癌症治疗方法
癌症治疗方法
【专利说明】癌症治疗方法 交叉引用
[0001] 本申请要求2013年5月3日提交的美国临时申请号61/819,505的权益，该临时申请 通过引用全文并入本文。
技术领域
[0002] 本发明设及基于共施用皿4巧巧制剂治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0003] 癌症、肿瘤、肿瘤相关病症W及寶生物疾病状态是严重的并且通常威胁生命的病 症。运些疾病和病症(其特征在于快速增殖的细胞生长)仍然是旨在鉴定在其治疗中有效的 治疗剂的研究工作的对象。运类药剂可延长患者的生存期、抑制与寶生物相关的快速增殖 的细胞生长或实现寶生物的消退。
[0004] -般说来，手术和放疗是治疗局部限制性癌症时所考虑的首要方式，并提供最佳 的预后。一些癌症的化疗通常导致令人失望的生存率但仍可提供生存益处。例如，在肺癌患 者中，使用表皮生长因子受体化GFR)抑制剂化疗方案，如使用厄洛替尼和吉非替尼。如果患 者对EGFR抑制剂治疗无反应，则目前所采用的另外的常规治疗提供了有限的益处。在乳腺 癌患者中，使用芳香酶抑制剂化疗方案，如使用来曲挫、阿那曲挫或依西美坦。如果患者对 芳香酶抑制剂治疗没有反应，则其他常规治疗提供有限的益处。
[000引尽管若干EGFR抑制剂已被批准用于治疗肺癌，但EGFR抑制剂治疗受到限制，如由 其使用所导致的副作用。令人担屯、的是，越来越多的观点认为尽管使用EGFR抑制剂治疗肿 瘤可在开始时缩小肿瘤的大小，但是肿瘤的大小最终可能变大，运尤其意味着抗药性的形 成。厄洛替尼，一种广泛使用的EGH?抑制剂，可代表由于其使用对癌症有效果而用于癌症治 疗的治疗剂的类型，但由于其他并不完全清楚的因素，肿瘤产生抗性并进展。
[0006] 尽管若干芳香酶抑制剂已被批准用于治疗早期和晚期乳腺癌，但与大多数治疗剂 一样，其使用产生副作用。例如，常见的副作用包括热潮红、血管舒张和恶屯、。令人担屯、的 是，越来越多的观点认为尽管使用芳香酶抑制剂治疗肿瘤可在开始时缩小肿瘤的大小，但 是肿瘤的大小最终可能变大，运尤其意味着抗药性的形成。来曲挫，一种广泛使用的芳香酶 抑制剂，可代表用于癌症治疗的治疗剂的类型；它的使用对癌症有影响，但由于其他并不完 全清楚的因素，肿瘤产生抗性并进展。
[0007] 组蛋白脱乙酷酶化DAC)抑制剂为新兴的一类通过染色质重塑和基因表达调节促 进血液和实体恶性肿瘤分化和调亡的治疗剂。已确定了若干皿4巧巧制剂，包括苯甲酯胺类 (恩替司他(entinostat))、短链脂肪酸类(即苯下酸钢）；异径朽酸类(即辛二酷苯胺异径月亏 酸（suberoylanilide hy化oxamic acid)和曲古抑菌素 A(th;richostatin A));含2-氨基- 8-氧代-9，10-环氧-癸酷基部分的环肤（即trapoxin A)和无2-氨基-8-氧代-9，10-环氧-癸 酷基部分的环四肤（即FK228)。恩替司他是一种苯甲酯胺皿4巧巧制剂，其正在对多种类型的 实体瘤和血液癌症进行临床研究。恩替司他可被快速吸收并具有约100小时的半衰期，并 且，重要的是，在施用恩替司他后，组蛋白乙酷化的变化持续数周。
[0008] 因此，需要利用在治疗组合中发现的协同作用治疗癌症的组合物和/或方法，该治 疗组合可增加药剂的有效性并减少和/或消除通常与常规治疗相关的副作用。
【发明内容】
[0009] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他时恩替司 他的Cmax增加。
[0010] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他时恩替司 他的Tmax增加。
[0011] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施 用依西美坦和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0012] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，该方法包括 口服施用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0013] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax 增加，并且其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2: Io
[0014] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax 增加，并且其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2: Io 援引并入
[0015] 本说明书中所述的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而W相同程度并入本 文，犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。专利申 请PCT国际专利申请号PCT/US2012/053551、美国专利申请号14/342，354和美国专利申请公 开号2013/0150386通过引用并入本文。
【附图说明】
[0016] 本发明的新颖特征在所附的权利要求书中特别地提出。通过参考W下对利用本发 明原理的说明性实施方案加 W阐述的详细描述W及附图，将获得对本发明的特征和优点的 更好的理解，在运些附图中： 图1提供了在实施例1中描述的食物效应研究的药代动力学分析。
【具体实施方式】
[0017] 本文提供了基于组蛋白脱乙酷酶化DAC)抑制剂和芳香酶抑制剂的施用来治疗乳 腺癌的方法。该方法包括在无食物的情况下施用皿4巧巧制剂。该治疗方法可引入基于在治 疗期间所观察到的蛋白质赖氨酸乙酷化水平的患者选择。该方法还可包括治疗，其中HDAC 抑制剂和芳香酶抑制剂的施用补充W-种或多种治疗剂或疗法。
[0018] 本文提供了基于HDAUW制剂和表皮生长因子受体化GFR)抑制剂的施用来治疗肺 癌的方法。该方法包括在无食物的情况下施用HDA^g制剂。该方法还可包括治疗，其中皿AC 抑制剂和EGFR抑制剂的施用补充W-种或多种治疗剂或疗法。
[0019] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替 司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax增加， 并且其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2:1。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施 用后的Cmax之比为至少约3:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下 施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约4:1。另一个实施方案提供了治 疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少 约5:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食 情况下施用后的Cmax之比为至少约6:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁 食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约7:1。另一个实施方案 提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其 中所述肺癌为非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为乳 腺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用EGFR抑制剂。另一个 实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。另一个实施方案提供 了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替尼。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进食。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症 的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包 括口服施用芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述芳香酶抑制 剂是依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同 的时间施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中餐后施用依西美坦。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案提供了治 疗癌症的方法，其中施用约25mg的依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中 每日一次施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约 IOmg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替 司他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约Img至约20mg的恩替司 他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前2 小时内不进食。 另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前 1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用 恩替司他后2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食 情况下施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所 述患者在进食情况下食用局脂肪膳食。
[0020] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替 司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax增加， 并且其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约2:1至约5:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为约5:1至约8:1。另一个实施方案提 供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比 为约8:1至约12:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为约12:1至约15:1。另一个实施方案提供了治疗癌 症的方法，其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述肺癌为 非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为乳腺癌。另一个实 施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用EGFR抑制剂。另一个实施方案提供 了治疗癌症的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的 方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中 每日一次施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用 芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美 坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用 依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中餐后施用依西美坦。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方 法，其中施用约25mg的依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中每日一次施 用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约IOmg的恩替司 他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。另一个 实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实 施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前2小时内不进 食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前1 小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用 恩替司他后2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食 情况下施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所 述患者在进食情况下食用局脂肪膳食。
[0021] 为便于理解本文所述的公开内容，很多术语定义如下。
[0022] 如本文所用，"异常的细胞生长"是指不依赖于正常调节机制（例如，丧失接触抑 审IJ)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。
[0023] 如本文所述的"瘤形成"是异常的、未调节的和素乱的细胞增殖，其与正常细胞的 区别在于自发生长和体细胞突变。随着寶生细胞生长和分裂，它们将它们的基因突变和增 殖特性传递给后代细胞。寶生物或肿瘤是寶生细胞的积累。在一些实施方案中，所述寶生物 可W是良性的或恶性的。
[0024] 如本文所用，"转移"是指肿瘤细胞通过淋己管或血管扩散。转移还指肿瘤细胞通 过直接蔓延迁移穿过浆膜腔或蛛网膜下空间或其他空间。通过转移过程，肿瘤细胞向身体 的其他区域的迁移在远离初始出现部位的区域形成肿瘤。
[0025] 如本文所讨论的，"血管发生"在肿瘤形成和转移中是显著的。已发现血管生成因 子与若干实体瘤如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤相关。 在无血液供应来提供养分并除去细胞废物的情况下，肿瘤无法扩张。血管发生至关重要的 肿瘤包括实体瘤，如肾细胞癌、肝细胞癌，和良性肿瘤如听神经瘤和神经纤维瘤。血管发生 与血液肿瘤如白血病相关。据信血管发生在引起白血病的骨髓异常中起作用。阻止血管发 生可使癌性肿瘤的生长和由于肿瘤的存在而导致的对受试者的损伤停止。
[0026] 术语"受试者"是指动物，包括但不限于灵长类(例如，人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、 猫、兔、大鼠或小鼠。术语"受试者"和"患著'在本文提及例如哺乳动物受试者如人受试者时 可互换使用。
[0027] 术语"治疗"意在包括减轻或消除病症、疾病或病状;或一种或多种与所述病症、疾 病或病状相关的症状;或减轻或根除所述病症、疾病或病状本身的病因。
[0028] 术语"治疗有效量"是指当施用时，足W预防所治疗的病症、疾病或病状的一种或 多种症状的发展或减轻一定程度的化合物的量。术语"治疗有效量"还指足W引发研究者、 兽医、医生或临床医师所寻找的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物 的量。
[0029] 术语"药学可接受的载体"、"药学可接受的赋形剂"、"生理学可接受的载体"或"生 理学可接受的赋形剂"是指药学可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀 释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分从与药物制剂的其他成分相容的意义上来说必须 是"药学上可接受的"。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度的毒性、刺 激、变应性应答、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的受益/风险比相称。参见 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21 片反；Lippincott Williamsfe Wilkins:Philadelphia,PA,2005!Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版;Rowe 等人，Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;和Handbook of Pharmaceutical Additives ,3rd Edition;Ash and Ash Eds .,Gower Publishing Company :2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
[0030] 术语"药物组合物"是指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的 混合物。所述药物组合物促进了向生物体施用所述化合物。本领域中存在的多种施用化合 物的技术包括但不限于口服、注射、气雾剂、胃肠外和局部施用。药物组合物还可通过将化 合物与无机酸或有机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水 杨酸等反应而获得。
[0031] 术语"禁食"、"禁食的"或"无食物"被定义为通常意指从本文所述的治疗剂施用之 前至少约30分钟到本文所述的治疗剂施用之后至少约30分钟之间的时间段期间没有进食 的情况。在一些情况下，从本文所述的治疗剂施用之前至少约2小时到本文所述的治疗剂施 用之后至少约1小时没有进食。在一些情况下，从本文所述的治疗剂施用之前至少约1小时 到本文所述的治疗剂施用之后至少约1小时没有进食。在一些情况下，从本文所述的治疗剂 施用之前至少约1小时到本文所述的治疗剂施用之后至少约2小时没有进食。
[0032] 术语"进食情况"是指已经用过膳食的情况。在一些情况下，该食物是高脂肪或高 热量膳食。高热量膳食可包括但不限于，包含500卡路里或更多卡路里、约300到约800卡路 里、约500卡路里到约1，000卡路里W及约800卡路里到约1，500卡路里的膳食。在一些情况 下，高脂肪膳食包括但不限于，来自脂肪的热量占每日热量摄入的百分比为约20%到约 50%、约30%到约60% W及约40%到约70%的膳食。在一些实施方案中，该膳食不是高脂肪 的。在一些实施方案中，该膳食不是高热量的。
[0033] 术语"生物利用度"通常指从治疗剂吸收并变得在作用部位可利用的活性成分的 比率和程度。对于口服剂型，生物利用度与活性成分从口服剂型中释放并移动至作用部位 的过程相关。在量上，术语"口服生物利用度"或"％ F"被定义为AUCoral/AUCiv，其中AUCoral是 口服施用后测得的AUC，而AUCiv是静脉内施用后测得的AUC。
[0034] "AUC"是指药物-浓度曲线下面积。"AU护是指从零至时间t的药物-浓度曲线下 面积。"AUClast"是指从零到药物-浓度曲线的最后数据点的药物-浓度曲线下面积。"AU护 或"AUCinf"是指从零到无限时间的药物-浓度曲线下面积。
[0035] "tl/2"是指所指物种的消除半衰期。"tmax"是指所指物种的最大浓度的时间。"Cmax" 是指所指物种的最大浓度。 乳腺癌的治疗 组蛋白脱乙酷基酶
[0036] 皿AC是包括至少18种酶的家族，其分为3类(第I、n和III类）。第I类HDAC包括但不 限于HDAC 1、2、3和8。第I类HDAC可见于细胞核中并且据认为与转录控制抑制物有关。第II 类皿AC包括但不限于HDAC 4、5、6、7和9,并且可见于细胞质和细胞核中。据信第III类皿AC 是NAD依赖性蛋白质，且包括但不限于Sbtuin家族蛋白质的成员。Sirtuin蛋白质的非限制 性实例包括SIRT1-7。如本文所用，术语"选择性皿4巧巧制剂"是指不与全部3类HDA讨目互作 用的HDA0[]]制剂。 皿八巧[]]制剂
[0037] 皿4巧巧制剂可被广义地分为泛HDA巧(6制剂和选择性皿4巧巧制剂。尽管已知的皿AC 抑制剂存在巨大的结构多样性，但它们共享共同的特征：与酶活性位点相互作用的部分和 位于通往该活性位点的通道内部的侧链。运点可参见异径朽酸类如SAHA，其中据信异径月亏 酸基与所述活性位点相互作用。在缩肤类的情况下，据信细胞内二硫键的还原产生了连接 至4-碳締基链的游离琉基(其与所述活性位点相互作用）边04巧巧制剂之间的区别在于它们 与HDAC通道的边缘(其位于通往该活性位点的通道的相反端)相互作用的方式。据信，运种 HDAUW制剂和通道边缘之间的相互作用至少部分地解释了在泛HDAUW制剂如SAHA和选择 性皿A巧巧制剂如缩肤类之间所观测到的皿AC选择性的一些差异。特别优选的皿4巧巧制剂为 恩替司他。恩替司他的化学名为N-(2-氨基苯基）-4-[N-(化晚-3-基）甲氧基幾基氨基-甲 基]-苯甲酯胺，并且其化学结构如下所示。
恩替司他的化学结构 芳香酶
[0038] 雌激素是一种雌性性激素并且在机体中具有很多功能。已发现约80%的乳腺癌肿 瘤过度表达雌激素受体并对雌激素的存在积极应答。在绝经后的女性中，卵巢雌激素产生 降低并且血浆雌激素水平通常低于绝经前的女性。
[0039] 绝经后女性雌激素的残余来源是从雄激素合成雌激素，运由芳香酶催化。芳香酶 活性的抑制将导致雌激素水平降低，从而降低对雌激素的存在积极应答的乳腺癌肿瘤的生 长。 芳香酶是细胞色素 P450家族的酶，且为CYP19基因的产物。芳香酶的化学功能是将睾酬 转化成雌二醇和将雄締二酬转化成雌酬。 芳香酶抑制剂
[0040] 芳香酶抑制剂通过阻断芳香酶将雄激素转化成雌激素而降低机体的雌激素。对于 早期乳腺癌的治疗，可使用一些芳香酶抑制剂作为辅助疗法代替他莫昔芬或在使用他莫昔 芬2年或2年W上后使用芳香酶抑制剂。对于转移性乳腺癌的治疗，正在临床试验中测试芳 香酶抑制剂W将其与他莫昔芬的激素疗法比较。
[0041] 如本文所述，"芳香酶抑制剂"为抑制芳香酶的活性的分子。本领域技术人员使用 诸如标准药理学测试程序(其测量1,2-化-雄締二酬向雌酬转化的抑制)等方法可容易地鉴 别作为芳香酶抑制剂的化合物。
[0042] 简言之，通过Iliompson和SiiterKJ.Biol.Chem.，Vol.249，p.5364( 1974))所述的 方法从人胎盘制备微粒体部分。将运样获得的微粒体制剂冻干并在-40°C保存。将所述人胎 盘微粒体加入至1,2-?-雄締二酬并在37°C解育20分钟。通过 3出0进入解育培养基的损失检 测该标记底物的芳香化的量。通过氯仿萃取移出底物，随后吸附至悬浮液中的炭。通过离屯、 法除去炭并在液体闪烁计数器中对无酱体培养基进行计数。通过在加入微粒体之前将组合 物加入该解育培养基中测试该组合物的芳香酶抑制活性。在有或无该组合物的条件下获得 的相对cpm用于计算雄締二酬芳香化成雌酬的抑制百分比。可根据雄締二酬至雌酬的芳香 化降低至对照值的50%时的测试化合物的浓度W图形方式测定ICso值。
[0043] 皮下脂肪是主要的芳香酶活性位点，且已经表明血浆雌激素水平与体重指数相关 化ongcope等人,MetaboIism 1986,35,235-7)。已经表明在绝经期，血浆雌激素水平从约 llOpg/mL降至低很多的水平，约7pg/mL。然而，已发现，在绝经期后的女性中，瘤内雌二醇的 浓度约为血浆中雌二醇浓度的IO倍，运可能是由于肿瘤内的芳香酶活性所致。
[0044] 芳香酶的抑制作为乳腺癌的治疗选择已得到研究并获得一些成功。目前=类芳香 酶抑制剂被批准在美国上市用于治疗绝经后女性中各个阶段的乳腺癌。来曲挫 (Femara?)适用于若干治疗选择，包括之前经他莫昔芬治疗5年的绝经后女性的早期乳 腺癌的延伸辅助治疗、激素受体阳性(或未知）的绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌的治 疗，和抗雌激素疗法后疾病进展的绝经后女性的晚期乳腺癌治疗。
[0045] 阿那曲挫（Arimidex⑩）适用于若干治疗选择，包括激素受体(+)的绝经后女性 早期乳腺癌的辅助治疗、激素受体(+)(或未知）的绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌和 他莫昔芬疗法后疾病进展的绝经后女性的晚期乳腺癌的一线治疗。
[0046] 依西美坦（阿*^-新⑩（Aromasin⑧））适用于若干治疗选择，包括已接受他莫昔 芬治疗2-3年的雌激素受体(+ )的绝经后女性早期乳腺癌和他莫昔芬疗法后疾病进展的绝 经后女性晚期乳腺癌的辅助治疗。
运些药物可分为两类：（第1类)依西美坦基于酱体化学结构，（第2类)来曲挫和阿那曲 挫基于非酱体化学结构。临床试验表明在晚期ER( + )疾病的治疗中来曲挫优于他莫昔芬。在 早期疾病中，在降低复发风险方面，使用阿那曲挫辅助疗法似乎优于他莫昔芬疗法。近期的 临床试验结果使得芳香酶抑制剂代替他莫昔芬成为乳腺癌治疗的医护标准。 乳腺癌
[0047] 今天，在美国的女性中，乳腺癌仍是最常见的经诊断的癌症。1/8的美国女性有发 展成乳腺癌的危险。年龄、家族史、饮食和遗传因素均被确定为乳腺癌的危险因素。乳腺癌 是女性的第二大死因。 肥R2/neu阳性乳腺癌
[0048] 与皿R2/neu过度表达相关的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃 癌、唾液腺癌、膜腺癌、结直肠癌、口腔癌和非小细胞肺癌。乳腺癌已成为抗肥R2/neu治疗的 焦点。
[0049] 大约25-30%的乳腺癌具有皿R2/neu基因扩增或其蛋白质产物的过度表达。乳腺 癌中该受体的过度表达与增加的疾病复发和较差的预后相关。 激素阳性癌症
[0050] 许多乳腺癌需要雌激素来生长。在绝经女性中，雌激素的主要来源是通过雄激素 转化成雌激素。如上所述，该过程通过芳香酶进行。 =阴性乳腺癌
[0051] 在S阴性乳腺癌(其中该癌症为雌激素受体阴性、孕酬受体阴性和皿R2阴性)的治 疗中，本文所述的组合物和疗法可与其他治疗剂联合。仅举例来说，运类药剂包括西妥昔单 抗、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉烧制剂，例如Abraxane⑩（abi-007)、紫杉醇-聚氧乙締藍麻 油、聚谷紫杉醇和紫杉醇注射乳剂(PIE)。当与HER2过度表达相关的癌症存在但由于在量化 肥R2表达时采用的试验中的技术限制未检测到时，运些组合可能是有利的。
[0052] 激素疗法是雌激素受体阳性化R+)乳腺癌(BC)的主要治疗方法。由于激素药剂的 临床活性和总体有利的副作用谱和耐受性，医护标准通常包括依序使用激素药剂直至抗性 的发展和/或内脏危象要求转变成化疗。在绝经后女性中，芳香酶抑制剂(Al)是一类优选的 抗雌激素疗法，其通过阻断内源性雌激素合成起作用。依西美坦是一种可逆性地与芳香酶 结合并使其失活的酱体芳香酶抑制剂，其效力已在经非酱体芳香酶抑制剂，NSAI;即来曲挫 或阿那曲挫治疗后进展的转移性情况中得到证明（化ia S,Gradishar W,Mauriac L等人： Double-blind,randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemeStane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive,advanced breast cancer: results from EFECT.J Clin Oncol 26:1664-1670,2008)。
[0053] 晚期乳腺癌中对激素疗法的抗性的形成是一个巨大的挑战。推定的抗性机制包括 雌激素非依赖性生长、对低雌激素浓度的超敏反应、细胞周期蛋白Dl过度表达、组成型核因 子KB(NFkB)激活、生长因子信号途径的上调和雌激素受体a化Ra)表达的下调。运些途径和 机制为治疗性干预提供了潜在的祀点。恩替司他是一种新型的、口服的组蛋白脱乙酷基酶 化DAC)抑制剂，其对第1类HDAC具有高特异性并具有独特的药理学谱，允许每周给药。HDAC 抑制导致肿瘤和外周血细胞中蛋白质赖氨酸乙酷化水平升高，其可作为活性的潜在药效学 标记物的替代物。恩替司他对第1类HDAC的特异性使其区别于美国化S)食品药品监督管理 局（FDA)批准的皿AC抑制剂巧DACi )vo;r ins tat ('Zolillza愈）和罗米地新（romideps in) 0別Odax⑩）。在临床前，已证明恩替司他可抑制ERa阳性肿瘤生长并由于雌激素非依赖 性生长因子信号途径的下调而恢复激素敏感性，使ERa水平正常化并增加芳香酶水平。 (Sabnis GJ,Goloubeva 0,Chumsri S等人：Functional activation of the estrogen receptor-口and aromatase by the HDAC inhibitor entinostat sensitizes ER-negative tumors to letrozole.Cancer Res 71:1893-903,2011;Sabnis GJ,Kazi A, Goloubeva 0,Brodie AMH.HDAC Inhibitor Entinostat Restores Responsiveness of Letrozole Resistant MCF-TCaXenografts to AIs through Modulation of Her 2.Presented at the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium,San Antonio,TX,December 8-12,2010)。本文所述的具体临床试验结果表明，在ER+乳腺癌中联 合使用恩替司他和依西美坦可抑制激素疗法抗性机制，从而使细胞对使用依西美坦的抗雌 激素疗法敏感。 其他疗法
[0054] 可被有利地采用与本文所公开的疗法组合的可用的其他乳腺癌治疗方法包括但 不限于，放疗、化疗、抗体疗法和酪氨酸激酶抑制剂作为辅助疗法。
[0055] 放疗是一种使用高能X射线或其他类型的放射线杀死癌细胞或阻止其生长的癌症 治疗方法。化疗是一种使用药物通过杀死细胞或停止其分裂而停止癌细胞生长的癌症治疗 方法。当口服化疗剂或将其注射到静脉或肌肉内时，药物进入血流并可达到遍布全身的癌 症细胞(全身化疗）。当直接将化疗剂放置于脊柱、器官或体腔如腹部中时，药物主要影响运 些区域中的癌细胞(局部化疗）。给予化疗的方法取决于所治疗癌症的类型和阶段。
[0056] 不同的用于治疗乳腺癌的化疗剂是本领域已知的。用于治疗乳腺癌的细胞毒性剂 包括多柔比星、环憐酷胺、甲氨蝶岭、5-氣尿喀晚、丝裂霉素 C、米托蔥酿、紫杉醇、紫杉烧制 剂，仅举例来说，如Abraxane?(ABi-o〇7)、紫杉醇-聚氧乙締藍麻油、聚谷紫杉醇和紫杉 醇注射乳剂(PIE)、吉西他滨、多西紫杉醇、卡培他滨和表柔比星。
[0057] 其他针对乳腺癌的化疗包括使用一种或多种W下药剂的治疗:苯达莫司汀、卡销 (例如，Paraplatin⑩）、卡莫司汀(例如，技CNU够)、苯下酸氮芥(例如，Leukeran⑧）、顺 销（例如，巧汹虹〇1愈）、环憐酷胺注射液（例如，€5?〇义如1煩）、口服环憐酷胺（例如， Cytoxan? )、达卡己嗦（例如，DTlC⑩）、异环憐酷胺（例如，化X⑩）、洛莫司汀（例如， CCNU愈）、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)(例如，氮芥、MuSl；argen⑧）、美法仑（例 如，AIkemn猶）、丙卡己阱(例如，Matulaiie愈）、博来霉素（例功I，BIenoxane⑥）、多柔 比星（例如，Adriamycin⑩、民Ubex⑥）、表柔比星、伊达比星（例如，Idamycin⑩）、米托 蔥酿（例如，Novantrone海）、吉西他滨（例如，Gemzar? )、口服琉嚷岭（例如， Purine化Ol⑨）、甲氨蝶岭、喷司他下IV (例如，Nipent⑩J、口服硫鸟嚷岭（例如， Lanvis⑩）、I I服依托泊巧(例如，VP-16、VePesid⑩、i;t〇p〇地OS)、依托泊巧W例如，VP- 16、VePe.sid愈、Etopo地OS)、长春碱（例功I，Ve化an⑩）、长春新碱(例如，Oncovin⑨）、 长春瑞滨（例如，Navelbine蠻）、地塞米松（例如，Deeadmn?)、甲泼尼龙（例如， Medro峨)和泼尼松(例如，Del婉sone?)。
[005引单克隆抗体疗法是一种使用在实验室中从单一类型的免疫系统细胞制得的抗体 的癌症治疗。运些抗体可识别癌细胞上的物质或可帮助癌细胞生长的正常物质。所述抗体 附着于运些物质上并杀死癌细胞，阻断其生长或阻碍其扩散。单克隆抗体通过输注给予。它 们可单独使用或用于直接携带药物、毒素或放射性物质至癌细胞。单克隆抗体也可与作为 辅助疗法的化疗联合使用。
[0化9]曲妥珠单抗（Herceptin⑥）是一种阻断生长因子蛋白质肥R2(其将生长信号传送 至乳腺癌细胞)作用的单克隆抗体。
