含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者治疗用组合物的制作方法
含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者治疗用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及含有W单乙酷基二酷基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预 防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合 物。
【背景技术】
[0002] 特应性皮炎(atopic dermatitis)作为慢性复发的痊痒性皮炎，常常发生在婴幼 儿时期，是在患者或者家族中伴有痊痒症、皮肤干燥症或者特有湿疹的疾患。特应性皮炎的 典型的症状表现在手、头皮、脸、脖子、胳膊肘、膝盖等，并且皮肤会变得非常干燥、发生痊痒 症和炎症、还会像皮屑一样脱落，若剧烈的晓痒会使皮肤慢慢变厚且产生起皱的苔薛现象。 因产生运类特应性皮炎的直接原因还不明确，所W对此的研究会持续进行着。为了治疗运 类的特应性皮炎，现已提出的有神经酷胺、亚油酸、植物油或者矿物性油等成分、氨化可的 松化y化OCCXTtisone)等的类固醇(steroid)制剂或者强化W上物质的抗菌或抗炎功能的物 质。但是，上述类固醇制剂易诱发表皮的抑制生长或副作用等反效果，并且过氧化脈等会导 致皮肤的过度刺激。抗组胺剂等的抗生物质有可能诱发抗性(resistance)及光过敏等的副 作用，长时间适用于皮肤时会有诱发毛细血管扩张症及/或增加角质层厚度W及扩张等副 作用的顾虑。一方面，多用于特应性皮炎缓解的丫 -亚油酸因容易氧化不仅稳定性低且对皮 肤刺激性较强，所W有无法使用在敏感的皮肤上的问题。
[0003] EC-18作为单乙酷基二酷基甘油(monoaety Idiacy Iglyceride)的一种，是从鹿茸 分离出来的。EC-18在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncUire)的败血症动物模型 中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范化P(Good Laborato巧Practice)毒 性试验中也显示没有毒性。但是包括上述EC-18的单乙酷基二酷基甘油化合物对特应性皮 炎有怎样的效果至今无任何掲示。因此本发明人为了开发天然物的衍生物或者新的化合物 的特应性皮炎治疗剂而努力的结果，确认单乙酷基二酷基甘油化合物可W抑制IL-4及IgE 的分泌，还可W更好的使用在特应性皮炎的预防或者治疗中并完成了本发明。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题
[0005] 本发明的目的是，提供特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能 食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物。
[0006] 本发明的另一个目的是，提供包括将上述药学组合物给有特应性皮炎发病可能性 或者受特应性皮炎困扰的个体给药的阶段的，特应性皮炎的预防或者治疗方法。
[0007] 解决问题的技术方案
[000引作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙 酷基二酷基甘油化合物作为有效成分的，特应性皮炎的预防或者治疗用药学组合物。
[0009][化学式1]
[0011] 在上述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20之间的脂肪酸基。
[0012] 具体的，本发明的特应性皮炎预防或者治疗用药学组合物可W包括W上述化学式 1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物。本发明中用语"单乙酷基二酷基甘油化合物"是指具 有1个乙酷基和2个酷基的甘油衍生物，也可W称作单乙酷基二酷基甘油(MADG)。
[0013] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数为14 至20之间的脂肪酸基，优选地可W是，栋桐酷（palmitoyl)、油酷（Oleoyl)、亚油酷 (Iinoleoyl)、亚麻酷（1 inolenoyl)、硬脂酷（Stearoyl )、十四酷(myristo}^)、花生四締酷 (arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述Rl及R2的组合(R1/R2)可W是油酷/栋桐 酷、栋桐酷/油酷、栋桐酷/亚油酷、栋桐酷/亚麻酷、栋桐酷/花生四締酷、栋桐酷/硬脂酷、栋 桐酷/栋桐酷、油酷/硬脂酷、亚油酷/栋桐酷、亚油酷/硬脂酷、硬脂酷/亚油酷、硬脂酷/油 酷、十四酷/亚油酷或者十四酷/油酷等，但不仅限于此。再者，上述单乙酷基二酷基甘油化 合物作为光学活性，可W是(R)-型、（S)-型或者外消旋体。
[0014] 上述单乙酷基二酷基甘油化合物，优选地可W是W下述化学式2表示的化合物。 [001引[化学式2]
[0017] W上述化学式2表示的化合物称为1-栋桐酷(palmi toy 1)-2-亚油酷Qinoleoyl )- 3-乙酷甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的Rl和R2 是分别属于栋桐酷和亚油酷。
[0018] 上述单乙酷基二酷基甘油化合物可W从鹿茸中提取/分离或者W公知的有机合成 法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸W乙烧提取，再将其提取残渣用氯仿提 取后，获得的提取液再减压蒸馈而获得鹿茸中的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使 用的乙烧及氯仿的量W可W没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于Ikg鹿茸可W 使用各个W4~51左右比例的乙烧及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类 方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及化C方法进一步分馈并精 炼，而获得本发明中使用的单乙酷基二酷基甘油类化合物。上述色谱法精炼阶段的洗脱液 可W使用氯仿/甲醇、乙烧/乙酸乙醋、乙烧/乙酸乙醋/醋酸等，但并不限于此。
[0019] 一方面，将上述单乙酷基二酷基甘油化合物W化学的合成方法已公开在韩国公告 号为第10-0789323中。具体的，（a)在1-化-甘油的3号位置附上保护基，制备1-化-3-保护基- 甘油的过程；（b)在I-R广2-R2-3-保护基-甘油的2号位置导入R2基，制备I-R广2-R2-3-保护 基-甘油的过程及；（C)可W包括1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的脱保护反应及乙酷化反应同时 执行的过程，根据需要精炼并且可W合成想要的单乙酷基二酷基甘油化合物，作为其他方 法还可W用乙酷解(acetolysis)来获得卵憐脂，但不仅限于此。上述化学式1的立体异构体 也可W包括在本发明的范畴内。
[0020]根据本发明，因确认上述单乙酷基二酷基甘油化合物可W抑制IL-4及I巧的分泌， 所W确认可W有效的使用在特应性皮炎的预防或者治疗中。本发明中用语"预防"是指因给 药本发明的组合物而抑制或者推迟特应性皮炎的发病的所用行为，"治疗"是指因本发明的 组合物而对特应性皮炎的症状有所好转或者产生有利的变化的所有行为。用语"特应性皮 炎"是指慢性且复发性的炎症性皮肤疾患，伴随着痊痒症和皮肤干燥症、特有湿疹的疾病。 血清免疫球蛋白E(IgE)的有益增加现象为特征显示在特应性皮炎的急性病灶中，W此为附 加进行病灶的组织病理学的变化及对皮炎病变的感官评价等，并且判定特应性皮炎的诊断 及严重程度。虽然至今未完全理解特应性皮炎的真正原因，但是报告显示与遗传因素及免 疫学、非免疫学机制有关。占据大部分特应性皮炎的外因性特应性皮炎是根据与I巧有关的 免疫机制而发生的，比起对特定过敏原的即时型免疫反应，更是与T细胞的异常的延迟型免 疫反应有关的报告有很多。再者，最近还有报告显示从B细胞中诱导I姐生成的IL-4等与化2 关联的细胞因子才是特应性皮炎的原因 （JS Kang et al. ,Ihhibition of atopic dermatitis by topical application of silymarin in NC/Nga mice. Int. Immunopharm. (2008)8:1475-1480)。图I是作为为了说明特应性皮炎发生原因的 模式图，如图1所示，化I(ThI)和化2(Th2)细胞对免疫反应（immune response)的均衡维持起 着决定性作用，并且可W看出化1和化2表现如果失去均衡将发生特应性皮炎。
[0021 ] 本发明的实施例中，可W确认通过DNCB(l-Qilo;r〇-2,4-dinit;r〇-benzene)化合物 的涂抹而诱导的特应性皮炎动物模型中，处理EC-18的实验群的IL-4及I巧的数值比较作为 对照群的EC-18未处理群(橄揽油处理群）明显减少（实验例1及2)。运是表明上述单乙酷基 二酷基甘油化合物对特应性皮炎的治疗有效果。
[0022] 包括本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物的药学组合物，还可W附加包括药学组 合物的制备中惯用的合适的载体、赋形剂或者稀释剂。运时，包括在上述组合物的单乙酷基 二酷基甘油化合物的含量虽不是特别限定于此，但是可W包括对组合物总重量WO.OOOl至 100.0重量％，优选地Wo.OOl至50重量％，更加优选地Wo.Ol至20重量％。
