用于管理恶心和呕吐的组合物的制作方法
用于管理恶心和呕吐的组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求在2013年7月22日提交的第61/856,971号美国临时申请的权益，该申 请W引用的方式整体并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明一般设及药物组合物和剂量系统，例如可用于管理恶屯、和呕吐，例如用于 预防和/或治疗怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的药物组合物和剂量系统。
【背景技术】
[0004] 怀孕恶屯、和呕吐(NVPK又称为"晨吐"）是十分常见的。它不同严重程度地苦恼着 50 %至80 %的孕妇。
[000引通常在怀孕的前4周至16周内发生，大约20%的妇女将继续经受更长时间段的 NVP。一些妇女可能遭受NVP直到怀孕结束。恶屯、和呕吐可W具有严重的不利影响。如果足够 严重，NVP可W引起脱水连同相关的盐和维生素失衡。运些和其它影响可W对妇女的健康和 她婴儿的幸福有害。在其最严重的形式下，NVP可W使自身表现为妊娠剧吐（影响0.5%至 2%怀孕的有潜在生命威胁的病状），其特征在于长期呕吐、干呕、严重脱水W及需要住院治 疗的体重减轻。
[0006] 在加拿大市场上W商品名Diciectin?销售并且在美国市场上W商品名 Diclegis?销售的班巧酸多西拉敏/盐酸化唉醇(各IOmg)的延迟释放组合是在加拿大和美 国唯一被批准用于治疗NVP的药品。它用于治疗NVP的安全性和有效性被医学界认可，并且 已经长期确立了其在整个怀孕过程中的安全性。
[0007] 尽管如此，仍存在对开发用于管理恶屯、和呕吐（例如在NVP中）的新型药物组合物、 剂量系统和剂型的需求。
[0008] 本说明书引用了许多文献，该文献的内容W引用的方式整体并入本文。 发明概要
[0009] 本发明设及药物组合物和剂量系统，W及相关的方法、用途和试剂盒。该药物组合 物、剂量系统、方法、用途和试剂盒可W用于例如管理恶屯、和呕吐，例如用于预防和/或治疗 怀孕恶屯、和呕吐(NVP)。
[0010] 在一个方面中，本发明提供一种药物剂量系统，其包含：
[0011] (a)约5至约40mg下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生 物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0012] (b)约5至约SOmg下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生 物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[001引 （C)约20至约IOOmg的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0015] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0016] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的剂量系 统，该系统包含：
[0017] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0018] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0019] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0021] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0022] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其基本上由W下组成：
[0023] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0024] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0025] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0027] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0028] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的方法，该 方法包括向有需要的人类受试者施用：
[0029] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0030] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0031] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
(I)
[0033] 其中R是径基、憐酸醋基或或其药学上可接受的盐。
f
[0034] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状 的用途：
[0035] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0036] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0037] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0039] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0040] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途：
[0041] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0042] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0043] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
(I)
[004引其中R是径基、憐酸醋基
或其药学上可接受的盐。
[0046] 在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
[0047] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0048] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0049] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0051] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐，
[0052] 该组合物用于减轻NVP的症状。
[0053] 在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
[0054] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[005引（b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0056] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0058]其中R是径基、憐酸醋基或 或其药学上可接受的盐， ，
[0059 ]该组合物用于制备用来减轻NVP的症状的药剂。
[0060]在一个实施方案中，R是径基。在另一个实施方案中，R是憐酸醋基。
[0061 ]在一个实施方案中，上述系统包含约5至约35mg的（i )多西拉敏、（i i)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0062] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约30mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0063] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0064] 在另一个实施方案中，上述系统包含约10至约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。
[0065] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii) 其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0066] 在另一个实施方案中，上述系统包含约IOmg的（i)多西拉敏、（i i)其类似物、（i i i) 其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0067] 在一个实施方案中，上述多西拉敏的盐是班巧酸多西拉敏。
[0068] 在一个实施方案中，上述系统包含约5至约70mg的（i )化唉醇、（i i )其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0069] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约50mg的（i)化唉醇、（i i)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0070] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约30mg的（i)化唉醇、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[00川在另一个实施方案中，上述系统包含约5mg至约20mg的（i川比唉醇、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[007引在另一个实施方案中，上述系统包含约IOmg至约20mg的（i)邮唉醇、（ii)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。
[0073] 在另一个实施方案中，上述系统包含约IOmg的（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其 衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0074] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20mg的（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其 衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0075] 在一个实施方案中，上述系统包含盐酸化唉醇。
[0076] 在一个实施方案中，上述系统包含至少约20mg的一种或多种式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐。
[OOW]在一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约90mg的一种或多种式（I)的化合 物或其药学上可接受的盐。
[0078] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约SOmg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0079] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约60mg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0080] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约50mg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0081] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约40mg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0082] 在另一个实施方案中，上述系统包含约30至约50mg的一种或多种式（I)的化合物 或其药学上可接受的盐。
[0083] 在另一个实施方案中，上述系统包含约30mg的一种或多种式（I)的化合物或其药 学上可接受的盐。
[0084] 在另一个实施方案中，上述系统包含约40mg的一种或多种式（I)的化合物或其药 学上可接受的盐。
[0085] 在另一个实施方案中，上述系统包含约50、60、70、80或90111旨的一种或多种式（1)的 化合物或其药学上可接受的盐。
[0086] 在一个实施方案中，上述(a)、（b)和(C)是在相同的药物组合物中。在另一个实施 方案中，上述(a)、(b)和(C)是在多种药物组合物中。
[0087] 在一个实施方案中，上述系统包含立即释放组分和延迟释放组分。
[0088] 在一个实施方案中，上述立即释放组分包含(a)和(b)。
[0089] 在一个实施方案中，上述延迟释放组分包含(a)、（b)和(C)。
[0090] 在一个实施方案中，上述系统进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0091] 在一个实施方案中，上述系统包含一种或多种口服剂型。在另一个实施方案中，上 述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂或可流动粉剂形式。
[0092] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的方 法，该方法包括向有需要的人类受试者施用上述系统。
[0093] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状 的用途。
[0094] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻人类受试者中的恶屯、和 呕吐症状的药剂的用途。