[0060]曲妥珠单抗可作为单一药剂引起临床应答并且当加入针对晚期皿R2阳性乳腺癌 的化疗时可改善生存期。然而，一些患者对曲妥珠单抗并不应答，而且大多数最终形成临床 抗性。对天然的和获得的曲妥珠单抗抗性机制知之甚少。已报道了一项利用基于细胞系的 方法描述与抗性相关的遗传和蛋白质改变的研究(D.Tripathy等人化urnal of Clinical Oncology ,2005 Vol 23 ,No 16S，3121)。运些研究者研究了两种皿R2阳性乳腺癌细胞系 (BT474和SKBR3)，将其在曲妥珠单抗的存在下连续传代直至记录到体外抗性。抗性细胞系 出现在12个月后，并且在无曲妥珠单抗的条件下展现出3倍更快的生长速率。在曲妥珠单抗 暴露后，相对于抗性细胞在敏感细胞中观测到G0/G1停滞(84%相对68%)，较少细胞在S期 (3%相对14%)。与敏感细胞相比，抗性细胞系在使用曲妥珠单抗的基因表达、趋化因子受 体CXCR4和有丝分裂检查点调节剂的上调W及PTEN的下调中表现出较少变化。
[0061] 可有利地与本文所公开的组合物和疗法联合的其他说明性治疗可包括但不限于 施用W下药剂，其包括但不限于拉帕替尼，其单独使用或与卡培他滨、多西紫杉醇、表柔比 星、埃博霉素 A、B或D、醋酸戈舍瑞林、紫杉醇、帕米麟酸盐、贝伐珠单抗或曲妥珠单抗联合使 用。
[0062] 在一些实施方案中，所述其他治疗包括化疗，该化疗包括向受试者施用多柔比星、 环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西他滨、艾瑞布林或白 蛋白结合型紫杉醇(nab-pacli1:axel)中的一种或多种。 用于治疗乳腺癌的方法
[0063] -个实施方案提供了治疗患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)在施用恩替司他-芳 香酶抑制剂联合治疗之前测定蛋白质赖氨酸乙酷化水平，（ii)施用恩替司他-芳香酶抑制 剂联合治疗，（iii)在施用恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗之后测定蛋白质赖氨酸乙酷化 水平，（iv)将恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗施用之后的蛋白质赖氨酸乙酷化水平与恩 替司他-芳香酶抑制剂联合治疗施用之前的蛋白质赖氨酸乙酷化水平相比较，W及(V)如果 恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗施用之后的蛋白质赖氨酸乙酷化水平高于恩替司他-芳 香酶抑制剂联合治疗施用之前的蛋白质赖氨酸乙酷化水平，则继续采用恩替司他-芳香酶 抑制剂联合治疗的治疗。在一些情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0064] -个实施方案提供了治疗患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)施用恩替司他-芳香 酶抑制剂联合治疗，W及(ii)确定所述治疗过程中蛋白质赖氨酸乙酷化水平相比于治疗前 蛋白质赖氨酸乙酷化水平的变化。在一些情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0065] -个实施方案提供了治疗患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)确定施用前蛋白质赖 氨酸乙酷化的水平，（ii)施用恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗，W及（iii)确定治疗过程 中的蛋白质赖氨酸乙酷化水平。在一些情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0066] 期望提高治疗剂如恩替司他的口服生物利用度，从而增加对患者的治疗效果程 度。通常，食物对治疗剂的生物利用度具有可变的影响。治疗剂与食物之间的相互作用可导 致减少的、延迟的或增加的全身药物可用性。食物可在W下阶段与治疗剂相互作用：（i)胃 肠吸收之前和胃肠吸收期间；（i i)分布期间；（iii)代谢期间；W及(iV)排泄期间。在一个实 施方案中，当与食物一起施用时，恩替司他的生物利用度降低。
[0067] 食物可通过延迟胃排空和延长肠道通过时间来影响暴露峰值(Cmax)和达到暴露 峰值的时间（Tmax)。在一些情况下，食物影响总暴露，或浓度-时间曲线下面积(AUC)。在一 些实施方案中，相比于与食物一起施用恩替司他时的Cmax,在无食物情况下施用恩替司他 时的Cmax较高。在一些实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下 施用恩替司他后的Cmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他 后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在 禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约 4:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司 他后的Cmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与 在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在禁食情况下 施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约7:1。
[0068] 在一些实施方案中，相比于与食物一起施用恩替司他时的Tmax，在无食物情况下 施用恩替司他时的Tmax较低。在一些实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情 况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在进食情况下施 用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在 进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约7:1。在一个实施方 案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约8:1。在一个 实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约9:1。 在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少 约10:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之 比为至少约11:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后 的Tmax之比为至少约12:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况 下施用后的Tmax之比为至少约13:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约14:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约15:1。
[0069] 在一些实施方案中，在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美坦。在一个实 施方案中，餐后施用依西美坦。在一个实施方案中，随餐施用依西美坦。
[0070] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中在约2天治疗、约5天治疗、约7天治疗、约 15天治疗或约21天治疗后测定所述疗程中蛋白质赖氨酸乙酷化水平变化。
[0071] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述蛋白质赖氨酸乙酷化水平从选自B 细胞、T细胞或单核细胞的组织样品获得。
[0072] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为依西美坦。另一个 实施方案提供了运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为阿那曲挫。另一个实施方案提供了 运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲挫。另一个实施方案提供了运样的方法，其中每 日施用所述芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为 依西美坦并每日施用。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中每7天施用 恩替司他。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中每14天施用恩替司他。 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗包括在28-天周期中每7天口服施用恩替司他并每日口服施用依西美坦。另一个实施方案提供了运样 的方法，其中所述恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗包括在28-天周期中每14天口服施用恩 替司他并每日口服施用依西美坦。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中 每7天向禁食患者施用恩替司他。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中 每14天向禁食患者施用恩替司他。另一个实施方案提供了运样的方法，其中恩替司他-芳香 酶抑制剂联合治疗包括在28-天周期中每7天向禁食患者口服施用恩替司他，并且每日口服 施用依西美坦。另一个实施方案提供了运样的方法，其中恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗 包括在28-天周期中每14天向禁食患者口服施用恩替司他，并且每日口服施用依西美坦。
[0073] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中在疗程中进行多于一次测定蛋白质赖氨 酸乙酷化水平的步骤。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在疗程中进行一次测定蛋 白质赖氨酸乙酷化水平的步骤。
[0074] 另一个实施方案提供了运样的方法，其还包括如果在疗程中蛋白质赖氨酸乙酷化 水平增加，则选择该患者W进一步治疗。
[0075] 另一个实施方案提供了运样的方法，其还包括如果在第一周疗程中蛋白质赖氨酸 乙酷化水平增加，则选择该患者W进一步治疗。另一个实施方案提供的方法还包括如果在 第一周和第二周疗程中蛋白质赖氨酸乙酷化水平增加，则选择该患者W进一步治疗。
[0076] -个实施方案提供了选择患者进行进一步恩替司他-芳香酶抑制剂联合疗法的方 法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平与开始治疗前测定的 蛋白质赖氨酸乙酷化水平比较。
[0077] -个实施方案提供了选择患者进行进一步恩替司他-芳香酶抑制剂联合疗法的方 法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平与开始治疗前测定的 蛋白质赖氨酸乙酷化水平比较，其中开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酷化水平增加指示该患者 将会受益于进一步治疗。
[0078] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中超过一次测定开始治疗后得到的组织样 品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平。另一个实施方案提供了运样的方法，其中开始治疗后蛋白 质赖氨酸乙酷化水平增加持续一周。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在第2、8和15 天测定开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酷化水平。
[0079] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%到约500%。另一个实施 方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%到约400%。另一个实施方案提供了运样的方 法，其中增加量为约10%到约300%。另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约 10%到约200%。另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%到约100%。另一 个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%、约20%、约30%、约40%、约50%或约 60%。另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约25%、约50%、约75%、约100%、 约125%或约150%。
[0080] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述组织样品选自B细胞、T细胞或单核 细胞。
[0081] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中开始治疗后得到的组织样品是在开始治 疗至少2天后获得的。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述开始治疗后得到的组织 样品是在开始治疗后第2天至第28天之间获得的。另一个实施方案提供了运样的方法，其中 所述开始治疗后得到的样品是在开始治疗后第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天 获得的。
[0082] -个实施方案提供了选择患者进行进一步恩替司他-芳香酶抑制剂联合疗法的方 法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平与开始治疗前测定的 蛋白质赖氨酸乙酷化水平的变化百分比比较，其中开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酷化水平降 低百分比为约5%至约50%指示该患者将不会受益于进一步治疗。
[0083] -个实施方案提供了治疗对之前的芳香酶抑制剂疗法显示抗性的乳腺癌的方法， 所述方法包括向患者施用包含恩替司他和芳香酶抑制剂的组合，其中所述患者在之前的芳 香酶抑制剂治疗过程中未显示完全应答、部分应答或大于6个月的病情稳定。在一些情况 下，向禁食患者施用恩替司他。
[0084] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述患者在之前作为辅助疗法给予的非 酱体芳香酶抑制剂治疗过程中或结束的6个月内复发。
[0085] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述患者在之前非酱体芳香酶抑制剂治 疗至少3个月后显示疾病进展。
[0086] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述乳腺癌为E郎日性。
[0087] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述与恩替司他联合施用的芳香酶抑制 剂为来曲挫。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述与恩替司他联合施用的芳香酶 抑制剂为阿那曲挫。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述与恩替司他联合施用的 芳香酶抑制剂为依西美坦。
[0088] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中按顺序依次施用或同时施用恩替司他和 所述芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中同时施用恩替司他和所述芳 香酶抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中首先施用所述芳香酶抑制剂。另一个 实施方案提供了运样的方法，其中每日施用所述芳香酶抑制剂并周期性施用恩替司他。另 一个实施方案提供了运样的方法，其中每周施用恩替司他并每日施用所述所述芳香酶抑制 剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中将恩替司他引入正在进行的芳香酶抑制剂疗 程中。
[0089] 另一个实施方案提供了运样的方法，其还包括除恩替司他和选自来曲挫、阿那曲 挫或依西美坦或其药学可接受的盐、溶剂合物或前药的芳香酶抑制剂的组合外还向受试者 施用一种或多种疗法。
[0090] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述一种或多种疗法包括放疗、化疗、高 剂量化疗伴干细胞移植W及单克隆抗体疗法中的一种或多种。另一个实施方案提供了运样 的方法，其中所述放疗包括体内和/或体外放疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中 所述化疗包括向受试者施用多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单 抗、贝伐珠单抗、吉西他滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇(nab-pacl itaxel)中的一种或 多种。
[0091] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施用依 西美坦和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的 方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其 中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。 另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。另一 个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。另一个 实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少 150ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少125ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他 后，恩替司他Cmax为至少lOOng/mL。 另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax 为至少80ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩 替司他Cmax为至少50ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用约5mg的 恩替司他。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用约IOmg的恩替司他。另一个 实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实施方案 提供了治疗乳腺癌的方法，其中每周一次施用恩替司他。另一个实施方案提供了治疗乳腺 癌的方法，其中在28-天周期内施用恩替司他。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法， 其中所述患者在施用恩替司他前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方 法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内不进食。
[0092] 另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后2小 时内不进食。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后 30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中在与恩替司他施用当日 不同的时间施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中餐后施用依西 美坦。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案 提供了治疗乳腺癌的方法，其中每日一次施用约25mg的依西美坦。 肺癌的治疗 表皮生长因子受体
[0093] 在过去的几年中，关于与癌症行为相关的分子机制和细胞转化的知识已经得W增 加。自从针对设及许多类型癌症的致癌作用的过程的特定祀向治疗开发W来，已经产生了 更多的兴趣。在90年代，发现表皮生长因子受体化GFR)在肿瘤样生物学和行为中发挥重要 作用。EGFR刺激使影响细胞增殖和活动、血管生成和其他机制的细胞内信号传导和级联活 化。正常细胞受到外部因素影响，在肿瘤细胞中发现由该受体介导的细胞增殖的活化将不 再需要外部刺激，而是独立自主地起作用。在NS化C的情况下，已表明该受体的过度表达W 及特定的体细胞突变发生在它们的具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域(外显子18与21之 间）中，其可影响预后，与阶段、存活和化疗反应显著相关。运些数据导致各种物质的开发和 研究，包括针对EGFR的细胞外结构域的单克隆抗体(例如，西妥昔单抗、E化i化X? >和抑制 EGFR的酪氨酸激酶细胞内结构域(酪氨酸激酶抑制剂，TKI)的小分子(例如，吉非替尼和厄 洛替尼）。采用运些TKI进行的随机化临床试验的初步结果已经证明它们在患有晚期疾病的 患者中的使用是有效的，从而显著提高了运些患者的存活率，尤其当他们具有更常发现于 具有腺癌组织学亚型(尤其是在细支气管肺泡癌的存在下）的亚洲族群的不吸烟、女性患者 的亚群中的EGFR的突变时。运些结果中的一些如此令人印象深刻，W致于该现象被称为 Lazarus效应，并导致厄洛替尼在美国和欧洲被批准用于NS化C患者的第二和第S线治疗； W及吉非替尼在欧洲被批准用于具有EGFR突变的患者（del Mello等人，World J Clinc Oncol,Vol.2,p.367(2011))〇
[0094] EGFR也称为化bBl或化rl，是由位于染色体7上的基因（7pl2.1-12.3)编码的跨膜 糖蛋白。EGFR包含1186个氨基酸(a.a.)和26个外显子。外显子1-14编码细胞外结构域，外显 子15编码跨膜区，且外显子16-26编码细胞内结构域。该糖蛋白属于化bB受体家族，该家族 还包括:ErbB2化ER2/neu)、化bB3化ER3)和化bB4化ER4)。运些蛋白质中的每一种在结构上 均由细胞外结构域、疏水性跨膜结构域和具有固有酪氨酸激酶(TK)活性的细胞内结构域组 成(除了化bB3)。运些受体作为非活性的单体存在，被它们通过细胞外结构域与EGF家族的 生长因子的相互作用所活化。ErbB受体分子与运些配体中的一个结合导致它与同一家族的 其他单体相互作用（受体二聚）。该二聚可发生在两个相同的受体之间（同源二聚化，例如 ErbBl-ErbBl)或两个不同的受体之间（异源二聚化，例如化bBl-ErbB3)。由特异性配体引起 的刺激引发独特模式的二聚，其对于发生该现象的组织/肿瘤也具有特异性。运些受体的二 聚导致它们的自身憐酸化，W及TK的活化和调节运样的多种活性如增殖、分化、调亡和细胞 迁移的细胞内生化过程的级联的活化。 E巧粘蛋白
[0095] 上皮巧粘蛋白化巧粘蛋白）也称为巧粘蛋白-UCAM 120/80或桑權粘着蛋白，是由 CDHl基因编码的人类中的蛋白质。E巧粘蛋白是巧粘蛋白超家族的典型成员。E巧粘蛋白是 巧依赖性细胞-细胞粘附糖蛋白，其由细胞外结构域中的五个细胞外巧粘蛋白重复化Cl-EC5)、跨膜结构域、与pl20-连环蛋白和0-连环蛋白结合的细胞内结构域W及高度保守的胞 质尾区组成。细胞内结构域含有对e-连环蛋白结合至关重要W及因此对E巧粘蛋白功能至 关重要的高度憐酸化区。e-连环蛋白还可与O-连环蛋白结合。O-连环蛋白参与含肌动蛋白 的细胞骨架丝的调节。在上皮细胞中，含E巧粘蛋白的细胞至细胞的连接通常与含肌动蛋白 的细胞骨架丝相邻。
[0096] 运种基因中的突变与胃癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和卵巢癌相关。功能或表 达的缺失被认为有助于癌症和转移的进展。E巧粘蛋白下调降低了组织内的细胞粘附强度， 从而导致细胞运动性增加。运反过来可能允许癌细胞跨越基底膜并侵入周围组织。 测定E巧粘蛋白水平的方法
[0097] E巧粘蛋白水平可W通过化ISA进行定量测量。一些E巧粘蛋白化ISA试剂盒诸如由 TaKaRA提供的E觀枯蛋白EIA试剂盒是固相夹屯、EIA，其利用两种小鼠单克隆E觀枯蛋白抗体 (其中一种涂覆在板上，而另一种用POD标记)来使用两步溫育法检测人E巧粘蛋白。在第一 步中，在抗体涂覆的微量滴定板中溫育样品。在第二步的过程中，洗涂该板并将其与POD标 记的E巧粘蛋白抗体一起溫育。添加底物，并且POD与底物化202、TMBZ)之间的反应导致颜色 形成。样品可溶性E巧粘蛋白的量通过使用EIA平板阅读器测量吸光度来测定。准确的可溶 性E巧粘蛋白样品浓度可通过将它们特定的吸光度与获得的绘制在标准曲线上的标准吸光 度进行比较来测定。在一些实施方案中，E巧粘蛋白水平通过化ISA进行定量测量。
[0098] E巧粘蛋白水平可W通过免疫组织化学进行检测。为了检测在浸没固定细胞中的E 巧粘蛋白水平，将细胞与lOyg/mL的人E巧粘蛋白抗原亲和力纯化的多克隆抗体（R&D Systems⑩目录号AF648)在室溫下一起溫育3小时。然后使用NodhernLi曲ts? 557偶联 的抗山羊IgG二级抗体(R&DSystems⑩目录号化001)将细胞染色并用DAPI复染。可使用巧 光显微镜将E巧粘蛋白和DAPI可视化，并且滤光器设置为适合所用的标记物。在一些实施方 案中，E巧粘蛋白水平通过免疫组织化学进行检测。
[0099] E巧粘蛋白水平可W通过免疫细胞化学进行检测。用于免疫细胞化学（ICC)的盖玻 片可使用明胶制备。在一些实施方案中，用于制备ICC的盖玻片的方法包括a)将已灭菌的盖 玻片放置于24孔板的孔中，b)加入4(K)化的明胶涂覆溶液，W及C)在室溫下溫育盖玻片10分 钟。然后除去明胶涂覆溶液并将盖玻片风干15分钟。经干燥的盖玻片可在室溫下储存直至 使用。一旦制备好盖玻片，则可按如下制备并固定细胞。通过向含有明胶涂覆的盖玻片的细 胞培养板的孔中添加5(K)化含约5000个细胞的培养基来培养细胞。当细胞达到所需的密度/ 期时，从每个孔中去除培养基并用PBS洗涂两次。向每个孔中添加300-4(K)化的2-4%甲醒固 定溶液，并在室溫下溫育20分钟。将孔用PBS洗涂两次，并用40化L的洗涂缓冲液覆盖。可将 盖玻片在2-8°C下储存最长3个月或可将其立即染色。一旦制备好细胞，可按如下将细胞染 色用于ICC。将含有固定的细胞的盖玻片在40化L的洗涂缓冲液中洗涂两次。通过添加40化L 封闭缓冲液阻断非特异性染色，并在室溫下溫育45分钟。去除封闭缓冲液。不必冲洗。根据 制造商的说明在稀释缓冲液中稀释未偶联的第一抗体(或巧光偶联的第一抗体）。对于使用 R&D Systems抗体对盖玻片上的细胞进行巧光ICC染色，建议在室溫下溫育1小时。或者，在 2-8°C下溫育过夜。在40化L的洗涂缓冲液中洗涂两次。如果使用具有直接巧光偶联物的第 一抗体，则转到步骤8。根据制造商的说明在稀释缓冲液中稀释第二抗体。向孔中加入40化 L，并在黑暗中在室溫下溫育1小时。从该步骤开始，样品应当避光。在4(K)化的洗涂缓冲液中 冲洗两次。向每个孔中添加30化L经稀释的DAPI溶液，并在室溫下溫育2-5分钟。DAPI与DNA 结合，并且是方便的核复染剂。它在358nm处具有最大吸收并且巧光蓝在461nm处具有发射 最大值。用PBS冲洗一次并用水冲洗一次。从孔中小屯、地取出盖玻片并吸干W去除任何过量 的水。向每个盖玻片的显微镜载玻片上分配1滴抗巧光泽灭封片液(anti-fade mounting medium)。用面朝显微镜载玻片的细胞覆盖盖玻片。使用巧光显微镜和适合所用的标记物的 滤光器组进行可视化。还可将载玻片在<-20°C下储存于载玻片盒中，W用于后续的考查。在 一些实施方案中，E巧粘蛋白水平通过免疫细胞化学进行检测。
[0100] E巧粘蛋白基因表达可通过测量E巧粘蛋白甲基化进行测定。E巧粘蛋白甲基化试 剂盒诸如由Millipot'e⑧提供的CpGWIZ?E巧粘蛋白扩增试剂盒，通过甲基化特异性PCR (MSP)测定E巧粘蛋白启动子的甲基化状态。该试剂盒含有祀向启动子区的引物，在该启动 子区中序列在亚硫酸氨盐处理后呈现最大差异。确定PCR参数，使得试剂盒中的所有引物组 在相同的条件下扩增。针对E巧粘蛋白的对照基因组DNA样品（甲基化的和未甲基化的）也包 含在内。在一些实施方案中，E巧粘蛋白基因表达通过测量E巧粘蛋白甲基化进行测定。
[0101] -个实施方案提供了治疗在先前治疗后进展的未使用过EGFR抑制剂的患者的癌 症的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，该方法包括向患者施用包含恩替司 他和EGFR抑制剂的组合。另一个实施方案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通 过化ISA、免疫组织化学、免疫细胞化学或测定E巧粘蛋白甲基化水平进行表征。另一个实施 方案提供了其中高E巧粘蛋白表达水平通过免疫组织化学进行测定的方法。另一个实施方 案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平得分为+3,如通过免疫组织化学测定的。 肺癌
[0102] 在美国和全世界肺癌都是女性和男性癌症死亡的主要原因。肺癌已超越乳腺癌成 为女性癌症死亡的主要原因。预计2010年在美国有157,300人死于肺癌，运高于由结肠癌和 直肠癌、乳腺癌W及前列腺癌总共导致的死亡数。尽管在最早的阶段诊断的肺癌的存活率 较高，约49%存活五年或更长时间，但被诊断为患有已经扩散至身体其他部位的肺癌的运 些人中仅约2%在诊断后存活五年。
[0103] 当正常细胞经历导致其不受控制地生长和繁殖的转变时癌症发生。该细胞形成不 同于其所出现的周围组织的肿块或肿瘤。肿瘤是危险的，因为它们耗费氧、营养物和健康细 胞的空间并且因为它们侵入并破坏或降低正常组织起作用的能力。
[0104] 大多数肺部肿瘤是恶性的。运意味着它们侵入并破坏其周围的健康组织，并可扩 散至全身。肿瘤可扩散至附近的淋己结或通过血流扩散至其他器官。该过程被称为转移。当 肺癌转移时，肺部的肿瘤被称为原发性肿瘤，而身体其他部位的肿瘤被称为继发性肿瘤或 转移性肿瘤。
[0105] 肺部的一些肿瘤是从身体的其他部位的癌症转移的。肺是转移的常见部位。如果 是运种情况，则该癌症不被认为是肺癌。例如，如果前列腺癌通过血流扩散至肺，则它是在 肺中的转移性前列腺癌(继发性癌症），而不被称为肺癌。
[0106] 肺癌包括一组不同类型的肿瘤。肺癌通常被分为两个主要的组，其占所有病例的 约95%。运些组的划分是基于组成癌症的细胞类型。肺癌的两种主要类型通过在显微镜下 观察时肿瘤的细胞大小来表征。它们被称为小细胞肺癌（SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。 NSCLC包括几种肿瘤亚型。S化C不太常见，但其生长较快并且比NS化C更有可能转移。通常， 当诊断到癌症时SCLC已经扩散至身体的其他部位。约5%的肺癌具有罕见的细胞类型，包括 类癌瘤、淋己瘤及其他。如本文所用的术语"肺癌"包括但不限于，S化C、NS化C、类癌瘤、淋己 瘤和它们的各种亚型。 非小细胞肺癌
[0107] NSCLC是一种肺部癌症，它不是小细胞癌(燕麦细胞癌)类型。术语"非小细胞肺癌" 适用于各种类型的支气管癌(从支气管内层产生的那些癌）。特定类型的NS化C的实例包括 但不限于，腺癌、鱗状细胞癌和大细胞癌（即，大细胞未分化癌）。
[0108] 腺癌是在器官的内层或内表面形成的癌症。腺癌是肺癌的最常见类型，其占所有 肺癌病例的30%-40%。腺癌的一种亚型被称为支气管肺泡细胞癌，其在胸部X射线下产生 类似肺炎的外观。
[0109] 鱗状细胞癌是开始于鱗状细胞的癌症。鱗状细胞是在显微镜下看起来像鱼鱗的薄 平细胞。鱗状细胞发现于形成皮肤表面、身体中空器官的内层W及呼吸道和消化道的通道 的组织中。鱗状细胞癌可出现在运些组织中的任何组织中。鱗状细胞癌是肺癌的第二个最 常见类型，占全部病例的约30%。
[0110] 大细胞癌不显示鱗状或腺成熟的迹象。因此，运些肿瘤通常进行默认诊断（当已经 排除所有其他的可能性时）。在活检之前运些肿瘤缺乏表明其诊断的任何诊断特征。它们倾 向于生长迅速、早期转移，并与吸烟密切相关。大细胞肿瘤通常是具有广泛性出血和坏死的 大的、蓬松的、边界清楚的、粉灰色肿块。尽管它们通常具有中屯、坏死，但它们很少空化。它 们倾向于存在于中间至外围的肺区域。它们可局部扩展W包括段支气管或亚段支气管。大 细胞癌的变体是巨细胞癌。该亚型尤其具有攻击性，并且携带极差的预后。运些肿瘤通常作 为具有局灶性坏死部分的大的周边肿块存在。它们不包括大的气道，除非通过直接扩展。大 细胞癌占所有肺癌病例的10 % -20 %。 小细胞肺癌
[ 0111] SCLC也被称为燕麦细胞肺癌并且是肺癌的一种类型，其中细胞在显微镜下看起来 小且圆。洗LC由于其临床和生物学特征而被认为不同于其他肺癌。小细胞肺癌表现出攻击 行为，且生长迅速、早期扩散至远处部位、对化疗和福射极为敏感，且常与不同的副癌综合 征相关。小细胞癌出现在支气管周围的位置并浸润支气管粘膜下层。广泛的转移发生在疾 病过程的早期，常扩散至纵隔淋己结、肝、骨骼、肾上腺和脑。此外，各种肤激素的产生导致 宽范围的副癌综合征;运些中最常见的是抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)和异位促 肾上腺皮质激素(ACTH)综合征产生。此外，自身免疫现象可导致各种神经综合征，诸如兰伯 特-伊顿(Lamb&rt-Eaton)综合征。S化C占所有病例的20%。类癌瘤