[0023] 上述药学组合物可W具有W片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、内溶液剂、 乳剂、糖浆剂、灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂及栓剂组成的群中 选择的任一一个剂型，并且可W是口服或者非口服的各种各样的剂型。制剂化的情况下，使 用惯用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、界面活性剂等的稀释剂或者赋形剂来调 剂。为口服给药的固型制剂包括片剂、丸剂 、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，运类固型制剂一个W 上的化合物最少与一个W上的赋形剂，例如，淀粉、碳酸巧、薦糖（sucrose)或者乳糖 (lactose)、明胶等混合调剂。再者，除了单纯的赋形剂W外也会使用与硬脂酸儀、滑石一样 的润滑剂。为口服给药的液相制剂可W适用悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了经常使 用为单纯稀释剂的水、液状石蜡W外还包括各种各样的赋形剂，例如，湿润剂、甜味剂、芳香 剂、保存剂等。为非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干 燥制剂、栓剂。非水性溶剂、悬浮溶剂可W使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、像橄 揽油的植物性油，像油酸乙醋的有注射可能性的醋等。作为栓剂的基质可W使用半合成脂 肪酸醋(wit巧sol)、聚乙二醇、吐溫(tween)61、可可脂、月桂精脂、甘油明胶等。
[0024] 本发明的组合物可W W在药学中有效的量来给药。本发明中用语"药学中有效的 量"是指在医学治疗中W适用可能的合理的受益/危险比例来治疗疾患充分的量，有效用量 的标准是根据个体种类及重症度、年龄、性别、疾病的种类、药物的活性、对药物的敏感度、 给药时间、给药途径及排出比率、治疗期间、包括同时使用的药物因素及其他医学领域公知 的因素来决定。本发明的组合物可W W个别治疗剂来给药或者与其他治疗剂一并给药，也 可W与现有的治疗剂依次或者同时给药。而且可W单次或者多次给药。重要的是考虑上述 所有因素 W没有副作用的最少量获得最大效果的量来给药，可W根据本领域技术人员轻而 易举的决定。本发明的组合物优选的给药量是根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的 形态、给药途径及期间而不同，适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生 而决定，但是一般Wo. OOl至lOOOmg/kg的量，优选地Wo. 05至200mg/kg，更加优选地Wo. 1 至lOOmg/kg的量每日1次至分成数次给药。上述组合物只要是W预防或者治疗特应性皮炎 为目的的个体就无特别的限定，任何个体都可W适用。例如，猴、狗、猫、兔子、豚鼠、大白鼠、 小鼠、牛、羊、猪、山羊等非人类动物及人类等，对任何个体都可W适用并且给药的方式包括 所有本领域技术人员惯用方法。例如，虽可W使用通过局部涂抹等的皮肤用药方式，但不仅 限于此。
[0025] 作为另一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化 合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者改善用健康功能食品组合物。
[0026] [化学式。
[0028] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数为14 至20的脂肪酸基，但不仅限于此。
[0029] 具体的，将本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W W特应性皮炎的预防或者改 善为目的的包括在健康功能食品组合物中。对于上述单乙酷基二酷基甘油化合物及特应性 皮炎如上述说明所述。本发明中的用语"改善"是指利用上述组合物使特应性皮炎的怀疑及 发病个体的症状有所好转或者变有益的所有行为。
[0030] 将本发明的组合物包括在健康功能食品中使用的情况下，可W将上述组合物直接 添加或者与其他健康功能食品或者健康功能食品成分一起使用，也可W根据惯用的方法适 当的使用。有效成分的混合量可W根据使用目的合理的决定。一般，在食品或者饮料制备时 本发明的组合物对原料优选地W15重量份W下，更加优选地WlO重量份W下的量来添加。 但是，W健康调节及卫生为目的的长期摄取的情况下，上述量可W是上述范围W下，并且因 在稳定性方面没有问题所W有效成分也可W使用上述范围W上的量。可W包括正在本发明 的组合物的健康功能食品的种类没有特别的限定，具体的例如，有肉类、香肠、面包、巧克 力、糖类、快餐类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰洪淋类的乳制品、各种 汤、饮料、茶、保健饮料、酒精类饮料及维生素复合剂等，并且可W包括通常意义上的所有的 健康功能食品，还可W包括作为动物饲料的食品。
[0031] 再者，本发明的健康功能食品组合物W饮料的形态使用的情况下，与通常的饮料 相同可W含有各种各样的甜味剂、香味剂或者天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然 碳水化合物可W是葡萄糖、像果糖的单糖、麦芽糖、像薦糖的二糖、糊精、像环糊精的多糖及 木糖醇、山梨醇、像赤薛糖醇的糖醇。上述天然碳水化合物的比率虽不限于此，但本发明的 组合物可W是每100mL，优选地约0.0 l至0.04g，更加优选地0.02至0.03g。上述甜味剂可W 是奇异果甜蛋白、像甜叶菊提取物的天然甜味剂及糖精、像阿司帕坦的合成甜味剂。除上述 W外本发明的健康功能食品组合物可W含有各种各样的营养剂、维生素、电解质、风味剂、 着色剂、果胶酸及其的盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、抑调节剂、稳定化剂、 防腐剂、甘油、乙醇、使用在碳酸饮料的碳酸化剂等。此外还可W含有天然水果汁、水果汁饮 料及为蔬菜饮料的制备的果肉。
[0032] 作为另一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化 合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者改善用医药部外品组合物。
[0033] [化学式1]
[0035] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数14至 20的脂肪酸基，但不仅限于此。
[0036] 具体的，将本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W W特应性皮炎的预防或者改 善为目的的包括在医药部外品组合物中。对于上述单乙酷基二酷基甘油化合物及特应性皮 炎如上述说明所述。
[0037] 本发明的用于"医药部外品"是指对人类或者动物的疾病W治疗、减轻、处理或者 预防为目的使用的石油、橡胶制品或者与此类似的、对人体的作用小或者对人体不会直接 作用、不是器具或机器或者与此类似的、作为为了预防感染杀菌、杀虫及使用在与此类似的 用途的属于制剂中的一种物品、W人类或者动物的疾病诊断、治疗、减轻、处理或者预防为 目的使用的物品中不是器具、机器或者装置及对人类或者动物的构造和功能给予药理学影 响为目的使用的物品中除了不是器具、机器或者装置W外的物品，并且包括皮肤外用剂及 个人卫生用品。将本发明的组合物包括在W预防或者改善特应性皮炎为目的的医药部外品 中的情况下，可W将上述组合物直接包括使用或者与其他医药部外品成分一起使用，还可 W根据惯用的方法合理的使用。有效成分的混合量可W根据使用目的来合理的决定。上述 皮肤外用剂虽不是特别限定于此，但可W W例如，软膏剂、洗剂、喷剂、贴剂、乳剂、散剂、悬 浮剂、胶剂或者W胶的形态制备使用。
[0038] 作为另一种做法，W本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油 化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者改善用化妆料组合物。
[0039][化学式1]
[0041] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数14至 20的脂肪酸基，但不仅限于此。
[0042] 具体的，将本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W W特应性皮炎的预防或者改 善为目的的包括在化妆料组合物中。对于上述单乙酷基二酷基甘油化合物及特应性皮炎如 上述说明所述。本发明的特应性皮炎的预防或者改善用化妆料组合物对于全体组合物重量 可W包括0.OOl至50重量％的单乙酷基二酷基甘油化合物，优选地0.Ol至20重量％，更加优 选地可W包括0.1重量％至1〇重量％的单乙酷基二酷基甘油化合物，但不仅限于此。
[0043] 再者，本发明的化妆料组合物是除了上述有效成分W外可W无限制的包括通常允 许的成分，例如，抗氧化剂、稳定化剂、溶解化剂、维生素、颜料及香料等的常规的助剂，然后 还可W包括载体。根据本发明的化妆料组合物可W制成溶液、外用软膏、霜、泡沫、营养化妆 水、柔软化妆水、面膜、柔软水、乳液、妆前底霜、精华、皂、液体洗净料、入浴剂、防晒面霜、防 晒油、悬浮液、乳浊液、膏剂、胶、洗液、粉末、皂、含有表面活性剂的洁面乳、油、粉状粉底、乳 状粉底、蜡基底、贴剂及喷雾等剂型。但不仅限于此。再者，本发明的化妆料组合物可W附加 包括与一般皮肤化妆料配合使用的有化妆品学许可的载体的一种W上，惯用的成分例如， 可W将油、水、界面活性剂、保湿剂、低级乙醇、增稠剂、馨合剂、色素、防腐剂、香料等适当的 配合使用，但不仅限于此。
