I或II浓度在 参考范围W下，PGI/PGII比率在参考范围W下，和胃泌素-17浓度在参考范围W上。幽口螺 杆菌IgA和IgG抗体又用作幽口螺杆菌感染的标志物。
[0069] 利用用于幽口螺杆菌感染W及PG I和PG II浓度的常规检测，不能获得整个胃粘 膜功能的信息，运是因为PG I水平和PGI/II比率仅掲示了胃体的AG,而不是在胃窦中的AG。 对胃窦粘膜的功能和结构的评定极其重要，因为在大多数情况下AG在远端胃（胃窦和胃角 (angulus))中发作并可从那里延伸至胃体。
[0070] 更确切地说，PGI的水平和PGI/II比率是胃体粘膜的功能和结构的标志物，而G-17 的水平和幽口螺杆菌IgA和IgG抗体的水平用作胃窦粘膜的功能和结构的标志物。当然所述 幽口螺杆菌抗体还指示活动性幽口螺杆菌感染。
[0071 ]因此，具有幽口螺杆菌感染和低G-17值的患者具有萎缩性胃窦炎，和/或其特征为 高酸产出和高的消化性溃瘍病风险的所谓的胃窦为主的胃炎（antral predominant gastritis)。为了证实诊断，运些患者应经受胃镜检查和活组织检查，运是因为癌前病变或 早期胃窦癌的风险增加。运样的患者还可能处于增加的胃食管反流病(GERD)及其并发症风 险中。
[0072] 在从所述生物标志物检测（例如Gastro化nel检测）获得初始结果之后，可通过分 析血浆中蛋白刺激的G-17的浓度来证实或排除胃窦的AG。在胃窦萎缩的情况下，由于缺少 G-细胞，G-17的空腹水平低，并且蛋白刺激不能增加 G-17水平。胃酸反过来又抑制G-17的分 泌，并且仅在具有高胃内酸度的情况下，蛋白刺激明显提高了 G-17的血浆水平(在胃窦中的 G细胞群是正常的）。
[0073] 因此可将具有在胃窦中的AG的受试者与其G-17的低空腹浓度完全归应于高酸分 泌的那些区别开。若胃窦没有萎缩，则蛋白刺激增加血液中G-17的水平至超过5.0 pmol/1。 与此相反的是，若蛋白刺激的G-17浓度保持在5.0 pmol/1 W下并且受试者具有幽口螺杆菌 感染，则很有可能该患者具有胃窦的AG。
[0074] 通过熟知的胃窦和胃体之间的生理反馈机理来解释低G-17、胃窦萎缩和高酸分泌 之间的关系。不具有幽口螺杆菌感染并且G-17空腹值小于2.0 pmol/1的受试者在蛋白刺激 之后具有增加的G-17水平，可处于GERD的严重并发症的风险中，即糜烂性食管炎和 Barrett食管。若G-17的空腹水平为1.0 pmoVl或更低，则该风险是明显更有可能的。在运 些受试者中，PG I水平通常是正常的或高的。
[0075] G-17的检测和随后的胃窦AG的早期诊断提供发现处于在胃窦中的癌症的重大风 险中的受试者，W及处于消化性溃瘍病的特殊风险中的受试者的可能性。消化性溃瘍出血 是消化性溃瘍病的严重并发症，并且由于NSAID(非酱类抗炎药)药物的使用而不断增加。 [00 76]同样重要的是，通过高G-177JC平来证实局限于胃体的AG的诊断（低PG巧日低PG 1/ II比率）。运归因于胃体和胃窦之间的生理反馈机理，其中PGI的缺少W及由此而引起的酸 分泌的缺少导致增加的G-17产生和分泌。
[OOW]在另一方面，G-17的低血浆水平和PGI的低水平(和/或低的PGI/II比率)能够描述 处于胃癌最高风险中的受试者；即，具有在胃窦和胃体两者中的延伸的并且严重的AG的那 些。
[0078] 具有在胃窦中的中度或严重AG(低水平的G-17和阳性幽口螺杆菌IgA和IgG抗体） 的受试者具有比健康受试者高出18倍的胃癌风险。具有在胃体中的中度或严重AG(低水平 的PG I和/或低PG I/II比率W及高水平的G-17)的受试者具有"仅"比健康受试者高出5倍 的癌症风险。然而，若胃体和胃窦均具有中度或严重的萎缩性胃炎，则胃癌的风险增加90 倍。
[0079] 所述生物标志物检测（例如Gastro化nel分析)还鉴别由于GE畑而处于并发症风险 中的无临床症状的受试者(约S分之一的GERD患者是无临床症状的）。在具有胃灼热症状的 GERD受试者中，即使目前的生物标志物的水平是正常的，肥RD (非糜烂性反流病）也是有 可能的。除了低G-17水平(< 1 pmoVDW外，即使其它生物标志物的水平是正常的，E畑(糜 烂性反流病）反过来也是有可能的。ERD是严重的并发症，其在一些情况下可易于发展成 Barrett食管和甚至是食管癌。