[0112] 类癌瘤是分泌大量激素血清素的肿瘤。类癌瘤也被称为嗜银细胞瘤。该肿瘤通常 出现在胃肠道中，即胃与直肠之间的任何地方(最喜欢的地方在阔尾中）并可从运里转移至 肝。在肝中该肿瘤产生并释放大量的血清素至全身的血流。该结果被称为类癌综合征。它由 血清素直接引起，并包括潮红和脸红、脸(特别是眼睛周围）的肿胀、皮肤上的扁平状血管瘤 (扩张血管的小的聚集）、腹泻、支气管疫李、数脉、低血压W及=尖瓣和肺动脉狭窄（屯、脏的 =尖瓣和肺动脉瓣变窄），常伴随回流。W下四种类型的治疗中的一种或多种用于类癌瘤： 手术(取出癌症）；放疗(使用高剂量X射线杀死癌细胞）；生物治疗(使用身体的自然免疫系 统对抗癌症）；W及化疗(使用药物杀死癌细胞）。由于类癌瘤分泌激素(血清素），因此其被 认为是一种内分泌肿瘤类型。类癌瘤可作为某些遗传病症诸如多发性内分泌瘤(MEN)I型和 神经纤维瘤1型(NF1或冯.雷克林豪森(von Recklin曲ausen)病）的一部分而发生。类癌瘤 占所有病例的1 %。 淋己瘤
[0113] 淋己瘤是设及免疫系统的细胞(被称为淋己细胞)的癌症类型，并主要代表参与身 体的淋己系统的细胞。淋己瘤是B细胞或T细胞或其亚型的恶性转化。淋己瘤归入两种主要 类型中的一种:霍奇金淋己瘤化L，先前被称为霍奇金病）W及所有其他淋己瘤(非霍奇金淋 己瘤或NHL)。运两种类型发生在相同的位置，可能与相同的症状相关，并通常在身体检查时 具有类似的外观。然而，它们通过显微镜检查可容易地区分。霍奇金病由特定的异常B淋己 细胞谱系形成。饥正可源自异常B或T细胞并通过独特的遗传标志物区别。有五种霍奇金病亚 型和约30种非霍奇金淋己瘤亚型。因为有如此多的不同的淋己瘤亚型，因此淋己瘤的分类 是复杂的（其包括显微镜外观W及遗传和分子标志物）。许多饥正亚型看起来相似，但它们在 功能上差异较大并响应于具有不同治愈概率的不同治疗边L亚型在显微镜下是不同的，并 且基于显微镜差异W及疾病的程度进行分类。 EGW抑制剂
[0114] EGFR抑制剂通过祀细胞中的表皮生长因子受体化GFR)来中断信号传导。某些EGFR 抑制剂诸如厄洛替尼已被批准用于治疗转移性NS化C。对于晚期NS化C，EGFR抑制剂诸如吉 非替尼已经被批准。若干更多的EGFR抑制剂在临床试验中进行测试W用于治疗NSCLC和其 他肺癌。
[0115] 如本文所述的巧GFR抑制剂"是抑制EGF受体活性的分子。化合物化GFR的抑制剂） 可由本领域技术人员使用方法例如测量由激酶反应形成的ADP的EGFR激酶测定容易地鉴 定。
[0116] 已对作为肺癌的治疗选择的EGFR的抑制进行了研究，并获得了一些成功。目前的 S种EGFR抑制剂，即厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔单抗，在美国被批准销售W用于治疗肺 癌。
[0117] 厄洛替尼（Tarceva⑩）被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌和不能通过手术移 除或已经转移的膜腺癌。该小分子药物抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。
[011引吉非替尼Oressa?)被批准用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的患者。该小分子药 物被限制在运样的患者中使用，在该患者的治疗医生看来其目前正受益于或先前已受益于 吉非替尼治疗。吉非替尼抑制表皮生长因子受体化GFR)的酪氨酸激酶活性，该表皮生长因 子受体通过许多类型的癌细胞过度产生。
[0119] 西妥昔单抗（E化i化X⑩）是单克隆抗体，其被批准用于治疗患有头颈癌或结直 肠癌的鱗状细胞癌的一些患者。该治疗与EGFR的外部结合，从而防止受体被生长信号活化， 运可抑制信号转导并导致抗增殖效果。
[0120] EGFR抑制剂的其他实例包括但不限于，帕尼单抗、凡德他尼、拉帕替尼、卡奈替尼、 阿法替尼、奈昔木单抗（necitumumab)、尼妥珠单抗、PF299804、R05083945、ABT-806和 AP26113。
[0121] 帕尼单抗（Vect化k⑩）被批准用于治疗患有转移性结肠癌的一些患者。该单克 隆抗体附着于EGFR并阻止其发出生长信号。
[0122] 凡德他尼（Caprelsa?)被批准用于治疗患有转移性甲状腺髓样癌的不适合手术 的患者。该小分子药物结合并阻断若干酪氨酸激酶，包括EGFR、血管内皮生长因子受体 (VEG巧的若干受体和RET的生长促进活性。
[0123] 拉帕替尼（Tykerb⑩）被批准用于治疗某些类型的晚期或转移性乳腺癌。该小 分子药物抑制若干酪氨酸激酶，包括肥R-2的酪氨酸激酶活性。拉帕替尼治疗阻止皿R-2信 号激活细胞生长。
[0124] 卡奈替尼是口服生物可用的不可逆的泛化bB酪氨酸激酶抑制剂，祀向EGFR、皿R- 2、化bB-3和化bB-4。它有效地抑制了食管鱗状细胞癌（其共表达EGFR和皿R2)的生长，并抑 制MAPK和AKT的憐酸化。人类癌细胞系体外研究表明卡奈替尼导致对酪氨酸激酶活性的迅 速强力且持久的抑制。
[0125] 阿法替尼是不可逆的EGFR/肥R2。在无细胞体外激酶测定中，阿法替尼显示了对野 生型和突变型EGFR和皿R2的强力活性，其类似于吉非替尼对L858R EGFR的效能，但针对吉 非替尼抗性L858R-T790M EGFR双突变体比吉非替尼的活性高约100倍。阿法替尼在抑制具 有野生型化1666)或L858R/T790M(NCI-H1975化GFR的肺癌细胞系的存活中是有效的。在表 皮样癌细胞系A431的标准异种移植模型中进行评价。用20mg/kg阿法替尼日常口服治疗25 天导致显著的肿瘤消退，且累计治疗的/对照肿瘤体积比（T/C比）为2%。如同拉帕替尼和来 那替尼，阿法替尼是下一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其不可逆地抑制人类表皮生长因子受 体2化er2)和表皮生长因子受体巧GFR)激酶。阿法替尼不仅对由第一代TKI如厄洛替尼或吉 非替尼祀向的EGFR突变有活性，而且针对那些对运些标准治疗不敏感的突变也有活性。由 于阿法替尼对化r2的附加活性，其被研究用于乳腺癌W及其他EGFR和化r2驱动的癌症。
[0126] 奈昔木单抗是针对具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体化GFR)的完整人类 IgGl单克隆抗体。奈昔木单抗结合并阻断EGFR的配体结合位点，从而阻止受体的活化W及 后续的二聚。运可能导致对依赖EGFR的下游途径的抑制并因此抑制依赖EGFR的肿瘤细胞增 殖和转移。
[0127] 尼妥珠单抗是针对具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体化GFR)的人源化单 克隆抗体。尼妥珠单抗结合并抑制EGFR，从而导致对过度表达EGFR的肿瘤细胞的生长抑制。 该药剂可与放疗协同作用。
[012引PF299804是人类表皮生长因子受体化ER)-l/EGFR、-2和-4酪氨酸激酶(TK)的强力 不可逆抑制剂，它在E敏感和E抗性的临床前模型中是活性的。在I/II期试验中PF299804在 EGFR TK抑制剂(TKI)难治的NS化C中具有临床活性。
[0129] R05083945是对在免疫效应细胞上表达的所有化丫 RIIIa变体表现出增加的结合 亲和力的糖工程化的（glycoengineered)抗EGFR IgGl mAbeR05083945在基于ADCC的测定 中显示了显著改善的细胞杀伤性，并与西妥昔单抗和帕尼单抗相比在体内模型中显示了较 大的活性。因此，R05083945具有在患有实体肿瘤包括KRAS突变型CRC的患者中表现出临床 活性的潜力。
[0130] ABT-806是针对具有抗肿瘤活性的人类表皮生长因子受体化GFR)的人源化单克隆 抗体(MoAb) DMoAb ABT-806祀向EGFR缺失变体、de2-7 EGFRW及在过度表达受体的细胞中 表达的野生型EGFR，从而阻止受体的活化W及后续的二聚；受体活化和二聚的减少导致对 信号转导的抑制和抗增殖效果。该MoAb祀向表达异常EGFR的细胞，从而使得它成为用于生 成放射性同位素或毒素偶合物的理想候选物。
[0131] AP26113是受体酪氨酸激酶间变性淋己瘤激酶(ALK)和具有潜在抗肿瘤活性的表 皮生长因子受体化GFR)的口服可用抑制剂。双ALK/EGFR抑制剂AP26113结合并抑制ALK激酶 和ALK融合蛋白质W及EGFR和突变型。运导致对ALK激酶和EGFR激酶的抑制，破坏它们的信 号传导途径并最终抑制敏感的肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。此外，AP26113似乎克服了基于 突变的抗性。ALK属于膜岛素受体超家族，并在神经系统发育中发挥重要作用;ALK调节异常 和基因重排与一系列的肿瘤相关。EGFR在多种癌细胞类型中过度表达。 其他治疗
[0132] 可有利地与本文公开的治疗联合使用的其他可用的肺癌治疗包括但不限于放疗、 化疗、抗体治疗和酪氨酸激酶抑制剂作为辅助治疗。
[0133] 放疗是一种采用高能X射线或其他类型的福射杀死癌细胞或防止其生长的癌症治 疗。化疗是一种采用药物来通过杀死细胞或通过阻止其分裂而阻止癌细胞生长的癌症治 疗。当化疗被口服或注射到静脉或肌肉中时，药物进入血流并可到达全身的癌细胞(全身化 疗）。当化疗直接置于脊柱、器官或体腔如腹腔中时，药物主要影响那些区域中的癌细胞(区 域化疗）。给予化疗的方式取决于被治疗的癌症的类型和阶段。
[0134] 用于治疗肺癌的不同化疗剂是本领域已知的。用于治疗肺癌的细胞毒性剂包括卡 销(例如，Par邵1如扣?、Parapl如狡）、顺销(例如，Piatino颇、巧地IiokAq愈）、克挫替 尼（例如，Xa化on⑩）、依托泊巧（例如Toposar?、VePesid⑩）、憐酸依托泊巧（例如， Etopop lios? )、盐酸吉西他滨（例如，Gemz姐潛）、吉西他滨-顺销、甲氨蝶岭（例如， Abitrexate?、Folex?、F 0 1 e X 阳總.、Methotrexate Lpl⑩、M啟汹 6?'、 Mexate-Aq?)、紫杉醇（例如Taxol?)、培美曲塞二钢（例如，A1 i mta? ^)和盐酸拓扑 替康(例如Hy camtin⑩.)。
[0135] 单克隆抗体治疗是一种使用在实验室中由单个类型的免疫系统细胞制备的抗体 的癌症治疗。运些抗体可识别癌细胞上的物质或可W帮助癌细胞生长的正常物质。该抗体 附于所述物质并杀死癌细胞，阻断其生长或防止其扩散。单克隆抗体通过输注给予。单克隆 抗体可单独使用或用于将药物、毒素或放射性物质直接携带至癌细胞。单克隆抗体还作为 辅助治疗与化疗联合使用。
[0136] 贝伐珠单抗（Avastin⑥）是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)--种促血管生 成细胞因子的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗与VEGF结合并抑制VEGF受体结合，由此 阻止肿瘤血管的生长和维持。贝伐珠单抗目前用于治疗若干种类型的癌症，包括结直肠癌、 肺癌、乳腺癌和肾癌W及成胶质细胞瘤的某些类型。
[0137] 可有利地与本文所公开的组合物和治疗组合的其他示例性治疗可包括但不限于 施用药剂，该药剂包括但不限于拉帕替尼(单独使用或与卡培他滨组合），多西紫杉醇，表柔 比星，埃博霉素 A、B或D，醋酸戈舍瑞林，紫杉醇，帕米麟酸二钢，贝伐珠单抗或曲妥珠单抗。
[0138] 在一些实施方案中，其他治疗包括化疗，该化疗包括向受试者施用W下的一种或 多种：多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西他 滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇。 用于治疗肺癌的方法
[0139] -个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症的 方法，其中该方法包括：（1)确定患者的E巧粘蛋白表达水平；（2)选择得分为+3的表现出高E 巧粘蛋白表达水平的患者；W及(3)向患者施用包含恩替司他和EGFR抑制剂的组合。在一些 情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0140] 在一些实施方案中，与恩替司他和食物一起施用时的Cmax相比，在无食物的情况 下施用恩替司他时的Cmax较高。在一些实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax 与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在禁食情况 下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约3:1。在一 个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的 Cmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食 情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩 替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约6:1。在一个实施方 案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为 至少约7:1。
[0141] 在一些实施方案中，与恩替司他和食物一起施用时的Tmax相比，在无食物的情况 下施用恩替司他时的Tmax较低。在一些实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食 情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与 在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在进食情况下施 用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在 进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约7:1。在一个实施方 案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约8:1。在一个 实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约9:1。 在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少 约10:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之 比为至少约11:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后 的Tmax之比为至少约12:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况 下施用后的Tmax之比为至少约13:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约14:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约15:1。
[0142] 在一些实施方案中，在与恩替司他施用当日不同的时间施用EGFR抑制剂。在一个 实施方案中，向禁食患者施用EGFR抑制剂。
[0143] 另一个实施方案提供了其中先前的治疗是一种先前的化疗的方法。
[0144] 另一个实施方案提供了其中先前的治疗是两种或更多种先前的化疗的方法。
[0145] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通过化ISA、免疫 组织化学、免疫细胞化学或测定E巧粘蛋白甲基化水平进行测定。另一个实施方案提供了运 样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通过免疫组织化学进行测定。另一个实施方案提供了 运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平得分为+3，如通过免疫组织化学测定的。
[0146] 另一个实施方案提供了其中所述癌症是肺癌的方法。
[0147] 另一个实施方案提供了其中所述肺癌是非小细胞肺癌的方法。
[0148] 另一个实施方案提供了其中与恩替司他联合施用的EGFR抑制剂是厄洛替尼的方 法。
[0149] 另一个实施方案提供了其中W任意顺序连续施用或同时施用恩替司他和EGFR抑 制剂的方法。另一个实施方案提供了其中同时施用恩替司他和EGFR抑制剂的方法。另一个 实施方案提供了其中首先施用EGFR抑制剂的方法。
[0150] 另一个实施方案提供了其中每日施用EGFR抑制剂并且周期性施用恩替司他的方 法。另一个实施方案提供了其中每日施用EGFR抑制剂并且每周施用恩替司他的方法。
[0151] 另一个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症 的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，该方法包括向患者施用包含恩替司他 和EGFR抑制剂的组合。
[0152] 另一个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症 的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，其中该方法还包括除了恩替司他和 EGFR抑制剂的组合之外，还向受试者施用一种或多种其他治疗。另一个实施方案提供了运 样的方法，其中所述一种或多种治疗包括W下的一种或多种:放疗、化疗、高剂量化疗加干 细胞移植W及单克隆抗体治疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中放疗包括内部和/ 或外部放疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中化疗包括向受试者施用W下的一种 或多种：多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西 他滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇。另一个实施方案提供了运样的方法，其中化疗包括 向受试者施用一种或多种IGF-IR抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中IGF-IR 抑制剂是AEW541。
[0153] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，包括口服施 用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。另一个实施方案提供了治疗非小细胞 肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少15化g/mL。另一个实施方 案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少 125ng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩 替司他Cmax为至少lOOng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服 施用恩替司他后恩替司他Cmax为至少80ng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌 的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少50ng/mL。另一个实施方案提供了 治疗非小细胞肺癌的方法，其中施用约IOmg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中每14天施用一次恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌 的方法，其中施用恩替司他一个月。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中 所述患者在施用恩替司他前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的 方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治 疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方 案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中将厄洛替尼每日一次施用于所 述禁食患者。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在施用厄洛 替尼前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在 施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中施 用约150mg的厄洛替尼。 口服制剂
[0154]含有本文所述活性药物成分的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片 剂、胶囊、丸剂、含片、锭剂（lozenges)、香锭剂(pastilles)、扁囊剂、微丸、含药口香糖、颗 粒、整装散剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、薄片剂(wafers)、 分散型胶囊(sprinkles)、馳剂、糖浆剂、口腔含服形式(buccal forms)和口服液体。胶囊可 含有活性化合物和惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂如药学 可接受的淀粉(例如，玉米淀粉、马铃馨淀粉或木馨淀粉）、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素如 结晶纤维素和微晶纤维素，面粉、明胶、树胶等。有用的片剂制剂可通过常规压片、湿法制粒 或干法制粒方法并利用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表 面活性剂）、助悬或稳定剂(包括但不限于硬脂酸儀、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钢、微晶纤维 素、簇甲基纤维素巧、聚乙締化咯烧酬、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、构祿酸钢、娃酸盐 复合物、碳酸巧、甘油、糊精、薦糖、山梨糖醇、憐酸二巧、硫酸巧、乳糖、高岭±、甘露醇、氯化 钢、滑石、干淀粉和糖粉）。在一些实施方案中，表面改性剂包括非离子表面改性剂和阴离子 表面改性剂。例如，表面改性剂包括但不限于，泊洛沙姆188、苯扎氯锭、硬脂酸巧、十八醇十 六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇醋、胶体二氧化娃、憐酸盐、十二烷基硫酸钢、 娃酸儀侣和=乙醇胺。本文的口服制剂可利用标准延迟释放制剂或延时释放制剂改变所述 活性化合物的吸收。所述口服制剂也可由含活性成分的水或果汁组成，其根据需要可含有 适当的增溶剂或乳化剂。 口服给药
[0155] 如本文所述，本文所述的联合疗法可同时给予或可W交错方案给予，在化疗过程 中在不同于芳香酶抑制剂的时间给予恩替司他。给予所述两种化合物之间的时间差异的范 围可为若干分钟、小时、天、周或更长时间。因此，术语组合并不必然指在同一时间给药或W 单一剂量给药，而是指每一组分均在需要的治疗期中给药。运些药剂也可通过不同的途径 给予。通常对于化疗方案，化疗疗程可在数周之后重复并可能依循给予所述两种化合物相 同的时间表，或者可能基于患者应答而修改。
[0156] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可W W用于口服给药的固体、半固 体或液体剂型提供。如本文所用，口服给药也包括口腔、舌和舌下给药。适宜的口服剂型包 括但不限于，片剂、胶囊、烷基、含片、锭剂（lozenges)、香锭剂(pastilles)、扁囊剂、微丸、 含药口香糖、颗粒、整装散剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、薄 片剂(wafers)、分散型胶囊(sprinkles)、馳剂和糖浆剂。除活性成分外，所述药物组合物可 包含一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，其包括但不限于，粘合剂、填充剂、稀释剂、崩 解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂和矫味剂。
[0157] 粘合剂或制粒机赋予片剂粘着性W确保在压片后片剂扔保持完整。适宜的粘合剂 或制粒机包括但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃馨淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH1500); 明胶;糖类，如薦糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖;天然和合成胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻 酸盐、爱尔兰薛提取物、Panwar胶、印度胶、isabgol husks胶浆、簇甲基纤维素、甲基纤维 素、聚乙締化咯烧酬(PVP)、娃酸儀侣、落叶松阿拉伯半乳糖、西黄著胶粉和古尔胶;纤维素 类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、簇甲基纤维素巧、簇甲基纤维素钢、甲基纤维素、径基乙基 纤维素化EC)、径基丙基纤维素化PC)、径基丙基甲基纤维素化PMC);微晶纤维素，如AVICEk ?护101、4￥1〔61^斗护103、4￥1〔61亂-581、4￥1(：化斗护105巧]\?：(：〇巧.，]\&1'抓3化〇1^，？4);和 其混合物。适宜的填充剂包括但不限于，滑石、碳酸巧、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结 合剂、高岭±、甘露醇、娃酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。本文所提供的药物组 合物中，可存在约50重量％至约99重量％的粘合剂或填充剂。
[0158] 适宜的稀释剂包括但不限于，憐酸二巧、硫酸巧、乳糖、山梨糖醇、薦糖、肌醇、纤维 素、高岭±、甘露醇、氯化钢、干淀粉和糖粉。一些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、薦糖和 肌醇，当W足够量存在时，可赋予一些压缩片剂特性从而允许其在口中通过巧嚼崩解。运类 压缩片剂可用作巧嚼片。
[0159] 适宜的崩解剂包括但不限于，琼脂;膨润±;纤维素，如甲基纤维素和簇甲基纤维 素;木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂;海藻酸;树胶，如古尔胶和娃酸儀侣HV;相橘渣； 交联纤维素，如交联簇甲基纤维素;交联聚合物，如交联聚维酬;交联淀粉;碳酸巧;微晶纤 维素，如径乙酸淀粉钢;波拉克林钟;淀粉，如玉米淀粉、马铃馨淀粉、木馨淀粉和预胶化淀 粉;粘±;曰11旨邮;和其混合物。本文所提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂类型而变化， 并且对本领域的普通技术人员而言是容易辨别的。本文所提供的药物组合物可包含约0.5 重量％至约15重量％或约1重量％至约5重量％的崩解剂。
[0160] 适宜的润滑剂包括但不限于，硬脂酸巧;硬脂酸儀;矿物油；轻质矿物油；甘油；山 梨糖醇;甘露醇;二醇类，如山斋酸甘油醋(glycerol behenate)和聚乙二醇(PEG);硬脂酸； 月桂基硫酸钢;滑石;氨化植物油，包括花生油、棉巧油、葵花巧油、芝麻油、橄揽油、玉米油 和大豆油；硬脂酸锋；油酸乙醋；月桂酸乙醋；琼脂；淀粉；石松子；二氧化娃或硅胶，如 AE民OSlL⑩ 200 (W. R. Grace Co .，Bal t imore，MD)和 CAB-O-SlL盛（Cabot Co . Of Boston，MA);及其混合物。本文所提供的药物组合物可包含约0.1重量％至约5重量％的润 滑剂。
[0161 ] 适宜的助流剂包括胶体二氧化娃，.亿乂8.-0-8正@(〔日6〇1:(：〇.(^6〇31:〇]1,]^)和 无石棉滑石。着色剂包括任何批准的、经检验的、水溶性FD&C染料，和悬浮于水合氧化侣上 的水不溶性FD&C染料，和色淀W及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸收进入重金属水 合氧化物，其得到不溶形式的染料。矫味剂包括从植物如水果提取的天然香料，和产生令人 愉悦味觉的合成的化合物混合物如薄荷和水杨酸甲醋。甜味剂包括薦糖、乳糖、甘露醇、糖 浆、甘油和人工甜味剂如糖精和阿斯己甜。适宜的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄著胶、膨润 ±和表面活性剂如聚氧乙締失水山梨醇单油酸醋（TWEEN? 20)、聚氧乙締失水山梨醇 单油酸醋8〇(twEEN? 80)和=乙醇胺油酸醋。助悬和分散剂包括簇甲基纤维素钢、果胶、 黄著胶、娃酸儀侣、阿拉伯胶、簇甲基纤维素钢、径基丙基甲基纤维素和聚乙締化咯烧酬。防 腐剂包括甘油、尼泊金甲醋和尼泊金丙醋、苯甲酸、苯甲酸钢和醇。润湿剂包括丙二醇单硬 脂酸醋、失水山梨糖醇单油酸醋、二乙二醇单月桂酸醋和聚氧乙締月桂基酸。溶剂包括甘 油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳剂中利用的非水性液体的实例包括矿物油和棉巧油。有机酸 包括巧樣酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氨钢和碳酸钢。
[0162] 应当理解很多载体和赋形剂可起若干作用，即使在同一制剂中。
[0163] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可W压缩片、模印片、巧嚼锭、速溶 片、多重压缩片或肠溶衣片、糖衣片或薄膜衣片提供。肠溶衣片是被可抵抗胃酸作用但溶解 或崩解于肠中的物质包被，从而保护活性成分远离胃的酸性环境的压缩片。肠溶衣包括但 不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯醋、蜡类、虫胶、氨合虫胶和醋酸纤维素献酸醋。糖衣片是包 裹有糖衣的压缩片，其可有利地掩盖令人不快的味道或气味并保护片剂避免氧化。薄膜衣 片是覆盖有水溶性材料的薄层或薄膜的压缩片。薄膜衣片包括但不限于径基乙基纤维素、 簇甲基纤维素钢、聚乙二醇4000和醋酸纤维素献酸醋。薄膜衣赋予了与糖衣相同的共性。多 重压缩片是通过多于一个压缩循环制得的压缩片，其包括分层片剂和压制包衣片或干包衣 片。
[0164] 片剂剂型可从粉状、结晶或颗粒形式的活性成分，单独或与一种或多种本文所述 的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制 得。调味和甜味剂在巧嚼片剂和锭剂的形成中尤其有用。
[0165] 本文所提供的药物组合物可W软胶囊或硬胶囊提供，其可从明胶、甲基纤维素、淀 粉或海藻酸巧制得。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分塞入 另一部分中；因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，例如明胶壳，其 通过加入甘油、山梨糖醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可包含防腐剂W预防微生物生长。 合适的防腐剂为如本文描述的那些，包括尼泊金甲醋和尼泊金丙醋，W及山梨酸。本文提供 的液体、半固体和固体剂型可包裹在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙締醋、植 物油或甘油=醋的溶液和混悬剂。包含运样溶液的胶囊可如美国专利4，328，245、4，409， 239和4,410,545中描述的制备。所述胶囊也可如本领域技术人员已知的进行包被，W改善 或维持活性成分的溶出度。
[0166] 在其他实施方案中，本文提供的药物组合物可W W液体和半固体剂型提供，其包 括乳剂、溶液、混悬剂、馳剂和糖浆剂。乳剂为两相系统，其中一种液体W小球形式完全分散 在另一种液体中，其可W是水包油型或油包水型。乳剂可包括药学上可接受的非水性液体 或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可包 括药学上可接受的醒，例如低级烷基醒的二(低级烷基)缩醒(术语"低级"意指烷基具有1至 6个碳原子），如乙醒二乙基缩醒;和具有一个或多个径基的水可混溶性溶剂，例如丙二醇和 乙醇。馳剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖例如薦糖的浓缩水溶液，并且还可包含 防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可用足量的药学上可接受的液体载体例 如水稀释，从而方便地测量W用于给药。
[0167] 其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于，包含本文所提供的活性成分和二烧 基化单亚烷基二醇或多亚烷基二醇的那些剂型，所述单亚烷基二醇或多亚烷基二醇包括1， 2-二甲氧基甲烧、二乙二醇二甲酸、S乙二醇二甲酸、四乙二醇二甲酸、聚乙二醇-350-二甲 酸、聚乙二醇-550-二甲酸、聚乙二醇-750-二甲酸，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似 平均分子量。运些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如下径甲苯(BHT)、下径茵酸 (BHA)、没食子酸丙醋、维生素 E、氨酿、径基香豆素、乙醇胺、卵憐脂、脑憐脂、抗坏血酸、苹果 酸、山梨糖醇、憐酸、亚硫酸氨盐、焦亚硫酸钢、硫代二丙酸及其醋和二硫代氨基甲酸醋。