[0044] 包括在本发明的化妆料组合物的化妆品学许可的载体根据剂型而变得多种多样。 本发明的剂型是软膏、膏剂、霜或者胶的情况下，作为载体的成分可W利用动物性油、植物 性油、蜡、石蜡、淀粉、黄巧胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、娃、膨润±、二氧化娃、滑石、氧化锋 或者及其混合物等。本发明的剂型是粉末或者喷雾的情况下，作为载体成分可W利用乳糖、 滑石、二氧化娃、氨氧化侣、娃酸巧、聚酷胺粉末或者是及其混合物，特别是喷雾的情况下， 附加的可W包括氯氣控、丙烷/下烧或者像二甲酸一样的推进剂。本发明的剂型是溶液或者 有乳浊液的情况下，作为载体的成分可W利用溶剂、溶解化剂或者乳浊化剂，还可W利用例 如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节醋、丙二醇、1,3-下基二乙醇油 等，特别是可W利用棉花巧油、花生油、玉米胚油、橄揽油、藍麻子油及芝麻油、甘油脂肪酸 醋、聚乙二醇或者山梨聚糖的脂肪酸醋。本发明的剂型是悬浮液的情况下，作为载体的成分 可 W利用水、乙醇或者像丙二醇一样的液相的稀释剂、氧基化异硬脂醇、像聚氧乙締山梨醇 醋及聚氧乙締失水山梨醇醋一样的悬浮剂，微晶纤维素、偏氨氧化侣、膨润±、琼脂或者黄 巧胶等。本发明的剂型是皂的情况下，作为载体成分可W利用脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸半 醋盐、脂肪酸蛋白质水解产物、径乙基横酸盐、羊毛脂衍生物、脂肪醇、植物性油、甘油、糖。 本发明的剂型是含有表面活性剂的洁面乳的情况下，作为载体的成分可W利用脂肪醇硫酸 盐、脂肪醇酸硫酸盐、横基班巧酸单醋盐、径乙基横酸盐、咪挫嘟衍生物、甲基牛横酸、肌氨 酸盐、脂肪酸酷胺硫酸盐、烷基酷胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油醋、脂肪酸二乙醇胺、植物 性油、羊毛脂衍生物或者聚氧乙基甘油酸脂肪酸醋等。
[0045] 作为另一种做法，本发明提供包括将上述药学组合物给有特应性皮炎怀疑个体给 药的阶段的，特应性皮炎的预防或者治疗方法。本发明中上述特应性皮炎的怀疑个体是指 已经发病的特应性皮炎或者可能发病的包括人类的所有动物，本发明的化合物或者包括及 其药学许可可能的盐的药学组合物，用药给特应性皮炎怀疑个体而有效的治疗个体。对于 特应性皮炎与上述说明所述。本发明中的用语"给药"是指W何种适当的方法对特应性皮炎 怀疑个体导入本发明的药学组合物，给药途径是只要能达到目的可W通过口服或者非口服 的多重途径用药。具体的，虽可W通过局部涂抹等皮肤用药方式，但是不仅限于此。
[0046] 本发明的治疗方法还可W包括，包含上述化学式1的单乙酷基二酷基甘油化合物 的药学组合物的W药学有效量来给药。适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据 主治医生而决定，但是一般Wo. OOl至lOOOmg/kg的量，优选地Wo. 05至200mg/kg，更加优选 地WO. 1至lOOmg/kg的量每日1次至分成数次给药。但是优选地，根据本发明的目的对特定 患者的具体治疗的有效量是，根据为了想达到的反应的种类和程度、情况是否使用不同的 制剂的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食、给药时间、给药途径及 组合物的分泌率、治疗期间、与具体的组合物一起使用或者同时使用的药物等多样的因素 和医药领域公知的类似因素来分别适用。
[0047] 发明的有益效果
[004引因为本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物对抑制IL-4及I姐的分泌有非常好效 果，所W可W克服现阶段使用的特应性皮炎治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越 的化合物可W有益的使用为特应性皮炎的预防、治疗及改善用组合物。
【附图说明】
[0049] 图1是为了说明特应性皮炎的发生原因的模式图。
[0050] 图2是表示在小鼠上EC-18处理后截止2周的比-4的表现量的图。
[0051 ] 图3是表示在小鼠上EC-18处理后截止2周的I巧的表现量的图。
[0052]图4是表示EC-18给药群和橄揽油施用群(对照群）的小鼠上3周期间的特应性皮炎 疾患程度的照片。
[0053] 图5及6对正常人给药4周的6018的情况下，札2。71:〇4;[]1日（化-4)的表现量及 Thl巧tokine(IFN-丫）表现量的图表。
[0054] 图7及8是对有较重的特应性症状的患者及有轻微的皮肤发疹的患者给药EC-18 后，显示对特应性症状的变化的照片。
【具体实施方式】
[0055] W下，在下述例中更加具体的说明本发明，但是下述例是为了帮助理解本发明，并 不是为了限定本发明。W下，没有另外谈及比率即％是^重量为基准。
[0化引 实施例:通过DNCB涂抹的特应性皮炎诱导
[0化7]将DNCB( 1-化Ioro-S,4-dini1:;r〇-benzene,Sigma Al化ich)丙酬：橄揽油W4:1的 比例混合的溶剂中稀释至0.2%之后，在背部去毛的7周龄Ba化/c小鼠的背部涂抹各20化1 (入)。第一周连续涂抹7次，从第二周开始日为间距涂抹并诱导特应性皮炎。
[005引 实验例1:依据EC-18的比-4表现抑制效果
[0059]将EC-18与橄揽油混合，第一周期间7次是W2mg/只，口服各10化1，经过一周后到 第11次的期间Wlmg/只各10化1，共口服18次。为了测定化-4,在给药的小鼠眼下静脉中通 过眼球采血化ye bleeding)的方法回收血液。给药前、给药后1周、给药后2周、给药后3周， 共经过4次使用己斯德吸管（pasteur pipet，Hilgenberg)采血。在EP tube中采集约35化1 左右的血液后，用离屯、分离仅分离血清后，将存在于血清中的IL-4W酶联免疫吸附测定 E；LISA(enzyme-linked immunosorbent assay)方法来分析。小鼠化-4E；LISA在ElLISA用的 96-孔板（Thermo)中将小鼠]X-4捕获抗体capture antibody(BD bioscience) W化g/ml在 IX PBS中稀释并在各孔(well)分注20化I后，包被(coating)-夜，洗涂是使用在IX PBS稀 释0.05%吐溫tween20的洗涂缓冲液(washing buffer)。洗涂3次后将1 %BSA各20化1分注 在各孔(well)中并且在室溫(RT)条件下实施封闭缓冲液(blocking bufferH个小时。其后 洗涂在同样条件下实施了 3次，之后将在小鼠中获得的血清各I(K)山分注在各孔(well)后在 室溫中反应2个小时，在同样条件下洗涂5次。洗涂后将检测抗体detection antibodyQ : 500)。〇11化邑曰16(1-皿口（1:250)在1%854中稀释且各10化1分注在各孔(*611)后，在室溫中反 应1个小时。7次洗涂后将100山的底物溶液(substrate solution)分注在各孔(well)后，在 阻断光的状态下观察显色。显色完成后将停止液stop solution(2N出S化+DW)各10化1分注 后，在化ISA Reader中测定波长为45化m的显色量。其结果，第一周和第二周的化-4数值(4 次测定值的平均值)做比较时，在给药橄揽油的对照群中显示约50%左右的减幅的反面，在 给药EC-18的实验群中比-4的数值减少了约80%。即，可W确认因特应性的诱导生成的比-4 是由于给药EC-18而大幅减少（图2)。
[00側实验例2:依据EC-18的I巧的表现抑制效果
[0061]利用从小鼠血液中分离的血清，W上述实验例1用化ISA方法来测定I巧的表现程 度。小鼠 IgE ELISA在化ISA用的96-孔板(Thermo)中将小鼠 I巧捕获抗体capture antibody (BD bioscience)W化g/ml在IX PBS中稀释并在各孔(well)分注200]il后，包被（coating) 12个小时。洗涂是使用在IX PBS稀释0.05%吐溫tween20的洗涂缓冲液(washing buffer)， 洗涂3次后将I %BSA各20化I分注在各孔(well)中，将封闭缓冲液(blocking buffer)在室 溫(RT)条件下放置1个小时后实施了最后的洗涂。在洗涂结束的板上分注从小鼠中获得的 血清各10化1在各孔(well)中，在室溫中反应1小时后，不反应的I姐W同样条件洗涂。洗涂 后，将检测抗体detection antibody(BD bioscience)在 1 %BSA中稀释至化g/ml，且各IOOu 1分注在各孔(well)后，在室溫中培养1小时，洗涂6次后将Str邱toavidin-HRP(Thermo) W 1:10,000的比例在1%BSA中稀释，分注各10化1并且在反应的I巧中添加底物（substrate)。 在室溫中培养30分钟后洗涂6次，将底物溶液(substrate solution)分注在各孔(well)后， 在阻断光的状态下测定显色量。显色完成后将停止液stop solution(2N此S04+DW)各SOiil 分注并且在波长为450nm中测定显色度。其结果，第一周和第二周的I巧数值做比较时，在仅 处理橄揽油的对照群中显示约22%左右减少的反面，在处理EC-18的群中约减少了 50%左 右（图3)。
[00创实验例3:依据EC-18的特应性皮炎改善效果的肉眼检查