[0080] 对本发明尤为重要的特征是使用Gastro化nel ?生物标志物检测，还能够特别地 将罹患幽口螺杆菌-相关的胃炎的受试者与仅罹患慢 性AG的受试者区分开。前者通常具有 正常的PGI、升高的PGII、升高的G-17和升高的化Ab IgG,而后者通常具有降低的PGI和PGII 水平，< 3.0的PGI/II比率，易变的G-17水平和针对HpAb IgG的阴性结果。
[0081] 此外，与目前用于诊断消化不良（各种上腹部疾病）的幽口螺杆菌检测（1?尿素呼 气试验和粪便抗原检测）不同的是，上述Gastro化nel生物标志物检测可靠地检测出幽口螺 杆菌感染并显示萎缩性胃炎和相关癌症W及其它风险。
[0082] 所述13C尿素呼气试验(UBT)、粪便抗原检测和抗体检测单独不能检测出由幽口螺 杆菌感染或自身免疫病引起的胃体的萎缩性胃炎，或由幽口螺杆菌感染引起的胃窦的萎缩 性胃炎。
[0083] 此外，所述13C尿素呼气试验和粪便抗原检测可给出高达40%的假阴性结果。
[0084] 多达20-40%的西方人群罹患消化不良，其根据常规医学实践需要胃镜检查。没有 可利用的资源，也没有任何运类检查或高风险实验性药物的需要。所述Gastro化nel生物标 志物检测仅允许病患和高危患者进行胃镜检查和治疗。运增加了患者的安全性，并节约了 40-70%的稀缺且昂贵的待用于结肠镜检查W预防结肠直肠癌的内窥镜检查容量。尤其是对 于老年人而言，在结肠中的问题通常是消化不良疾病的原因。因此，建议在运些老年患者中 用ColonView检测来补充GastroPanel W选择高危患者进行结肠镜检查。研究者还进一步推 荐筛选无临床症状的患者。
[0085] 生物标志物检测是非侵入性的，和因此特别适用于诊断并筛选在无临床症状的患 者和具有腹部不适的患者中的萎缩性胃炎和相关风险。
[0086] W下非限制性实施例仅旨在例示通过本发明的实施方案获得的优点。
[0087] 实施例1-根据本发明的AG的治疗 对13位人志愿者进行研究，其均罹患全AGUotal AG),并经内窥镜检查证实。在基线 处，GastroPanel ?检查(其测量胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、PGI/II比率、胃泌素-17和幽 口螺杆菌IgG和IgA抗体的血液浓度)还显示了在所述志愿者中显著降低的PGI水平，W及增 加的G-17水平。
[0088] 所述患者被给予在每一餐之前吞服的3个单元的本发明的"检测组合物"，持续3个 月。
[0089] 所述检测单元是HPMC胶囊，各含有100 mg ^半脫氨酸，将其混合成还包括 Eiulragit RS-PO(约50 mg)、憐酸氨巧(约40 mg)和二氧化铁(约8 mg)的颗粒组合物。
[0090] 完成治疗之后，用Gastro化nel ?分析再次检测所述患者，结果在表1中示出。
[0091] 表1.具有严重的胃体AG的13位患者使用本发明的组合物进行3个月治疗的结果 (PG巧日PGII用U g/1表示，和G-17用pmo V1表示）
与基线值相比，13位受试者中有12位的PGI水平显著升高(9=0.0039，胖11(3〇^〇11检测）， 而13位受试者中有12位的G-17水平显著降低(P=0.00 78)。类似地，13位受试者中有12位的 PGI/II比率显著上升。
[0092] 在运些受试者中，仅2位在3个月随访时报道了一些餐后不适，而其他人无临床症 状。
[0093] 继续该治疗并监测情况总共6个月的时间，随后两位示例受试者表现出在下表2中 示出的结果。
[0094] 表2.最初具有严重的胃体AG的2位患者使用本发明的组合物进行6个月治疗的结 果
由此，很显然所述受试者的胃状况持续改善。持续所述治疗和监测甚至超过该6个月的 治疗(至少满一年），其中在从研究开始经过2年之后，所述值在大部分受试者中是正常的。 当所述受试者具有正常水平的PGI和G-17时，在从研究开始一年之后停止药物的有规律的 施用，通常同时采用不同的给药方案（与膳食和酒精饮料的消费有关的所述检测组合物的 自我管理）。