[0168] 本文提供的用于口服给药的药物组合物还可W W脂质体、胶束、微球或纳米系统 提供。可W如美国专利6，350，458中的描述制备胶束剂型。
[0169] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可W W非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂 提供W复溶成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可 W包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋 形剂可W包括有机酸和二氧化碳源。
[0170] 在所有上述剂型中可使用着色剂和矫味剂。
[0171] 本文提供的药物组合物可配制成即释或改良释放剂型，包括延释、缓释、脉冲释 放、控释、祀向释放和程序化释放形式。
[0172] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可与不会损害所需治疗作用的其他 活性成分共同配制，或者与补充所需作用的物质共同配制。 实施例 实施例1在患有局部复发或转移性ER+乳腺癌的绝经后女性^及患有进行性非小细胞 肺癌的男性和女性中评价食物对恩替司他的药代动力学的影响的1期随机化开放标签研究 方案
[0173] 标题:在患有局部复发或转移性ER+乳腺癌的绝经后女性W及患有进行性非小细 胞肺癌的男性和女性中评价食物对恩替司他的药代动力学的影响的1期研究 研究阶段:1期 适应证:乳腺癌;非小细胞肺癌 主要目标： ?为了在患有乳腺癌的女性和患有非小细胞肺癌(NSCLC)的男性和女性中评估食物对 恩替司他的药代动力学的影响。 次要目标： ?安全性:为了评估如通过不良事件、实验室参数和屯、电评价测量的恩替司他与依西 美坦或厄洛替尼组合的安全性和耐受性 探索目标： ?为了确定食物对通过恩替司他施用诱导的蛋白质赖氨酸乙酷化变化的程度的影响 ?为了评估接受恩替司他的患者的、与恩替司他血浆浓度和治疗持续时间相关的乙酷 化程度。 ?为了确定依西美坦或厄洛替尼的添加是否达到通过恩替司他施用诱导的乙酷化变 化的程度 研究设计：
[0174] 运是恩替司他的I期、随机化、开放标签、两阶段、两组交叉研究。将患者Wl: 1的比 例随机分组，W在第1周期第1天(ClDl)在有或无食物的情况下接受恩替司他lOmg。被随机 分组为在ClDl在有食物的情况下接受恩替司他的患者将在第1周期第15天(C1D15)在无食 物的情况下接受第二剂量的恩替司他lOmg。相似地，被随机分组为在ClDl在无食物的情况 下接受恩替司他的患者将在C1D15在有食物的情况下接受第二剂量的恩替司他lOmg。随机 分组将通过性别分层。研究中的每个周期将持续28天。将在给药前获得血液样品，并且将在 每次给药后取得系列血液样品W评价药代动力学。此外，将抽取血液样品用于评价恩替司 他乙酷化。
[0175] 对于第2周期和所有随后的周期，所有患者都将继续在每个周期的第1天和第15天 接受IOmg的恩替司他。患有乳腺癌的那些患者还将从第2周期第1天开始每日一次(qd) 口服 (PO)接受依西美坦25mg。患有NS化C的那些患者还将从第2周期第1天开始每日一次口服接 受150mg厄洛替尼。
[0176] 将采用标准临床和实验室评价，在筛选时W及在研究登记期间的预先规定的时间 对患者进行评价。还将在每2个周期后评价患者的肿瘤响应。将通过CT、MRI或其他合适的放 射学研究来评价肿瘤发展。患者将继续接受其合适的研究治疗周期直至肿瘤发展或不良事 件发生，如由研究者确定的该肿瘤发展或不良事件的发生使得必需停止治疗。 续占. y ?、、? 主要药代动力学终点 ? Cmax,最大血浆浓度 ? Tmax,最大血浆浓度的时间 ? AUClast,从时间零到最后的可测量浓度的在血浆浓度-时间曲线下的面积
[0177] AUCinf，通过下述的AUClast+Clast Az从时间零外推至无穷的在血浆浓度-时间 曲线下的面积 ?入Z，终点消除速率常数 次要药效学终点 ?如通过外周血单核细胞测量的蛋白质赖氨酸乙酷化中相对于基线的变化 [017引安全性终点 ?治疗紧急的不良事件、严重不良事件、导致研究药物永久停止的不良事件、W及在研 究药物最后给药的30天内发生的死亡的发生率 ?实验室、生命体征和屯、电图结果从基线的变化
[0179] 样品大小：将有多达28名患者（约14名患有乳腺癌的患者和14名患有NS化C的患 者，其中最少4名男性患者)参加，W确保24名患者(每个治疗组约12名)完成研究治疗的第1 周期。 受试者合格标准概述:该研究将招收在诊断时患有组织学或细胞学上确认的雌激素受 体阳性化R+)乳腺癌的绝经后女性，其疾病已经发展到研究者确定该患者为接受依西美坦 的候选者的程度。此外，将招收患有细胞学或组织学上确认的IIIb或IV期NS化C的成年人， 其为厄洛替尼治疗的合格候选人。所有患者必须至少18岁，且东部肿瘤协作组化COG)状态 为0或1。 研究的产品：
[0180] 恩替司他是合成小分子，其具有分子式C21H20M03和376.41的分子量。恩替司他 被分类为抗肿瘤剂，具体通过促进核小体组蛋白的高度乙酷化而起到组蛋白脱乙酷酶抑制 剂的作用。恩替司他是口服可生物利用的，并且将作为含有5.Omg活性成分的黄色包衣片剂 提供。 研究治疗： 一个周期将被确定为28天的研究治疗。 所有患者:仅第1周期 ? A组:在测试禁食情况下第1天和在测试进食情况下第15天口服恩替司他IOmg ? B组:在测试进食情况下第1天和在测试禁食情况下第15天口服恩替司他IOmg 仅乳腺癌患者:第2周期和所有后续周期： ?将从第2周期第1天开始每日一次施用依西美坦25mg ?在第1天和第15天早餐后至少2小时口服施用IOmg剂量的恩替司他，随后为至少1小 时的禁食 仅NS化C患者:第2周期和所有后续周期 ?将从第2周期第1天开始每日一次施用厄洛替尼150mg ?在第1天和第15天早餐后至少2小时口服施用IOmg剂量的恩替司他，随后为至少1小 时的禁食
[0181] 药代动力学评价，所有患者(仅研究第1周期的第1和15天） 根据患者的随机分组，使患者施用W下两种治疗中的一种:在测试进食情况下IOmg恩 替司他或在测试禁食情况下IOmg恩替司他。所有治疗均将W单剂量和240mL水一起给予。在 给药前最多2小时内根据需要在所有治疗组中水将是被允许的，然后直到给药后2小时水是 被限制的（除了在进食治疗组中早餐期间饮用的液体）。将获取血液W用于确定在W下时间 的恩替司他浓度:给药前(在给药的60分钟内），W及随后在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、 6、8、10、12、24、72、120、168、240和336小时。将在给药前-60和-45分钟W及随后在与PK血液 样品相同的时间点一式S份获取ECG。将在第1周期的第1天和第15天从给药前到给药后12 小时使用化Iter监视器。
[0182] 药效动力学评价，所有患者 研究第I周期的第I天和第15天 将获取血液W用于确定在W下时间的恩替司他乙酷化:给药前(在给药的60分钟内）， W及随后在给药后12、24、168和336小时。 研究第3周期的第1天 将获取血液W用于确定在第3周期第1天给药前的蛋白质乙酷化。 研究评价的结束 将获取血液W用于确定在最终研究访视时的蛋白质乙酷化。 研究持续时间 患者将继续接受方案治疗，直至遭受进行性疾病或不可接受的或无法耐受的毒性。 统计注意事项：
[0183] 将使用针对区间假设的Schuirmann双向单侧检验程序来比较进食和禁食状态的 平均生物利用度的差异。将通过基于AUClast和Cmax的恩替司他暴露的程度来确定平均生物 利用度的差异。
[0184] 将测试W下一组假设W用于根据对数转换后的数据比较进食状态与禁食状态： Ho : yped/yFasted ^ 0.80或UFed/yFasted ^ 1.25 Hl : 0.80〈iiFed/iiFasted〈l . 25 其中帖ed和帖asted分别表示进食和禁食情况下的总体平均AUClast、AUCin域Cmax。总共24 名可评估的患者(每个治疗组12名）将被要求W90%的概率和5%的I型错误率来检测上述 提到的进食和禁食情况之间平均生物利用度的差异。患者间变异系数(CV)被假定为22%。 进食与禁食情况之间的真实平均比值被假定为1.0。
[0185] 如果根据通过随机分组确定的条件（即，进食或禁食)患者在每个治疗期中均接受 恩替司他，则他们将被认为是PK分析可评估的。患者还必须有足够的来自各个治疗期的血 浆浓度-时间数据，W提供PK参数(例如，Cmax、AUClast)的有意义的评价。
[0186] 单个患者浓度-时间数据将被列出并W线性和对数标尺图形展示。浓度-时间数据 将W表格和图形形式(线性和对数标尺)描述性地总结。使用非房室方法估算的PK参数将采 用WinNonlin 5.1版本或更高版本进行计算。运类估算值将被列出并W表格和图形形式描 述性地总结。
[0187] 对于选定的PK参数(例如，Cmax、AUClast)，将采用线性混合效应ANOVA模型来进行 进食与禁食情况之间的比较。该模型将包括治疗情况(进食、禁食）、阶段和作为固定影响因 素的组、W及作为随机影响因素的组内患者。生物等效性的评价将基于经典(最短)置信区 间方法，该方法在操作上相当于区间假设的Schuirmann双向单侧检验程序。将使用来自 ANOVA模型的估算值来计算进食和禁食情况下的真实平均AUC的比值的90%置信限。如果比 值（回转换的）的90%置信区间完全包含在80%到125%的等同限内，则将推断出平均生物 利用度的生物等效性。
[0188] 将采用描述性统计和图形显示来总结进食和禁食情况下达到恩替司他的最大观 察血浆浓度的时间（Tmax)。将计算进食与禁食情况之间Tmax的单个患者差异;将提供中位 数差的对称非参数置信区间。将采用Wi Icoxon符号秩检验（Wi Icoxon ' S signed rank test)来进行进食与禁食情况之间Tmax的推理比较。
[0189] 蛋白质赖氨酸乙酷化的变化(该研究的主要药效动力学参数)将W与如上文针对 PK分析所述的相同或相似的方式进行分析。也可W进行经由乙酷化的PK联合分析。
[0190] 对所有接受至少一个剂量的恩替司他的患者进行安全性数据分析。分析结果将由 针对临床和实验室参数W及不良事件的数据汇总组成。除非另外说明，将通过初步诊断来 进行安全性分析。将通过与单一研究治疗的关系并通过严重性等级来总结有一个或多个不 良事件的患者的数目和百分比。将采用NCI-CTCAE(4.0版本)来确定严重性等级。将采用医 疗监管活动术语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology， Me加 RA)来编码不良事件。将采用描述性统计通过相对于基线的改变W及临床显著异常的 数据列表来总结实验室参数。将采用描述性统计通过相对于基线值的变化来总结生命体征 和ECG数据。 结果
[0191] 本文中示出了食物效应研究的结果。图1示出了在禁食或进食情况下施用IOmg恩 替司他后的平均浓度时间图。表1中示出了药代动力学参数的总结。
[0192] IOmg恩替司他与食物共施用导致药物吸收的滞后和Tmax的延迟(在禁食情况下中 值tmax = 0.76小时；在进食情况下中值tmax=ll小时）。观察到最大药物浓度的显著降低 (Cmax降低71 % )。当恩替司他与高脂肪膳食一起施用时，通过AUClast和AUCinf估算的总体 暴露减少了约15-17%。恩替司他的平均消除半衰期被估算为在禁食情况下140小时和在进 食情况下178小时。在进食组的半衰期估算中存在高的变异度（％ CV = 70 % )，运可能归因于 小的样本大小。在进食组中少数个体确实具有显著延长的tl/2值。tl/2的中值表明两个组 是相当的。
[0193] 结论：当恩替司他与高脂肪膳食共施用时食物效应对于恩替司他是显而易见的， 导致延迟的tmax W及降低的Cmax和AUC。 实施例2
[0194] 通过施用恩替司他和非酱体芳香酶抑制剂、依西美坦治疗患有局部复发或转移性 雌激素受体阳性乳腺癌的绝经后女性的方法。
[01%]该研究的目的是评估恩替司他与依西美坦组合在治疗晚期乳腺癌中的安全性和 有效性。
[0196] 主要结果测定是比较依西美坦单用和依西美坦加恩替司他的有效性，其通过自随 机化日期测量的无进展生存期(PFS)的持续时间来测定。
[0197] 次要结果测定是比较客观应答率(ORR)和临床受益率(CBR)， 并评估恩替司他和依西美坦组合的安全性和耐受性，其通过不良事件和实验室安全性 参数测量。
[019引研究设计
合格标准： 符合研究的年龄：^ 18岁 符合研究的性别:女性 接受健康志愿者:否 纳入标准： ?绝经后女性患者 ?组织学上或细胞学上确认的ER+乳腺癌 ?之前经AI治疗后复发或进展的 ?转移性疾病必须是可测量的 ?在入选前，在非祀病变处接受姑息放射的患者必须在治疗结束后有两周的清洗期。 ?患者之前可接受一种化疗作为一线疗法的部分，只要其在之前AI治疗开始前接受的 即可。 ? ECOG行为状况:O至1 ?实验室参数:曰)血红蛋白含9.0旨/化;血小板含100.0別0<9〉/1;4肥含1.5义10<9〉/1， 未使用造血生长因子;b)对于该机构，肌酢低于正常值上限的2.5倍;C)对于该机构，AST和 ALT低于正常值上限的2.5倍 ?能够理解并作出书面知情同意书且顺从研究规程 排除标准： ?辅助治疗设置中的患者经非酱体AI治疗后少于12个月复发 ?转移性疾病患者经最近AI治疗少于3个月后疾病进展 ?快速进展，威胁生命的转移 ?任何对可测量病变的姑息性放疗 ?此前经SNDX-275或任何其他皿4巧巧制剂(包括丙戊酸)治疗 ?对苯甲酯胺类或研究药物的非活性组分过敏 ?对依西美坦的任何活性或非活性成分有过敏史 ?任何妨碍足够的研究治疗依从性的并发医疗病症 ?患者目前正入选(或在研究药物给药前30天内结束)另一项试验药物研究 ?患者目前正接受丙戊酸、Zolinza(伏立诺他)或任何其他的皿4巧巧制剂或DNA甲基转 移酶抑制剂或任何全身抗癌治疗(除醋酸亮丙瑞林外)治疗 实施例3
[0199] -种通过施用厄洛替尼和恩替司他的联合治疗患有非小细胞肺癌的患者的方法， 该患者在使用厄洛替尼后进展。
[0200] 主要结果测定： 疾病控制率(完全响应、部分响应或持续至少3个月的稳定疾病）
[0201] 次要结果测定： 在第2个月时的无进展存活率 在第4个月时的无进展存活率
[0202] 研究设计
合格标准 符合研究的年龄:18岁及W上 符合研究的性别:两者 接受健康志愿者:否 入选标准： ?具有细胞学或组织学上确认的inb期(胸腔积液)或IV期NS化C ?基于至少2次扫描(最后一次是在研究登记的4周内并可W充当用于患者筛选入该研 究的基线扫描），疾病对于厄洛替尼治疗是进展的(对治疗没有反应或随后在客观反应后复 发） ?从与大多数最近的癌症治疗相关的任何毒性(不大于CTCAE尺度1级毒性或达到先前 的基线条件)中恢复 ?通过常规CT扫描至少1个可测量的损伤含20mm，或通过螺旋CT扫描至少1个可测量的 损伤> IOmm ?ECOG体能分数为0、1或2,且至少3个月的预期寿命 ?石蜡包埋的肿瘤样本可用于相关研究 ?超过18岁的男性或女性 参血红蛋白>9.0g/dレ血小板パ5xl0VレANC>1.0xl0VL，未使用造血生长因子 ?凝血试验在正常范围内 ?对于该机构，胆红素和肌酢低于正常值上限的2倍 ?对于该机构，AST和ALT低于正常值上限的3倍 ?对于该机构，钟、儀和憐在正常范围内（补充是被允许的） ?在研究期间W及恩替司他最后给药后3个月内愿意采用公认且有效的避孕方法（男 性和女性均适用） ?在任何研究特异性过程(包括特殊的筛选测试)之前，患者或法律上可接受的代表已 同意书面知情同意书 排除标准： ?先前进行干细胞移植 参有症状的CNS累及 ?先前用HDA巧(6制剂治疗 ?并存的抗癌治疗，用于非祀向研究病变的放疗除外 ?目前正服用在违禁药物名单上的药物 ?在登记前28天内全身性化疗或用试验药治疗 ?目前使用丙戊酸 ?未治疗或不稳定的脑转移，或在研究药物施用的4周内针对该状况服用类固醇 ?目前活跃的继发恶性肿瘤，或在过去5年内的任何恶性肿瘤，治愈的基底或鱗状细胞 皮肤癌、宫颈原位癌或浅表性膀脫癌除外 ?无法吞咽口服药物或胃肠吸收不良状况 ?需要IV抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染，已知的HIV感染，或活跃的 乙型肝炎或丙型肝炎感染 ?定义为在ECG上临床显著发现的异常屯、功能（多病灶PVC，与屯、肌梗死或急性缺血一 致的ST-T波变化，QTc大于500毫秒），屯、动过速或在MUGA扫描上左屯、室射血分数低于40% ?在登记的3个月内另一种严重或不受控制的医学状况如高血压、糖尿病或抑制的免 疫系统 ?已知对苯甲酯胺过敏 ?病态肥胖 ?目前怀孕或哺乳的女性 ?目前参与(或在28天内完成)另一个试验药研究的患者 参不能用于研究中（on-study)或随访评价的患者 ?患者具有使患者参与研究时风险增加或损害患者作出书面知情同意书的能力和/或 损害其遵从研究程序及要求的能力的任何种类的医学、精神或行为障碍 表1:在禁食和进食情况下施用IOmg恩替司他后药代动力学参数的总结
Cmax比=进食的Cmax/禁食的Cmax AUClast 比=进食的 AUClast/禁食的 AUClast AUCinf比=进食的AUCinf/禁食的AUCinf
【主权项】
1. 一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施用依西美坦和恩替司 他，其中恩替司他施用于禁食患者。2. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。4. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。5. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 150ng/mL。7. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 125ng/mL。8. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 100ng/mL。9. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 80ng/mL。10. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax 为至少50ng/mL。11. 根据权利要求1-1 〇中任一项所述的方法，其中施用约5mg的恩替司他。12. 根据权利要求1 -10中任一项所述的方法，其中施用约10mg的恩替司他。13. 根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中施用约lmg至约20mg的恩替司他。14. 根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中每周一次施用恩替司他。15. 根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在28-天周期内施用恩替司他。16. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前2小时内 不进食。17. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内 不进食。18. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后2小时内 不进食。19. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟 内不进食。20. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间 施用依西美坦。21. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中餐后施用依西美坦。22. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中随餐施用依西美坦。23. 根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中每日一次施用约25mg的依西美坦。24. -种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，该方法包括口服施用厄洛替尼和 恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。25. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。26. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。27. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。28. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。29. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 150ng/mL。30. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 125ng/mL。31. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 100ng/mL。32. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后恩替司他Cmax 为至少80ng/mL。33. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 50ng/mL。34. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中施用约10mg的恩替司他。35. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中施用约lmg至约20mg的恩替司他。36. 根据权利要求24-35中任一项所述的方法，其中每14天施用一次恩替司他。37. 根据权利要求24-36中任一项所述的方法，其中施用恩替司他一个月。38. 根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前2小时 内不进食。39. 根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时 内不进食。40. 根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后1小时 内不进食。41. 根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟 内不进食。42. 根据权利要求24-41中任一项所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间 施用厄洛替尼。43. 根据权利要求24-42中任一项所述的方法，其中将厄洛替尼每日一次施用于所述禁 食患者。44. 根据权利要求24-43中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时 内不进食。45. 根据权利要求24-44中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。46. 根据权利要求24-45中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。47. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在进 食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax增加，并且其中在禁食 情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2:1。48. 根据权利要求47所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施 用后的Cmax之比为至少约3:1。49. 根据权利要求47或48所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况 下施用后的Cmax之比为至少约4:1。50. 根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约5:1。51. 根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约6:1。52. 根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约7:1。53. 根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。55. 根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。56. 根据权利要求53或54所述的方法，还包括口服施用EGFR抑制剂。57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。58. 根据权利要求57所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。59. 根据权利要求57或58所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进 食。60. 根据权利要求57-59中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。61. 根据权利要求57-60中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。62. 根据权利要求57-61中任一项所述的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。63. 根据权利要求55所述的方法，还包括口服施用芳香酶抑制剂。64. 根据权利要求63所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦。65. 根据权利要求64所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美 坦。66. 根据权利要求64或65所述的方法，其中餐后施用依西美坦。67. 根据权利要求64或65所述的方法，其中随餐施用依西美坦。68. 根据权利要求64-67中任一项所述的方法，其中施用约25mg的依西美坦。69. 根据权利要求64-68中任一项所述的方法，其中每日一次施用依西美坦。70. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约10mg的恩替司他。71. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。72. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约lmg至约20mg的恩 替司他。73. 根据权利要求47-72中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他前2小时内不进食。74. 根据权利要求47-72中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他前1小时内不进食。75. 根据权利要求47-74中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他后2小时内不进食。76. 根据权利要求47-74中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他后30分钟内不进食。77. 根据权利要求47-76中任一项所述的方法，其中所述患者在进食情况下食用高脂肪 膳食。78. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在禁 食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax增加，并且其中在进食 情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。79. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约2:1至约5:1。80. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约5:1至约8:1。81. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约8:1至约12:1。82. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约12:1至约15:1。83. 根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。84. 根据权利要求83所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。85. 根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。86. 根据权利要求83或84所述的方法，还包括口服施用EGFR抑制剂。87. 根据权利要求86所述的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。88. 根据权利要求87所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。89. 根据权利要求87或88所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进 食。90. 根据权利要求87-89中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。91. 根据权利要求87-90中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。92. 根据权利要求87-91中任一项所述的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。93. 根据权利要求85所述的方法，还包括口服施用芳香酶抑制剂。94. 根据权利要求93所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦。95. 根据权利要求94所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美 坦。96. 根据权利要求94或95所述的方法，其中餐后施用依西美坦。97. 根据权利要求94或95所述的方法，其中随餐施用依西美坦。98. 根据权利要求94-97中任一项所述的方法，其中施用约25mg的依西美坦。99. 根据权利要求94-98中任一项所述的方法，其中每日一次施用依西美坦。100. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约10mg的恩替司他。101. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。102. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约lmg至约20mg的恩 替司他。103. 根据权利要求78-102中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他前2小时内不进食。104.根据权利要求78-102中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他前1小时内不进食。105.根据权利要求78-104中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他后2小时内不进食。106.根据权利要求78-104中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他后30分钟内不进食。107.根据权利要求78-106中任一项所述的方法，其中所述患者在进食情况下食用高脂 肪膳食。108. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在 进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他时恩替司他的Cmax增加。109. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在 禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他时恩替司他的Tmax增加。
【专利摘要】本文描述了用于治疗受试者的癌症的方法。具体地，提供了用于使用恩替司他和EGFR抑制剂的组合治疗肺癌，或者使用恩替司他和芳香酶抑制剂的组合治疗乳腺癌的方法。进一步地，食物效应对于口服施用恩替司他是明显的。
【IPC分类】A61K31/4406
【公开号】CN105492007
【申请号】CN201480038420
【发明人】R·古德诺, P·奥登特里科
【申请人】欣达克斯制药公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年5月2日
【公告号】EP2991650A1, WO2014179738A1
【专利说明】癌症治疗方法 交叉引用
[0001] 本申请要求2013年5月3日提交的美国临时申请号61/819,505的权益，该临时申请 通过引用全文并入本文。