[00创在实验室常用的特应性疾患模式是W致敏DNCB(l-Chlor0-2,4-dinitr0- benzene)而诱导Contact Hypersensitivity (CHS)的技术。此技术是在丙酬：橄揽油W4:1 的比例混合的溶剂中将DNCB稀释至0.2 %之后，作为将此物涂在皮肤诱导特应性的技术，该 实验是为了，与人为的具有严重过敏相似外观形态的时期，能够在2周后观察调整并维持的 实验。特应性疾患程度是在特应性被诱导的皮肤上出现红斑/出血化巧thema/emorrhage)、 结瘤/干燥（5。日1'1'；[叫/化7]1日33)、水肿化(1日1]1日）、脱皮/腐蚀化义(301'1日1：；[0]1/日1'03；[0]1)的状态 分成各各3个阶段（0分=无、1分=轻度（mild)、2分=中度（moderate)、3分=重度 (severe))，从0分到12分的分数进行评价。在实验群和对照群中涂DNCB后，将到达外形上严 重程度的特应性诱发状态（肉眼检查指数为10的状态)期间诱导 为2周后。再者，严重特应性 诱导的2周后，为了维持此状态而2日一次的涂DNCB。
[0064]图4是显示EC-18给药群(实验群)和橄揽油给药群(对照群)的小鼠中3周期间的特 应性疾患程度的照片。如图4所述，在橄揽油给药的对照群中，肉眼检查分数Wl周后3分，2 周后10分，3周后6分发生变化。与此相反，在给药EC-18的实验群中，肉眼检查分数Wl周后2 分，2周后8分，3周后3分发生变化。W此可W证明给药EC-18的群中对特应性病变的治疗有 非常出色的效果。即，2周后对照群中的肉眼检查指数为10时，对照群(给药EC-18群）中肉眼 检查指数停留在8分，运可W显示EC-18可W抑制特应性的生成。再者，从3周后的肉眼检查 结果可W看出实验群(持续吃EC-18的群）比对照群表现出更加迅速地特应性治疗及恢复状 态(实验群是从8减少到3,对照群是从10减少到6)。
[00化]实验例4:给药EC-18后比-4及IFN- 丫表现
[0066] 给正常人（36名）给药4周的EC-18,给药EC-18前和给药后从血液中分离的淋己细 胞与ConAkoncanavalin A) -起培养。为了测定从因 ConA活性化的淋己细胞(T Ce 11)分泌 的细胞因子cytokine(IFN-丫及比-4)，将培养液培养42小时，冷冻保管。将想要测定的细胞 因子巧tokine的纯化抗体purified antibody(cap1:ure anUbody)Wo.化g/孔well分注在 孔(Nunc-immuno module,polyso巧）中，在4°C中放置一夜并包被抗原。将孔Well洗涂后，用 封闭缓冲液blocking buffe;r(l%bovine serum a化umin)处理1个小时并且抑制非特异的 结合。之后洗涂孔(well),并且将细胞培养液放入各孔(well)中，抗体与包被的抗原结合2 小时。之后添加结合过氧物酶peroxidase或者生物素 biotin的抗体antibody，在室溫中放 置1个小时后洗涂。在过氧物酶peroxidase结合的抗体antibody中马上添加 TMB(3,3'，5， 5 ' -Tetrame thy化enzi dine)底物，在生物素 bio tin结合的抗体antibody中添加 SAv-HRP (Sheptavidin-Horseradish Peroxidase)反应30分钟后洗涂并添加 TMB底物subshate。 约10~30分左右后放入停止液stop solution用酶标仪Automatic Microplate reader (Molecular Devices,CA,USA)在450-570nm中测定吸光度。用同样的方法测定标准细胞因 子cytokine溶液各浓度的吸光度并制作标准曲线，代入样品群的吸光度算出包括在样品的 细胞因子巧tokine的量。
[0067] 如上所述将算出的细胞因子cytokine的变化量及有益性(P<0.05)表示在下述表1 及图5-6中。图5是正常人给药4周的EC-18的情况下，作为表现化2cytokine(比-4)的表现量 的图表，如图5所述，如果正常的人给药4周的EC-18，化2cytokine (IL-4)的表现量会减少。 图6是正常人给药4周的EC-18的情况下，作为表现化Icytokine(IFN- 丫）的表现量的图表， 如图6所述，即使正常的人给药4周的EC-18,化l^tokine(IFN-丫）的表现量没有发生统一 变化。
[006引[表1]
[0070] 实验例5:在特应性被诱导的患者中观察特应性症状的缓解
[0071] 给特应性症状严重的患者用EC-18W每天500mg/日的服用量，服用2周后，拍摄特 应性症状变化表现在图7,给轻微的在皮肤上发疹的患者用EC-18W每天500mg/日的服用 量，服用2日后，拍摄特应性症状变化表示在图8。如图7及8所示，给特应性患者给药EC-18可 W确认特应性症状有所缓解。
[0072] 综上所述，本发明的所属技术领域的技术人员是能够明白不变更本发明的技术思 想或者必要的特征下可WW其他具体的形态实施。与此相关，可W理解为W上的技术例在 所有的面是一种例示，并且不仅限于此。解释为比起上述详细的说明，本发明的范围包括后 述的专利权利要求范围的含义及范围，W及从其等同概念得出的所有变更或者变形的形态 都应属于本发明的范围。
[0073] 工业上的利用性
[0074] 本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W使用在特应性皮炎的预防、治疗或者改 善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物的制备。
【主权项】
1. 一种特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，含有以所述化学式1表示 的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。2. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述Rl 及R2分别为由棕榈酰（palmi toy 1)、油酰（oleoy 1)、亚油酰（I ino Ieoy 1)、亚麻酰 (Iinolenoyl)、硬脂酰（stearoyl)、十四酰(myristoyl )、花生四稀酰(arachidonoyl)组成 的群中选择。3. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述Rl 及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈 酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬 脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。4. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是以所述化学式2表示的化合物。5. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是从鹿茸分离的组合物。6. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是可以减少IL-4分泌的组合物。7. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是可以减少IgE分泌的组合物。8. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述组 合物中以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物的含有量为0.001至50重量％; [化学式1]所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。9. 一种特应性皮炎的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，含有以所述化 学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；在所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。10. -种特应性皮炎的预防或改善用医药部外品组合物，其特征在于，含有以所述化学 式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；所述化学式中Rl及R2各个是碳数为14至20的脂肪酸基。11. 一种特应性皮炎的预防或改善用化妆料组合物，其特征在于，含有以所述化学式1 表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。12. 根据权利要求9至11之一所述的组合物，其特征在于，所述Rl及R2分别由棕榈酰 (palmitoyl)、油酰（oleoyl)、亚油酰（Iinoleoyl)、亚麻酰（Iinolenoyl)、硬脂酰 (stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四稀酰(arachidonoyl)组成的群中选择。13. 根据权利要求9至11之一所述的组合物，其特征在于，所述Rl及R2的组合(R1/R2)由 油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/ 硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬 脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。14. 一种特应性皮炎预防或治疗方法，其特征在于;包括将权利要求1至8之一所述的组 合物对非人类个体给药的步骤。
【专利摘要】本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物。本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物对抑制IL-4及IgE的分泌有非常好的效果，所以可以克服现阶段使用的特应性皮炎治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为特应性皮炎的预防、治疗及改善用组合物。