[0095] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症 状。
[0096] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻人类受试者中的恶屯、和 呕吐症状的药剂。
[0097] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的方法，该 方法包括向有需要的人类受试者施用上述系统。
[0098] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状 的用途。
[0099] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途。
[0100] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状。
[0101] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻人怀孕恶屯、和呕吐 (NVP)的症状的药剂。
[0102] 本发明的其它目的、优点和特征将在阅读其具体实施方案的W下非限制性描述后 变得更加明显，运些描述仅W举例方式参照附图而给出。
[0103] 附图简述
[0104] 在附图中：
[0105] 图1示出了在施用Diclectin?后的指示时间点下受试者中的多西拉敏和化P (5-憐酸化唉醒，一种化唉醇代谢物）的平均血浆水平（左轴）与怀孕-呕吐与恶屯、独特量化 (PU犯)评分(其代表NVP的严重度)的结果的关系曲线；
[0106] 图2示出了给药后0-12小时期间的化P浓度(通过曲线下面积AUC测量）的盒形图W 及针对不同受试者组的单因素 ANOVA分析的结果;PA-DR=两个Diclec.tin?片剂，每个片剂 包含1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg化唉醇-肥1的延迟释放制剂;PLP = -个Diclectin?片剂 加1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg化唉醒-5/ -憐酸醋的口服溶液;P化=一个Diclectin?片剂 加 IOmg班巧酸多西拉敏和IOmg化唉醒-肥1的口服溶液;R5P = -个Diclectin?片剂加 IOmg 班巧酸多西拉敏、IOmg化唉醇-HCl和40mg核黄素-5-憐酸醋（I)的口服溶液；
[0107] 图3示出了给药后0-2小时期间的PLP浓度(通过曲线下面积AU切则量）的盒形图W 及针对不同受试者组的单因素 ANOVA分析的结果;PA-IR=等效于两个Diclectin?片剂但 是呈立即释放形式的2 0 m g班巧酸多西拉敏和2 0 m g化唉醇-H C1的溶液；P L P = -个 D沁lectin狼片剂加 IOmg班巧酸多西拉敏和IOmg化唉醒-5/-憐酸醋的口服溶液;P化=一个 Diclectin?片剂加10 m g班巧酸多西拉敏和10 m g化唉醒-H C1的口服溶液；R 5 P = -个 Diclectin渡片剂力日1 Omg班巧酸多西拉敏、1 Omg邮唉醇-HCl和40mg核黄素-5-憐酸醋（。的 口服溶液；
[010引图4示出了在W下各项中的化P血浆浓度的比较：（1)服用两个Diclectin⑩片剂 (PA-DR;呈延迟释放形式的20mg班巧酸多西拉敏和20mg化唉醇-HCl)的健康妇女；（2)服用 呈立即释放形式的等效剂量(PA-IR;20mg班巧酸多西拉敏和20mg化唉醇-HCl的口服溶液） 的健康妇女；W及（3)服用一个Diclectill?片剂（呈延迟释放形式的IOmg班巧酸多西拉敏 和IOmg化唉醇-肥1)加 IOmg班巧酸多西拉敏、IOmg化唉醇-肥巧日40mg核黄素-5-憐酸醋的口 服溶液(立即释放)（新型）的健康妇女；
[0109] 图5示出了核黄素、黄素单核巧酸(FMN)和黄素腺嚷岭二核巧酸(FAD)之间的代谢 相互关系。核黄素可W通过核黄素激酶的催化活性(在ATP的存在下）酶促转化为FMN，并且 FAD可W通过核巧酸内焦憐酸酶/憐酸二醋酶化NPP1_3)酶促转化为FMN。
[0110] 发明公开
[0111] 在本文所描述的研究中，本发明人已证明包含黄素单核巧酸(FMN，又称为核黄素- 5-憐酸醋或R5P，核黄素的一种代谢物）W及多西拉敏与化唉醇的组合的剂量系统相对于包 含多西拉敏与化唉醇(和/或其代谢物）的组合但缺少FMN的剂量系统展现出改善的药代动 力学曲线。更具体地说，使用FMN被证明引起代谢物化唉醒-5/-憐酸醋(PLP)的药代动力学 的改善(例如，更快地出现在血浆中）。已经证实了多西拉敏和化P的血浆水平与NPV的症状 的严重度负相关（图1)，运提供了化P是化唉醇的活性代谢物的证据，并且还提供了可靠的 预测，运就是改善的药代动力学将改善减少NVP的症状的功效。与施用FMN相反，施用PLP(或 化唉醒(PYL)，化唉醇的另一 种代谢物)连同多西拉敏与化唉醇的组合不产生运样的改善 (例如，PLP的更快出现时间）。因此确定，施用FMN使得化P的药代动力学发生改善，而运没有 通过直接施用PLP本身获得。
[0112] 核黄素是辅因子FMN和黄素腺嚷岭二核巧酸（FAD)的前体。FAD和FMN用作某些酶 (例如设及能量代谢的还原-氧化酶)的辅因子。FMN是在细胞和组织中发现的主要核黄素形 式。图5描绘了核黄素、黄素单核巧酸(FMN)和黄素腺嚷岭二核巧酸(FAD)之间的代谢相互关 系。核黄素通过核黄素激酶的催化活性(在ATP的存在下)酶促转化为FMN，并且FAD通过核巧 酸内焦憐酸酶/憐酸二醋酶化NPP1_3)酶促转化为FMN。因此，FMN可W直接施用，或经由施用 前体核黄素或代谢物FAD间接施用，该前体和代谢物然后在正常代谢条件下酶促转化为 FMNo
[0113] 因此，本发明设及=种生物活性剂的组合：（1)多西拉敏组分(或化合物），即下列 中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物 和(ViKi)至(V)中任一种的盐；（2)化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i川比 唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种 的盐;和（3)核黄素化合物，即核黄素或其辅因子(FMN或FAD)或其盐，W及该组合用于管理 恶屯、和呕吐，例如用于预防和/或治疗NVP的用途。如本文所使用，"生物活性剂"意指化合物 本身或其代谢物在被施用至受试者时对某些细胞展现出一种或多种生物效应。
[0114] 因此，在第一方面中，本发明提供一种剂量系统，其包含：
[0115] (a)约5至约40mg的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉 敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的 盐；
[0116] (b)约5至约SOmg的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐； 和
[0117] (C)至少约20mg的一种或多种式（I)的化合物
[0119] 其中R是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或 或其药学上可接受的盐。
,
[0121] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其包含：
[0122] (a)约5至约40mg的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉 敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的 盐；
[0123] (b)约5至约SOmg的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐； 和
[0124] (C)至少约20至约IOOmg的一种或多种式（I)的化合物
[0126] 其中R是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
或其药学上可接受的盐。
[0128] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的剂量系 统，该系统包含：
[0129] (a)有效量的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0130] (b)有效量的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0131] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0133] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0135] 或其药学上可接受的盐。
[0136] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其基本上由W下组成：
[0137] (a)有效量的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0138] (b)有效量的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0139] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0141] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0143] 或其药学上可接受的盐；W及
[0144] (d) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0145] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其由W下组成：
[0146] (a)有效量的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0147] (b)有效量的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0148] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0150] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0152] 或其药学上可接受的盐；W及
[0153] (d) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0154] 在另一个方面中，本发明提供一种双重释放剂量系统，其包含：（a)有效量的多西 拉敏组分，即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；（b)有效量的化唉醇组分，即下列中的一种 或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至 (V)中任一种的盐;和(C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0156] 其中R是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)，或
[0158] 所述双重释放口服剂量系统包含：
[0159] (A)立即释放组分，其包含(a)、（b)和/或(C);和
[0160] (B)延迟释放组分，其包含(a)、（b)和/或(C)，
[0161] 其中立即释放组分用于实现在胃肠道内释放含于其中的（a)、（b)和/或（C)，运是 在从延迟释放组分释放(a)、（b)和/或(C)之前开始。
[0162] 在整个本说明书中，术语"（a)"或"成分(a)"用于指"多西拉敏组分"或"多西拉敏 化合物"，术语"（b)"或"成分(b)"用于指"化唉醇组分"或"化唉醇化合物"，且术语"（c)"或" 成分(C)"用于指式I的化合物或其盐。
[0163] 如本文所使用，术语"多西拉敏组分"（或"多西拉敏化合物"）是指多西拉敏、多西 拉敏类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。如本文所使用，术语"化唉醇组分"（或"化唉醇 化合物"）是指化唉醇、化唉醇类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。
[0164] 如本文所使用，术语"类似物"或"衍生物"是指具有与"母体"化合物(例如，多西拉 敏或化唉醇）的结构类似的结构，但在结构上不同于母体化合物(例如，由不同元素的原子 替代一个或多个原子、存在或不存在特定基团等）的不同化合物。类似物/衍生物通常展现 出与"母体"化合物的总体生物效应类似的总体生物效应，但可W在一种或多种物理化学 和/或药代动力学性质(效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等)上有所不同。
[0165] 如本文所使用，"前药"是指W在施用之后通过代谢过程经历化学转化W转变为实 现所需药理活性（例如，变成活性或更活性的药理剂）的化合物的形式用于施用的化合物 (化合物例如呈失活或显著较无活性的形式）。
[0166] 如本文所使用，"代谢物"是指通过体内代谢过程/途径由第一化合物的生物化学 转化产生的化合物。与第一化合物(其可W是前药或活性剂)相比，代谢物可W在一种或多 种物理化学和/或药代动力学性质（效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等） 上有所不同。如果已知其结构，则可W体外制备运种代谢物并且直接施用给受试者W施加 生物效应。给定代谢物本身可W通过代谢过程/途径发生代谢，从而产生与"第一"代谢物相 比可W在多种或更多种物理化学和/或药代动力学性质上有所不同的一种或多种另外的代 谢物。
[0167] 术语"约"是用于指示运样的数值，其包括被用来测定该数值的设备或方法的固有 误差变化，或涵盖与列举数值相近的数值，例如与列举数值(或列举的数值范围的极值)相 差不超过10%。
[0168] 在一个实施方案中，多西拉敏化合物是多西拉敏。
[0169] 化唉醇类似物、衍生物、前药、代谢物和盐包括例如化唉醇的药学上可接受的醋或 胺、盐酸化唉醇(化唉醇-HCl )、憐酸化唉醇、化唉醒、憐酸化唉醒、憐酸化唉醒巧、盐酸化唉 醒、化唉胺、5-憐酸化唉胺或二盐酸化唉胺。