技术领域
[0002] 本发明设及基于共施用皿4巧巧制剂治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0003] 癌症、肿瘤、肿瘤相关病症W及寶生物疾病状态是严重的并且通常威胁生命的病 症。运些疾病和病症(其特征在于快速增殖的细胞生长)仍然是旨在鉴定在其治疗中有效的 治疗剂的研究工作的对象。运类药剂可延长患者的生存期、抑制与寶生物相关的快速增殖 的细胞生长或实现寶生物的消退。
[0004] -般说来，手术和放疗是治疗局部限制性癌症时所考虑的首要方式，并提供最佳 的预后。一些癌症的化疗通常导致令人失望的生存率但仍可提供生存益处。例如，在肺癌患 者中，使用表皮生长因子受体化GFR)抑制剂化疗方案，如使用厄洛替尼和吉非替尼。如果患 者对EGFR抑制剂治疗无反应，则目前所采用的另外的常规治疗提供了有限的益处。在乳腺 癌患者中，使用芳香酶抑制剂化疗方案，如使用来曲挫、阿那曲挫或依西美坦。如果患者对 芳香酶抑制剂治疗没有反应，则其他常规治疗提供有限的益处。
[000引尽管若干EGFR抑制剂已被批准用于治疗肺癌，但EGFR抑制剂治疗受到限制，如由 其使用所导致的副作用。令人担屯、的是，越来越多的观点认为尽管使用EGFR抑制剂治疗肿 瘤可在开始时缩小肿瘤的大小，但是肿瘤的大小最终可能变大，运尤其意味着抗药性的形 成。厄洛替尼，一种广泛使用的EGH?抑制剂，可代表由于其使用对癌症有效果而用于癌症治 疗的治疗剂的类型，但由于其他并不完全清楚的因素，肿瘤产生抗性并进展。
[0006] 尽管若干芳香酶抑制剂已被批准用于治疗早期和晚期乳腺癌，但与大多数治疗剂 一样，其使用产生副作用。例如，常见的副作用包括热潮红、血管舒张和恶屯、。令人担屯、的 是，越来越多的观点认为尽管使用芳香酶抑制剂治疗肿瘤可在开始时缩小肿瘤的大小，但 是肿瘤的大小最终可能变大，运尤其意味着抗药性的形成。来曲挫，一种广泛使用的芳香酶 抑制剂，可代表用于癌症治疗的治疗剂的类型；它的使用对癌症有影响，但由于其他并不完 全清楚的因素，肿瘤产生抗性并进展。
[0007] 组蛋白脱乙酷酶化DAC)抑制剂为新兴的一类通过染色质重塑和基因表达调节促 进血液和实体恶性肿瘤分化和调亡的治疗剂。已确定了若干皿4巧巧制剂，包括苯甲酯胺类 (恩替司他(entinostat))、短链脂肪酸类(即苯下酸钢）；异径朽酸类(即辛二酷苯胺异径月亏 酸（suberoylanilide hy化oxamic acid)和曲古抑菌素 A(th;richostatin A));含2-氨基- 8-氧代-9，10-环氧-癸酷基部分的环肤（即trapoxin A)和无2-氨基-8-氧代-9，10-环氧-癸 酷基部分的环四肤（即FK228)。恩替司他是一种苯甲酯胺皿4巧巧制剂，其正在对多种类型的 实体瘤和血液癌症进行临床研究。恩替司他可被快速吸收并具有约100小时的半衰期，并 且，重要的是，在施用恩替司他后，组蛋白乙酷化的变化持续数周。
[0008] 因此，需要利用在治疗组合中发现的协同作用治疗癌症的组合物和/或方法，该治 疗组合可增加药剂的有效性并减少和/或消除通常与常规治疗相关的副作用。
【发明内容】
[0009] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他时恩替司 他的Cmax增加。
[0010] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他时恩替司 他的Tmax增加。
[0011] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施 用依西美坦和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0012] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，该方法包括 口服施用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0013] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax 增加，并且其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2: Io
[0014] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax 增加，并且其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2: Io 援引并入
[0015] 本说明书中所述的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而W相同程度并入本 文，犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。专利申 请PCT国际专利申请号PCT/US2012/053551、美国专利申请号14/342，354和美国专利申请公 开号2013/0150386通过引用并入本文。
【附图说明】
[0016] 本发明的新颖特征在所附的权利要求书中特别地提出。通过参考W下对利用本发 明原理的说明性实施方案加 W阐述的详细描述W及附图，将获得对本发明的特征和优点的 更好的理解，在运些附图中： 图1提供了在实施例1中描述的食物效应研究的药代动力学分析。
【具体实施方式】
[0017] 本文提供了基于组蛋白脱乙酷酶化DAC)抑制剂和芳香酶抑制剂的施用来治疗乳 腺癌的方法。该方法包括在无食物的情况下施用皿4巧巧制剂。该治疗方法可引入基于在治 疗期间所观察到的蛋白质赖氨酸乙酷化水平的患者选择。该方法还可包括治疗，其中HDAC 抑制剂和芳香酶抑制剂的施用补充W-种或多种治疗剂或疗法。
[0018] 本文提供了基于HDAUW制剂和表皮生长因子受体化GFR)抑制剂的施用来治疗肺 癌的方法。该方法包括在无食物的情况下施用HDA^g制剂。该方法还可包括治疗，其中皿AC 抑制剂和EGFR抑制剂的施用补充W-种或多种治疗剂或疗法。
[0019] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替 司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax增加， 并且其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2:1。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施 用后的Cmax之比为至少约3:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下 施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约4:1。另一个实施方案提供了治 疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少 约5:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食 情况下施用后的Cmax之比为至少约6:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁 食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约7:1。另一个实施方案 提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其 中所述肺癌为非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为乳 腺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用EGFR抑制剂。另一个 实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。另一个实施方案提供 了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替尼。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进食。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症 的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包 括口服施用芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述芳香酶抑制 剂是依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同 的时间施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中餐后施用依西美坦。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案提供了治 疗癌症的方法，其中施用约25mg的依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中 每日一次施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约 IOmg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替 司他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约Img至约20mg的恩替司 他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前2 小时内不进食。 另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前 1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用 恩替司他后2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食 情况下施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所 述患者在进食情况下食用局脂肪膳食。
[0020] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替 司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax增加， 并且其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约2:1至约5:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为约5:1至约8:1。另一个实施方案提 供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比 为约8:1至约12:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为约12:1至约15:1。另一个实施方案提供了治疗癌 症的方法，其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述肺癌为 非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为乳腺癌。另一个实 施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用EGFR抑制剂。另一个实施方案提供 了治疗癌症的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的 方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中 每日一次施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用 芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美 坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用 依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中餐后施用依西美坦。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方 法，其中施用约25mg的依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中每日一次施 用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约IOmg的恩替司 他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。另一个 实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实 施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前2小时内不进 食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前1 小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用 恩替司他后2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食 情况下施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所 述患者在进食情况下食用局脂肪膳食。
[0021] 为便于理解本文所述的公开内容，很多术语定义如下。
[0022] 如本文所用，"异常的细胞生长"是指不依赖于正常调节机制（例如，丧失接触抑 审IJ)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。
[0023] 如本文所述的"瘤形成"是异常的、未调节的和素乱的细胞增殖，其与正常细胞的 区别在于自发生长和体细胞突变。随着寶生细胞生长和分裂，它们将它们的基因突变和增 殖特性传递给后代细胞。寶生物或肿瘤是寶生细胞的积累。在一些实施方案中，所述寶生物 可W是良性的或恶性的。
[0024] 如本文所用，"转移"是指肿瘤细胞通过淋己管或血管扩散。转移还指肿瘤细胞通 过直接蔓延迁移穿过浆膜腔或蛛网膜下空间或其他空间。通过转移过程，肿瘤细胞向身体 的其他区域的迁移在远离初始出现部位的区域形成肿瘤。
[0025] 如本文所讨论的，"血管发生"在肿瘤形成和转移中是显著的。已发现血管生成因 子与若干实体瘤如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤相关。 在无血液供应来提供养分并除去细胞废物的情况下，肿瘤无法扩张。血管发生至关重要的 肿瘤包括实体瘤，如肾细胞癌、肝细胞癌，和良性肿瘤如听神经瘤和神经纤维瘤。血管发生 与血液肿瘤如白血病相关。据信血管发生在引起白血病的骨髓异常中起作用。阻止血管发 生可使癌性肿瘤的生长和由于肿瘤的存在而导致的对受试者的损伤停止。
[0026] 术语"受试者"是指动物，包括但不限于灵长类(例如，人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、 猫、兔、大鼠或小鼠。术语"受试者"和"患著'在本文提及例如哺乳动物受试者如人受试者时 可互换使用。
[0027] 术语"治疗"意在包括减轻或消除病症、疾病或病状;或一种或多种与所述病症、疾 病或病状相关的症状;或减轻或根除所述病症、疾病或病状本身的病因。
[0028] 术语"治疗有效量"是指当施用时，足W预防所治疗的病症、疾病或病状的一种或 多种症状的发展或减轻一定程度的化合物的量。术语"治疗有效量"还指足W引发研究者、 兽医、医生或临床医师所寻找的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物 的量。
[0029] 术语"药学可接受的载体"、"药学可接受的赋形剂"、"生理学可接受的载体"或"生 理学可接受的赋形剂"是指药学可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀 释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分从与药物制剂的其他成分相容的意义上来说必须 是"药学上可接受的"。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度的毒性、刺 激、变应性应答、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的受益/风险比相称。参见 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21 片反；Lippincott Williamsfe Wilkins:Philadelphia,PA,2005!Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版;Rowe 等人，Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;和Handbook of Pharmaceutical Additives ,3rd Edition;Ash and Ash Eds .,Gower Publishing Company :2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
[0030] 术语"药物组合物"是指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的 混合物。所述药物组合物促进了向生物体施用所述化合物。本领域中存在的多种施用化合 物的技术包括但不限于口服、注射、气雾剂、胃肠外和局部施用。药物组合物还可通过将化 合物与无机酸或有机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水 杨酸等反应而获得。
[0031] 术语"禁食"、"禁食的"或"无食物"被定义为通常意指从本文所述的治疗剂施用之 前至少约30分钟到本文所述的治疗剂施用之后至少约30分钟之间的时间段期间没有进食 的情况。在一些情况下，从本文所述的治疗剂施用之前至少约2小时到本文所述的治疗剂施 用之后至少约1小时没有进食。在一些情况下，从本文所述的治疗剂施用之前至少约1小时 到本文所述的治疗剂施用之后至少约1小时没有进食。在一些情况下，从本文所述的治疗剂 施用之前至少约1小时到本文所述的治疗剂施用之后至少约2小时没有进食。
[0032] 术语"进食情况"是指已经用过膳食的情况。在一些情况下，该食物是高脂肪或高 热量膳食。高热量膳食可包括但不限于，包含500卡路里或更多卡路里、约300到约800卡路 里、约500卡路里到约1，000卡路里W及约800卡路里到约1，500卡路里的膳食。在一些情况 下，高脂肪膳食包括但不限于，来自脂肪的热量占每日热量摄入的百分比为约20%到约 50%、约30%到约60% W及约40%到约70%的膳食。在一些实施方案中，该膳食不是高脂肪 的。在一些实施方案中，该膳食不是高热量的。
[0033] 术语"生物利用度"通常指从治疗剂吸收并变得在作用部位可利用的活性成分的 比率和程度。对于口服剂型，生物利用度与活性成分从口服剂型中释放并移动至作用部位 的过程相关。在量上，术语"口服生物利用度"或"％ F"被定义为AUCoral/AUCiv，其中AUCoral是 口服施用后测得的AUC，而AUCiv是静脉内施用后测得的AUC。
[0034] "AUC"是指药物-浓度曲线下面积。"AU护是指从零至时间t的药物-浓度曲线下 面积。"AUClast"是指从零到药物-浓度曲线的最后数据点的药物-浓度曲线下面积。"AU护 或"AUCinf"是指从零到无限时间的药物-浓度曲线下面积。
[0035] "tl/2"是指所指物种的消除半衰期。"tmax"是指所指物种的最大浓度的时间。"Cmax" 是指所指物种的最大浓度。 乳腺癌的治疗 组蛋白脱乙酷基酶
[0036] 皿AC是包括至少18种酶的家族，其分为3类(第I、n和III类）。第I类HDAC包括但不 限于HDAC 1、2、3和8。第I类HDAC可见于细胞核中并且据认为与转录控制抑制物有关。第II 类皿AC包括但不限于HDAC 4、5、6、7和9,并且可见于细胞质和细胞核中。据信第III类皿AC 是NAD依赖性蛋白质，且包括但不限于Sbtuin家族蛋白质的成员。Sirtuin蛋白质的非限制 性实例包括SIRT1-7。如本文所用，术语"选择性皿4巧巧制剂"是指不与全部3类HDA讨目互作 用的HDA0[]]制剂。 皿八巧[]]制剂
[0037] 皿4巧巧制剂可被广义地分为泛HDA巧(6制剂和选择性皿4巧巧制剂。尽管已知的皿AC 抑制剂存在巨大的结构多样性，但它们共享共同的特征：与酶活性位点相互作用的部分和 位于通往该活性位点的通道内部的侧链。运点可参见异径朽酸类如SAHA，其中据信异径月亏 酸基与所述活性位点相互作用。在缩肤类的情况下，据信细胞内二硫键的还原产生了连接 至4-碳締基链的游离琉基(其与所述活性位点相互作用）边04巧巧制剂之间的区别在于它们 与HDAC通道的边缘(其位于通往该活性位点的通道的相反端)相互作用的方式。据信，运种 HDAUW制剂和通道边缘之间的相互作用至少部分地解释了在泛HDAUW制剂如SAHA和选择 性皿A巧巧制剂如缩肤类之间所观测到的皿AC选择性的一些差异。特别优选的皿4巧巧制剂为 恩替司他。恩替司他的化学名为N-(2-氨基苯基）-4-[N-(化晚-3-基）甲氧基幾基氨基-甲 基]-苯甲酯胺，并且其化学结构如下所示。
恩替司他的化学结构 芳香酶
[0038] 雌激素是一种雌性性激素并且在机体中具有很多功能。已发现约80%的乳腺癌肿 瘤过度表达雌激素受体并对雌激素的存在积极应答。在绝经后的女性中，卵巢雌激素产生 降低并且血浆雌激素水平通常低于绝经前的女性。
[0039] 绝经后女性雌激素的残余来源是从雄激素合成雌激素，运由芳香酶催化。芳香酶 活性的抑制将导致雌激素水平降低，从而降低对雌激素的存在积极应答的乳腺癌肿瘤的生 长。 芳香酶是细胞色素 P450家族的酶，且为CYP19基因的产物。芳香酶的化学功能是将睾酬 转化成雌二醇和将雄締二酬转化成雌酬。 芳香酶抑制剂
[0040] 芳香酶抑制剂通过阻断芳香酶将雄激素转化成雌激素而降低机体的雌激素。对于 早期乳腺癌的治疗，可使用一些芳香酶抑制剂作为辅助疗法代替他莫昔芬或在使用他莫昔 芬2年或2年W上后使用芳香酶抑制剂。对于转移性乳腺癌的治疗，正在临床试验中测试芳 香酶抑制剂W将其与他莫昔芬的激素疗法比较。
[0041] 如本文所述，"芳香酶抑制剂"为抑制芳香酶的活性的分子。本领域技术人员使用 诸如标准药理学测试程序(其测量1,2-化-雄締二酬向雌酬转化的抑制)等方法可容易地鉴 别作为芳香酶抑制剂的化合物。
[0042] 简言之，通过Iliompson和SiiterKJ.Biol.Chem.，Vol.249，p.5364( 1974))所述的 方法从人胎盘制备微粒体部分。将运样获得的微粒体制剂冻干并在-40°C保存。将所述人胎 盘微粒体加入至1,2-?-雄締二酬并在37°C解育20分钟。通过 3出0进入解育培养基的损失检 测该标记底物的芳香化的量。通过氯仿萃取移出底物，随后吸附至悬浮液中的炭。通过离屯、 法除去炭并在液体闪烁计数器中对无酱体培养基进行计数。通过在加入微粒体之前将组合 物加入该解育培养基中测试该组合物的芳香酶抑制活性。在有或无该组合物的条件下获得 的相对cpm用于计算雄締二酬芳香化成雌酬的抑制百分比。可根据雄締二酬至雌酬的芳香 化降低至对照值的50%时的测试化合物的浓度W图形方式测定ICso值。
[0043] 皮下脂肪是主要的芳香酶活性位点，且已经表明血浆雌激素水平与体重指数相关 化ongcope等人,MetaboIism 1986,35,235-7)。已经表明在绝经期，血浆雌激素水平从约 llOpg/mL降至低很多的水平，约7pg/mL。然而，已发现，在绝经期后的女性中，瘤内雌二醇的 浓度约为血浆中雌二醇浓度的IO倍，运可能是由于肿瘤内的芳香酶活性所致。
[0044] 芳香酶的抑制作为乳腺癌的治疗选择已得到研究并获得一些成功。目前=类芳香 酶抑制剂被批准在美国上市用于治疗绝经后女性中各个阶段的乳腺癌。来曲挫 (Femara?)适用于若干治疗选择，包括之前经他莫昔芬治疗5年的绝经后女性的早期乳 腺癌的延伸辅助治疗、激素受体阳性(或未知）的绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌的治 疗，和抗雌激素疗法后疾病进展的绝经后女性的晚期乳腺癌治疗。
[0045] 阿那曲挫（Arimidex⑩）适用于若干治疗选择，包括激素受体(+)的绝经后女性 早期乳腺癌的辅助治疗、激素受体(+)(或未知）的绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌和 他莫昔芬疗法后疾病进展的绝经后女性的晚期乳腺癌的一线治疗。
[0046] 依西美坦（阿*^-新⑩（Aromasin⑧））适用于若干治疗选择，包括已接受他莫昔 芬治疗2-3年的雌激素受体(+ )的绝经后女性早期乳腺癌和他莫昔芬疗法后疾病进展的绝 经后女性晚期乳腺癌的辅助治疗。
运些药物可分为两类：（第1类)依西美坦基于酱体化学结构，（第2类)来曲挫和阿那曲 挫基于非酱体化学结构。临床试验表明在晚期ER( + )疾病的治疗中来曲挫优于他莫昔芬。在 早期疾病中，在降低复发风险方面，使用阿那曲挫辅助疗法似乎优于他莫昔芬疗法。近期的 临床试验结果使得芳香酶抑制剂代替他莫昔芬成为乳腺癌治疗的医护标准。 乳腺癌
[0047] 今天，在美国的女性中，乳腺癌仍是最常见的经诊断的癌症。1/8的美国女性有发 展成乳腺癌的危险。年龄、家族史、饮食和遗传因素均被确定为乳腺癌的危险因素。乳腺癌 是女性的第二大死因。 肥R2/neu阳性乳腺癌
[0048] 与皿R2/neu过度表达相关的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃 癌、唾液腺癌、膜腺癌、结直肠癌、口腔癌和非小细胞肺癌。乳腺癌已成为抗肥R2/neu治疗的 焦点。
[0049] 大约25-30%的乳腺癌具有皿R2/neu基因扩增或其蛋白质产物的过度表达。乳腺 癌中该受体的过度表达与增加的疾病复发和较差的预后相关。 激素阳性癌症
[0050] 许多乳腺癌需要雌激素来生长。在绝经女性中，雌激素的主要来源是通过雄激素 转化成雌激素。如上所述，该过程通过芳香酶进行。 =阴性乳腺癌
[0051] 在S阴性乳腺癌(其中该癌症为雌激素受体阴性、孕酬受体阴性和皿R2阴性)的治 疗中，本文所述的组合物和疗法可与其他治疗剂联合。仅举例来说，运类药剂包括西妥昔单 抗、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉烧制剂，例如Abraxane⑩（abi-007)、紫杉醇-聚氧乙締藍麻 油、聚谷紫杉醇和紫杉醇注射乳剂(PIE)。当与HER2过度表达相关的癌症存在但由于在量化 肥R2表达时采用的试验中的技术限制未检测到时，运些组合可能是有利的。
[0052] 激素疗法是雌激素受体阳性化R+)乳腺癌(BC)的主要治疗方法。由于激素药剂的 临床活性和总体有利的副作用谱和耐受性，医护标准通常包括依序使用激素药剂直至抗性 的发展和/或内脏危象要求转变成化疗。在绝经后女性中，芳香酶抑制剂(Al)是一类优选的 抗雌激素疗法，其通过阻断内源性雌激素合成起作用。依西美坦是一种可逆性地与芳香酶 结合并使其失活的酱体芳香酶抑制剂，其效力已在经非酱体芳香酶抑制剂，NSAI;即来曲挫 或阿那曲挫治疗后进展的转移性情况中得到证明（化ia S,Gradishar W,Mauriac L等人： Double-blind,randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemeStane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive,advanced breast cancer: results from EFECT.J Clin Oncol 26:1664-1670,2008)。
[0053] 晚期乳腺癌中对激素疗法的抗性的形成是一个巨大的挑战。推定的抗性机制包括 雌激素非依赖性生长、对低雌激素浓度的超敏反应、细胞周期蛋白Dl过度表达、组成型核因 子KB(NFkB)激活、生长因子信号途径的上调和雌激素受体a化Ra)表达的下调。运些途径和 机制为治疗性干预提供了潜在的祀点。恩替司他是一种新型的、口服的组蛋白脱乙酷基酶 化DAC)抑制剂，其对第1类HDAC具有高特异性并具有独特的药理学谱，允许每周给药。HDAC 抑制导致肿瘤和外周血细胞中蛋白质赖氨酸乙酷化水平升高，其可作为活性的潜在药效学 标记物的替代物。恩替司他对第1类HDAC的特异性使其区别于美国化S)食品药品监督管理 局（FDA)批准的皿AC抑制剂巧DACi )vo;r ins tat ('Zolillza愈）和罗米地新（romideps in) 0別Odax⑩）。在临床前，已证明恩替司他可抑制ERa阳性肿瘤生长并由于雌激素非依赖 性生长因子信号途径的下调而恢复激素敏感性，使ERa水平正常化并增加芳香酶水平。 (Sabnis GJ,Goloubeva 0,Chumsri S等人：Functional activation of the estrogen receptor-口and aromatase by the HDAC inhibitor entinostat sensitizes ER-negative tumors to letrozole.Cancer Res 71:1893-903,2011;Sabnis GJ,Kazi A, Goloubeva 0,Brodie AMH.HDAC Inhibitor Entinostat Restores Responsiveness of Letrozole Resistant MCF-TCaXenografts to AIs through Modulation of Her 2.Presented at the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium,San Antonio,TX,December 8-12,2010)。本文所述的具体临床试验结果表明，在ER+乳腺癌中联 合使用恩替司他和依西美坦可抑制激素疗法抗性机制，从而使细胞对使用依西美坦的抗雌 激素疗法敏感。 其他疗法
[0054] 可被有利地采用与本文所公开的疗法组合的可用的其他乳腺癌治疗方法包括但 不限于，放疗、化疗、抗体疗法和酪氨酸激酶抑制剂作为辅助疗法。
[0055] 放疗是一种使用高能X射线或其他类型的放射线杀死癌细胞或阻止其生长的癌症 治疗方法。化疗是一种使用药物通过杀死细胞或停止其分裂而停止癌细胞生长的癌症治疗 方法。当口服化疗剂或将其注射到静脉或肌肉内时，药物进入血流并可达到遍布全身的癌 症细胞(全身化疗）。当直接将化疗剂放置于脊柱、器官或体腔如腹部中时，药物主要影响运 些区域中的癌细胞(局部化疗）。给予化疗的方法取决于所治疗癌症的类型和阶段。
[0056] 不同的用于治疗乳腺癌的化疗剂是本领域已知的。用于治疗乳腺癌的细胞毒性剂 包括多柔比星、环憐酷胺、甲氨蝶岭、5-氣尿喀晚、丝裂霉素 C、米托蔥酿、紫杉醇、紫杉烧制 剂，仅举例来说，如Abraxane?(ABi-o〇7)、紫杉醇-聚氧乙締藍麻油、聚谷紫杉醇和紫杉 醇注射乳剂(PIE)、吉西他滨、多西紫杉醇、卡培他滨和表柔比星。
[0057] 其他针对乳腺癌的化疗包括使用一种或多种W下药剂的治疗:苯达莫司汀、卡销 (例如，Paraplatin⑩）、卡莫司汀(例如，技CNU够)、苯下酸氮芥(例如，Leukeran⑧）、顺 销（例如，巧汹虹〇1愈）、环憐酷胺注射液（例如，€5?〇义如1煩）、口服环憐酷胺（例如， Cytoxan? )、达卡己嗦（例如，DTlC⑩）、异环憐酷胺（例如，化X⑩）、洛莫司汀（例如， CCNU愈）、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)(例如，氮芥、MuSl；argen⑧）、美法仑（例 如，AIkemn猶）、丙卡己阱(例如，Matulaiie愈）、博来霉素（例功I，BIenoxane⑥）、多柔 比星（例如，Adriamycin⑩、民Ubex⑥）、表柔比星、伊达比星（例如，Idamycin⑩）、米托 蔥酿（例如，Novantrone海）、吉西他滨（例如，Gemzar? )、口服琉嚷岭（例如， Purine化Ol⑨）、甲氨蝶岭、喷司他下IV (例如，Nipent⑩J、口服硫鸟嚷岭（例如， Lanvis⑩）、I I服依托泊巧(例如，VP-16、VePesid⑩、i;t〇p〇地OS)、依托泊巧W例如，VP- 16、VePe.sid愈、Etopo地OS)、长春碱（例功I，Ve化an⑩）、长春新碱(例如，Oncovin⑨）、 长春瑞滨（例如，Navelbine蠻）、地塞米松（例如，Deeadmn?)、甲泼尼龙（例如， Medro峨)和泼尼松(例如，Del婉sone?)。
[005引单克隆抗体疗法是一种使用在实验室中从单一类型的免疫系统细胞制得的抗体 的癌症治疗。运些抗体可识别癌细胞上的物质或可帮助癌细胞生长的正常物质。所述抗体 附着于运些物质上并杀死癌细胞，阻断其生长或阻碍其扩散。单克隆抗体通过输注给予。它 们可单独使用或用于直接携带药物、毒素或放射性物质至癌细胞。单克隆抗体也可与作为 辅助疗法的化疗联合使用。
[0化9]曲妥珠单抗（Herceptin⑥）是一种阻断生长因子蛋白质肥R2(其将生长信号传送 至乳腺癌细胞)作用的单克隆抗体。
[0060]曲妥珠单抗可作为单一药剂引起临床应答并且当加入针对晚期皿R2阳性乳腺癌 的化疗时可改善生存期。然而，一些患者对曲妥珠单抗并不应答，而且大多数最终形成临床 抗性。对天然的和获得的曲妥珠单抗抗性机制知之甚少。已报道了一项利用基于细胞系的 方法描述与抗性相关的遗传和蛋白质改变的研究(D.Tripathy等人化urnal of Clinical Oncology ,2005 Vol 23 ,No 16S，3121)。运些研究者研究了两种皿R2阳性乳腺癌细胞系 (BT474和SKBR3)，将其在曲妥珠单抗的存在下连续传代直至记录到体外抗性。抗性细胞系 出现在12个月后，并且在无曲妥珠单抗的条件下展现出3倍更快的生长速率。在曲妥珠单抗 暴露后，相对于抗性细胞在敏感细胞中观测到G0/G1停滞(84%相对68%)，较少细胞在S期 (3%相对14%)。与敏感细胞相比，抗性细胞系在使用曲妥珠单抗的基因表达、趋化因子受 体CXCR4和有丝分裂检查点调节剂的上调W及PTEN的下调中表现出较少变化。