【IPC分类】A61P17/00, A61K31/22
【公开号】CN105492003
【申请号】CN201480048051
【发明人】金载和, 吴世亮, 安境燮, 姜虎范, 刘宰旼, 李太锡, 姜钟求, 金恩京, 陆辰洙, 韩龙海, 孙起荣
【申请人】Enzychem生命科学株式会社, 韩国生命工学研究院
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年9月3日
【公告号】CA2922171A1, EP3042651A1, US20160193174, WO2015034247A1
【技术领域】
[0001] 本发明设及含有W单乙酷基二酷基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预 防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合 物。
【背景技术】
[0002] 特应性皮炎(atopic dermatitis)作为慢性复发的痊痒性皮炎，常常发生在婴幼 儿时期，是在患者或者家族中伴有痊痒症、皮肤干燥症或者特有湿疹的疾患。特应性皮炎的 典型的症状表现在手、头皮、脸、脖子、胳膊肘、膝盖等，并且皮肤会变得非常干燥、发生痊痒 症和炎症、还会像皮屑一样脱落，若剧烈的晓痒会使皮肤慢慢变厚且产生起皱的苔薛现象。 因产生运类特应性皮炎的直接原因还不明确，所W对此的研究会持续进行着。为了治疗运 类的特应性皮炎，现已提出的有神经酷胺、亚油酸、植物油或者矿物性油等成分、氨化可的 松化y化OCCXTtisone)等的类固醇(steroid)制剂或者强化W上物质的抗菌或抗炎功能的物 质。但是，上述类固醇制剂易诱发表皮的抑制生长或副作用等反效果，并且过氧化脈等会导 致皮肤的过度刺激。抗组胺剂等的抗生物质有可能诱发抗性(resistance)及光过敏等的副 作用，长时间适用于皮肤时会有诱发毛细血管扩张症及/或增加角质层厚度W及扩张等副 作用的顾虑。一方面，多用于特应性皮炎缓解的丫 -亚油酸因容易氧化不仅稳定性低且对皮 肤刺激性较强，所W有无法使用在敏感的皮肤上的问题。
[0003] EC-18作为单乙酷基二酷基甘油(monoaety Idiacy Iglyceride)的一种，是从鹿茸 分离出来的。EC-18在利用盲肠结扎穿孔术(cecal-ligation-puncUire)的败血症动物模型 中使动物的生存率大大增加，并且在实验室管理规范化P(Good Laborato巧Practice)毒 性试验中也显示没有毒性。但是包括上述EC-18的单乙酷基二酷基甘油化合物对特应性皮 炎有怎样的效果至今无任何掲示。因此本发明人为了开发天然物的衍生物或者新的化合物 的特应性皮炎治疗剂而努力的结果，确认单乙酷基二酷基甘油化合物可W抑制IL-4及IgE 的分泌，还可W更好的使用在特应性皮炎的预防或者治疗中并完成了本发明。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题
[0005] 本发明的目的是，提供特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能 食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物。
[0006] 本发明的另一个目的是，提供包括将上述药学组合物给有特应性皮炎发病可能性 或者受特应性皮炎困扰的个体给药的阶段的，特应性皮炎的预防或者治疗方法。
[0007] 解决问题的技术方案
[000引作为为了达到上述目的的一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙 酷基二酷基甘油化合物作为有效成分的，特应性皮炎的预防或者治疗用药学组合物。
[0009][化学式1]
[0011] 在上述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20之间的脂肪酸基。
[0012] 具体的，本发明的特应性皮炎预防或者治疗用药学组合物可W包括W上述化学式 1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物。本发明中用语"单乙酷基二酷基甘油化合物"是指具 有1个乙酷基和2个酷基的甘油衍生物，也可W称作单乙酷基二酷基甘油(MADG)。
[0013] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数为14 至20之间的脂肪酸基，优选地可W是，栋桐酷（palmitoyl)、油酷（Oleoyl)、亚油酷 (Iinoleoyl)、亚麻酷（1 inolenoyl)、硬脂酷（Stearoyl )、十四酷(myristo}^)、花生四締酷 (arachidonoyl)等，但不仅限于此。更优选地，上述Rl及R2的组合(R1/R2)可W是油酷/栋桐 酷、栋桐酷/油酷、栋桐酷/亚油酷、栋桐酷/亚麻酷、栋桐酷/花生四締酷、栋桐酷/硬脂酷、栋 桐酷/栋桐酷、油酷/硬脂酷、亚油酷/栋桐酷、亚油酷/硬脂酷、硬脂酷/亚油酷、硬脂酷/油 酷、十四酷/亚油酷或者十四酷/油酷等，但不仅限于此。再者，上述单乙酷基二酷基甘油化 合物作为光学活性，可W是(R)-型、（S)-型或者外消旋体。
[0014] 上述单乙酷基二酷基甘油化合物，优选地可W是W下述化学式2表示的化合物。 [001引[化学式2]
[0017] W上述化学式2表示的化合物称为1-栋桐酷(palmi toy 1)-2-亚油酷Qinoleoyl )- 3-乙酷甘油(acetylglycerol)，在本说明书中命名为PLAG或者EC-18。上述化合物的Rl和R2 是分别属于栋桐酷和亚油酷。
[0018] 上述单乙酷基二酷基甘油化合物可W从鹿茸中提取/分离或者W公知的有机合成 法(韩国公告号为第10-0789323)制备。具体的，鹿茸W乙烧提取，再将其提取残渣用氯仿提 取后，获得的提取液再减压蒸馈而获得鹿茸中的氯仿提取物。上述提取中作为提取溶剂使 用的乙烧及氯仿的量W可W没过各个使用的鹿茸的程度就很充分，一般对于Ikg鹿茸可W 使用各个W4~51左右比例的乙烧及氯仿，但是提取溶剂的种类和使用量不限于此。用此类 方法获得的鹿茸的氯仿提取物继续根据一系列硅胶柱色谱法及化C方法进一步分馈并精 炼，而获得本发明中使用的单乙酷基二酷基甘油类化合物。上述色谱法精炼阶段的洗脱液 可W使用氯仿/甲醇、乙烧/乙酸乙醋、乙烧/乙酸乙醋/醋酸等，但并不限于此。
[0019] 一方面，将上述单乙酷基二酷基甘油化合物W化学的合成方法已公开在韩国公告 号为第10-0789323中。具体的，（a)在1-化-甘油的3号位置附上保护基，制备1-化-3-保护基- 甘油的过程；（b)在I-R广2-R2-3-保护基-甘油的2号位置导入R2基，制备I-R广2-R2-3-保护 基-甘油的过程及；（C)可W包括1-R1-2-R2-3-保护基-甘油的脱保护反应及乙酷化反应同时 执行的过程，根据需要精炼并且可W合成想要的单乙酷基二酷基甘油化合物，作为其他方 法还可W用乙酷解(acetolysis)来获得卵憐脂，但不仅限于此。上述化学式1的立体异构体 也可W包括在本发明的范畴内。
[0020]根据本发明，因确认上述单乙酷基二酷基甘油化合物可W抑制IL-4及I巧的分泌， 所W确认可W有效的使用在特应性皮炎的预防或者治疗中。本发明中用语"预防"是指因给 药本发明的组合物而抑制或者推迟特应性皮炎的发病的所用行为，"治疗"是指因本发明的 组合物而对特应性皮炎的症状有所好转或者产生有利的变化的所有行为。用语"特应性皮 炎"是指慢性且复发性的炎症性皮肤疾患，伴随着痊痒症和皮肤干燥症、特有湿疹的疾病。 血清免疫球蛋白E(IgE)的有益增加现象为特征显示在特应性皮炎的急性病灶中，W此为附 加进行病灶的组织病理学的变化及对皮炎病变的感官评价等，并且判定特应性皮炎的诊断 及严重程度。虽然至今未完全理解特应性皮炎的真正原因，但是报告显示与遗传因素及免 疫学、非免疫学机制有关。占据大部分特应性皮炎的外因性特应性皮炎是根据与I巧有关的 免疫机制而发生的，比起对特定过敏原的即时型免疫反应，更是与T细胞的异常的延迟型免 疫反应有关的报告有很多。再者，最近还有报告显示从B细胞中诱导I姐生成的IL-4等与化2 关联的细胞因子才是特应性皮炎的原因 （JS Kang et al. ,Ihhibition of atopic dermatitis by topical application of silymarin in NC/Nga mice. Int. Immunopharm. (2008)8:1475-1480)。图I是作为为了说明特应性皮炎发生原因的 模式图，如图1所示，化I(ThI)和化2(Th2)细胞对免疫反应（immune response)的均衡维持起 着决定性作用，并且可W看出化1和化2表现如果失去均衡将发生特应性皮炎。
[0021 ] 本发明的实施例中，可W确认通过DNCB(l-Qilo;r〇-2,4-dinit;r〇-benzene)化合物 的涂抹而诱导的特应性皮炎动物模型中，处理EC-18的实验群的IL-4及I巧的数值比较作为 对照群的EC-18未处理群(橄揽油处理群）明显减少（实验例1及2)。运是表明上述单乙酷基 二酷基甘油化合物对特应性皮炎的治疗有效果。
[0022] 包括本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物的药学组合物，还可W附加包括药学组 合物的制备中惯用的合适的载体、赋形剂或者稀释剂。运时，包括在上述组合物的单乙酷基 二酷基甘油化合物的含量虽不是特别限定于此，但是可W包括对组合物总重量WO.OOOl至 100.0重量％，优选地Wo.OOl至50重量％，更加优选地Wo.Ol至20重量％。