[0170]在一个实施方案中，化唉醇化合物是式II的化合物，
[017引其中Rl是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P04)，且
[0173] R2 是 CH20H、C 册或邸2畑2
[0174] 或其药学上可接受的盐。
[0175] 在一个实施方案中，化唉醇化合物是化唉醇(PYR)、5-憐酸化唉醇(PYP)、化唉醒 (P化）、5-憐酸化唉醒(PLP)、化唉胺(PYM)、5-憐酸化唉胺(PMP)和/或PYR、PYP、P化、PLP、PYM 和/或PMP的药学上可接受的盐。
[0176] 如本文所使用，术语"药学上可接受的盐"是指保留母体化合物的生物活性并且不 是生物上或其它方面不期望的化合物(活性成分）的盐，即，是一种类型的盐和/或是W对受 试者无毒的量使用。在怀孕的人类女性受试者的情况下，药学上可接受的盐的浓度对胚胎 或胎儿没有毒性（即，适用于向怀孕女性施用的药物盐)并且不禁忌用于人怀孕。因此，在用 于施用给怀孕受试者的剂型中，排除具有引起崎形性质的药学上可接受的盐。
[0^7]可W由无机酸和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸加成盐包括但 不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、巧樣酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯横酸盐、硫酸氨 盐、下酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、二葡糖酸盐、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富 马酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、2-径基乙横酸盐(异硫代径酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、 甲横酸盐、烟酸盐、2-糞横酸盐、草酸盐、栋桐酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、酒石酸盐、硫氯酸盐、憐酸盐、谷氨酸盐、碳酸氨盐、对 甲苯横酸盐W及十一烧酸盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。衍 生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酬酸、草酸、苹果酸、丙二酸、班巧酸、马来酸、富 马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水杨酸等。可 W用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如:无机酸，例如盐酸、氨漠酸、硫 酸和憐酸；W及有机酸，例如草酸、马来酸、班巧酸和巧樣酸。在一个实施方案中，多西拉敏 的药学上可接受的盐为班巧酸多西拉敏。
[0178] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其包含：
[0179] (i)约5至约40mg的班巧酸多西拉敏；
[0180] (ii)约5至约SOmg的盐酸化唉醇(化唉醇肥1);和
[0181] (iii)约20至约IOOmg的一种或多种式（I)的化合物
[0183] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
或其药学上可接受的盐。 ，
[0185] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的剂量系 统，所述系统包含：
[0186] (i)班巧酸多西拉敏；
[0187] 。1川比唉醇肥1;和
[0188] (i i i) 一种或多种式（I)的化合物
[0190] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0192] 或其药学上可接受的盐。
[0193] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其基本上由W下组成：
[0194] (i)班巧酸多西拉敏；
[0195] 。1川比唉醇肥1;和
[0196] (iii) 一种或多种式(I)的化合物
[0198] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0200] 或其药学上可接受的盐；W及
[0201] (iv) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0202] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其由W下组成：
[0203] (i)班巧酸多西拉敏；
[0204] 。1川比唉醇肥1;和
[0205] (i i i) 一种或多种式（I)的化合物
[0207] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0209] 或其药学上可接受的盐；W及
[0210] (iv) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0211] 在另一个方面中，本发明提供一种双重释放剂量系统，其包含：
[0212] (i)班巧酸多西拉敏；（ii)化唉醇HCl和(iii)一种或多种式(I)的化合物
[0214] 其中R是哲基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0216] 所述双重释放口服剂量系统包含：
[0217] (A)立即释放组分，其包含和/或（iii);和
[0218] (B)延迟释放组分，其包含和/或（iii),
[0219] 其中立即释放组分用于实现在胃肠道内释放和/或（iii),运是在从延迟 释放组分释放(i)、（ii)和/或（iii)之前开始。
[0220] 在一个实施方案中，上述系统提供约30至约40mg，在另一个实施方案中约30、35或 40mg的最大日剂量的W下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其 丈h rm. O
[0221] 在一个实施方案中，上述系统提供约5mg至约40mg，在另一个实施方案中约10至约 SOmg(例如约10、15、20、25或30mg)的日剂量的W下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其 前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，上述系统提供约40mg的日剂量的W下物质： 多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
[0222] 在一个实施方案中，上述系统提供约60至约80mg，在另一个实施方案中约SOmg的 最大日剂量的W下物质:化唉醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
[0223] 在一个实施方案中，上述系统提供约5mg至约80mg(例如约5、10、15、20、25至约30、 35、40、45、50、55、60、65、70、75或80111旨)的日剂量的^下物质：邮唉醇、其类似物、其衍生物、 其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，上述系统提供约20至60mg，在另一个实施 方案中约4〇mg的日剂量的W下物质：化唉醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或 其盐。
[0224] 在一个实施方案中，上述系统提供约40mg至约200mg(例如约40、45、50、55或60至 约80、85、90、95、100、110、120、130、140、150或160111邑）日剂量的式1的化合物或其盐。在一个 实施方案中，上述系统提供约40至lOOmg，在另一个实施方案中约SOmg的日剂量的式I的化 合物或其盐。
[0225] 在一个实施方案中，上述系统为每日一次的系统。在另一个实施方案中，上述系统 为每日两次的系统。
[0226]
[0227] 调整剂量方案W经由施用有效量(例如预防或治疗有效量)的成分(a)、（b)和 (C)来提供最佳的预防/治疗反应。有效量是其中成分(a)、（b)和(C)的预防或治疗有益作用 (例如减轻NVP的一种或多种症状)胜过其任何毒性或有害作用的量。在一个实施方案中，对 于成分(C)来说，有益作用包括诱导受试者中的化P的血浆水平更快地增加(相对于没有被 施用成分(C)的对照受试者）。针对施用给怀孕的人类女性受试者，活性剂的有效量应使得 其对胚胎或胎儿无毒。
[0228] 在一个实施方案中，剂量系统包含约40mg或更少（例如，约25、20、15mg或更少）的 多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，剂量系统 包含约30mg或更少(例如，约25、20、15mg或更少）的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、 其代谢物和/或其盐，在多个实施方案中，介于约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15111邑至约16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30111邑之间。在一个实施方案中，剂量系统包 含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或2〇111旨的多西拉敏、其类似物、其衍生 物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如班巧酸多西拉敏）。在一个实施方案中，剂量系统包含 多西拉敏或其盐，在另一个实施方案中为班巧酸多西拉敏。
[0229] 在一个实施方案中，剂量系统包含约SOmg或更少（例如，约75、70、65、60、55、50mg 或更少）的化唉醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，在多个实施方案中， 介于约 0.5、1、5、10、15、20、25、30111邑至约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80111邑之间。在一个 实施方案中，剂量系统包含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或2〇111邑的化唉 醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如化唉醇、P化、PYP、PLP、PYM和/或 PMP)。在一个实施方案中，剂量系统包含化唉醇或其盐，在另一个实施方案中为化唉醇-HCl。
[0230] 在一个实施方案中，剂量系统包含至少约20mg的式I的化合物或其盐。在一个实施 方案中，剂量系统包含至少约21、22、23、24、25、26、27、28、29或3〇111旨的式1的化合物或其盐。 在一个实施方案中，剂量系统包含约IOOmg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方 案中，剂量系统包含约95mg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方案中，剂量系统 包含约90mg或更少的式I的化合物或其盐。在 另一个实施方案中，剂量系统包含约SOmg或更 少(例如，约75、70、65、60、55、50111肖或更少）的式1的化合物或其盐，在多个实施方案中，介于 约20、25、30mg至约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80111邑之间。在一个实施方案中，剂量系 统包含约 20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50111旨的一种或多种式1的化 合物或其盐。在一个实施方案中，剂量系统包含式I的化合物(其中R是OH)或其盐。 巧231] 赋形剂
[0232]可W用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制生物活性成分(a)、（b)和(C)。如本 文所使用，"赋形剂"具有其在本领域中的普通含义，并且是剂型（例如口服剂型）中的自身 不是生物活性成分(药物)的任何成分。赋形剂包括例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、增 稠剂、崩解剂、增塑剂、涂层、阻挡层制剂、润滑剂、稳定剂、延迟释放剂和其它组分。如本文 所使用，"药学上可接受的赋形剂"是指不干扰活性成分的生物活性的有效性并且对受试者 无毒的任何赋形剂，即，是一种类型的赋形剂和/或W对受试者无毒的量使用。在怀孕的人 类女性受试者的情况下，药学上可接受的赋形剂还对胚胎或胎儿没有毒性，即适用于施用 给怀孕女性的药物赋形剂（即，基于该赋形剂的类型和/或量）。因此，在用于施用给怀孕受 试者的剂型中，排除具有引起崎形性质和/或禁忌用于怀孕的药学上可接受的赋形剂。赋形 剂是本领域中熟知的，并且本系统不受限于运些方面。参见例如Remington ' S Pharmaceutical Sciences，第 18版，A.Gennaro编辑，Mack Pub.Co.化aston，F*a.，1990)，第 88-91章。在某些实施方案中，剂型的一种或多种制剂包括赋形剂，包括例如且不限于一种 或多种粘合剂(粘合试剂）、增稠剂、表面活性剂、稀释剂、延迟释放剂、着色剂、填充剂、崩解 剂/溶解促进剂、润滑剂、增塑剂、娃石流动调节剂、助流剂、抗结块剂、抗粘剂、稳定剂、抗静 电剂、溶胀剂和其任何组合。如那些技术人员将认识到的，单一赋形剂可W-次实现多于两 种功能，例如可W用作粘合剂和增稠剂。如那些技术人员还将认识到的，运些术语不必是互 斥的。
[0233] 可在此制剂中采用的有用稀释剂（例如填充剂）可W包括例如且不限于：憐酸二 巧、二憐酸巧、碳酸巧、硫酸巧、乳糖、纤维素、高岭±、氯化钢、淀粉、糖粉、胶体二氧化娃、氧 化铁、氧化侣、滑石、胶体二氧化娃、微晶纤维素、娃化微晶纤维素和其组合。可W大量添加 至具有最小药物剂量的片剂中W产生具有适当大小和重量的片剂的填充剂包括交联簇甲 基纤维素钢NF/EP(例如，Ac-Di-Sol);无水乳糖NF/EP(例如，Pharmatose? D化21);和/或 聚维酬USP/EP。在一个实施方案中，稀释剂或填充剂为微晶纤维素。