[0061] 可有利地与本文所公开的组合物和疗法联合的其他说明性治疗可包括但不限于 施用W下药剂，其包括但不限于拉帕替尼，其单独使用或与卡培他滨、多西紫杉醇、表柔比 星、埃博霉素 A、B或D、醋酸戈舍瑞林、紫杉醇、帕米麟酸盐、贝伐珠单抗或曲妥珠单抗联合使 用。
[0062] 在一些实施方案中，所述其他治疗包括化疗，该化疗包括向受试者施用多柔比星、 环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西他滨、艾瑞布林或白 蛋白结合型紫杉醇(nab-pacli1:axel)中的一种或多种。 用于治疗乳腺癌的方法
[0063] -个实施方案提供了治疗患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)在施用恩替司他-芳 香酶抑制剂联合治疗之前测定蛋白质赖氨酸乙酷化水平，（ii)施用恩替司他-芳香酶抑制 剂联合治疗，（iii)在施用恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗之后测定蛋白质赖氨酸乙酷化 水平，（iv)将恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗施用之后的蛋白质赖氨酸乙酷化水平与恩 替司他-芳香酶抑制剂联合治疗施用之前的蛋白质赖氨酸乙酷化水平相比较，W及(V)如果 恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗施用之后的蛋白质赖氨酸乙酷化水平高于恩替司他-芳 香酶抑制剂联合治疗施用之前的蛋白质赖氨酸乙酷化水平，则继续采用恩替司他-芳香酶 抑制剂联合治疗的治疗。在一些情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0064] -个实施方案提供了治疗患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)施用恩替司他-芳香 酶抑制剂联合治疗，W及(ii)确定所述治疗过程中蛋白质赖氨酸乙酷化水平相比于治疗前 蛋白质赖氨酸乙酷化水平的变化。在一些情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0065] -个实施方案提供了治疗患者的乳腺癌的方法，其包括：（i)确定施用前蛋白质赖 氨酸乙酷化的水平，（ii)施用恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗，W及（iii)确定治疗过程 中的蛋白质赖氨酸乙酷化水平。在一些情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0066] 期望提高治疗剂如恩替司他的口服生物利用度，从而增加对患者的治疗效果程 度。通常，食物对治疗剂的生物利用度具有可变的影响。治疗剂与食物之间的相互作用可导 致减少的、延迟的或增加的全身药物可用性。食物可在W下阶段与治疗剂相互作用：（i)胃 肠吸收之前和胃肠吸收期间；（i i)分布期间；（iii)代谢期间；W及(iV)排泄期间。在一个实 施方案中，当与食物一起施用时，恩替司他的生物利用度降低。
[0067] 食物可通过延迟胃排空和延长肠道通过时间来影响暴露峰值(Cmax)和达到暴露 峰值的时间（Tmax)。在一些情况下，食物影响总暴露，或浓度-时间曲线下面积(AUC)。在一 些实施方案中，相比于与食物一起施用恩替司他时的Cmax,在无食物情况下施用恩替司他 时的Cmax较高。在一些实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下 施用恩替司他后的Cmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他 后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在 禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约 4:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司 他后的Cmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与 在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在禁食情况下 施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约7:1。
[0068] 在一些实施方案中，相比于与食物一起施用恩替司他时的Tmax，在无食物情况下 施用恩替司他时的Tmax较低。在一些实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情 况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在进食情况下施 用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在 进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约7:1。在一个实施方 案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约8:1。在一个 实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约9:1。 在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少 约10:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之 比为至少约11:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后 的Tmax之比为至少约12:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况 下施用后的Tmax之比为至少约13:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约14:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约15:1。
[0069] 在一些实施方案中，在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美坦。在一个实 施方案中，餐后施用依西美坦。在一个实施方案中，随餐施用依西美坦。
[0070] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中在约2天治疗、约5天治疗、约7天治疗、约 15天治疗或约21天治疗后测定所述疗程中蛋白质赖氨酸乙酷化水平变化。
[0071] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述蛋白质赖氨酸乙酷化水平从选自B 细胞、T细胞或单核细胞的组织样品获得。
[0072] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为依西美坦。另一个 实施方案提供了运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为阿那曲挫。另一个实施方案提供了 运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲挫。另一个实施方案提供了运样的方法，其中每 日施用所述芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述芳香酶抑制剂为 依西美坦并每日施用。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中每7天施用 恩替司他。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中每14天施用恩替司他。 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗包括在28-天周期中每7天口服施用恩替司他并每日口服施用依西美坦。另一个实施方案提供了运样 的方法，其中所述恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗包括在28-天周期中每14天口服施用恩 替司他并每日口服施用依西美坦。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中 每7天向禁食患者施用恩替司他。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在28-天周期中 每14天向禁食患者施用恩替司他。另一个实施方案提供了运样的方法，其中恩替司他-芳香 酶抑制剂联合治疗包括在28-天周期中每7天向禁食患者口服施用恩替司他，并且每日口服 施用依西美坦。另一个实施方案提供了运样的方法，其中恩替司他-芳香酶抑制剂联合治疗 包括在28-天周期中每14天向禁食患者口服施用恩替司他，并且每日口服施用依西美坦。
[0073] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中在疗程中进行多于一次测定蛋白质赖氨 酸乙酷化水平的步骤。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在疗程中进行一次测定蛋 白质赖氨酸乙酷化水平的步骤。
[0074] 另一个实施方案提供了运样的方法，其还包括如果在疗程中蛋白质赖氨酸乙酷化 水平增加，则选择该患者W进一步治疗。
[0075] 另一个实施方案提供了运样的方法，其还包括如果在第一周疗程中蛋白质赖氨酸 乙酷化水平增加，则选择该患者W进一步治疗。另一个实施方案提供的方法还包括如果在 第一周和第二周疗程中蛋白质赖氨酸乙酷化水平增加，则选择该患者W进一步治疗。
[0076] -个实施方案提供了选择患者进行进一步恩替司他-芳香酶抑制剂联合疗法的方 法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平与开始治疗前测定的 蛋白质赖氨酸乙酷化水平比较。
[0077] -个实施方案提供了选择患者进行进一步恩替司他-芳香酶抑制剂联合疗法的方 法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平与开始治疗前测定的 蛋白质赖氨酸乙酷化水平比较，其中开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酷化水平增加指示该患者 将会受益于进一步治疗。
[0078] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中超过一次测定开始治疗后得到的组织样 品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平。另一个实施方案提供了运样的方法，其中开始治疗后蛋白 质赖氨酸乙酷化水平增加持续一周。另一个实施方案提供了运样的方法，其中在第2、8和15 天测定开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酷化水平。
[0079] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%到约500%。另一个实施 方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%到约400%。另一个实施方案提供了运样的方 法，其中增加量为约10%到约300%。另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约 10%到约200%。另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%到约100%。另一 个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约10%、约20%、约30%、约40%、约50%或约 60%。另一个实施方案提供了运样的方法，其中增加量为约25%、约50%、约75%、约100%、 约125%或约150%。
[0080] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述组织样品选自B细胞、T细胞或单核 细胞。
[0081] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中开始治疗后得到的组织样品是在开始治 疗至少2天后获得的。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述开始治疗后得到的组织 样品是在开始治疗后第2天至第28天之间获得的。另一个实施方案提供了运样的方法，其中 所述开始治疗后得到的样品是在开始治疗后第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天 获得的。
[0082] -个实施方案提供了选择患者进行进一步恩替司他-芳香酶抑制剂联合疗法的方 法，其包括将开始治疗后得到的组织样品中蛋白质赖氨酸乙酷化水平与开始治疗前测定的 蛋白质赖氨酸乙酷化水平的变化百分比比较，其中开始治疗后蛋白质赖氨酸乙酷化水平降 低百分比为约5%至约50%指示该患者将不会受益于进一步治疗。
[0083] -个实施方案提供了治疗对之前的芳香酶抑制剂疗法显示抗性的乳腺癌的方法， 所述方法包括向患者施用包含恩替司他和芳香酶抑制剂的组合，其中所述患者在之前的芳 香酶抑制剂治疗过程中未显示完全应答、部分应答或大于6个月的病情稳定。在一些情况 下，向禁食患者施用恩替司他。
[0084] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述患者在之前作为辅助疗法给予的非 酱体芳香酶抑制剂治疗过程中或结束的6个月内复发。
[0085] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述患者在之前非酱体芳香酶抑制剂治 疗至少3个月后显示疾病进展。
[0086] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述乳腺癌为E郎日性。
[0087] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述与恩替司他联合施用的芳香酶抑制 剂为来曲挫。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述与恩替司他联合施用的芳香酶 抑制剂为阿那曲挫。另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述与恩替司他联合施用的 芳香酶抑制剂为依西美坦。
[0088] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中按顺序依次施用或同时施用恩替司他和 所述芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中同时施用恩替司他和所述芳 香酶抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中首先施用所述芳香酶抑制剂。另一个 实施方案提供了运样的方法，其中每日施用所述芳香酶抑制剂并周期性施用恩替司他。另 一个实施方案提供了运样的方法，其中每周施用恩替司他并每日施用所述所述芳香酶抑制 剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中将恩替司他引入正在进行的芳香酶抑制剂疗 程中。
[0089] 另一个实施方案提供了运样的方法，其还包括除恩替司他和选自来曲挫、阿那曲 挫或依西美坦或其药学可接受的盐、溶剂合物或前药的芳香酶抑制剂的组合外还向受试者 施用一种或多种疗法。
[0090] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中所述一种或多种疗法包括放疗、化疗、高 剂量化疗伴干细胞移植W及单克隆抗体疗法中的一种或多种。另一个实施方案提供了运样 的方法，其中所述放疗包括体内和/或体外放疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中 所述化疗包括向受试者施用多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单 抗、贝伐珠单抗、吉西他滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇(nab-pacl itaxel)中的一种或 多种。
[0091] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施用依 西美坦和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的 方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其 中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。 另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。另一 个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。另一个 实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少 150ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少125ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他 后，恩替司他Cmax为至少lOOng/mL。 另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax 为至少80ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩 替司他Cmax为至少50ng/mL。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用约5mg的 恩替司他。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用约IOmg的恩替司他。另一个 实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实施方案 提供了治疗乳腺癌的方法，其中每周一次施用恩替司他。另一个实施方案提供了治疗乳腺 癌的方法，其中在28-天周期内施用恩替司他。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法， 其中所述患者在施用恩替司他前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方 法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内不进食。
[0092] 另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后2小 时内不进食。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后 30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中在与恩替司他施用当日 不同的时间施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中餐后施用依西 美坦。另一个实施方案提供了治疗乳腺癌的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案 提供了治疗乳腺癌的方法，其中每日一次施用约25mg的依西美坦。 肺癌的治疗 表皮生长因子受体
[0093] 在过去的几年中，关于与癌症行为相关的分子机制和细胞转化的知识已经得W增 加。自从针对设及许多类型癌症的致癌作用的过程的特定祀向治疗开发W来，已经产生了 更多的兴趣。在90年代，发现表皮生长因子受体化GFR)在肿瘤样生物学和行为中发挥重要 作用。EGFR刺激使影响细胞增殖和活动、血管生成和其他机制的细胞内信号传导和级联活 化。正常细胞受到外部因素影响，在肿瘤细胞中发现由该受体介导的细胞增殖的活化将不 再需要外部刺激，而是独立自主地起作用。在NS化C的情况下，已表明该受体的过度表达W 及特定的体细胞突变发生在它们的具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域(外显子18与21之 间）中，其可影响预后，与阶段、存活和化疗反应显著相关。运些数据导致各种物质的开发和 研究，包括针对EGFR的细胞外结构域的单克隆抗体(例如，西妥昔单抗、E化i化X? >和抑制 EGFR的酪氨酸激酶细胞内结构域(酪氨酸激酶抑制剂，TKI)的小分子(例如，吉非替尼和厄 洛替尼）。采用运些TKI进行的随机化临床试验的初步结果已经证明它们在患有晚期疾病的 患者中的使用是有效的，从而显著提高了运些患者的存活率，尤其当他们具有更常发现于 具有腺癌组织学亚型(尤其是在细支气管肺泡癌的存在下）的亚洲族群的不吸烟、女性患者 的亚群中的EGFR的突变时。运些结果中的一些如此令人印象深刻，W致于该现象被称为 Lazarus效应，并导致厄洛替尼在美国和欧洲被批准用于NS化C患者的第二和第S线治疗； W及吉非替尼在欧洲被批准用于具有EGFR突变的患者（del Mello等人，World J Clinc Oncol,Vol.2,p.367(2011))〇
[0094] EGFR也称为化bBl或化rl，是由位于染色体7上的基因（7pl2.1-12.3)编码的跨膜 糖蛋白。EGFR包含1186个氨基酸(a.a.)和26个外显子。外显子1-14编码细胞外结构域，外显 子15编码跨膜区，且外显子16-26编码细胞内结构域。该糖蛋白属于化bB受体家族，该家族 还包括:ErbB2化ER2/neu)、化bB3化ER3)和化bB4化ER4)。运些蛋白质中的每一种在结构上 均由细胞外结构域、疏水性跨膜结构域和具有固有酪氨酸激酶(TK)活性的细胞内结构域组 成(除了化bB3)。运些受体作为非活性的单体存在，被它们通过细胞外结构域与EGF家族的 生长因子的相互作用所活化。ErbB受体分子与运些配体中的一个结合导致它与同一家族的 其他单体相互作用（受体二聚）。该二聚可发生在两个相同的受体之间（同源二聚化，例如 ErbBl-ErbBl)或两个不同的受体之间（异源二聚化，例如化bBl-ErbB3)。由特异性配体引起 的刺激引发独特模式的二聚，其对于发生该现象的组织/肿瘤也具有特异性。运些受体的二 聚导致它们的自身憐酸化，W及TK的活化和调节运样的多种活性如增殖、分化、调亡和细胞 迁移的细胞内生化过程的级联的活化。 E巧粘蛋白
[0095] 上皮巧粘蛋白化巧粘蛋白）也称为巧粘蛋白-UCAM 120/80或桑權粘着蛋白，是由 CDHl基因编码的人类中的蛋白质。E巧粘蛋白是巧粘蛋白超家族的典型成员。E巧粘蛋白是 巧依赖性细胞-细胞粘附糖蛋白，其由细胞外结构域中的五个细胞外巧粘蛋白重复化Cl-EC5)、跨膜结构域、与pl20-连环蛋白和0-连环蛋白结合的细胞内结构域W及高度保守的胞 质尾区组成。细胞内结构域含有对e-连环蛋白结合至关重要W及因此对E巧粘蛋白功能至 关重要的高度憐酸化区。e-连环蛋白还可与O-连环蛋白结合。O-连环蛋白参与含肌动蛋白 的细胞骨架丝的调节。在上皮细胞中，含E巧粘蛋白的细胞至细胞的连接通常与含肌动蛋白 的细胞骨架丝相邻。
[0096] 运种基因中的突变与胃癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和卵巢癌相关。功能或表 达的缺失被认为有助于癌症和转移的进展。E巧粘蛋白下调降低了组织内的细胞粘附强度， 从而导致细胞运动性增加。运反过来可能允许癌细胞跨越基底膜并侵入周围组织。 测定E巧粘蛋白水平的方法
[0097] E巧粘蛋白水平可W通过化ISA进行定量测量。一些E巧粘蛋白化ISA试剂盒诸如由 TaKaRA提供的E觀枯蛋白EIA试剂盒是固相夹屯、EIA，其利用两种小鼠单克隆E觀枯蛋白抗体 (其中一种涂覆在板上，而另一种用POD标记)来使用两步溫育法检测人E巧粘蛋白。在第一 步中，在抗体涂覆的微量滴定板中溫育样品。在第二步的过程中，洗涂该板并将其与POD标 记的E巧粘蛋白抗体一起溫育。添加底物，并且POD与底物化202、TMBZ)之间的反应导致颜色 形成。样品可溶性E巧粘蛋白的量通过使用EIA平板阅读器测量吸光度来测定。准确的可溶 性E巧粘蛋白样品浓度可通过将它们特定的吸光度与获得的绘制在标准曲线上的标准吸光 度进行比较来测定。在一些实施方案中，E巧粘蛋白水平通过化ISA进行定量测量。
[0098] E巧粘蛋白水平可W通过免疫组织化学进行检测。为了检测在浸没固定细胞中的E 巧粘蛋白水平，将细胞与lOyg/mL的人E巧粘蛋白抗原亲和力纯化的多克隆抗体（R&D Systems⑩目录号AF648)在室溫下一起溫育3小时。然后使用NodhernLi曲ts? 557偶联 的抗山羊IgG二级抗体(R&DSystems⑩目录号化001)将细胞染色并用DAPI复染。可使用巧 光显微镜将E巧粘蛋白和DAPI可视化，并且滤光器设置为适合所用的标记物。在一些实施方 案中，E巧粘蛋白水平通过免疫组织化学进行检测。
[0099] E巧粘蛋白水平可W通过免疫细胞化学进行检测。用于免疫细胞化学（ICC)的盖玻 片可使用明胶制备。在一些实施方案中，用于制备ICC的盖玻片的方法包括a)将已灭菌的盖 玻片放置于24孔板的孔中，b)加入4(K)化的明胶涂覆溶液，W及C)在室溫下溫育盖玻片10分 钟。然后除去明胶涂覆溶液并将盖玻片风干15分钟。经干燥的盖玻片可在室溫下储存直至 使用。一旦制备好盖玻片，则可按如下制备并固定细胞。通过向含有明胶涂覆的盖玻片的细 胞培养板的孔中添加5(K)化含约5000个细胞的培养基来培养细胞。当细胞达到所需的密度/ 期时，从每个孔中去除培养基并用PBS洗涂两次。向每个孔中添加300-4(K)化的2-4%甲醒固 定溶液，并在室溫下溫育20分钟。将孔用PBS洗涂两次，并用40化L的洗涂缓冲液覆盖。可将 盖玻片在2-8°C下储存最长3个月或可将其立即染色。一旦制备好细胞，可按如下将细胞染 色用于ICC。将含有固定的细胞的盖玻片在40化L的洗涂缓冲液中洗涂两次。通过添加40化L 封闭缓冲液阻断非特异性染色，并在室溫下溫育45分钟。去除封闭缓冲液。不必冲洗。根据 制造商的说明在稀释缓冲液中稀释未偶联的第一抗体(或巧光偶联的第一抗体）。对于使用 R&D Systems抗体对盖玻片上的细胞进行巧光ICC染色，建议在室溫下溫育1小时。或者，在 2-8°C下溫育过夜。在40化L的洗涂缓冲液中洗涂两次。如果使用具有直接巧光偶联物的第 一抗体，则转到步骤8。根据制造商的说明在稀释缓冲液中稀释第二抗体。向孔中加入40化 L，并在黑暗中在室溫下溫育1小时。从该步骤开始，样品应当避光。在4(K)化的洗涂缓冲液中 冲洗两次。向每个孔中添加30化L经稀释的DAPI溶液，并在室溫下溫育2-5分钟。DAPI与DNA 结合，并且是方便的核复染剂。它在358nm处具有最大吸收并且巧光蓝在461nm处具有发射 最大值。用PBS冲洗一次并用水冲洗一次。从孔中小屯、地取出盖玻片并吸干W去除任何过量 的水。向每个盖玻片的显微镜载玻片上分配1滴抗巧光泽灭封片液(anti-fade mounting medium)。用面朝显微镜载玻片的细胞覆盖盖玻片。使用巧光显微镜和适合所用的标记物的 滤光器组进行可视化。还可将载玻片在<-20°C下储存于载玻片盒中，W用于后续的考查。在 一些实施方案中，E巧粘蛋白水平通过免疫细胞化学进行检测。
[0100] E巧粘蛋白基因表达可通过测量E巧粘蛋白甲基化进行测定。E巧粘蛋白甲基化试 剂盒诸如由Millipot'e⑧提供的CpGWIZ?E巧粘蛋白扩增试剂盒，通过甲基化特异性PCR (MSP)测定E巧粘蛋白启动子的甲基化状态。该试剂盒含有祀向启动子区的引物，在该启动 子区中序列在亚硫酸氨盐处理后呈现最大差异。确定PCR参数，使得试剂盒中的所有引物组 在相同的条件下扩增。针对E巧粘蛋白的对照基因组DNA样品（甲基化的和未甲基化的）也包 含在内。在一些实施方案中，E巧粘蛋白基因表达通过测量E巧粘蛋白甲基化进行测定。
[0101] -个实施方案提供了治疗在先前治疗后进展的未使用过EGFR抑制剂的患者的癌 症的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，该方法包括向患者施用包含恩替司 他和EGFR抑制剂的组合。另一个实施方案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通 过化ISA、免疫组织化学、免疫细胞化学或测定E巧粘蛋白甲基化水平进行表征。另一个实施 方案提供了其中高E巧粘蛋白表达水平通过免疫组织化学进行测定的方法。另一个实施方 案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平得分为+3,如通过免疫组织化学测定的。 肺癌
[0102] 在美国和全世界肺癌都是女性和男性癌症死亡的主要原因。肺癌已超越乳腺癌成 为女性癌症死亡的主要原因。预计2010年在美国有157,300人死于肺癌，运高于由结肠癌和 直肠癌、乳腺癌W及前列腺癌总共导致的死亡数。尽管在最早的阶段诊断的肺癌的存活率 较高，约49%存活五年或更长时间，但被诊断为患有已经扩散至身体其他部位的肺癌的运 些人中仅约2%在诊断后存活五年。
[0103] 当正常细胞经历导致其不受控制地生长和繁殖的转变时癌症发生。该细胞形成不 同于其所出现的周围组织的肿块或肿瘤。肿瘤是危险的，因为它们耗费氧、营养物和健康细 胞的空间并且因为它们侵入并破坏或降低正常组织起作用的能力。
[0104] 大多数肺部肿瘤是恶性的。运意味着它们侵入并破坏其周围的健康组织，并可扩 散至全身。肿瘤可扩散至附近的淋己结或通过血流扩散至其他器官。该过程被称为转移。当 肺癌转移时，肺部的肿瘤被称为原发性肿瘤，而身体其他部位的肿瘤被称为继发性肿瘤或 转移性肿瘤。
[0105] 肺部的一些肿瘤是从身体的其他部位的癌症转移的。肺是转移的常见部位。如果 是运种情况，则该癌症不被认为是肺癌。例如，如果前列腺癌通过血流扩散至肺，则它是在 肺中的转移性前列腺癌(继发性癌症），而不被称为肺癌。
[0106] 肺癌包括一组不同类型的肿瘤。肺癌通常被分为两个主要的组，其占所有病例的 约95%。运些组的划分是基于组成癌症的细胞类型。肺癌的两种主要类型通过在显微镜下 观察时肿瘤的细胞大小来表征。它们被称为小细胞肺癌（SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。 NSCLC包括几种肿瘤亚型。S化C不太常见，但其生长较快并且比NS化C更有可能转移。通常， 当诊断到癌症时SCLC已经扩散至身体的其他部位。约5%的肺癌具有罕见的细胞类型，包括 类癌瘤、淋己瘤及其他。如本文所用的术语"肺癌"包括但不限于，S化C、NS化C、类癌瘤、淋己 瘤和它们的各种亚型。 非小细胞肺癌
[0107] NSCLC是一种肺部癌症，它不是小细胞癌(燕麦细胞癌)类型。术语"非小细胞肺癌" 适用于各种类型的支气管癌(从支气管内层产生的那些癌）。特定类型的NS化C的实例包括 但不限于，腺癌、鱗状细胞癌和大细胞癌（即，大细胞未分化癌）。
[0108] 腺癌是在器官的内层或内表面形成的癌症。腺癌是肺癌的最常见类型，其占所有 肺癌病例的30%-40%。腺癌的一种亚型被称为支气管肺泡细胞癌，其在胸部X射线下产生 类似肺炎的外观。
[0109] 鱗状细胞癌是开始于鱗状细胞的癌症。鱗状细胞是在显微镜下看起来像鱼鱗的薄 平细胞。鱗状细胞发现于形成皮肤表面、身体中空器官的内层W及呼吸道和消化道的通道 的组织中。鱗状细胞癌可出现在运些组织中的任何组织中。鱗状细胞癌是肺癌的第二个最 常见类型，占全部病例的约30%。
[0110] 大细胞癌不显示鱗状或腺成熟的迹象。因此，运些肿瘤通常进行默认诊断（当已经 排除所有其他的可能性时）。在活检之前运些肿瘤缺乏表明其诊断的任何诊断特征。它们倾 向于生长迅速、早期转移，并与吸烟密切相关。大细胞肿瘤通常是具有广泛性出血和坏死的 大的、蓬松的、边界清楚的、粉灰色肿块。尽管它们通常具有中屯、坏死，但它们很少空化。它 们倾向于存在于中间至外围的肺区域。它们可局部扩展W包括段支气管或亚段支气管。大 细胞癌的变体是巨细胞癌。该亚型尤其具有攻击性，并且携带极差的预后。运些肿瘤通常作 为具有局灶性坏死部分的大的周边肿块存在。它们不包括大的气道，除非通过直接扩展。大 细胞癌占所有肺癌病例的10 % -20 %。 小细胞肺癌
[ 0111] SCLC也被称为燕麦细胞肺癌并且是肺癌的一种类型，其中细胞在显微镜下看起来 小且圆。洗LC由于其临床和生物学特征而被认为不同于其他肺癌。小细胞肺癌表现出攻击 行为，且生长迅速、早期扩散至远处部位、对化疗和福射极为敏感，且常与不同的副癌综合 征相关。小细胞癌出现在支气管周围的位置并浸润支气管粘膜下层。广泛的转移发生在疾 病过程的早期，常扩散至纵隔淋己结、肝、骨骼、肾上腺和脑。此外，各种肤激素的产生导致 宽范围的副癌综合征;运些中最常见的是抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)和异位促 肾上腺皮质激素(ACTH)综合征产生。此外，自身免疫现象可导致各种神经综合征，诸如兰伯 特-伊顿(Lamb&rt-Eaton)综合征。S化C占所有病例的20%。类癌瘤