[0023] 上述药学组合物可W具有W片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、内溶液剂、 乳剂、糖浆剂、灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂及栓剂组成的群中 选择的任一一个剂型，并且可W是口服或者非口服的各种各样的剂型。制剂化的情况下，使 用惯用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、界面活性剂等的稀释剂或者赋形剂来调 剂。为口服给药的固型制剂包括片剂、丸剂 、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，运类固型制剂一个W 上的化合物最少与一个W上的赋形剂，例如，淀粉、碳酸巧、薦糖（sucrose)或者乳糖 (lactose)、明胶等混合调剂。再者，除了单纯的赋形剂W外也会使用与硬脂酸儀、滑石一样 的润滑剂。为口服给药的液相制剂可W适用悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了经常使 用为单纯稀释剂的水、液状石蜡W外还包括各种各样的赋形剂，例如，湿润剂、甜味剂、芳香 剂、保存剂等。为非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻结干 燥制剂、栓剂。非水性溶剂、悬浮溶剂可W使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、像橄 揽油的植物性油，像油酸乙醋的有注射可能性的醋等。作为栓剂的基质可W使用半合成脂 肪酸醋(wit巧sol)、聚乙二醇、吐溫(tween)61、可可脂、月桂精脂、甘油明胶等。
[0024] 本发明的组合物可W W在药学中有效的量来给药。本发明中用语"药学中有效的 量"是指在医学治疗中W适用可能的合理的受益/危险比例来治疗疾患充分的量，有效用量 的标准是根据个体种类及重症度、年龄、性别、疾病的种类、药物的活性、对药物的敏感度、 给药时间、给药途径及排出比率、治疗期间、包括同时使用的药物因素及其他医学领域公知 的因素来决定。本发明的组合物可W W个别治疗剂来给药或者与其他治疗剂一并给药，也 可W与现有的治疗剂依次或者同时给药。而且可W单次或者多次给药。重要的是考虑上述 所有因素 W没有副作用的最少量获得最大效果的量来给药，可W根据本领域技术人员轻而 易举的决定。本发明的组合物优选的给药量是根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的 形态、给药途径及期间而不同，适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据主治医生 而决定，但是一般Wo. OOl至lOOOmg/kg的量，优选地Wo. 05至200mg/kg，更加优选地Wo. 1 至lOOmg/kg的量每日1次至分成数次给药。上述组合物只要是W预防或者治疗特应性皮炎 为目的的个体就无特别的限定，任何个体都可W适用。例如，猴、狗、猫、兔子、豚鼠、大白鼠、 小鼠、牛、羊、猪、山羊等非人类动物及人类等，对任何个体都可W适用并且给药的方式包括 所有本领域技术人员惯用方法。例如，虽可W使用通过局部涂抹等的皮肤用药方式，但不仅 限于此。
[0025] 作为另一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化 合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者改善用健康功能食品组合物。
[0026] [化学式。
[0028] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数为14 至20的脂肪酸基，但不仅限于此。
[0029] 具体的，将本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W W特应性皮炎的预防或者改 善为目的的包括在健康功能食品组合物中。对于上述单乙酷基二酷基甘油化合物及特应性 皮炎如上述说明所述。本发明中的用语"改善"是指利用上述组合物使特应性皮炎的怀疑及 发病个体的症状有所好转或者变有益的所有行为。
[0030] 将本发明的组合物包括在健康功能食品中使用的情况下，可W将上述组合物直接 添加或者与其他健康功能食品或者健康功能食品成分一起使用，也可W根据惯用的方法适 当的使用。有效成分的混合量可W根据使用目的合理的决定。一般，在食品或者饮料制备时 本发明的组合物对原料优选地W15重量份W下，更加优选地WlO重量份W下的量来添加。 但是，W健康调节及卫生为目的的长期摄取的情况下，上述量可W是上述范围W下，并且因 在稳定性方面没有问题所W有效成分也可W使用上述范围W上的量。可W包括正在本发明 的组合物的健康功能食品的种类没有特别的限定，具体的例如，有肉类、香肠、面包、巧克 力、糖类、快餐类、饼干类、披萨、方便面、其他面类、口香糖类、包括冰洪淋类的乳制品、各种 汤、饮料、茶、保健饮料、酒精类饮料及维生素复合剂等，并且可W包括通常意义上的所有的 健康功能食品，还可W包括作为动物饲料的食品。
[0031] 再者，本发明的健康功能食品组合物W饮料的形态使用的情况下，与通常的饮料 相同可W含有各种各样的甜味剂、香味剂或者天然碳水化合物等作为添加成分。上述天然 碳水化合物可W是葡萄糖、像果糖的单糖、麦芽糖、像薦糖的二糖、糊精、像环糊精的多糖及 木糖醇、山梨醇、像赤薛糖醇的糖醇。上述天然碳水化合物的比率虽不限于此，但本发明的 组合物可W是每100mL，优选地约0.0 l至0.04g，更加优选地0.02至0.03g。上述甜味剂可W 是奇异果甜蛋白、像甜叶菊提取物的天然甜味剂及糖精、像阿司帕坦的合成甜味剂。除上述 W外本发明的健康功能食品组合物可W含有各种各样的营养剂、维生素、电解质、风味剂、 着色剂、果胶酸及其的盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、抑调节剂、稳定化剂、 防腐剂、甘油、乙醇、使用在碳酸饮料的碳酸化剂等。此外还可W含有天然水果汁、水果汁饮 料及为蔬菜饮料的制备的果肉。
[0032] 作为另一种做法，本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化 合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者改善用医药部外品组合物。
[0033] [化学式1]
[0035] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数14至 20的脂肪酸基，但不仅限于此。
[0036] 具体的，将本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W W特应性皮炎的预防或者改 善为目的的包括在医药部外品组合物中。对于上述单乙酷基二酷基甘油化合物及特应性皮 炎如上述说明所述。
[0037] 本发明的用于"医药部外品"是指对人类或者动物的疾病W治疗、减轻、处理或者 预防为目的使用的石油、橡胶制品或者与此类似的、对人体的作用小或者对人体不会直接 作用、不是器具或机器或者与此类似的、作为为了预防感染杀菌、杀虫及使用在与此类似的 用途的属于制剂中的一种物品、W人类或者动物的疾病诊断、治疗、减轻、处理或者预防为 目的使用的物品中不是器具、机器或者装置及对人类或者动物的构造和功能给予药理学影 响为目的使用的物品中除了不是器具、机器或者装置W外的物品，并且包括皮肤外用剂及 个人卫生用品。将本发明的组合物包括在W预防或者改善特应性皮炎为目的的医药部外品 中的情况下，可W将上述组合物直接包括使用或者与其他医药部外品成分一起使用，还可 W根据惯用的方法合理的使用。有效成分的混合量可W根据使用目的来合理的决定。上述 皮肤外用剂虽不是特别限定于此，但可W W例如，软膏剂、洗剂、喷剂、贴剂、乳剂、散剂、悬 浮剂、胶剂或者W胶的形态制备使用。
[0038] 作为另一种做法，W本发明提供含有W下述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油 化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防或者改善用化妆料组合物。
[0039][化学式1]
[0041] W上述化学式1表示的单乙酷基二酷基甘油化合物中Rl及R2分别可W是碳数14至 20的脂肪酸基，但不仅限于此。
[0042] 具体的，将本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W W特应性皮炎的预防或者改 善为目的的包括在化妆料组合物中。对于上述单乙酷基二酷基甘油化合物及特应性皮炎如 上述说明所述。本发明的特应性皮炎的预防或者改善用化妆料组合物对于全体组合物重量 可W包括0.OOl至50重量％的单乙酷基二酷基甘油化合物，优选地0.Ol至20重量％，更加优 选地可W包括0.1重量％至1〇重量％的单乙酷基二酷基甘油化合物，但不仅限于此。
[0043] 再者，本发明的化妆料组合物是除了上述有效成分W外可W无限制的包括通常允 许的成分，例如，抗氧化剂、稳定化剂、溶解化剂、维生素、颜料及香料等的常规的助剂，然后 还可W包括载体。根据本发明的化妆料组合物可W制成溶液、外用软膏、霜、泡沫、营养化妆 水、柔软化妆水、面膜、柔软水、乳液、妆前底霜、精华、皂、液体洗净料、入浴剂、防晒面霜、防 晒油、悬浮液、乳浊液、膏剂、胶、洗液、粉末、皂、含有表面活性剂的洁面乳、油、粉状粉底、乳 状粉底、蜡基底、贴剂及喷雾等剂型。但不仅限于此。再者，本发明的化妆料组合物可W附加 包括与一般皮肤化妆料配合使用的有化妆品学许可的载体的一种W上，惯用的成分例如， 可W将油、水、界面活性剂、保湿剂、低级乙醇、增稠剂、馨合剂、色素、防腐剂、香料等适当的 配合使用，但不仅限于此。