[0234] 在此类制剂中可采用的粘合剂材料可W包括例如且不限于:淀粉(包括玉米淀粉 和预凝胶淀粉）、明胶、糖(包括薦糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖）、聚乙二醇(PEG)、聚维酬、蜡W 及天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶海藻酸钢）、聚乙締化咯烧酬、纤维素聚合物(例如，径丙 基纤维素、径丙基甲基纤维素、甲基纤维素、径乙基纤维素、簇甲基纤维素）、胶体二氧化娃 NF/EP(例如，Cab-O-Si 1? M5P)、娃化微晶纤维素（SMCC)例如娃化微晶纤维素 NF/EP(例如 Prosolv? SMCC 90)，W及二氧化娃、其混合物等）、娃酸儀侣(veegum)和其组合。
[0235] 在此类制剂中可采用的有用润滑剂可W包括例如:菜巧油、栋桐硬脂酸甘油醋、氨 化植物油（I型）、氧化儀、硬脂酸儀、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、月桂基硫酸钢、硬脂酸富 马酸钢、硬脂酸、滑石W及硬脂酸锋、山斋酸甘油醋、月桂基硫酸儀、棚酸、苯甲酸钢、乙酸 钢、苯甲酸钢/乙酸钢(组合）、化亮氨酸、硬脂酸巧、硬脂酷富马酸钢、其混合物等。在一个实 施方案中，润滑剂为硬脂酸儀。
[0236] 在运些组合物中可采用的增量剂可W包括例如：微晶纤维素，例如AVICEL殺 (FMC公司）或￡曲《：0(：技1^?'^611(1611公司），其还具有粘合剂性质；憐酸二巧，例如 EMCOMPRESS?(Mendell公司）；硫酸巧，例如COMPACT民OL?(Mendell公司）；和 淀粉例如Starch 1500; W及聚乙二醇(CA民BOWAX?)。
[0237] 在此类制剂中可采用的合适崩解剂或溶解促进剂可W包括但不限于:淀粉、粘±、 纤维素、海藻酸盐、树胶、交联聚合物、胶体二氧化娃、酶原、其混合物等，例如交联簇甲基纤 维素钢CAODI-SOL麼；)、交联簇甲纤维素钢、径乙酸淀粉钢（EXPLOTAB愈、PRIMO JEL?)交联聚乙締聚化咯烧酬(PLASONE-XL⑩)、氯化钢、薦糖、乳糖W及多元醇/糖 醇(例如甘露醇和山梨醇）。在一个实施方案中，崩解剂为交联簇甲纤维素钢。
[0238] 在此类制剂中可采用的抗粘剂和助流剂可W包括滑石、淀粉(例如，玉米淀粉）、纤 维素、二氧化娃、月桂基硫酸钢、胶体二氧化娃和金属硬脂酸盐等。
[0239] 娃石流动调节剂的实例包括胶体二氧化娃、娃酸儀侣和瓜尔胶。在一个实施方案 中，娃石流动调节剂为二氧化娃。
[0240] 在此类制剂中可采用的合适的表面活性剂包括药学上可接受的非离子型、离子型 和阴离子型表面活性剂。表面活性剂的一个实例为月桂基硫酸钢。如果需要，待施用的药物 组合物还可W含有少量无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钢、山梨醇 酢单月桂酸醋、S乙醇胺乙酸钢、S乙醇胺油酸醋等。如果需要，还可W添加调味剂、着色剂 和/或甜味剂。
[0241] 稳定剂的实例包括阿拉伯胶、白蛋白、聚乙締醇、海藻酸、膨润±、憐酸二巧、簇甲 基纤维素、径丙基纤维素、胶体二氧化娃、环糊精、单硬脂酸甘油醋、径丙基甲基纤维素、= 娃酸儀、娃酸儀侣、丙二醇、海藻酸丙二醇醋、海藻酸钢、己西栋桐蜡、黄原胶、淀粉、硬脂酸 醋、硬脂酸、硬脂酸单甘油醋和硬脂醇。在一个实施方案中，稳定剂为=娃酸儀。
[0242] 任选地，可W添加增稠剂W提供具有精确定时崩解行为的剂型（例如片剂）。该剂 型任选地W足够缓慢而允许其容易地吞咽，但足够快W在60秒内得到优良的水悬浮液的速 率崩解。增稠剂可W是例如滑石USP/EP、天然树胶(例如瓜尔胶或阿拉伯胶)或纤维素衍生 物，例如微晶纤维素 NF/EP(例如，Avicel? PH 102)、甲基纤维素、乙基纤维素或径乙基纤维 素。有用的增稠剂为径丙基甲基纤维素，一种可W W各种粘度等级获得的佐剂。
[0243] 类似地，在此类制剂中可采用的合适增塑剂包括：乙酷化单甘油醋；巧樣酸烷基 醋;削§酸；乙醋(TEC);乙酷基巧樣酸S乙醋(ATEC;其沸点比TEC高而挥发性比TEC低）；巧 樣酸S下醋(TBC);乙酷基巧樣酸S下醋(ATBC;其与PVC和氯乙締共聚物相容）；巧樣酸S辛 醋(T0C;其还用于树胶和控制释放药品）；乙酷基巧樣酸S辛醋(ATOC);巧樣酸S己醋(THC; 其与PVC相容，还用于控制释放药品）；乙酷基巧樣酸S己醋(AT肥;其与PVC相容）；下酷基巧 樣酸S己醋(BTHC，〇-下酷基巧樣酸S己醋；其与PVC相容）；巧樣酸S甲醋(TMC;其与PVC相 容）；烷基横酸苯醋、聚乙二醇(PEG)、PbsACRYL?(甘油单醋和甘油二醋(GMS)与增塑剂 (巧樣酸S乙醋）的20 %乳液)或其任何组合。任选地，增塑剂可W包含巧樣酸S乙醋NF/EP。
[0244] 在实施方案中，上述剂量系统进一步包含：填充剂或粘合剂、崩解剂或溶解促进 剂、润滑剂、娃石流动调节剂W及稳定剂。在一个实施方案中，填充剂或粘合剂为微晶纤维 素。在一个实施方案中，崩解剂或溶解促进剂为交联簇甲纤维素钢。在一个实施方案中，润 滑剂为硬脂酸儀。在一个实施方案中，娃石流动调节剂为二氧化娃。在一个实施方案中，稳 定剂为=娃酸儀。 巧24引 立即和延迟释放
[0246] 在一个实施方案中，剂量系统包含立即释放组分和延迟释放组分(双重释放剂量 系统）。
[0247] 在一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含相同的多西拉敏、其类似 物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢 物和/或其盐的相同组合）。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同 的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生 物、其前药、其代谢物和/或其盐的不同组合）。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟 释放组分仅包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐中的一种。在一个 实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含班巧酸多西拉敏。在一个实施方案中， 只有立即释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在另 一个实施方案中，只有延迟释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物 和/或其盐。
[024引在一个实施方案中，上述立即释放组分和/或延迟释放组分包含化唉醇(PYR)和/ 或另一种成分，例如PYR的一种或多种代谢物，例如PYP、PYL、化P、PYM和/或PMP或其药学上 可接受的盐。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含化唉醒。在一个实 施方案中，化唉醇的药学上可接受的盐为化唉醇HC1。在一个实施方案中，立即释放组分和 延迟释放组分包含相同的化唉醇、其代谢物或其盐(或化唉醇、其代谢物和/或其盐的相同 组合）。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同的化唉醇、前药、其代 谢物或其盐(或化唉醇、其前药和/或其代谢物和/或其盐的不同组合）。在一个实施方案中， 只有立即释放组分包含(i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢 物和/或(ViKi)至(V)中任一种的盐。在另一个实施方案中，只有延迟释放组分包含（i)化 唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一 种的盐。例如，立即释放组分和/或延迟释放组分可W包含PYR、PYL、化P、PYM或PMP、或PYP或 其任何组合（例如，PYR+P化、PYR+化P、PYR+PYM、PYR+PMP、PYR+PYP、PYL+化P、PYL+PYM、P 化+ PMP、PLP+PYM、化P+PMP、P化+PYP、PYR+P化+PLP、PYR+P化+PYM、PYR+P化+PMP、P化+PLP+PYM、 PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PLP+PYP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PYP等）。
[0249] 在一个实施方案中，上述立即释放组分和/或延迟释放组分包含式I的化合物。在 一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含式I的化合物。在另一个实施方案中， 仅立即释放组分包含式I的化合物。在另一个实施方案中，仅延迟释放组分包含式I的化合 物。
[0250] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和（C)，且延迟释放组分 (B)包含成分(a)、化)和山）。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、化)和山）， 且延迟释放组分(B)包含成分(a)和（b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分 (a) 、（b)和（C)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分 (A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(C)。在一个实施方案中，立 即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)。在一个实施方案 中，立即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)。在一个实 施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(C)。
[0251] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释 放组分(B)包含成分(b)和(C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且 延迟释放组分(B)包含成分(曰)和山）。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和 (b) ，且延迟释放组分(B)包含成分(C)。
[0252] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和（C)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(C)，且延迟释 放组分(B)包含成分(b)和(C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(C)，且 延迟释放组分(B)包含成分(a)和(b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和 (C)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)。
[0253] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和（C)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(C)，且延迟释 放组分(B)包含成分(a)和(C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(C)，且 延迟释放组分(B)包含成分(a)和化）。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和 (C)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)。
[0254] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)，且延迟释放组分(B)包含成分 (a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a),且延迟释放组分(B)包 含成分(b)和(C)。
[0255] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)，且延迟释放组分(B)包含成分 (a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分化），且延迟释放组分(B)包 含成分(a)和(C)。
[0256] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(C)，且延迟释放组分(B)包含成分 (a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(C)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)和(b)。
[0257] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、(b)和(C)。在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含多西拉敏或其盐(例如， 班巧酸多西拉敏）W及化唉醇或其盐(例如化唉醇-HCl)，并且延迟释放组分(B)包含多西拉 敏(例如，班巧酸多西拉敏)或其盐、邮唉醇或其盐(例如化唉醇-HCl似及式I的化合物(例 如其中R为OH的式I的化合物或其盐）。
[0258] 在一个实施方案中，剂量系统包含一种或多种剂型。在一个实施方案中，剂量系统 包含至少两种剂型。在一个实施方案中，剂型中的至少两种是相同的，即相同的成分、相同 的剂量、相同的赋形剂、相同的单位形式(例如片剂）。在另一个实施方案中，所有口服剂型 都是相同的。在一个实施方案中，不同口服剂型中的每一种均包含鉴定特征(例如，形状、大 小、颜色、鉴定标记、其任何组合），W使得所述不同的剂型可W彼此区分开来。
[0259] 在另一个方面中，本发明提供包含如上文所定义的成分(a)、（b)和（C)的剂型。在 一个实施方案中，剂型是口服剂型。术语"口服剂型"、"单位剂型"等可互换使用，并且具有 其在本领域中的普通含义（即，是指呈片剂、胶囊剂、囊片、胶丸、凝胶片、丸剂、可流动粉剂 等形式的药物组合物）。