[0112] 类癌瘤是分泌大量激素血清素的肿瘤。类癌瘤也被称为嗜银细胞瘤。该肿瘤通常 出现在胃肠道中，即胃与直肠之间的任何地方(最喜欢的地方在阔尾中）并可从运里转移至 肝。在肝中该肿瘤产生并释放大量的血清素至全身的血流。该结果被称为类癌综合征。它由 血清素直接引起，并包括潮红和脸红、脸(特别是眼睛周围）的肿胀、皮肤上的扁平状血管瘤 (扩张血管的小的聚集）、腹泻、支气管疫李、数脉、低血压W及=尖瓣和肺动脉狭窄（屯、脏的 =尖瓣和肺动脉瓣变窄），常伴随回流。W下四种类型的治疗中的一种或多种用于类癌瘤： 手术(取出癌症）；放疗(使用高剂量X射线杀死癌细胞）；生物治疗(使用身体的自然免疫系 统对抗癌症）；W及化疗(使用药物杀死癌细胞）。由于类癌瘤分泌激素(血清素），因此其被 认为是一种内分泌肿瘤类型。类癌瘤可作为某些遗传病症诸如多发性内分泌瘤(MEN)I型和 神经纤维瘤1型(NF1或冯.雷克林豪森(von Recklin曲ausen)病）的一部分而发生。类癌瘤 占所有病例的1 %。 淋己瘤
[0113] 淋己瘤是设及免疫系统的细胞(被称为淋己细胞)的癌症类型，并主要代表参与身 体的淋己系统的细胞。淋己瘤是B细胞或T细胞或其亚型的恶性转化。淋己瘤归入两种主要 类型中的一种:霍奇金淋己瘤化L，先前被称为霍奇金病）W及所有其他淋己瘤(非霍奇金淋 己瘤或NHL)。运两种类型发生在相同的位置，可能与相同的症状相关，并通常在身体检查时 具有类似的外观。然而，它们通过显微镜检查可容易地区分。霍奇金病由特定的异常B淋己 细胞谱系形成。饥正可源自异常B或T细胞并通过独特的遗传标志物区别。有五种霍奇金病亚 型和约30种非霍奇金淋己瘤亚型。因为有如此多的不同的淋己瘤亚型，因此淋己瘤的分类 是复杂的（其包括显微镜外观W及遗传和分子标志物）。许多饥正亚型看起来相似，但它们在 功能上差异较大并响应于具有不同治愈概率的不同治疗边L亚型在显微镜下是不同的，并 且基于显微镜差异W及疾病的程度进行分类。 EGW抑制剂
[0114] EGFR抑制剂通过祀细胞中的表皮生长因子受体化GFR)来中断信号传导。某些EGFR 抑制剂诸如厄洛替尼已被批准用于治疗转移性NS化C。对于晚期NS化C，EGFR抑制剂诸如吉 非替尼已经被批准。若干更多的EGFR抑制剂在临床试验中进行测试W用于治疗NSCLC和其 他肺癌。
[0115] 如本文所述的巧GFR抑制剂"是抑制EGF受体活性的分子。化合物化GFR的抑制剂） 可由本领域技术人员使用方法例如测量由激酶反应形成的ADP的EGFR激酶测定容易地鉴 定。
[0116] 已对作为肺癌的治疗选择的EGFR的抑制进行了研究，并获得了一些成功。目前的 S种EGFR抑制剂，即厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔单抗，在美国被批准销售W用于治疗肺 癌。
[0117] 厄洛替尼（Tarceva⑩）被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌和不能通过手术移 除或已经转移的膜腺癌。该小分子药物抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。
[011引吉非替尼Oressa?)被批准用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的患者。该小分子药 物被限制在运样的患者中使用，在该患者的治疗医生看来其目前正受益于或先前已受益于 吉非替尼治疗。吉非替尼抑制表皮生长因子受体化GFR)的酪氨酸激酶活性，该表皮生长因 子受体通过许多类型的癌细胞过度产生。
[0119] 西妥昔单抗（E化i化X⑩）是单克隆抗体，其被批准用于治疗患有头颈癌或结直 肠癌的鱗状细胞癌的一些患者。该治疗与EGFR的外部结合，从而防止受体被生长信号活化， 运可抑制信号转导并导致抗增殖效果。
[0120] EGFR抑制剂的其他实例包括但不限于，帕尼单抗、凡德他尼、拉帕替尼、卡奈替尼、 阿法替尼、奈昔木单抗（necitumumab)、尼妥珠单抗、PF299804、R05083945、ABT-806和 AP26113。
[0121] 帕尼单抗（Vect化k⑩）被批准用于治疗患有转移性结肠癌的一些患者。该单克 隆抗体附着于EGFR并阻止其发出生长信号。
[0122] 凡德他尼（Caprelsa?)被批准用于治疗患有转移性甲状腺髓样癌的不适合手术 的患者。该小分子药物结合并阻断若干酪氨酸激酶，包括EGFR、血管内皮生长因子受体 (VEG巧的若干受体和RET的生长促进活性。
[0123] 拉帕替尼（Tykerb⑩）被批准用于治疗某些类型的晚期或转移性乳腺癌。该小 分子药物抑制若干酪氨酸激酶，包括肥R-2的酪氨酸激酶活性。拉帕替尼治疗阻止皿R-2信 号激活细胞生长。
[0124] 卡奈替尼是口服生物可用的不可逆的泛化bB酪氨酸激酶抑制剂，祀向EGFR、皿R- 2、化bB-3和化bB-4。它有效地抑制了食管鱗状细胞癌（其共表达EGFR和皿R2)的生长，并抑 制MAPK和AKT的憐酸化。人类癌细胞系体外研究表明卡奈替尼导致对酪氨酸激酶活性的迅 速强力且持久的抑制。
[0125] 阿法替尼是不可逆的EGFR/肥R2。在无细胞体外激酶测定中，阿法替尼显示了对野 生型和突变型EGFR和皿R2的强力活性，其类似于吉非替尼对L858R EGFR的效能，但针对吉 非替尼抗性L858R-T790M EGFR双突变体比吉非替尼的活性高约100倍。阿法替尼在抑制具 有野生型化1666)或L858R/T790M(NCI-H1975化GFR的肺癌细胞系的存活中是有效的。在表 皮样癌细胞系A431的标准异种移植模型中进行评价。用20mg/kg阿法替尼日常口服治疗25 天导致显著的肿瘤消退，且累计治疗的/对照肿瘤体积比（T/C比）为2%。如同拉帕替尼和来 那替尼，阿法替尼是下一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其不可逆地抑制人类表皮生长因子受 体2化er2)和表皮生长因子受体巧GFR)激酶。阿法替尼不仅对由第一代TKI如厄洛替尼或吉 非替尼祀向的EGFR突变有活性，而且针对那些对运些标准治疗不敏感的突变也有活性。由 于阿法替尼对化r2的附加活性，其被研究用于乳腺癌W及其他EGFR和化r2驱动的癌症。
[0126] 奈昔木单抗是针对具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体化GFR)的完整人类 IgGl单克隆抗体。奈昔木单抗结合并阻断EGFR的配体结合位点，从而阻止受体的活化W及 后续的二聚。运可能导致对依赖EGFR的下游途径的抑制并因此抑制依赖EGFR的肿瘤细胞增 殖和转移。
[0127] 尼妥珠单抗是针对具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体化GFR)的人源化单 克隆抗体。尼妥珠单抗结合并抑制EGFR，从而导致对过度表达EGFR的肿瘤细胞的生长抑制。 该药剂可与放疗协同作用。
[012引PF299804是人类表皮生长因子受体化ER)-l/EGFR、-2和-4酪氨酸激酶(TK)的强力 不可逆抑制剂，它在E敏感和E抗性的临床前模型中是活性的。在I/II期试验中PF299804在 EGFR TK抑制剂(TKI)难治的NS化C中具有临床活性。
[0129] R05083945是对在免疫效应细胞上表达的所有化丫 RIIIa变体表现出增加的结合 亲和力的糖工程化的（glycoengineered)抗EGFR IgGl mAbeR05083945在基于ADCC的测定 中显示了显著改善的细胞杀伤性，并与西妥昔单抗和帕尼单抗相比在体内模型中显示了较 大的活性。因此，R05083945具有在患有实体肿瘤包括KRAS突变型CRC的患者中表现出临床 活性的潜力。
[0130] ABT-806是针对具有抗肿瘤活性的人类表皮生长因子受体化GFR)的人源化单克隆 抗体(MoAb) DMoAb ABT-806祀向EGFR缺失变体、de2-7 EGFRW及在过度表达受体的细胞中 表达的野生型EGFR，从而阻止受体的活化W及后续的二聚；受体活化和二聚的减少导致对 信号转导的抑制和抗增殖效果。该MoAb祀向表达异常EGFR的细胞，从而使得它成为用于生 成放射性同位素或毒素偶合物的理想候选物。
[0131] AP26113是受体酪氨酸激酶间变性淋己瘤激酶(ALK)和具有潜在抗肿瘤活性的表 皮生长因子受体化GFR)的口服可用抑制剂。双ALK/EGFR抑制剂AP26113结合并抑制ALK激酶 和ALK融合蛋白质W及EGFR和突变型。运导致对ALK激酶和EGFR激酶的抑制，破坏它们的信 号传导途径并最终抑制敏感的肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。此外，AP26113似乎克服了基于 突变的抗性。ALK属于膜岛素受体超家族，并在神经系统发育中发挥重要作用;ALK调节异常 和基因重排与一系列的肿瘤相关。EGFR在多种癌细胞类型中过度表达。 其他治疗
[0132] 可有利地与本文公开的治疗联合使用的其他可用的肺癌治疗包括但不限于放疗、 化疗、抗体治疗和酪氨酸激酶抑制剂作为辅助治疗。
[0133] 放疗是一种采用高能X射线或其他类型的福射杀死癌细胞或防止其生长的癌症治 疗。化疗是一种采用药物来通过杀死细胞或通过阻止其分裂而阻止癌细胞生长的癌症治 疗。当化疗被口服或注射到静脉或肌肉中时，药物进入血流并可到达全身的癌细胞(全身化 疗）。当化疗直接置于脊柱、器官或体腔如腹腔中时，药物主要影响那些区域中的癌细胞(区 域化疗）。给予化疗的方式取决于被治疗的癌症的类型和阶段。
[0134] 用于治疗肺癌的不同化疗剂是本领域已知的。用于治疗肺癌的细胞毒性剂包括卡 销(例如，Par邵1如扣?、Parapl如狡）、顺销(例如，Piatino颇、巧地IiokAq愈）、克挫替 尼（例如，Xa化on⑩）、依托泊巧（例如Toposar?、VePesid⑩）、憐酸依托泊巧（例如， Etopop lios? )、盐酸吉西他滨（例如，Gemz姐潛）、吉西他滨-顺销、甲氨蝶岭（例如， Abitrexate?、Folex?、F 0 1 e X 阳總.、Methotrexate Lpl⑩、M啟汹 6?'、 Mexate-Aq?)、紫杉醇（例如Taxol?)、培美曲塞二钢（例如，A1 i mta? ^)和盐酸拓扑 替康(例如Hy camtin⑩.)。
[0135] 单克隆抗体治疗是一种使用在实验室中由单个类型的免疫系统细胞制备的抗体 的癌症治疗。运些抗体可识别癌细胞上的物质或可W帮助癌细胞生长的正常物质。该抗体 附于所述物质并杀死癌细胞，阻断其生长或防止其扩散。单克隆抗体通过输注给予。单克隆 抗体可单独使用或用于将药物、毒素或放射性物质直接携带至癌细胞。单克隆抗体还作为 辅助治疗与化疗联合使用。
[0136] 贝伐珠单抗（Avastin⑥）是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)--种促血管生 成细胞因子的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗与VEGF结合并抑制VEGF受体结合，由此 阻止肿瘤血管的生长和维持。贝伐珠单抗目前用于治疗若干种类型的癌症，包括结直肠癌、 肺癌、乳腺癌和肾癌W及成胶质细胞瘤的某些类型。
[0137] 可有利地与本文所公开的组合物和治疗组合的其他示例性治疗可包括但不限于 施用药剂，该药剂包括但不限于拉帕替尼(单独使用或与卡培他滨组合），多西紫杉醇，表柔 比星，埃博霉素 A、B或D，醋酸戈舍瑞林，紫杉醇，帕米麟酸二钢，贝伐珠单抗或曲妥珠单抗。
[0138] 在一些实施方案中，其他治疗包括化疗，该化疗包括向受试者施用W下的一种或 多种：多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西他 滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇。 用于治疗肺癌的方法
[0139] -个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症的 方法，其中该方法包括：（1)确定患者的E巧粘蛋白表达水平；（2)选择得分为+3的表现出高E 巧粘蛋白表达水平的患者；W及(3)向患者施用包含恩替司他和EGFR抑制剂的组合。在一些 情况下，向禁食患者施用恩替司他。
[0140] 在一些实施方案中，与恩替司他和食物一起施用时的Cmax相比，在无食物的情况 下施用恩替司他时的Cmax较高。在一些实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax 与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在禁食情况 下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约3:1。在一 个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的 Cmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食 情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在禁食情况下施用恩 替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为至少约6:1。在一个实施方 案中，在禁食情况下施用恩替司他后的Cmax与在进食情况下施用恩替司他后的Cmax之比为 至少约7:1。
[0141] 在一些实施方案中，与恩替司他和食物一起施用时的Tmax相比，在无食物的情况 下施用恩替司他时的Tmax较低。在一些实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食 情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与 在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约3:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约4:1。在一个实施方案中，在进食情况下施 用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约5:1。在一个实施方案中，在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约6:1。在一个实施方案中，在 进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约7:1。在一个实施方 案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约8:1。在一个 实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约9:1。 在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少 约10:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之 比为至少约11:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后 的Tmax之比为至少约12:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况 下施用后的Tmax之比为至少约13:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的Tmax与在 禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约14:1。在一个实施方案中，在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约15:1。
[0142] 在一些实施方案中，在与恩替司他施用当日不同的时间施用EGFR抑制剂。在一个 实施方案中，向禁食患者施用EGFR抑制剂。
[0143] 另一个实施方案提供了其中先前的治疗是一种先前的化疗的方法。
[0144] 另一个实施方案提供了其中先前的治疗是两种或更多种先前的化疗的方法。
[0145] 另一个实施方案提供了运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通过化ISA、免疫 组织化学、免疫细胞化学或测定E巧粘蛋白甲基化水平进行测定。另一个实施方案提供了运 样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平通过免疫组织化学进行测定。另一个实施方案提供了 运样的方法，其中高E巧粘蛋白表达水平得分为+3，如通过免疫组织化学测定的。
[0146] 另一个实施方案提供了其中所述癌症是肺癌的方法。
[0147] 另一个实施方案提供了其中所述肺癌是非小细胞肺癌的方法。
[0148] 另一个实施方案提供了其中与恩替司他联合施用的EGFR抑制剂是厄洛替尼的方 法。
[0149] 另一个实施方案提供了其中W任意顺序连续施用或同时施用恩替司他和EGFR抑 制剂的方法。另一个实施方案提供了其中同时施用恩替司他和EGFR抑制剂的方法。另一个 实施方案提供了其中首先施用EGFR抑制剂的方法。
[0150] 另一个实施方案提供了其中每日施用EGFR抑制剂并且周期性施用恩替司他的方 法。另一个实施方案提供了其中每日施用EGFR抑制剂并且每周施用恩替司他的方法。
[0151] 另一个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症 的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，该方法包括向患者施用包含恩替司他 和EGFR抑制剂的组合。
[0152] 另一个实施方案提供了治疗在先前的治疗后进展的EGFR抑制剂初次患者的癌症 的方法，其中所述患者表现出高E巧粘蛋白表达水平，其中该方法还包括除了恩替司他和 EGFR抑制剂的组合之外，还向受试者施用一种或多种其他治疗。另一个实施方案提供了运 样的方法，其中所述一种或多种治疗包括W下的一种或多种:放疗、化疗、高剂量化疗加干 细胞移植W及单克隆抗体治疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中放疗包括内部和/ 或外部放疗。另一个实施方案提供了运样的方法，其中化疗包括向受试者施用W下的一种 或多种：多柔比星、环憐酷胺、紫杉醇、拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、吉西 他滨、艾瑞布林或白蛋白结合型紫杉醇。另一个实施方案提供了运样的方法，其中化疗包括 向受试者施用一种或多种IGF-IR抑制剂。另一个实施方案提供了运样的方法，其中IGF-IR 抑制剂是AEW541。
[0153] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，包括口服施 用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。另一个实施方案提供了治疗非小细胞 肺癌的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少15化g/mL。另一个实施方 案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少 125ng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服施用恩替司他后，恩 替司他Cmax为至少lOOng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中口服 施用恩替司他后恩替司他Cmax为至少80ng/mL。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌 的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为至少50ng/mL。另一个实施方案提供了 治疗非小细胞肺癌的方法，其中施用约IOmg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小 细胞肺癌的方法，其中施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中每14天施用一次恩替司他。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌 的方法，其中施用恩替司他一个月。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中 所述患者在施用恩替司他前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的 方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细 胞肺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治 疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方 案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中将厄洛替尼每日一次施用于所 述禁食患者。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在施用厄洛 替尼前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中所述患者在 施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗非小细胞肺癌的方法，其中施 用约150mg的厄洛替尼。 口服制剂
[0154]含有本文所述活性药物成分的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片 剂、胶囊、丸剂、含片、锭剂（lozenges)、香锭剂(pastilles)、扁囊剂、微丸、含药口香糖、颗 粒、整装散剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、薄片剂(wafers)、 分散型胶囊(sprinkles)、馳剂、糖浆剂、口腔含服形式(buccal forms)和口服液体。胶囊可 含有活性化合物和惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂如药学 可接受的淀粉(例如，玉米淀粉、马铃馨淀粉或木馨淀粉）、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素如 结晶纤维素和微晶纤维素，面粉、明胶、树胶等。有用的片剂制剂可通过常规压片、湿法制粒 或干法制粒方法并利用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表 面活性剂）、助悬或稳定剂(包括但不限于硬脂酸儀、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钢、微晶纤维 素、簇甲基纤维素巧、聚乙締化咯烧酬、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、构祿酸钢、娃酸盐 复合物、碳酸巧、甘油、糊精、薦糖、山梨糖醇、憐酸二巧、硫酸巧、乳糖、高岭±、甘露醇、氯化 钢、滑石、干淀粉和糖粉）。在一些实施方案中，表面改性剂包括非离子表面改性剂和阴离子 表面改性剂。例如，表面改性剂包括但不限于，泊洛沙姆188、苯扎氯锭、硬脂酸巧、十八醇十 六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇醋、胶体二氧化娃、憐酸盐、十二烷基硫酸钢、 娃酸儀侣和=乙醇胺。本文的口服制剂可利用标准延迟释放制剂或延时释放制剂改变所述 活性化合物的吸收。所述口服制剂也可由含活性成分的水或果汁组成，其根据需要可含有 适当的增溶剂或乳化剂。 口服给药
[0155] 如本文所述，本文所述的联合疗法可同时给予或可W交错方案给予，在化疗过程 中在不同于芳香酶抑制剂的时间给予恩替司他。给予所述两种化合物之间的时间差异的范 围可为若干分钟、小时、天、周或更长时间。因此，术语组合并不必然指在同一时间给药或W 单一剂量给药，而是指每一组分均在需要的治疗期中给药。运些药剂也可通过不同的途径 给予。通常对于化疗方案，化疗疗程可在数周之后重复并可能依循给予所述两种化合物相 同的时间表，或者可能基于患者应答而修改。
[0156] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可W W用于口服给药的固体、半固 体或液体剂型提供。如本文所用，口服给药也包括口腔、舌和舌下给药。适宜的口服剂型包 括但不限于，片剂、胶囊、烷基、含片、锭剂（lozenges)、香锭剂(pastilles)、扁囊剂、微丸、 含药口香糖、颗粒、整装散剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、薄 片剂(wafers)、分散型胶囊(sprinkles)、馳剂和糖浆剂。除活性成分外，所述药物组合物可 包含一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，其包括但不限于，粘合剂、填充剂、稀释剂、崩 解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂和矫味剂。
[0157] 粘合剂或制粒机赋予片剂粘着性W确保在压片后片剂扔保持完整。适宜的粘合剂 或制粒机包括但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃馨淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH1500); 明胶;糖类，如薦糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖;天然和合成胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻 酸盐、爱尔兰薛提取物、Panwar胶、印度胶、isabgol husks胶浆、簇甲基纤维素、甲基纤维 素、聚乙締化咯烧酬(PVP)、娃酸儀侣、落叶松阿拉伯半乳糖、西黄著胶粉和古尔胶;纤维素 类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、簇甲基纤维素巧、簇甲基纤维素钢、甲基纤维素、径基乙基 纤维素化EC)、径基丙基纤维素化PC)、径基丙基甲基纤维素化PMC);微晶纤维素，如AVICEk ?护101、4￥1〔61^斗护103、4￥1〔61亂-581、4￥1(：化斗护105巧]\?：(：〇巧.，]\&1'抓3化〇1^，？4);和 其混合物。适宜的填充剂包括但不限于，滑石、碳酸巧、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结 合剂、高岭±、甘露醇、娃酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。本文所提供的药物组 合物中，可存在约50重量％至约99重量％的粘合剂或填充剂。
[0158] 适宜的稀释剂包括但不限于，憐酸二巧、硫酸巧、乳糖、山梨糖醇、薦糖、肌醇、纤维 素、高岭±、甘露醇、氯化钢、干淀粉和糖粉。一些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、薦糖和 肌醇，当W足够量存在时，可赋予一些压缩片剂特性从而允许其在口中通过巧嚼崩解。运类 压缩片剂可用作巧嚼片。
[0159] 适宜的崩解剂包括但不限于，琼脂;膨润±;纤维素，如甲基纤维素和簇甲基纤维 素;木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂;海藻酸;树胶，如古尔胶和娃酸儀侣HV;相橘渣； 交联纤维素，如交联簇甲基纤维素;交联聚合物，如交联聚维酬;交联淀粉;碳酸巧;微晶纤 维素，如径乙酸淀粉钢;波拉克林钟;淀粉，如玉米淀粉、马铃馨淀粉、木馨淀粉和预胶化淀 粉;粘±;曰11旨邮;和其混合物。本文所提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂类型而变化， 并且对本领域的普通技术人员而言是容易辨别的。本文所提供的药物组合物可包含约0.5 重量％至约15重量％或约1重量％至约5重量％的崩解剂。
[0160] 适宜的润滑剂包括但不限于，硬脂酸巧;硬脂酸儀;矿物油；轻质矿物油；甘油；山 梨糖醇;甘露醇;二醇类，如山斋酸甘油醋(glycerol behenate)和聚乙二醇(PEG);硬脂酸； 月桂基硫酸钢;滑石;氨化植物油，包括花生油、棉巧油、葵花巧油、芝麻油、橄揽油、玉米油 和大豆油；硬脂酸锋；油酸乙醋；月桂酸乙醋；琼脂；淀粉；石松子；二氧化娃或硅胶，如 AE民OSlL⑩ 200 (W. R. Grace Co .，Bal t imore，MD)和 CAB-O-SlL盛（Cabot Co . Of Boston，MA);及其混合物。本文所提供的药物组合物可包含约0.1重量％至约5重量％的润 滑剂。
[0161 ] 适宜的助流剂包括胶体二氧化娃，.亿乂8.-0-8正@(〔日6〇1:(：〇.(^6〇31:〇]1,]^)和 无石棉滑石。着色剂包括任何批准的、经检验的、水溶性FD&C染料，和悬浮于水合氧化侣上 的水不溶性FD&C染料，和色淀W及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸收进入重金属水 合氧化物，其得到不溶形式的染料。矫味剂包括从植物如水果提取的天然香料，和产生令人 愉悦味觉的合成的化合物混合物如薄荷和水杨酸甲醋。甜味剂包括薦糖、乳糖、甘露醇、糖 浆、甘油和人工甜味剂如糖精和阿斯己甜。适宜的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄著胶、膨润 ±和表面活性剂如聚氧乙締失水山梨醇单油酸醋（TWEEN? 20)、聚氧乙締失水山梨醇 单油酸醋8〇(twEEN? 80)和=乙醇胺油酸醋。助悬和分散剂包括簇甲基纤维素钢、果胶、 黄著胶、娃酸儀侣、阿拉伯胶、簇甲基纤维素钢、径基丙基甲基纤维素和聚乙締化咯烧酬。防 腐剂包括甘油、尼泊金甲醋和尼泊金丙醋、苯甲酸、苯甲酸钢和醇。润湿剂包括丙二醇单硬 脂酸醋、失水山梨糖醇单油酸醋、二乙二醇单月桂酸醋和聚氧乙締月桂基酸。溶剂包括甘 油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳剂中利用的非水性液体的实例包括矿物油和棉巧油。有机酸 包括巧樣酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氨钢和碳酸钢。
[0162] 应当理解很多载体和赋形剂可起若干作用，即使在同一制剂中。
[0163] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可W压缩片、模印片、巧嚼锭、速溶 片、多重压缩片或肠溶衣片、糖衣片或薄膜衣片提供。肠溶衣片是被可抵抗胃酸作用但溶解 或崩解于肠中的物质包被，从而保护活性成分远离胃的酸性环境的压缩片。肠溶衣包括但 不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯醋、蜡类、虫胶、氨合虫胶和醋酸纤维素献酸醋。糖衣片是包 裹有糖衣的压缩片，其可有利地掩盖令人不快的味道或气味并保护片剂避免氧化。薄膜衣 片是覆盖有水溶性材料的薄层或薄膜的压缩片。薄膜衣片包括但不限于径基乙基纤维素、 簇甲基纤维素钢、聚乙二醇4000和醋酸纤维素献酸醋。薄膜衣赋予了与糖衣相同的共性。多 重压缩片是通过多于一个压缩循环制得的压缩片，其包括分层片剂和压制包衣片或干包衣 片。
[0164] 片剂剂型可从粉状、结晶或颗粒形式的活性成分，单独或与一种或多种本文所述 的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制 得。调味和甜味剂在巧嚼片剂和锭剂的形成中尤其有用。
[0165] 本文所提供的药物组合物可W软胶囊或硬胶囊提供，其可从明胶、甲基纤维素、淀 粉或海藻酸巧制得。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分塞入 另一部分中；因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，例如明胶壳，其 通过加入甘油、山梨糖醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可包含防腐剂W预防微生物生长。 合适的防腐剂为如本文描述的那些，包括尼泊金甲醋和尼泊金丙醋，W及山梨酸。本文提供 的液体、半固体和固体剂型可包裹在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙締醋、植 物油或甘油=醋的溶液和混悬剂。包含运样溶液的胶囊可如美国专利4，328，245、4，409， 239和4,410,545中描述的制备。所述胶囊也可如本领域技术人员已知的进行包被，W改善 或维持活性成分的溶出度。
[0166] 在其他实施方案中，本文提供的药物组合物可W W液体和半固体剂型提供，其包 括乳剂、溶液、混悬剂、馳剂和糖浆剂。乳剂为两相系统，其中一种液体W小球形式完全分散 在另一种液体中，其可W是水包油型或油包水型。乳剂可包括药学上可接受的非水性液体 或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可包 括药学上可接受的醒，例如低级烷基醒的二(低级烷基)缩醒(术语"低级"意指烷基具有1至 6个碳原子），如乙醒二乙基缩醒;和具有一个或多个径基的水可混溶性溶剂，例如丙二醇和 乙醇。馳剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖例如薦糖的浓缩水溶液，并且还可包含 防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可用足量的药学上可接受的液体载体例 如水稀释，从而方便地测量W用于给药。
[0167] 其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于，包含本文所提供的活性成分和二烧 基化单亚烷基二醇或多亚烷基二醇的那些剂型，所述单亚烷基二醇或多亚烷基二醇包括1， 2-二甲氧基甲烧、二乙二醇二甲酸、S乙二醇二甲酸、四乙二醇二甲酸、聚乙二醇-350-二甲 酸、聚乙二醇-550-二甲酸、聚乙二醇-750-二甲酸，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似 平均分子量。运些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如下径甲苯(BHT)、下径茵酸 (BHA)、没食子酸丙醋、维生素 E、氨酿、径基香豆素、乙醇胺、卵憐脂、脑憐脂、抗坏血酸、苹果 酸、山梨糖醇、憐酸、亚硫酸氨盐、焦亚硫酸钢、硫代二丙酸及其醋和二硫代氨基甲酸醋。