[0044] 包括在本发明的化妆料组合物的化妆品学许可的载体根据剂型而变得多种多样。 本发明的剂型是软膏、膏剂、霜或者胶的情况下，作为载体的成分可W利用动物性油、植物 性油、蜡、石蜡、淀粉、黄巧胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、娃、膨润±、二氧化娃、滑石、氧化锋 或者及其混合物等。本发明的剂型是粉末或者喷雾的情况下，作为载体成分可W利用乳糖、 滑石、二氧化娃、氨氧化侣、娃酸巧、聚酷胺粉末或者是及其混合物，特别是喷雾的情况下， 附加的可W包括氯氣控、丙烷/下烧或者像二甲酸一样的推进剂。本发明的剂型是溶液或者 有乳浊液的情况下，作为载体的成分可W利用溶剂、溶解化剂或者乳浊化剂，还可W利用例 如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节醋、丙二醇、1,3-下基二乙醇油 等，特别是可W利用棉花巧油、花生油、玉米胚油、橄揽油、藍麻子油及芝麻油、甘油脂肪酸 醋、聚乙二醇或者山梨聚糖的脂肪酸醋。本发明的剂型是悬浮液的情况下，作为载体的成分 可 W利用水、乙醇或者像丙二醇一样的液相的稀释剂、氧基化异硬脂醇、像聚氧乙締山梨醇 醋及聚氧乙締失水山梨醇醋一样的悬浮剂，微晶纤维素、偏氨氧化侣、膨润±、琼脂或者黄 巧胶等。本发明的剂型是皂的情况下，作为载体成分可W利用脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸半 醋盐、脂肪酸蛋白质水解产物、径乙基横酸盐、羊毛脂衍生物、脂肪醇、植物性油、甘油、糖。 本发明的剂型是含有表面活性剂的洁面乳的情况下，作为载体的成分可W利用脂肪醇硫酸 盐、脂肪醇酸硫酸盐、横基班巧酸单醋盐、径乙基横酸盐、咪挫嘟衍生物、甲基牛横酸、肌氨 酸盐、脂肪酸酷胺硫酸盐、烷基酷胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油醋、脂肪酸二乙醇胺、植物 性油、羊毛脂衍生物或者聚氧乙基甘油酸脂肪酸醋等。
[0045] 作为另一种做法，本发明提供包括将上述药学组合物给有特应性皮炎怀疑个体给 药的阶段的，特应性皮炎的预防或者治疗方法。本发明中上述特应性皮炎的怀疑个体是指 已经发病的特应性皮炎或者可能发病的包括人类的所有动物，本发明的化合物或者包括及 其药学许可可能的盐的药学组合物，用药给特应性皮炎怀疑个体而有效的治疗个体。对于 特应性皮炎与上述说明所述。本发明中的用语"给药"是指W何种适当的方法对特应性皮炎 怀疑个体导入本发明的药学组合物，给药途径是只要能达到目的可W通过口服或者非口服 的多重途径用药。具体的，虽可W通过局部涂抹等皮肤用药方式，但是不仅限于此。
[0046] 本发明的治疗方法还可W包括，包含上述化学式1的单乙酷基二酷基甘油化合物 的药学组合物的W药学有效量来给药。适当的总1日使用量是正确的医学判断范围内根据 主治医生而决定，但是一般Wo. OOl至lOOOmg/kg的量，优选地Wo. 05至200mg/kg，更加优选 地WO. 1至lOOmg/kg的量每日1次至分成数次给药。但是优选地，根据本发明的目的对特定 患者的具体治疗的有效量是，根据为了想达到的反应的种类和程度、情况是否使用不同的 制剂的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食、给药时间、给药途径及 组合物的分泌率、治疗期间、与具体的组合物一起使用或者同时使用的药物等多样的因素 和医药领域公知的类似因素来分别适用。
[0047] 发明的有益效果
[004引因为本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物对抑制IL-4及I姐的分泌有非常好效 果，所W可W克服现阶段使用的特应性皮炎治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越 的化合物可W有益的使用为特应性皮炎的预防、治疗及改善用组合物。
【附图说明】
[0049] 图1是为了说明特应性皮炎的发生原因的模式图。
[0050] 图2是表示在小鼠上EC-18处理后截止2周的比-4的表现量的图。
[0051 ] 图3是表示在小鼠上EC-18处理后截止2周的I巧的表现量的图。
[0052]图4是表示EC-18给药群和橄揽油施用群(对照群）的小鼠上3周期间的特应性皮炎 疾患程度的照片。
[0053] 图5及6对正常人给药4周的6018的情况下，札2。71:〇4;[]1日（化-4)的表现量及 Thl巧tokine(IFN-丫）表现量的图表。
[0054] 图7及8是对有较重的特应性症状的患者及有轻微的皮肤发疹的患者给药EC-18 后，显示对特应性症状的变化的照片。
【具体实施方式】
[0055] W下，在下述例中更加具体的说明本发明，但是下述例是为了帮助理解本发明，并 不是为了限定本发明。W下，没有另外谈及比率即％是^重量为基准。
[0化引 实施例:通过DNCB涂抹的特应性皮炎诱导
[0化7]将DNCB( 1-化Ioro-S,4-dini1:;r〇-benzene,Sigma Al化ich)丙酬：橄揽油W4:1的 比例混合的溶剂中稀释至0.2%之后，在背部去毛的7周龄Ba化/c小鼠的背部涂抹各20化1 (入)。第一周连续涂抹7次，从第二周开始日为间距涂抹并诱导特应性皮炎。
[005引 实验例1:依据EC-18的比-4表现抑制效果
[0059]将EC-18与橄揽油混合，第一周期间7次是W2mg/只，口服各10化1，经过一周后到 第11次的期间Wlmg/只各10化1，共口服18次。为了测定化-4,在给药的小鼠眼下静脉中通 过眼球采血化ye bleeding)的方法回收血液。给药前、给药后1周、给药后2周、给药后3周， 共经过4次使用己斯德吸管（pasteur pipet，Hilgenberg)采血。在EP tube中采集约35化1 左右的血液后，用离屯、分离仅分离血清后，将存在于血清中的IL-4W酶联免疫吸附测定 E；LISA(enzyme-linked immunosorbent assay)方法来分析。小鼠化-4E；LISA在ElLISA用的 96-孔板（Thermo)中将小鼠]X-4捕获抗体capture antibody(BD bioscience) W化g/ml在 IX PBS中稀释并在各孔(well)分注20化I后，包被(coating)-夜，洗涂是使用在IX PBS稀 释0.05%吐溫tween20的洗涂缓冲液(washing buffer)。洗涂3次后将1 %BSA各20化1分注 在各孔(well)中并且在室溫(RT)条件下实施封闭缓冲液(blocking bufferH个小时。其后 洗涂在同样条件下实施了 3次，之后将在小鼠中获得的血清各I(K)山分注在各孔(well)后在 室溫中反应2个小时，在同样条件下洗涂5次。洗涂后将检测抗体detection antibodyQ : 500)。〇11化邑曰16(1-皿口（1:250)在1%854中稀释且各10化1分注在各孔(*611)后，在室溫中反 应1个小时。7次洗涂后将100山的底物溶液(substrate solution)分注在各孔(well)后，在 阻断光的状态下观察显色。显色完成后将停止液stop solution(2N出S化+DW)各10化1分注 后，在化ISA Reader中测定波长为45化m的显色量。其结果，第一周和第二周的化-4数值(4 次测定值的平均值)做比较时，在给药橄揽油的对照群中显示约50%左右的减幅的反面，在 给药EC-18的实验群中比-4的数值减少了约80%。即，可W确认因特应性的诱导生成的比-4 是由于给药EC-18而大幅减少（图2)。
[00側实验例2:依据EC-18的I巧的表现抑制效果
[0061]利用从小鼠血液中分离的血清，W上述实验例1用化ISA方法来测定I巧的表现程 度。小鼠 IgE ELISA在化ISA用的96-孔板(Thermo)中将小鼠 I巧捕获抗体capture antibody (BD bioscience)W化g/ml在IX PBS中稀释并在各孔(well)分注200]il后，包被（coating) 12个小时。洗涂是使用在IX PBS稀释0.05%吐溫tween20的洗涂缓冲液(washing buffer)， 洗涂3次后将I %BSA各20化I分注在各孔(well)中，将封闭缓冲液(blocking buffer)在室 溫(RT)条件下放置1个小时后实施了最后的洗涂。在洗涂结束的板上分注从小鼠中获得的 血清各10化1在各孔(well)中，在室溫中反应1小时后，不反应的I姐W同样条件洗涂。洗涂 后，将检测抗体detection antibody(BD bioscience)在 1 %BSA中稀释至化g/ml，且各IOOu 1分注在各孔(well)后，在室溫中培养1小时，洗涂6次后将Str邱toavidin-HRP(Thermo) W 1:10,000的比例在1%BSA中稀释，分注各10化1并且在反应的I巧中添加底物（substrate)。 在室溫中培养30分钟后洗涂6次，将底物溶液(substrate solution)分注在各孔(well)后， 在阻断光的状态下测定显色量。显色完成后将停止液stop solution(2N此S04+DW)各SOiil 分注并且在波长为450nm中测定显色度。其结果，第一周和第二周的I巧数值做比较时，在仅 处理橄揽油的对照群中显示约22%左右减少的反面，在处理EC-18的群中约减少了 50%左 右（图3)。
[00创实验例3:依据EC-18的特应性皮炎改善效果的肉眼检查
[00创在实验室常用的特应性疾患模式是W致敏DNCB(l-Chlor0-2,4-dinitr0- benzene)而诱导Contact Hypersensitivity (CHS)的技术。此技术是在丙酬：橄揽油W4:1 的比例混合的溶剂中将DNCB稀释至0.2 %之后，作为将此物涂在皮肤诱导特应性的技术，该 实验是为了，与人为的具有严重过敏相似外观形态的时期，能够在2周后观察调整并维持的 实验。特应性疾患程度是在特应性被诱导的皮肤上出现红斑/出血化巧thema/emorrhage)、 结瘤/干燥（5。日1'1'；[叫/化7]1日33)、水肿化(1日1]1日）、脱皮/腐蚀化义(301'1日1：；[0]1/日1'03；[0]1)的状态 分成各各3个阶段（0分=无、1分=轻度（mild)、2分=中度（moderate)、3分=重度 (severe))，从0分到12分的分数进行评价。在实验群和对照群中涂DNCB后，将到达外形上严 重程度的特应性诱发状态（肉眼检查指数为10的状态)期间诱导 为2周后。再者，严重特应性 诱导的2周后，为了维持此状态而2日一次的涂DNCB。