[0260] 在一个实施方案中，成分(a)、（b)和(C)是在相同的组合物中。在另一个实施方案 中，成分(a)、（b)和（C)是在不同的组合物中。例如，成分(a)和(b)可W在第一组合物中，且 成分(C)在第二组合物中，或成分(a)可W在第一组合物中，且成分(b)和（C)在第二组合物 中。
[0261] 立即释放
[0262] 如本文所使用，术语"立即释放组分/组合物"是指具有被配制成在施用后相对短 的时间段内大体上释放所有成分(成分(a)、（b)和/或（C))而没有增强的、延迟的或延长的 释放作用的剂型的组分/组合物。在一些实施方案中，相对短的时间段可W例如在约0.1至 约2小时内，例如约5、10、15、20、30、40、60、90或120分钟。在一些实施方案中，立即释放组分 在施用之后在运样相对短的时间段内从剂型内释放大多数成分，例如至少约50%、60%、 70%、80%、90%、95%或99%的活性成分。例如，在施用之后约15、30或45分钟内可^释放 约80%的成分，如通过标准溶解分析(例如本文所描述的那些)所测量。在一个实施方案中， 立即释放组合物用于实现大体上在胃内的释放(释放至少约80或90% )。 巧26引延迟释放
[0264] 如本文所使用，术语"延迟释放组分/组合物"是指被配制成在向受试者施用后的 最初时间段内具有零或相对低的成分释放(在此之后出现释放）的剂量系统/剂型的组分/ 组合物。该时间段通常是在约0.5至12、18或24小时的范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8 或9小时的范围内，如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，在施用之后的最初时间 段后开始延迟释放，该时间段为约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时，或约4小时至约5 小时，或约5小时至约6小时。在一个实施方案中，延迟释放组合物用于大体上在肠内实现释 放，即，使得在胃中不存在或大体上不存在(小于约1〇%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、 2%或1%)释放。
[0265] 在一个实施方案中，虽然来自剂量系统/剂型的延迟释放组分/组合物在迟于立即 释放组分/组合物的时间点开始溶解，但一旦释放开始，延迟释放组分/组合物的释放模式 与W上描述的立即释放组分/组合物的模式类似。例如，相对短的爆发持续时间（例如小于 60分钟，例如小于约50、40、30、20、15、10或5分钟）可^是立即释放和延迟爆发释放二者的 特征。一旦释放开始，延迟爆发释放可W W大体上不受阻碍的和/或相对快速的方式发生。 在本领域中已知许多用于提供延迟爆发释放的方法，例如通过扩散、溶胀、渗透破裂或腐蚀 (例如，基于药剂和渗入的赋形剂的固有溶解作用）；W下描述了某些方法。 巧266] 释放配合
[0267] 立即释放和延迟释放组分/组合物产生成分的两次依序释放，第一(立即）释放在 施用后很快发生并且第二(延迟)释放稍后出现。成分的第一立即释放与成分的随后延迟释 放之间的时间段可W被称为"释放间隔"。在本发明的单位剂型中，释放间隔通常可W在约 0.5至24、18或12小时的范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时的范围内，如约1、2、 3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，延迟释放在约2小时至约3小时，或约3小时至约4小 时，或约4小时至约5小时，或约5小时至约6小时的时间段后开始。任选地，延迟释放被定时 为在禁食和/或进食受试者的小肠中发现剂型的时间下发生。成分的立即释放可W例如发 生在施用后的约1小时内，例如在约30分钟内或约15分钟内。
[0268] 释放间隔可W在体外或体内测定。虽然药物的血浆浓度可W滞后于胃肠道中的释 放的真实时间，但是释放间隔可W在体内大约确定为由立即释放组分/组合物达到的成分 的C献(即，最大血浆浓度)与由延迟释放组分/组合物达到的成分的C献之间的时间间隔。或 者，可W通过与仅由成分的立即释放达到的血浆浓度相比，由立即释放后的延迟释放引起 的成分的血浆浓度增加来监测释放间隔。
[0269] 还可W使用常用的体外溶解分析来评估释放。通常，通过将剂型（例如片剂)放置 在具有适合揽拌装置的容器中的已知体积的溶解介质中来进行体外溶解分析。在不同时间 下取出介质的等分试样并且分析溶解的活性物质W确定溶解速率。在一种方法中，在37°C 下将剂型(例如片剂)放置于含有900或1000 ml溶解介质的美国药典溶解装置IK奖)的器皿 中。奖速度为50、75或100RPM。针对至少S个(3个)片剂例如6个片剂进行独立测量。溶解介 质可W是中性溶解介质，例如50mM憐酸钟缓冲液(pH7.2)("中性条件"）或水或酸性介质，例 如pH4.5的50mM乙酸钟(或乙酸钢)缓冲液。通常将单位剂型添加到器皿中并且开始溶解。在 指定时间下，例如5、10、15、20、30、45或60分钟，取出介质的等分试样(例如21111)，并且使用 常规分析方法(例如，HPLC)测定溶液中的活性成分的量。
[0270] 举例来说，可W使用如在美国药典(U.S. I^armacopeia)中所描述的装置IK奖)监 测来自单位剂型的药物的立即释放和/或延迟释放，其中通过将一种片剂放入含有1000 ml 释放介质的六个器皿的每个中W37°C的溫度和l(K)rpm的速度来进行溶解。任选地，将0.1N 盐酸的释放介质（pHl.2或4.5)用于阶段1持续2小时，并且在5、10、15、20、30、45、60、90和 120分钟下将被调节至抑6.8的0.2M憐酸S钢缓冲液用于阶段2(缓冲阶段)并通过HPLC分析 药物含量。此外，可W使用本领域中熟知的用于体外溶解分析的各种介质（例如，模拟胃液 (SGF)、模拟肠液(SIF)、模拟进食或禁食条件的变型(针对进食条件为FeSSGF或FeSSIF、针 对禁食条件为化SSGF或化SSI巧等）。
[0271] 实现延迟释放的方法和试剂
[0272] 可W通过使用一种或多种延迟释放剂来实现延迟释放。可W在剂型中使用延迟释 放剂(包括本文所描述的延迟释放剂）的任何组合。延迟释放剂用于增加在从剂型开始释放 前的时间。延迟释放发生前的迟滞期的长度可W通过使用本领域技术人员已知的方法来控 审IJ，例如通过改变延迟释放剂的选择、组合、形式、形状和/或量。
[0273] 可W例如通过用一种或多种延迟释放剂涂布成分或含成分的组合物来制备延迟 释放制剂。在其它情况下，可W使延迟释放剂与成分混合或共溶。例如，可W通过包含一种 或多种与成分组合包含于半透性涂层中的溶胀剂的剂型来实现由渗透破裂引起的延迟释 放。溶胀剂在单位剂型暴露于体液后的体积增加导致半透性涂层破裂。在此类试剂中，溶胀 剂和半透性涂层均可W被视为延迟释放剂。因此，可W通过延迟释放剂的组合实现延迟释 放，其中每种延迟释放剂本身不一定延迟释放。
[0274]可从通过各种方法实现延迟释放，例如溶解、扩散、腐蚀(例如，基于药剂和渗入的 赋形剂的固有溶解作用）和/或破裂(例如，通过溶胀）。常见的机制包括限制药物扩散的聚 合物的整体腐蚀、表面腐蚀(例如，层状药剂的表面腐蚀)或破裂。破裂可W例如通过由水分 的渗透输注引起的溶胀来渗透控制。破裂还可W由发泡剂(例如，巧樣酸/碳酸氨钢)与水或 渗透到剂型中的其它流体的反应引起。可W通过多于一种机制实现从单位剂型释放，包括 延迟释放。例如，释放可W例如通过同时溶胀和扩散、同时扩散和腐蚀W及同时溶胀、扩散 和腐蚀而发生。
[0275] 制备延迟爆发释放制剂的方法在一般技术范围内。实例呈现在本文中并且还可W 见于众多出版物中，包括美国专利号4,865,849、4,871，549、4,897,270、5,017,381、5，110， 597、5,260,068、5,260,069、5,387,421、5,472,708、5,508,040、5,593,697、5,840,329、6， 500,457、6,531，152、6,555，136、6,627,223、6,632,451和7,048,945。
[0276] 或者，可W通过触发信号例如溫度波动或电磁脉冲来引发延迟释放。参见例如美 国专利公开号 2001/6251365、2006/997863、2003/6514481、2006/0057737、2006/0178655、 2006/0121486和2006/0100608。
[0277]两种常见的延迟释放剂类别为"肠溶伴'（允许在胃肠道的特定环境内释放)和"固 定时间"（允许在施用后的"预定"或"固定"时间后释放，而不管胃肠环境如何），其各自在下 文中更详细地讨论。肠溶性延迟释放剂例如允许在某些抑下或在降解酶的存在下释放，降 解酶特征性存在于希望释放的特定胃肠道位置。单位剂型可W包含多于一种任何类别的延 迟释放剂，例如肠溶性延迟释放剂和固定时间延迟释放剂的组合。在另一个实施方案中，延 迟释放剂允许在组合物与体液接触后的预定时间段后释放药物（"固定时间延迟释放"）。不 像肠溶性释放，固定时间释放不受环境pH或酶具体影响。
[0278] 本领域普通技术人员已知许多固定时间延迟释放剂。可用于制备本发明的时间释 放涂层的示例性材料包括例如且不限于:水溶性多糖胶，例如角叉菜胶、岩藻依聚糖、茄替 胶、西黄著胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和黄原胶;多糖胶的水溶性盐，例如海藻酸钢、西黄著 胶钢和茄替胶钢;水溶性径烷基纤维素，其中烷基成员为具有1至7个碳的直链或支链，例如 径甲基纤维素、径乙基纤维素和径丙基纤维素;基于合成水溶性纤维素的成层剂，例如甲基 纤维素和其径烷基甲基纤维素纤维素衍生物，例如选自由径乙基甲基纤维素、径丙基甲基 纤维素和径下基甲基纤维素组成的组的成员；其它纤维素聚合物，例如簇甲基纤维素钢、乙 酸纤维素、乙酸下酸纤维素和乙基纤维素；W及本领域普通技术人员已知的其它材料。可W 用于此目的的其它成膜材料包括聚（乙締化咯烧酬）、聚乙締醇、聚环氧乙烧、明胶和聚乙締 化咯烧酬的混合物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酬、共聚维酬、聚（乙締化咯烧酬)-聚（乙酸乙 締醋）共聚物。可W用于时间释放涂层中的其它材料包括Acryl-EZE?、Eudragit?肥、 化和RS、尼S姑cryl蠻、径丙基纤维素、微晶纤维素 (MCC，来自FMC公司的Avicel?)、聚（乙締 -乙酸乙締醋）（60:40)共聚物化VAC，来自Aldrich畑emical Co.)、甲基丙締酸2-径乙醋 化EMA )、MMA，并且可W包括果胶酸巧。在制药工业内用作赋形剂的物质也可W充当延迟释 放剂。
[0279] 固定时间释放剂型的常见类型包括可腐蚀制剂、经历渗透破裂的制剂或使用延迟 释放机制的任何组合的单位剂型。
[0280] 固定时间延迟释放剂可W任选地通过渗透破裂实现延迟爆发释放。此类RDA的实 例包括溶胀剂、酶原、粘合剂、润滑剂、成膜剂、成孔剂、涂布聚合物和/或增塑剂。
[0281] 通过包含在半透性涂层(例如，乙基纤维素）内含有药物和溶胀剂的经过涂布的单 位剂型的延迟释放组分来实现渗透破裂。可W选择半透性涂层的涂层重量(厚度）W通过渗 透破裂使释放延迟所需的时间段。为了鉴定用于具体延迟的正确涂层重量，可W经由体外 溶解测试具有一系列涂层重量的单位剂型W确定爆发时间。基于运些结果，将选择达到所 需迟滞期的涂层重量。另外，还可W调整涂层中的涂层强度调节剂（例如，滑石）的量和/或 比率。还可W被调节W获得所需的渗透破裂释放的其它制剂变量包括制剂中的溶胀剂层和 溶胀剂和/或填充剂的量。在破裂片剂的情况下，将选择溶胀剂的量W实现目标释放，同时 仍向该片剂提供足够的可压缩性和可接受的低脆性W便制造。
[0282] 在一个实施方案中，剂型可W包含一种或多种"扩散调节剂"，其控制体液向含药 物核屯、中的渗透。示例性扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肤、氨基酸W及药物 科学领域中的普通技术人员已知的其它物质。在一个实例中，固定时间延迟释放剂包含允 许成分在固定时间段后释放的涂层。涂层厚度可W影响液体渗透到制剂中所需要的时间。 例如且不加限制，在约0.5-2.5小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间释放涂层可 W是约200-1000微米厚，并且在约2.5-5.0小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间 释放涂层可W是约1000-3000微米厚。
[0283] 可腐蚀制剂提供固定时间释放制剂的另一个实例。从可腐蚀涂层片剂的释放延迟 可W由本领域普通技术人员通过调节可腐蚀层的涂层重量来调整。为了鉴定正确的涂层重 量，可W经由体外溶解(和/或腐蚀)测试具有一系列涂层重量的片剂W确定爆发时间。可W 影响性能的其它制剂变量包括涂层聚合物类型和粘度的选择。在一个实施方案中，单位剂 型可W包含控制涂层腐蚀速率的一种或多种"腐蚀调节剂"。任何材料或材料的组合均可W 用作腐蚀调节剂。示例性腐蚀和/或扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肤、氨基 酸W及药物科学领域中的普通技术人员已知的其它物质。涂层厚度可W影响腐蚀涂层所需 要的时间。例如且不加限制，在约0.5-2.5小时的固定时间段后提供释放的可腐蚀时间释放 涂层可W是约100-2000微米厚，并且在约2.5-5.0小时的固定延迟期后提供释放的可腐蚀 时间释放涂层可W是约2000-5000微米厚。
[0284] 延迟释放剂可W包含"肠溶性"材料，其被设计成允许在暴露于胃肠道的特征方位 或环境后释放。在一个实施方案中，肠溶性材料是对pH敏感的并且受胃肠道内遇到的pH变 化影响(抑敏感性释放）。肠溶性材料通常在胃PH下保持不可溶，然后允许在下游胃肠道(例 如，通常为十二指肠或有时为结肠）的较高抑环境中释放活性成分。在另一个实施方案中， 肠溶性材料包含酶可降解聚合物，其被存在于下胃肠道特别是结肠中的细菌酶降解。任选 地，用设计成在处于或高于特定抑时在约0-2小时内引起释放的pH敏感性肠溶性材料配制 单位剂型。在各种实施方案中，特定pH可W例如为约4至约7,例如约4.5、5、5.5、6、6.5或7。