[0168] 本文提供的用于口服给药的药物组合物还可W W脂质体、胶束、微球或纳米系统 提供。可W如美国专利6，350，458中的描述制备胶束剂型。
[0169] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可W W非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂 提供W复溶成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可 W包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋 形剂可W包括有机酸和二氧化碳源。
[0170] 在所有上述剂型中可使用着色剂和矫味剂。
[0171] 本文提供的药物组合物可配制成即释或改良释放剂型，包括延释、缓释、脉冲释 放、控释、祀向释放和程序化释放形式。
[0172] 在其他实施方案中，本文所提供的药物组合物可与不会损害所需治疗作用的其他 活性成分共同配制，或者与补充所需作用的物质共同配制。 实施例 实施例1在患有局部复发或转移性ER+乳腺癌的绝经后女性^及患有进行性非小细胞 肺癌的男性和女性中评价食物对恩替司他的药代动力学的影响的1期随机化开放标签研究 方案
[0173] 标题:在患有局部复发或转移性ER+乳腺癌的绝经后女性W及患有进行性非小细 胞肺癌的男性和女性中评价食物对恩替司他的药代动力学的影响的1期研究 研究阶段:1期 适应证:乳腺癌;非小细胞肺癌 主要目标： ?为了在患有乳腺癌的女性和患有非小细胞肺癌(NSCLC)的男性和女性中评估食物对 恩替司他的药代动力学的影响。 次要目标： ?安全性:为了评估如通过不良事件、实验室参数和屯、电评价测量的恩替司他与依西 美坦或厄洛替尼组合的安全性和耐受性 探索目标： ?为了确定食物对通过恩替司他施用诱导的蛋白质赖氨酸乙酷化变化的程度的影响 ?为了评估接受恩替司他的患者的、与恩替司他血浆浓度和治疗持续时间相关的乙酷 化程度。 ?为了确定依西美坦或厄洛替尼的添加是否达到通过恩替司他施用诱导的乙酷化变 化的程度 研究设计：
[0174] 运是恩替司他的I期、随机化、开放标签、两阶段、两组交叉研究。将患者Wl: 1的比 例随机分组，W在第1周期第1天(ClDl)在有或无食物的情况下接受恩替司他lOmg。被随机 分组为在ClDl在有食物的情况下接受恩替司他的患者将在第1周期第15天(C1D15)在无食 物的情况下接受第二剂量的恩替司他lOmg。相似地，被随机分组为在ClDl在无食物的情况 下接受恩替司他的患者将在C1D15在有食物的情况下接受第二剂量的恩替司他lOmg。随机 分组将通过性别分层。研究中的每个周期将持续28天。将在给药前获得血液样品，并且将在 每次给药后取得系列血液样品W评价药代动力学。此外，将抽取血液样品用于评价恩替司 他乙酷化。
[0175] 对于第2周期和所有随后的周期，所有患者都将继续在每个周期的第1天和第15天 接受IOmg的恩替司他。患有乳腺癌的那些患者还将从第2周期第1天开始每日一次(qd) 口服 (PO)接受依西美坦25mg。患有NS化C的那些患者还将从第2周期第1天开始每日一次口服接 受150mg厄洛替尼。
[0176] 将采用标准临床和实验室评价，在筛选时W及在研究登记期间的预先规定的时间 对患者进行评价。还将在每2个周期后评价患者的肿瘤响应。将通过CT、MRI或其他合适的放 射学研究来评价肿瘤发展。患者将继续接受其合适的研究治疗周期直至肿瘤发展或不良事 件发生，如由研究者确定的该肿瘤发展或不良事件的发生使得必需停止治疗。 续占. y ?、、? 主要药代动力学终点 ? Cmax,最大血浆浓度 ? Tmax,最大血浆浓度的时间 ? AUClast,从时间零到最后的可测量浓度的在血浆浓度-时间曲线下的面积
[0177] AUCinf，通过下述的AUClast+Clast Az从时间零外推至无穷的在血浆浓度-时间 曲线下的面积 ?入Z，终点消除速率常数 次要药效学终点 ?如通过外周血单核细胞测量的蛋白质赖氨酸乙酷化中相对于基线的变化 [017引安全性终点 ?治疗紧急的不良事件、严重不良事件、导致研究药物永久停止的不良事件、W及在研 究药物最后给药的30天内发生的死亡的发生率 ?实验室、生命体征和屯、电图结果从基线的变化
[0179] 样品大小：将有多达28名患者（约14名患有乳腺癌的患者和14名患有NS化C的患 者，其中最少4名男性患者)参加，W确保24名患者(每个治疗组约12名)完成研究治疗的第1 周期。 受试者合格标准概述:该研究将招收在诊断时患有组织学或细胞学上确认的雌激素受 体阳性化R+)乳腺癌的绝经后女性，其疾病已经发展到研究者确定该患者为接受依西美坦 的候选者的程度。此外，将招收患有细胞学或组织学上确认的IIIb或IV期NS化C的成年人， 其为厄洛替尼治疗的合格候选人。所有患者必须至少18岁，且东部肿瘤协作组化COG)状态 为0或1。 研究的产品：
[0180] 恩替司他是合成小分子，其具有分子式C21H20M03和376.41的分子量。恩替司他 被分类为抗肿瘤剂，具体通过促进核小体组蛋白的高度乙酷化而起到组蛋白脱乙酷酶抑制 剂的作用。恩替司他是口服可生物利用的，并且将作为含有5.Omg活性成分的黄色包衣片剂 提供。 研究治疗： 一个周期将被确定为28天的研究治疗。 所有患者:仅第1周期 ? A组:在测试禁食情况下第1天和在测试进食情况下第15天口服恩替司他IOmg ? B组:在测试进食情况下第1天和在测试禁食情况下第15天口服恩替司他IOmg 仅乳腺癌患者:第2周期和所有后续周期： ?将从第2周期第1天开始每日一次施用依西美坦25mg ?在第1天和第15天早餐后至少2小时口服施用IOmg剂量的恩替司他，随后为至少1小 时的禁食 仅NS化C患者:第2周期和所有后续周期 ?将从第2周期第1天开始每日一次施用厄洛替尼150mg ?在第1天和第15天早餐后至少2小时口服施用IOmg剂量的恩替司他，随后为至少1小 时的禁食
[0181] 药代动力学评价，所有患者(仅研究第1周期的第1和15天） 根据患者的随机分组，使患者施用W下两种治疗中的一种:在测试进食情况下IOmg恩 替司他或在测试禁食情况下IOmg恩替司他。所有治疗均将W单剂量和240mL水一起给予。在 给药前最多2小时内根据需要在所有治疗组中水将是被允许的，然后直到给药后2小时水是 被限制的（除了在进食治疗组中早餐期间饮用的液体）。将获取血液W用于确定在W下时间 的恩替司他浓度:给药前(在给药的60分钟内），W及随后在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、 6、8、10、12、24、72、120、168、240和336小时。将在给药前-60和-45分钟W及随后在与PK血液 样品相同的时间点一式S份获取ECG。将在第1周期的第1天和第15天从给药前到给药后12 小时使用化Iter监视器。
[0182] 药效动力学评价，所有患者 研究第I周期的第I天和第15天 将获取血液W用于确定在W下时间的恩替司他乙酷化:给药前(在给药的60分钟内）， W及随后在给药后12、24、168和336小时。 研究第3周期的第1天 将获取血液W用于确定在第3周期第1天给药前的蛋白质乙酷化。 研究评价的结束 将获取血液W用于确定在最终研究访视时的蛋白质乙酷化。 研究持续时间 患者将继续接受方案治疗，直至遭受进行性疾病或不可接受的或无法耐受的毒性。 统计注意事项：
[0183] 将使用针对区间假设的Schuirmann双向单侧检验程序来比较进食和禁食状态的 平均生物利用度的差异。将通过基于AUClast和Cmax的恩替司他暴露的程度来确定平均生物 利用度的差异。
[0184] 将测试W下一组假设W用于根据对数转换后的数据比较进食状态与禁食状态： Ho : yped/yFasted ^ 0.80或UFed/yFasted ^ 1.25 Hl : 0.80〈iiFed/iiFasted〈l . 25 其中帖ed和帖asted分别表示进食和禁食情况下的总体平均AUClast、AUCin域Cmax。总共24 名可评估的患者(每个治疗组12名）将被要求W90%的概率和5%的I型错误率来检测上述 提到的进食和禁食情况之间平均生物利用度的差异。患者间变异系数(CV)被假定为22%。 进食与禁食情况之间的真实平均比值被假定为1.0。
[0185] 如果根据通过随机分组确定的条件（即，进食或禁食)患者在每个治疗期中均接受 恩替司他，则他们将被认为是PK分析可评估的。患者还必须有足够的来自各个治疗期的血 浆浓度-时间数据，W提供PK参数(例如，Cmax、AUClast)的有意义的评价。
[0186] 单个患者浓度-时间数据将被列出并W线性和对数标尺图形展示。浓度-时间数据 将W表格和图形形式(线性和对数标尺)描述性地总结。使用非房室方法估算的PK参数将采 用WinNonlin 5.1版本或更高版本进行计算。运类估算值将被列出并W表格和图形形式描 述性地总结。
[0187] 对于选定的PK参数(例如，Cmax、AUClast)，将采用线性混合效应ANOVA模型来进行 进食与禁食情况之间的比较。该模型将包括治疗情况(进食、禁食）、阶段和作为固定影响因 素的组、W及作为随机影响因素的组内患者。生物等效性的评价将基于经典(最短)置信区 间方法，该方法在操作上相当于区间假设的Schuirmann双向单侧检验程序。将使用来自 ANOVA模型的估算值来计算进食和禁食情况下的真实平均AUC的比值的90%置信限。如果比 值（回转换的）的90%置信区间完全包含在80%到125%的等同限内，则将推断出平均生物 利用度的生物等效性。
[0188] 将采用描述性统计和图形显示来总结进食和禁食情况下达到恩替司他的最大观 察血浆浓度的时间（Tmax)。将计算进食与禁食情况之间Tmax的单个患者差异;将提供中位 数差的对称非参数置信区间。将采用Wi Icoxon符号秩检验（Wi Icoxon ' S signed rank test)来进行进食与禁食情况之间Tmax的推理比较。
[0189] 蛋白质赖氨酸乙酷化的变化(该研究的主要药效动力学参数)将W与如上文针对 PK分析所述的相同或相似的方式进行分析。也可W进行经由乙酷化的PK联合分析。
[0190] 对所有接受至少一个剂量的恩替司他的患者进行安全性数据分析。分析结果将由 针对临床和实验室参数W及不良事件的数据汇总组成。除非另外说明，将通过初步诊断来 进行安全性分析。将通过与单一研究治疗的关系并通过严重性等级来总结有一个或多个不 良事件的患者的数目和百分比。将采用NCI-CTCAE(4.0版本)来确定严重性等级。将采用医 疗监管活动术语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology， Me加 RA)来编码不良事件。将采用描述性统计通过相对于基线的改变W及临床显著异常的 数据列表来总结实验室参数。将采用描述性统计通过相对于基线值的变化来总结生命体征 和ECG数据。 结果
[0191] 本文中示出了食物效应研究的结果。图1示出了在禁食或进食情况下施用IOmg恩 替司他后的平均浓度时间图。表1中示出了药代动力学参数的总结。
[0192] IOmg恩替司他与食物共施用导致药物吸收的滞后和Tmax的延迟(在禁食情况下中 值tmax = 0.76小时；在进食情况下中值tmax=ll小时）。观察到最大药物浓度的显著降低 (Cmax降低71 % )。当恩替司他与高脂肪膳食一起施用时，通过AUClast和AUCinf估算的总体 暴露减少了约15-17%。恩替司他的平均消除半衰期被估算为在禁食情况下140小时和在进 食情况下178小时。在进食组的半衰期估算中存在高的变异度（％ CV = 70 % )，运可能归因于 小的样本大小。在进食组中少数个体确实具有显著延长的tl/2值。tl/2的中值表明两个组 是相当的。
[0193] 结论：当恩替司他与高脂肪膳食共施用时食物效应对于恩替司他是显而易见的， 导致延迟的tmax W及降低的Cmax和AUC。 实施例2
[0194] 通过施用恩替司他和非酱体芳香酶抑制剂、依西美坦治疗患有局部复发或转移性 雌激素受体阳性乳腺癌的绝经后女性的方法。
[01%]该研究的目的是评估恩替司他与依西美坦组合在治疗晚期乳腺癌中的安全性和 有效性。
[0196] 主要结果测定是比较依西美坦单用和依西美坦加恩替司他的有效性，其通过自随 机化日期测量的无进展生存期(PFS)的持续时间来测定。
[0197] 次要结果测定是比较客观应答率(ORR)和临床受益率(CBR)， 并评估恩替司他和依西美坦组合的安全性和耐受性，其通过不良事件和实验室安全性 参数测量。
[019引研究设计
合格标准： 符合研究的年龄：^ 18岁 符合研究的性别:女性 接受健康志愿者:否 纳入标准： ?绝经后女性患者 ?组织学上或细胞学上确认的ER+乳腺癌 ?之前经AI治疗后复发或进展的 ?转移性疾病必须是可测量的 ?在入选前，在非祀病变处接受姑息放射的患者必须在治疗结束后有两周的清洗期。 ?患者之前可接受一种化疗作为一线疗法的部分，只要其在之前AI治疗开始前接受的 即可。 ? ECOG行为状况:O至1 ?实验室参数:曰)血红蛋白含9.0旨/化;血小板含100.0別0<9〉/1;4肥含1.5义10<9〉/1， 未使用造血生长因子;b)对于该机构，肌酢低于正常值上限的2.5倍;C)对于该机构，AST和 ALT低于正常值上限的2.5倍 ?能够理解并作出书面知情同意书且顺从研究规程 排除标准： ?辅助治疗设置中的患者经非酱体AI治疗后少于12个月复发 ?转移性疾病患者经最近AI治疗少于3个月后疾病进展 ?快速进展，威胁生命的转移 ?任何对可测量病变的姑息性放疗 ?此前经SNDX-275或任何其他皿4巧巧制剂(包括丙戊酸)治疗 ?对苯甲酯胺类或研究药物的非活性组分过敏 ?对依西美坦的任何活性或非活性成分有过敏史 ?任何妨碍足够的研究治疗依从性的并发医疗病症 ?患者目前正入选(或在研究药物给药前30天内结束)另一项试验药物研究 ?患者目前正接受丙戊酸、Zolinza(伏立诺他)或任何其他的皿4巧巧制剂或DNA甲基转 移酶抑制剂或任何全身抗癌治疗(除醋酸亮丙瑞林外)治疗 实施例3
[0199] -种通过施用厄洛替尼和恩替司他的联合治疗患有非小细胞肺癌的患者的方法， 该患者在使用厄洛替尼后进展。
[0200] 主要结果测定： 疾病控制率(完全响应、部分响应或持续至少3个月的稳定疾病）
[0201] 次要结果测定： 在第2个月时的无进展存活率 在第4个月时的无进展存活率
[0202] 研究设计
合格标准 符合研究的年龄:18岁及W上 符合研究的性别:两者 接受健康志愿者:否 入选标准： ?具有细胞学或组织学上确认的inb期(胸腔积液)或IV期NS化C ?基于至少2次扫描(最后一次是在研究登记的4周内并可W充当用于患者筛选入该研 究的基线扫描），疾病对于厄洛替尼治疗是进展的(对治疗没有反应或随后在客观反应后复 发） ?从与大多数最近的癌症治疗相关的任何毒性(不大于CTCAE尺度1级毒性或达到先前 的基线条件)中恢复 ?通过常规CT扫描至少1个可测量的损伤含20mm，或通过螺旋CT扫描至少1个可测量的 损伤> IOmm ?ECOG体能分数为0、1或2,且至少3个月的预期寿命 ?石蜡包埋的肿瘤样本可用于相关研究 ?超过18岁的男性或女性 参血红蛋白>9.0g/dレ血小板パ5xl0VレANC>1.0xl0VL，未使用造血生长因子 ?凝血试验在正常范围内 ?对于该机构，胆红素和肌酢低于正常值上限的2倍 ?对于该机构，AST和ALT低于正常值上限的3倍 ?对于该机构，钟、儀和憐在正常范围内（补充是被允许的） ?在研究期间W及恩替司他最后给药后3个月内愿意采用公认且有效的避孕方法（男 性和女性均适用） ?在任何研究特异性过程(包括特殊的筛选测试)之前，患者或法律上可接受的代表已 同意书面知情同意书 排除标准： ?先前进行干细胞移植 参有症状的CNS累及 ?先前用HDA巧(6制剂治疗 ?并存的抗癌治疗，用于非祀向研究病变的放疗除外 ?目前正服用在违禁药物名单上的药物 ?在登记前28天内全身性化疗或用试验药治疗 ?目前使用丙戊酸 ?未治疗或不稳定的脑转移，或在研究药物施用的4周内针对该状况服用类固醇 ?目前活跃的继发恶性肿瘤，或在过去5年内的任何恶性肿瘤，治愈的基底或鱗状细胞 皮肤癌、宫颈原位癌或浅表性膀脫癌除外 ?无法吞咽口服药物或胃肠吸收不良状况 ?需要IV抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制的感染，已知的HIV感染，或活跃的 乙型肝炎或丙型肝炎感染 ?定义为在ECG上临床显著发现的异常屯、功能（多病灶PVC，与屯、肌梗死或急性缺血一 致的ST-T波变化，QTc大于500毫秒），屯、动过速或在MUGA扫描上左屯、室射血分数低于40% ?在登记的3个月内另一种严重或不受控制的医学状况如高血压、糖尿病或抑制的免 疫系统 ?已知对苯甲酯胺过敏 ?病态肥胖 ?目前怀孕或哺乳的女性 ?目前参与(或在28天内完成)另一个试验药研究的患者 参不能用于研究中（on-study)或随访评价的患者 ?患者具有使患者参与研究时风险增加或损害患者作出书面知情同意书的能力和/或 损害其遵从研究程序及要求的能力的任何种类的医学、精神或行为障碍 表1:在禁食和进食情况下施用IOmg恩替司他后药代动力学参数的总结
Cmax比=进食的Cmax/禁食的Cmax AUClast 比=进食的 AUClast/禁食的 AUClast AUCinf比=进食的AUCinf/禁食的AUCinf
【主权项】
1. 一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施用依西美坦和恩替司 他，其中恩替司他施用于禁食患者。2. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。4. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。5. 根据权利要求1所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 150ng/mL。7. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 125ng/mL。8. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 100ng/mL。9. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax为 至少 80ng/mL。10. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他Cmax 为至少50ng/mL。11. 根据权利要求1-1 〇中任一项所述的方法，其中施用约5mg的恩替司他。12. 根据权利要求1 -10中任一项所述的方法，其中施用约10mg的恩替司他。13. 根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中施用约lmg至约20mg的恩替司他。14. 根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中每周一次施用恩替司他。15. 根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在28-天周期内施用恩替司他。16. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前2小时内 不进食。17. 根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时内 不进食。18. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后2小时内 不进食。19. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟 内不进食。20. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间 施用依西美坦。21. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中餐后施用依西美坦。22. 根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中随餐施用依西美坦。23. 根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中每日一次施用约25mg的依西美坦。24. -种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，该方法包括口服施用厄洛替尼和 恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。25. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于1小时。26. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于90分钟。27. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax少于2小时。28. 根据权利要求24所述的方法，其中施用后恩替司他Tmax为30分钟至2小时。29. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 150ng/mL。30. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 125ng/mL。31. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 100ng/mL。32. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后恩替司他Cmax 为至少80ng/mL。33. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中口服施用恩替司他后，恩替司他 Cmax为至少 50ng/mL。34. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中施用约10mg的恩替司他。35. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中施用约lmg至约20mg的恩替司他。36. 根据权利要求24-35中任一项所述的方法，其中每14天施用一次恩替司他。37. 根据权利要求24-36中任一项所述的方法，其中施用恩替司他一个月。38. 根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前2小时 内不进食。39. 根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他前1小时 内不进食。40. 根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后1小时 内不进食。41. 根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用恩替司他后30分钟 内不进食。42. 根据权利要求24-41中任一项所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间 施用厄洛替尼。43. 根据权利要求24-42中任一项所述的方法，其中将厄洛替尼每日一次施用于所述禁 食患者。44. 根据权利要求24-43中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时 内不进食。45. 根据权利要求24-44中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。46. 根据权利要求24-45中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。47. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在进 食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax增加，并且其中在禁食 情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2:1。48. 根据权利要求47所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施 用后的Cmax之比为至少约3:1。49. 根据权利要求47或48所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况 下施用后的Cmax之比为至少约4:1。50. 根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约5:1。51. 根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约6:1。52. 根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进 食情况下施用后的Cmax之比为至少约7:1。53. 根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。55. 根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。56. 根据权利要求53或54所述的方法，还包括口服施用EGFR抑制剂。57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。58. 根据权利要求57所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。59. 根据权利要求57或58所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进 食。60. 根据权利要求57-59中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。61. 根据权利要求57-60中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。62. 根据权利要求57-61中任一项所述的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。63. 根据权利要求55所述的方法，还包括口服施用芳香酶抑制剂。64. 根据权利要求63所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦。65. 根据权利要求64所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美 坦。66. 根据权利要求64或65所述的方法，其中餐后施用依西美坦。67. 根据权利要求64或65所述的方法，其中随餐施用依西美坦。68. 根据权利要求64-67中任一项所述的方法，其中施用约25mg的依西美坦。69. 根据权利要求64-68中任一项所述的方法，其中每日一次施用依西美坦。70. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约10mg的恩替司他。71. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。72. 根据权利要求47-69中任一项所述的方法，其中所述患者施用约lmg至约20mg的恩 替司他。73. 根据权利要求47-72中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他前2小时内不进食。74. 根据权利要求47-72中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他前1小时内不进食。75. 根据权利要求47-74中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他后2小时内不进食。76. 根据权利要求47-74中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司 他后30分钟内不进食。77. 根据权利要求47-76中任一项所述的方法，其中所述患者在进食情况下食用高脂肪 膳食。78. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在禁 食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax增加，并且其中在进食 情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。79. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约2:1至约5:1。80. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约5:1至约8:1。81. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约8:1至约12:1。82. 根据权利要求78所述的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约12:1至约15:1。83. 根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌。84. 根据权利要求83所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。85. 根据权利要求78-82中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。86. 根据权利要求83或84所述的方法，还包括口服施用EGFR抑制剂。87. 根据权利要求86所述的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。88. 根据权利要求87所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替 尼。89. 根据权利要求87或88所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进 食。90. 根据权利要求87-89中任一项所述的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时 内不进食。91. 根据权利要求87-90中任一项所述的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。92. 根据权利要求87-91中任一项所述的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。93. 根据权利要求85所述的方法，还包括口服施用芳香酶抑制剂。94. 根据权利要求93所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦。95. 根据权利要求94所述的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用依西美 坦。96. 根据权利要求94或95所述的方法，其中餐后施用依西美坦。97. 根据权利要求94或95所述的方法，其中随餐施用依西美坦。98. 根据权利要求94-97中任一项所述的方法，其中施用约25mg的依西美坦。99. 根据权利要求94-98中任一项所述的方法，其中每日一次施用依西美坦。100. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约10mg的恩替司他。101. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。102. 根据权利要求78-99中任一项所述的方法，其中所述患者施用约lmg至约20mg的恩 替司他。103. 根据权利要求78-102中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他前2小时内不进食。104.根据权利要求78-102中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他前1小时内不进食。105.根据权利要求78-104中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他后2小时内不进食。106.根据权利要求78-104中任一项所述的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替 司他后30分钟内不进食。107.根据权利要求78-106中任一项所述的方法，其中所述患者在进食情况下食用高脂 肪膳食。108. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在 进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他时恩替司他的Cmax增加。109. -种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替司他，其中与在 禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他时恩替司他的Tmax增加。
【专利摘要】本文描述了用于治疗受试者的癌症的方法。具体地，提供了用于使用恩替司他和EGFR抑制剂的组合治疗肺癌，或者使用恩替司他和芳香酶抑制剂的组合治疗乳腺癌的方法。进一步地，食物效应对于口服施用恩替司他是明显的。
【IPC分类】A61K31/4406
【公开号】CN105492007
【申请号】CN201480038420
【发明人】R·古德诺, P·奥登特里科
【申请人】欣达克斯制药公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年5月2日
【公告号】EP2991650A1, WO2014179738A1
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