【主权项】
1. 药学上可接受的组合物，其含有作为活性剂的一种或更多种选自L-半胱氨酸、D-半 胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的半胱氨酸，所述组合物用于治疗萎缩性胃炎，其中日剂量为300 至1500mg的半胱氨酸，施用至少2个月。2. 根据权利要求1的组合物，其特征在于施用所述组合物至少3个月，优选至少4个月。3. 根据权利要求1或2的组合物，其特征在于所述组合物进一步含有一种或更多种载 体，所述载体选自使用一个单元剂量能够维持药物活性剂的有效浓度在胃内容物中至少30 分钟的载体。4. 根据权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于所述载体选自能够控制所述活性 剂的释放速度的载体，以使它们能在30-120分钟的时间内、并且优选在60-120分钟内释放 在上胃肠道中，尤其释放在胃中。5. 根据权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于将其开发用作单一疗法。6. 根据权利要求1-5中任一项的组合物，其特征在于单单元剂量的所述组合物包含50-500mg、优选50-300mg并且最优选100-200mg的所述活性剂。7. 根据权利要求1-6中任一项的组合物，其特征在于所述载体包含一种或更多种选自 以下群组的物质：壳聚糖、海藻酸盐例如海藻酸钠、氢氧化铝、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠 以及肠溶性聚合物，优选地所述载体包含至少一种或更多种来自所述群组的聚合物。8. 根据权利要求7的组合物，其特征在于所述组合物包含所述聚合物重量的10-30%、优 选20%的碳酸氢钠。9. 根据权利要求7或8的组合物，其特征在于所述组合物含有其总量被调节至所述组合 物重量的10-50%、优选15-40%、并且最优选20-30%的聚合物。10. 根据权利要求1-9中任一项的组合物，其特征在于所述组合物包含颗粒，所述颗粒 含有作为粘合剂的优选为甲基丙烯酸酯衍生物的肠溶性聚合物，其中溶液pH为6-7并且总 重量为所述组合物的2-5%、优选3-4%。11. 根据权利要求1-10中任一项的组合物，其特征在于所述组合物呈单片或多室片剂 或胶囊剂或像这样的颗粒的形式，或所述组合物具有凝胶的物理结构，优选为包含粉末或 颗粒的混合物的片剂或胶囊剂。12. 根据权利要求1-11中任一项的组合物，其特征在于所述组合物呈胶囊剂的形式，旨 在用于以4-小时的时间间隔每日使用，尤其是一天6次，优选在前一餐之后的至少1小时、更 优选2-5小时空腹服用。13. 对罹患萎缩性胃炎的受试者的治疗方法，其包括向所述受试者施用具有作为活性 剂的L-、D-和N-乙酰半胱氨酸中至少一种的根据权利要求1-12中任一项的组合物，使用日 剂量为300至1500mg的所述活性剂，并且施用至少2个月。
【专利摘要】本发明涉及含有作为活性剂的选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸的半胱氨酸的药学上可接受的组合物，当其在至少2个月的时间内或持续3个月或甚至4个月以每天300至1500mg的所述半胱氨酸的剂量施用时，用于治疗萎缩性胃炎。本发明还涉及用于治疗罹患萎缩性胃炎的受试者的方法，所述方法包括使用所述给药方案向所述受试者施用包含作为活性剂的半胱氨酸的本发明的组合物。
【IPC分类】A61K31/198, A61K9/22, A61P1/04
【公开号】CN105492002
【申请号】CN201480039914
【发明人】O.苏奥瓦尼伊米
【申请人】拜奥希特公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年5月12日
【公告号】EP2996687A1, WO2014184435A1
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