[0285] 用于肠溶性释放制剂(例如作为涂层）的材料是本领域中熟知的并且包括但不限 于:纤维素聚合物，例如径丙基纤维素、径乙基纤维素、径甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、 乙酸班巧酸径丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、 乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯=甲酸纤维素和簇甲基纤维素钢;丙締酸聚 合物和共聚物，优选由W下形成:丙締酸、甲基丙締酸、丙締酸甲醋、丙締酸乙醋、甲基丙締 酸甲醋和/或甲基丙締酸乙醋，W及可W用W下商品名购得的其它甲基丙締酸树脂： Acryl-EZE'曠（Colo;rcon，USA)，Eudragit⑥（Rohm Pha;rma;Westerstadt，Ge;rmany)，包括 .垃1出^封1；愈1^300-55和1^00-55(在抑5.5和抑5.5^上可溶）、1?,11(1化径11；厳心100(在抑6.0和 PH6.0W上可溶KEudragit? S(由于具有较高醋化度，在PH7.0和PH7.0W上可溶及 EudragitS⑩N E、R L和R S (具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物）， E S化cry 1?;乙締基聚合物和共聚物，例如聚乙締化咯烧酬、乙酸乙締醋、乙酸乙締邻苯二 甲酸醋、乙酸乙締醋己豆酸共聚物W及乙締-乙酸乙締醋共聚物;酶可降解聚合物，例如偶 氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶;玉米蛋白和虫胶。还可W使用不同肠溶性材料 的组合。还可W应用使用不同聚合物的多层涂层。肠溶性递送系统的性质、制造和设计对于 本领域普通技术人员而言是熟知的。参见例如Bontempo所著的Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)(出版商：Informa Healthcare( 1997年7月25 日）。
[0286] 本领域普通技术人员可W通过改变肠衣涂层重量和组成来调整从肠溶包衣多颗 粒延迟释放前的时间。例如，如果在胃中的时间少于4小时并且希望在剂型离开胃后有一定 的保护时长(1-3小时），则可W制备在施用与药物释放之间提供高达4小时保护的适当水平 的涂层。 巧287] 单位剂型
[0288] 单片剂型。在一个实施方案中，单位剂型在性质上为单片的，例如呈片剂或胶囊剂 或囊片(胶囊型片剂）的形式。单片单位剂型的形状可W变化并且可W例如为圆形、卵圆形、 长形、圆柱形(例如圆盘形)或任何其它几何形状，例如直线形。例如，单位剂型可W具有圆 盘或卵圆形状，或像扁平圆盘或鱼雷的形状。边缘可W是坡口或圆形的。单位剂型本身包含 两个或=个单独的亚单元，例如两种组合物，一种被设计用于活性成分的立即释放，并且第 二种组合物被设计用于成分的延迟释放。在某些实施方案(例如，非单片型实施方案）中，单 位剂型可W作为包含单独组分的试剂盒来提供。
[0289] 多颗粒形式。尽管单位剂型可W为单片实体，但含于单位剂型中的成分不需要呈 单片形式。例如，一种或多种成分可W呈多颗粒形式。呈多颗粒形式的成分例如包含多个含 有药物的珠粒、颗粒或细粒。此类多颗粒形式例如并入作为片剂或胶囊剂的单位剂型中。
[0290] 制剂的片剂/胶囊剂组合-包忍片剂。一种或多种成分可W在单位剂型内W片剂或 胶囊剂形式存在。呈片剂形式的成分可W并入作为胶囊剂的单位剂型中。或者，片剂类型成 分可W用作"包忍"片剂类型单位剂型中的内核。在一个运样的实例中，单位剂型包含多层 片剂，其中成分的内核用于延迟释放，并且一个或多个包含成分的外层用于立即释放。在一 个实施方案中，包含肠溶包衣片剂W提供延迟释放的单位剂型含于含有立即释放制剂的较 大片剂内。
[0291] 胶囊剂型中的延迟释放片剂或胶囊剂。在另一个实例中，延迟释放组分呈片剂或 胶囊剂形式，而立即释放组分呈可流动粉剂形式。成分可W独立配制或组合配制。最终单位 剂型可W呈胶囊剂形式，并且在运样的情况下，延迟释放组分的尺寸和形状可W被定为容 易地容纳于胶囊中，同时还允许包括立即释放组分。如本领域技术人员所理解，延迟释放制 剂的片剂或胶囊剂的尺寸和形状可W经过特定配置W用于运种目的。施用后，单位剂型胶 囊剂释放存在于可流动粉剂中的立即释放成分，并且延迟释放片剂或胶囊剂在稍后时间点 释放成分。
[0292] 在一个实施方案中，单位剂型可W包括多于一种离散和可分离的制剂，其中每种 制剂包含单位剂型的至少一种成分。在运些情况下，制剂可W分开制备，且然后组合成最终 单位剂型。在另一个实施方案中，成分可W共配制W使其物理上不可分离。在一个实施方案 中，立即释放制剂的成分(曰）、化)和山)为粉末，并且单位剂型包含粉末混合物，其中含有成 分(a)的颗粒与含有成分(b)的颗粒和含有成分k)的颗粒混合。在另一个实施方案中，通过 例如喷雾干燥或冷冻干燥将成分(a)、（b)和（C)的共溶液加工成立即释放粉末，其中成分 (a)、（b)和(C)可W-起存在于单一粉末颗粒内。任选地，成分(a)、（b)和(C)可W在此类颗 粒内的固溶体中和/或形成单一连续相。
[0293] 在一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物相对于彼此W层状布置包 含在双重释放剂型中。在另一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物彼此相邻 地包含在双重释放剂型中。
[0294] 在一个实施方案中，双重释放口服剂型包含（i )包含所述延迟释放组合物的核屯、 和Qi)-个或多个大体上包围核屯、的涂层，所述一个或多个涂层包含立即释放组合物。在一 个实施方案中，包围核屯、的涂层包含肠溶涂层，即由如上所定义的肠溶性材料组成的涂层。 在另一个实施方案中，双重释放口服剂型包含（i)包含所述延迟释放组合物的核屯、，所述延 迟释放组合物包含成分(a)、（b)和(C); (ii)包围所述核屯、的肠溶涂层;和（iii)包围所述肠 溶涂层且包含立即释放组合物的涂层或外壳，立即释放组合物包含成分(a)和化）。
[0295] 在一个实施方案中，双重释放剂型包含：（i)延迟释放细粒或微球，其包含延迟释 放组合物;和（i i)立即释放细粒或微球，其包含立即释放组合物。
[0296] 在一个实施方案中，立即释放组合物与延迟释放组合物在所述双重释放剂型内接 触。在另一个实施方案中，立即释放组合物与延迟释放组合物在所述双重释放剂型内不接 触（即，间隔开）。
[0297] 在一个实施方案中，口服剂型适于每天施用一次。在另一个实施方案中，口服剂型 适于每天施用两次。 巧29引剂型的制造
[0299] 成分可W方便地W单位剂型呈现，并且可W通过药学领域中熟知的任何方法来制 备。技术和制剂一般见于例如Remington'S Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co . ,Easton ,PA)中。此类方法包括使一种或多种成分与任何额外的赋形剂缔合的步骤。通 常，通过使成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀并紧密地缔合且然后在必要时使产 品成型或填充胶囊来制备剂型。
[0300] 在一个实施方案中，单位剂型和/或一种或多种制剂呈片剂形式。制备片剂的各种 方法是本领域普通技术人员所熟知的。参见例如Larry L.Augsbu;rge;r和Stephen W.Hoag所 著的化armaceutical Dosage F'ormsil'ablets，第3版（出版商：Informa Healthcare;2007 年12月15日）。运些方法包括直接压缩和造粒(例如，湿式或干式或流化床）。
[0301] 可W例如通过诸如湿式造粒或干式造粒的简单造粒，然后筛分;挤出和球形造粒 (marumerization)(滚圆）；旋转造粒;或产生具有合理大小和坚固性的丸粒的任何聚集方 法来制备丸粒。针对挤出和球形造粒，通过添加粘合剂溶液使成分和其它添加剂粒化。使湿 团块通过配备有某种尺寸筛网的挤出机，并且在球形造粒机中滚圆挤出物。干燥和筛分所 得到的丸粒W用于进一步应用。还可W使用高剪切造粒，其中干式混合药物和其它添加剂， 且然后通过添加粘合剂溶液在高剪切造粒机/混合器中润湿混合物。在润湿后通过混合与 研磨的组合作用揉捏细粒。干燥和筛分所得到的细粒或丸粒W用于进一步应用。或者，通过 溶液或悬浮液层化来制备立即释放珠粒或丸粒，从而在流体化床处理器或其它适合设备中 将具有或不具有粘合剂和可选抗粘剂(例如滑石）的成分的溶液或分散液喷洒在核屯、或起 始种子(制备的或市售的产品）上。该核屯、或起始种子可W是例如糖球体或由微晶纤维素制 成的球体。因此，该成分被涂布在起始种子的表面上。必要时，还可W将成分层化在上述含 有成分的丸粒上。药物层化后，干燥所得到的负载有成分的丸粒W用于进一步应用。可W希 望具有保护层或外涂层W确保负载有成分的丸粒在加工期间或在储存时不聚集。可W通过 常规涂布技术(例如盘式涂布或流化床涂布），使用聚合物在水中或适合有机溶剂中的溶液 或通过使用水性聚合物分散液将保护涂层紧邻地核涂覆在核屯、外，核屯、为含有成分的核屯、 或具有成分层的核屯、。可W使用来自Colorcon的OPAD民Y?、OPAD民Y 1巧（Colorcon) 和相应的有色和无色等级来保护丸粒不致粘结并且为产品提供颜色。还可W使用不同的基 于酸酢的聚合物（例如，癸二酸/富马酸共聚物，如来自Spherics公司的 Spheromer? I或 Spheromer? II)作为保护层。在某些实施方案中，许多成分可W并入外涂层配方中，例如W 提供更快的立即释放，诸如增塑剂：乙酷基巧樣酸=乙醋、巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸= 下醋;癸二酸二下醋、=乙酸甘油醋、聚乙二醇、丙二醇和其它增塑剂;润滑剂:滑石、胶体二 氧化娃、硬脂酸儀、硬脂酸巧、二氧化铁、娃酸儀等。
[0302] 在某些实施方案中，立即释放组合物可W制备成未涂布的片剂或涂布前的片剂核 屯、，其包含淀粉和亲水聚合物来充当水溶性药物或前药的具有某一最小硬度W便能够抵抗 由高速压片操作期间（包括将片剂填充到容器中之前和包括其在内的所有步骤)施加的机 械应力造成的破裂和/或磨损所需要的基质。
[0303] 在其它实施方案中，单位剂型呈胶囊剂形式。多种胶囊剂制造和设计方法是本领 域普通技术人员所熟知的。参见例如Mark Gibson所著的Pharmaceutical Preformulation and Formulation：A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage化；?^出版商：Informa Healthcare ,2001年8月I日）。当单位剂型为胶囊剂时，方法 进一步包括将制剂制备成用于负载和/或递送的形式，例如制备成片剂、胶囊剂和/或粉剂， 并且将制剂负载到胶囊中W形成药物单位剂量。 巧304] 恶屯、和呕吐症状的治疗或减轻
[030引在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻恶屯、和呕吐的症状，例如人怀孕恶屯、 和呕吐(NVP)的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用W上定义的剂量系 统或剂型。
[0306] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻恶屯、和呕吐的症状，例如人怀孕恶屯、 和呕吐(NVP)的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用：
[0307] (a)下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0308] (b)下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0309] (C) 一种或多种式(I)的化合物
(I)
[0311]其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0312] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于减轻恶屯、和呕吐的症状(例如人怀孕 恶屯、和呕吐(NVP)的症状)的用途：
[0313] (a)下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0314] (b)下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0315] (C) 一种或多种式(I)的化合物
[0317] 其中R是径基、憐酸醋基或 或其药学上可接受的 J 盐。
[0318] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于制备用来减轻恶屯、和呕吐的症状(例 如人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状)的药剂的用途：
[0319] (a)下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0320] (b)下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0321] (C) 一种或多种式(I)的化合物
[0323] 其中R是径基、憐酸醋基或 或其药学上可接受的
J 盐。
[0324] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的方 法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的上述剂量系统或剂型。
[0325] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状的方 法，该方法包括向有需要的怀孕人类女性施用有效量的上述剂量系统或口服剂型。
[0326] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型用于减轻人类受试者中的恶屯、 和呕吐症状的用途。
[0327] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统剂型用于减轻NVP症状的用途。
[0328] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型用于制备用来减轻人类受试者 中的恶屯、和呕吐症状的药剂的用途。
[0329] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型用于制备用来减轻NVP症状的 药剂的用途。
[0330] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于减轻人类受试者中的恶 屯、和呕吐症状。