[0064]图4是显示EC-18给药群(实验群)和橄揽油给药群(对照群)的小鼠中3周期间的特 应性疾患程度的照片。如图4所述，在橄揽油给药的对照群中，肉眼检查分数Wl周后3分，2 周后10分，3周后6分发生变化。与此相反，在给药EC-18的实验群中，肉眼检查分数Wl周后2 分，2周后8分，3周后3分发生变化。W此可W证明给药EC-18的群中对特应性病变的治疗有 非常出色的效果。即，2周后对照群中的肉眼检查指数为10时，对照群(给药EC-18群）中肉眼 检查指数停留在8分，运可W显示EC-18可W抑制特应性的生成。再者，从3周后的肉眼检查 结果可W看出实验群(持续吃EC-18的群）比对照群表现出更加迅速地特应性治疗及恢复状 态(实验群是从8减少到3,对照群是从10减少到6)。
[00化]实验例4:给药EC-18后比-4及IFN- 丫表现
[0066] 给正常人（36名）给药4周的EC-18,给药EC-18前和给药后从血液中分离的淋己细 胞与ConAkoncanavalin A) -起培养。为了测定从因 ConA活性化的淋己细胞(T Ce 11)分泌 的细胞因子cytokine(IFN-丫及比-4)，将培养液培养42小时，冷冻保管。将想要测定的细胞 因子巧tokine的纯化抗体purified antibody(cap1:ure anUbody)Wo.化g/孔well分注在 孔(Nunc-immuno module,polyso巧）中，在4°C中放置一夜并包被抗原。将孔Well洗涂后，用 封闭缓冲液blocking buffe;r(l%bovine serum a化umin)处理1个小时并且抑制非特异的 结合。之后洗涂孔(well),并且将细胞培养液放入各孔(well)中，抗体与包被的抗原结合2 小时。之后添加结合过氧物酶peroxidase或者生物素 biotin的抗体antibody，在室溫中放 置1个小时后洗涂。在过氧物酶peroxidase结合的抗体antibody中马上添加 TMB(3,3'，5， 5 ' -Tetrame thy化enzi dine)底物，在生物素 bio tin结合的抗体antibody中添加 SAv-HRP (Sheptavidin-Horseradish Peroxidase)反应30分钟后洗涂并添加 TMB底物subshate。 约10~30分左右后放入停止液stop solution用酶标仪Automatic Microplate reader (Molecular Devices,CA,USA)在450-570nm中测定吸光度。用同样的方法测定标准细胞因 子cytokine溶液各浓度的吸光度并制作标准曲线，代入样品群的吸光度算出包括在样品的 细胞因子巧tokine的量。
[0067] 如上所述将算出的细胞因子cytokine的变化量及有益性(P<0.05)表示在下述表1 及图5-6中。图5是正常人给药4周的EC-18的情况下，作为表现化2cytokine(比-4)的表现量 的图表，如图5所述，如果正常的人给药4周的EC-18，化2cytokine (IL-4)的表现量会减少。 图6是正常人给药4周的EC-18的情况下，作为表现化Icytokine(IFN- 丫）的表现量的图表， 如图6所述，即使正常的人给药4周的EC-18,化l^tokine(IFN-丫）的表现量没有发生统一 变化。
[006引[表1]
[0070] 实验例5:在特应性被诱导的患者中观察特应性症状的缓解
[0071] 给特应性症状严重的患者用EC-18W每天500mg/日的服用量，服用2周后，拍摄特 应性症状变化表现在图7,给轻微的在皮肤上发疹的患者用EC-18W每天500mg/日的服用 量，服用2日后，拍摄特应性症状变化表示在图8。如图7及8所示，给特应性患者给药EC-18可 W确认特应性症状有所缓解。
[0072] 综上所述，本发明的所属技术领域的技术人员是能够明白不变更本发明的技术思 想或者必要的特征下可WW其他具体的形态实施。与此相关，可W理解为W上的技术例在 所有的面是一种例示，并且不仅限于此。解释为比起上述详细的说明，本发明的范围包括后 述的专利权利要求范围的含义及范围，W及从其等同概念得出的所有变更或者变形的形态 都应属于本发明的范围。
[0073] 工业上的利用性
[0074] 本发明的单乙酷基二酷基甘油化合物可W使用在特应性皮炎的预防、治疗或者改 善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物的制备。
【主权项】
1. 一种特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，含有以所述化学式1表示 的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。2. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述Rl 及R2分别为由棕榈酰（palmi toy 1)、油酰（oleoy 1)、亚油酰（I ino Ieoy 1)、亚麻酰 (Iinolenoyl)、硬脂酰（stearoyl)、十四酰(myristoyl )、花生四稀酰(arachidonoyl)组成 的群中选择。3. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述Rl 及R2的组合(R1/R2)由油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈 酰/花生四烯酰、棕榈酰/硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬 脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。4. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是以所述化学式2表示的化合物。5. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是从鹿茸分离的组合物。6. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是可以减少IL-4分泌的组合物。7. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述单 乙酰基二酰基甘油化合物是可以减少IgE分泌的组合物。8. 根据权利要求1所述的特应性皮炎的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，所述组 合物中以所述化学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物的含有量为0.001至50重量％; [化学式1]所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。9. 一种特应性皮炎的预防或改善用健康功能食品组合物，其特征在于，含有以所述化 学式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；在所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。10. -种特应性皮炎的预防或改善用医药部外品组合物，其特征在于，含有以所述化学 式1表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；所述化学式中Rl及R2各个是碳数为14至20的脂肪酸基。11. 一种特应性皮炎的预防或改善用化妆料组合物，其特征在于，含有以所述化学式1 表示的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分；所述化学式中Rl及R2分别是碳数为14至20的脂肪酸基。12. 根据权利要求9至11之一所述的组合物，其特征在于，所述Rl及R2分别由棕榈酰 (palmitoyl)、油酰（oleoyl)、亚油酰（Iinoleoyl)、亚麻酰（Iinolenoyl)、硬脂酰 (stearoyl)、十四酰(myristoyl)、花生四稀酰(arachidonoyl)组成的群中选择。13. 根据权利要求9至11之一所述的组合物，其特征在于，所述Rl及R2的组合(R1/R2)由 油酰/棕榈酰、棕榈酰/油酰、棕榈酰/亚油酰、棕榈酰/亚麻酰、棕榈酰/花生四烯酰、棕榈酰/ 硬脂酰、棕榈酰/棕榈酰、油酰/硬脂酰、亚油酰/棕榈酰、亚油酰/硬脂酰、硬脂酰/亚油酰、硬 脂酰/油酰、十四酰/亚油酰或者十四酰/油酰组成的群中选择。14. 一种特应性皮炎预防或治疗方法，其特征在于;包括将权利要求1至8之一所述的组 合物对非人类个体给药的步骤。
【专利摘要】本发明涉及含有以单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的特应性皮炎的预防、治疗或者改善用药学组合物、健康功能食品组合物、医药部外品组合物及化妆料组合物。本发明的单乙酰基二酰基甘油化合物对抑制IL-4及IgE的分泌有非常好的效果，所以可以克服现阶段使用的特应性皮炎治疗剂的副作用，作为无毒性且治疗效果卓越的化合物可以有益的使用为特应性皮炎的预防、治疗及改善用组合物。
【IPC分类】A61P17/00, A61K31/22
【公开号】CN105492003
【申请号】CN201480048051
【发明人】金载和, 吴世亮, 安境燮, 姜虎范, 刘宰旼, 李太锡, 姜钟求, 金恩京, 陆辰洙, 韩龙海, 孙起荣
【申请人】Enzychem生命科学株式会社, 韩国生命工学研究院
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年9月3日
【公告号】CA2922171A1, EP3042651A1, US20160193174, WO2015034247A1
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