[0331] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于制备用来减轻NVP症状 的药剂。
[0332] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于制备用来减轻人类受试 者中的恶屯、和呕吐症状的药剂。
[0333] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于减轻NVP症状。
[0334] 在一个实施方案中，成分(a)、(b)和(C)的量/剂量如上所定义。
[0335] 在一个实施方案中，上述的至少两种剂型用于每天（即在24小时内）施用二至四 次。在一个实施方案中，施用是根据W下方案:第一剂型在晚上(例如，约10PM)，第二剂型在 早上(例如，约8AM)，并且第S剂型在下午(例如，约4PM)。在实施方案中，第一、第二和/或第 =剂型可W是相同或不同的。在一个实施方案中，第一、第二和/或第=剂型是相同的。
[0336] 在另一个实施方案中，施用是根据W下方案:第一剂型在晚上(例如，约10点PM)并 且第二剂型在早上(例如，约10AM)。第一和第二剂型可W是相同或不同的。在一个实施方案 中，第一和第二剂型是相同的。
[0337] 在一个实施方案中，上述的至少两种剂型用于在进食(例如，在进餐期间或在进餐 前或进餐后少于2小时)和/或禁食(例如，进餐前或进餐后至少2小时)条件下施用。
[0338] 在另一个实施方案中，上述方法或用途包括每天一次的施用（每天施用单一剂 型）。在另一个实施方案中，上述方法或用途包括每天两次的施用(每天施用两种剂型）。
[0339] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的试 剂盒，该试剂盒包含上述剂量系统或剂型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括针对使用 剂量系统或剂型来减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的说明书。试剂盒可W进一步包括 一个或多个容器。
[0340] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状的试 剂盒，该试剂盒包含上述口服剂量系统或剂型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括针对 使用剂量系统或剂型来减轻NVP症状的说明书。试剂盒可W进一步包括一个或多个容器。
[0341] 在一个实施方案中，试剂盒包含被辨认为在一天的不同时间服用的至少两种剂 型。例如，试剂盒可W包含含有其必须在一天的某一时间（例如在晚上，例如约10PM)服用的 指示物(形状、颜色、标记等）的第一剂型，W及含有其必须在一天的另一时间（例如在上午， 例如约10AM)服用的指示物（形状、颜色、标记等）的第二剂型。至少两种剂型可W是相同或 不同的。
[0342] 在另一个实施方案中，试剂盒包括针对根据W下方案使用剂量系统剂型的说明 书:第一剂型在晚上（例如，约10P^O并且第二剂型在早上（例如，约10AM)。第一和第二剂型 可W是相同或不同的。在一个实施方案中，第一和第二剂型是相同的。
[0343] 在一个实施方案中，试剂盒进一步包含包装上述剂量系统或剂型的容器。
[0344] 根据本发明的试剂盒优选被设计用于在每种情况下每天施用含于其中的剂型两 次。试剂盒优选包含在某一段时间内（1周、2周、3周、1个月）施用所必需的全部剂型，例如根 据一种特定治疗方案。试剂盒还可W含有解释剂型的使用和次序的说明性材料、标记或布 置。可W将剂型包装为在视觉上和/或触觉上指示用于施用试剂盒中的剂型的适当时间和/ 或顺序。
[034引在一个实施方案中，试剂盒包含药物剂型，该药物剂型带有怀孕友好标记W用图 形确认所述剂型的非致崎方面。此类怀孕友好标记的实例描述于PCT公开号W0/2004/ 004694中。在一个实施方案中，该标记为施加至剂型自身或容器/包装上的孕妇图形说明的 形状。
[0346] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善化P在被施用化唉醇或其盐的受试者 的血浆中化P的药代动力学(例如，减少出现时间或加速出现、减少达到稳态水平的时间）的 方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
[0347] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善化P在被施用化唉醇或其盐的受试者 的血浆中的生物利用度的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种 式I的化合物或其盐。
[0348] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善化唉醇或其盐在受试者中的作用速率 的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
[0349] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善在被施用化唉醇或其盐的受试者中预 防和/或治疗NVP的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的 化合物或其盐。
[0350] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善化唉醇或其盐在受试者中的作用速率的用途。
[0351] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善PLP在使用化唉醇或其盐的受试者的血浆中的PLP的药代动力学（例如，减少出现时间 或加速出现、减少达到稳态水平的时间）的用途。
[0352] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善PLP在使用化唉醇或其盐的受试者的血浆中的生物利用度的用途。
[0353] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善使用化唉醇或其盐来预防和/或治疗受试者中的NVP的用途。
[0354] 在一个实施方案中，在施用或使用化唉醇或其盐之前施用或使用一种或多种式I 的化合物或其盐。在另一个实施方案中，在施用或使用化唉醇或其盐的同时施用或使用一 种或多种式I的化合物或其盐。
[0355] 在一个实施方案中，"受试者"或"患者"是人类受试者。在另一个实施方案中，受试 者为人类女性，在另一个实施方案中受试者为怀孕的人类女性。
[0356] 发明实施方式
[0357] 通过W下非限制性实施例进一步详细说明本发明。
[0巧引实施例1:怀孕恶屯、和呕吐的症状的管理-与多西拉敏和PLP水平的相关性。
[0359]如下在孕妇中进行Diclectin?相对于安慰剂的随机对照功效试验，其中结果示 于图1中。 巧360] 目标;
[0361] 评估多西拉敏和化P的血浆水平W及用Diclectin⑩治疗的孕妇中的怀孕恶屯、和 呕吐的症状的严重度。 巧362] 受试者
[0363] 受试者的人口学和医学特征是如Koren等人，Am J Obstet Gynecol 2010; 203 (6):571.el-7 中所描述。 巧364] 研究设计:
[0365]研究设计是如Koren等人，2010(同上）中所描述。简而言之，随机双盲多中屯、安慰 剂对照试验研究遭受怀孕恶屯、和呕吐的孕妇，按意向性治疗进行分析。妇女接受Diclectin (n= 131)或安慰剂(n = 125)达14天。使用怀孕呕吐独特量化评分(PU犯-24 Jbr址imi等人， J Obstet Gynaecol Can. 2009年9月；31(9) :803-7)每天评价怀孕恶屯、和呕吐的症状。如先 前所描述(伽1111曰11和1(〇'611，〔曰111(：1111?11曰^11曰(3〇1第16卷（3):6400-6406,2009)，使用液相 色谱-串联质谱法测量多西拉敏和化唉醇和其代谢物。 巧366] 结果;
[0367] 示于图1中的结果表明，多西拉敏和化P的平均血浆浓度增加与NVP严重度(如通过 PU犯分数所评估)的降低相关，从而指示多西拉敏和化P的血浆浓度增加与NVP的严重度降 低相关，且因此增加运些化合物的血浆水平可W用于治疗NVP。值得注意的是，运些结果指 示，在化唉醇的各种代谢物中，PLP似乎是有效降低NVP的严重度的代谢物。
[0368] 实施例2:化唉醇代谢物和核黄素-5-憐酸醋对多西拉敏、化唉醇和化唉醇代谢物 的药代动力学的影响-研究设计和结果
[0369] 描绘于图2和图3中的结果是从在健康妇女中如下进行的随机对照生物利用度研 究获得。
[OWO] 目标:
[0371]表征化唉醒-5/-憐酸醋(PLP)的药代动力学曲线W及确定立即释放制剂中的核黄 素-5-憐酸醋（R5P)、PLP或PYL是否可W用于相比于当前Diclectin?制剂（当前 Did说tin敏制剂是含有I Omg班巧酸多西拉敏和I Omg化唉醇-HCl的延迟释放制剂)积极改 变PLP的动力学。
[0372] 受试者:
[0373]在空腹(禁食)条件下向年龄在18岁与45岁之间且体质指数在19与30kg/m2之间的 健康女性(n=12)参试者施用W下描述的治疗。从施用前1小时持续进行血液采样一直到施 用后24小时。在21天的清除期后，如上所述重新进行剂量施用和血液采样。如先前所描述 (Nulman和Koren,化n J Clin Pharmacol第 16卷（3):e400-e406,2009)，使用液相色谱-串 联质谱法测量多西拉敏、化唉醇和化唉醇代谢物。
[0W4] 研究设计:
[037引 S因素交叉设计。 巧；376] 制剂:
[0377] Diclectin?:含有1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg化唉醇-HCl的延迟释放制剂(PA- DR)。
[037引立即释放:20mg班巧酸多西拉敏和20mg化唉醇-肥1的口服溶液(PA-IR)。
[0379]治疗组A: -个（1个瓜iclec曲1愈片剂(含有IOmg多西拉敏和IOmg邮唉醇-HCl的当 前延迟释放制剂)加1 Omg多西拉敏和1 Omg化唉醒HCl的口服溶液(立即释放）（PYL);
[0380] 治疗组B: -个（1个瓜iclectin?片剂(含有IOmg多西拉敏和IOmg化唉醇-肥1的当 前延迟释放制剂)加 IOmg多西拉敏和IOmg化唉醒-5/ -憐酸醋的口服溶液(立即释放）（PLP);
[0381] 治疗组C: 一个（1个)Dklec也1?片剂(含有1 Omg多西拉敏和1 Omg化唉醇-HCl的当 前延迟释放制剂)加 IOmg多西拉敏和IOmg化唉醇肥巧日40mg核黄素 -5-憐酸醋(R5P)的口服 溶液(立即释放）。 巧38引分析参数:
[038引生物利用度；每种治疗之间的T默、C献和AUC日-t。如先前所描述（Nulman和Koren, Can J Clin Pharmacol,第16卷(3):e400-e406,2009)，使用液相色谱-串联质谱法测量多 西拉敏和化唉醇和其代谢物。
[0384] 结果;
[0385] 描绘于图2中的结果显示，当比较0-12小时期间的化P浓度（使用AUC)时，在 Diclectin⑩（PA_DR)和上述3种治疗(A、B和C)中的任一种之间没有显著差异(单因素 ANOVA P>0.05)。0-12小时之间的PLP AUC的结果显示，在12小时内，R5P没有显著增力日PLP水平，且 其它治疗产生更低的PLP水平。
[0386] 图3显示，在0-2小时期间，当将治疗A(PYL)和治疗C(R5P)与等效于班巧酸多西拉 敏和化唉醇-HCl的立即释放制剂(PA-IR)的制剂时，存在显著差异(p<0.05)。盒形图显示 治疗A (PYL)和C (R5P)当与立即释放(PA-IR)相比时使得0-2小时期间的PLP水平增加，但使 用R5P(治疗C)所引起的增加更显著，其中PLP水平相对于使用IR制剂所测量的水平提高约 50 %。然而，经由在立即释放制剂中添加化P (治疗B，)直接施用PLP在0-2小时期间产生 与在施用班巧酸多西拉敏和化唉醇-HCl的立即释放制剂(PA-IR)后获得的血浆化P水平类 似的血浆化P水平。因此，描绘于图巧日图3中的结果证实，虽然40mg R5P的共施用不显著影 响12小时下的PLP水平，但其使得施用化唉醇后的PLP血浆水平(AUC 0-2小时)更快速增加。 此外，R5P的共施用使得血浆化P水平更快速增加，而运无法通过直接施用化P本身获得。因 此，运些结果证实活性代谢物PLP的血浆水平可W经由施用R5P更快地增加。另外，运些结果 证明，施用R5P与药代动力学曲线的总体改善有关，该改善包括受试者间的变化较少且达到 稳态化P水平的时间减少。在另一个研究中，测试不同剂量的R5P: 5、10或20mg R5P(即，等效 于施用给W上治疗组C的制剂，除了使用5、10或20mg R5P而不是40mg R5PW外；每种剂量8 个健康妇女），并且将化P水平与在未施用R5P的对照健康妇女（24个受试者，等效于W上治 疗组A)中测量的化P水平进行比较。药代动力学结果显示，施用5或IOmg贴P对化P水平没有 显著影响（即，不显著不同于对照），而施用20mg R5P相对于对照使得化P的药代动力学具有 一些改善(例如化P血浆水平的更快速增加）。在施用20mg R5P时观察到的影响低于在施用 40mg R5P的受试者中观察到的影响。
[0387] 实施例3:Diclectin延迟释放相对于等效剂量口服溶液(立即释放）的比较生物利 用度-研究设计和结果
[0388] 描绘于图4中的结果是从健康妇女中的随机对照生物利用度研究获得。
[0389] 目标;
[0390] 表征多西拉敏、化唉醇和其代谢物在施用Diclectin延迟释放和等效剂量立即释 放后的生物利用度。 巧391] 受试者;
[0392]在空腹(禁食)条件下向年龄在18岁与45岁之间且体质指数在19与30kg/m2之间的 健康女性(n=18)参试者施用W下描述的治疗。从施用前1小时持续进行血液采样一直到施 用后24小时。在21天的清除期后，如上所述重新进行剂量施用和血液采样。如先前所描述 (加 1111日11和1(〇'611，(：日111(：1111?11日^11日。〇1第16卷（3):6400-6406,2009)，使用液相色谱-串 联质谱法测量多西拉敏、化唉醇和化唉醇代谢物。 巧39引研究设计:
[0394]两因素交叉设计。
[039引 制剂:
[0396] 治疗组A(PA-DR):两个(2个)Diclectin⑩片剂（当前延迟释放制剂 ）
[0397] 治疗组B (PA-1R) : 2Omg班巧酸多西拉敏和2Omg化唉醇-HC1的口服溶液（立即释 放)。 巧39引分析参数:
[0399] 生物利用度;每种治疗之间的T献、C献和AUCo-t。
[0400] 结果与利用W上实施例2的治疗组C获得的结果进行比较并且描绘于图4中。图4示 出了在健康妇女中施用W下各项后的多西拉敏和PLP的药代动力学曲线：（1)两个 Diclectin⑧片剂（PA-DR) ; (2)呈立即释放形式的等效剂量（PA-IR) ; W及（3)-个 Dickctin⑩片剂(呈延迟释放形式的1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg邮唉醇-HC。力日1 Omg班巧 酸多西拉敏、IOmg化唉醇-HCl和40mg核黄素-5-憐酸醋的口服溶液(立即释放）（新型）。运些 结果显示，相对于仅施用Diclectin?或相对于呈立即释放形式的Diclect虹⑩的等效施 用，在施用组合的延迟释放(Diclectin.?)片剂与包含班巧酸多西拉敏、化唉醇-HQ和核黄 素-5-憐酸醋的口服溶液(立即释放)之后具有改善的生物利用度(例如化P更快地出现在血 浆中）。
[0401] 从W上内容将了解到，在设及施用化唉醇（或其类似物、衍生物、前药、代谢物和/ 或盐)的给药方案中，可W通过施用R5P(或其前体核黄素或代谢物FAD)改善化P的药代动力 学曲线(例如，PLP更快出现在血浆中、PLP水平的受试者间变化较少和/或达到稳态化P水平 的时间减少）。
[0402] 尽管上文已通过本发明的具体实施方案描述了本发明，但可W在不脱离如随附权 利要求书中所限定的本发明的精神和性质的情况下对其进行修改。权利要求书的范围不应 该受实施例中阐述的优选实施方案限制，而应该被给予与整体描述相一致的最广泛解释。 在权利要求书中，词语"包含"用作开放式术语，大体上等效于短语"包括但不限于"。除非上 下文另外清楚地指出，否则单数形式"一个(种）（a/an)"和"所述/该(the)"包括相应的复数 指示对象。
【主权项】
1. 一种药物剂量系统，其包含： (a) 约5至约40mg的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生 物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(vi) (i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 约5至约80mg的下列中的一种或多种：（i)Pfc咳醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 约20至约IOOmg的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。2. 根据权利要求1所述的系统，其中R是羟基。3. 根据权利要求1所述的系统，其中R是磷酸酯基。4. 根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约35mg 的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至 (V)中任一种的药学上可接受的盐。5. 根据权利要求4所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的⑴多西拉敏、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。6. 根据权利要求5所述的系统，其中所述系统包含约5至约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。7. 根据权利要求6所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。8. 根据权利要求1至7中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含琥珀酸多西拉 敏。9. 根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约70mg 的（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至 (V)中任一种的药学上可接受的盐。10. 根据权利要求9所述的系统，其中所述系统包含约5至约50mg的⑴吡咳醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。11. 根据权利要求1 〇所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的（i)吡哆醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。12. 根据权利要求11所述的系统，其中所述系统包含约5mg至约20mg的（i)吡哆醇、（i i) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。13. 根据权利要求12所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)吡哆醇、（i i)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi) (i)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。14. 根据权利要求1至13中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含盐酸吡哆 醇。15. 根据权利要求1至14中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约20至约 90mg的所述一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。16. 根据权利要求15所述的系统，其中所述系统包含约20至约SOmg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。17. 根据权利要求16所述的系统，其中所述系统包含约20至约60mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。18. 根据权利要求17所述的系统，其中所述系统包含约20至约50mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。19. 根据权利要求18所述的系统，其中所述系统包含约20至约40mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。20. 根据权利要求19所述的系统，其中所述系统包含约40mg的所述一种或多种式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐。21. 根据权利要求1至20中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和(c)是在相同的 药物组合物中。22. 根据权利要求1至20中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和(c)是在多种药 物组合物中。23. 根据权利要求1至22中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含立即释放组 分和延迟释放组分。24. 根据权利要求23所述的系统，其中所述立即释放组分包含(a)和(b)。25. 根据权利要求23或24所述的系统，其中所述延迟释放组分包含(a)、（b)和(c)。26. 根据权利要求1至25中任一项权利要求所述的系统，其进一步包含至少一种药学上 可接受的赋形剂。27. 根据权利要求1至26中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含一种或多种 口服剂型。28. 根据权利要求27所述的系统，其中所述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、 溶液剂或可流动粉剂形式。29. -种用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的方法，所述方法包括向有需要的 人类受试者施用根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统。30. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于减轻人类受试者中的 恶心和呕吐症状的用途。31. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于制备用来减轻人类受 试者中的恶心和呕吐症状的药剂的用途。32. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于减轻人类受试者中的恶 心和呕吐症状。33. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于制备用来减轻人类受试 者中的恶心和呕吐症状的药剂。34. -种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受 试者施用根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统。35. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于减轻人怀孕恶心和呕 吐(NVP)的症状的用途。36. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于制备用来减轻NVP症状 的药剂的用途。37. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于减轻人怀孕恶心和呕吐 (NVP)的症状38. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于制备用来减轻人怀孕恶 心和呕吐(NVP)的症状的药剂。39. -种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的剂量系统，所述系统包含： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。 J40. -种剂量系统，其基本上由以下组成： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐。 $41. 根据权利要求39或40所述的系统，其中R是OH。42. 根据权利要求39或40所述的系统，其中R是PO3'43. 根据权利要求39至42中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约 40mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或("） (i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。44. 根据权利要求43所述的系统，其中所述系统包含约5至约35mg的（i)多西拉敏、（ii) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。45. 根据权利要求44所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的（i)多西拉敏、（ii) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。46. 根据权利要求45所述的系统，其中所述系统包含约5至约20mg的（i)多西拉敏、（ii) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。47. 根据权利要求46所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类 似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可 接受的盐。48. 根据权利要求39至47中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含琥珀酸多 西拉敏。49. 根据权利要求39至48中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约 80mg的（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi) (i) 至(V)中任一种的药学上可接受的盐。50. 根据权利要求49所述的系统，其中所述系统包含约5至约70mg的（i)吡哆醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。51. 根据权利要求50所述的系统，其中所述系统包含约5至约50mg的（i)啦哆醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。52. 根据权利要求51所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的（i)啦咳醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。53. 根据权利要求52所述的系统，其中所述系统包含约5mg至约20mg的⑴啦哆醇、（i i) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。54. 根据权利要求53所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)吡哆醇、（i i)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi )(i)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。55. 根据权利要求39至54中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含盐酸吡哆 醇。56. 根据权利要求39至55中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约20至约 IOOmg的所述一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。57. 根据权利要求56所述的系统，其中所述系统包含约20至约90mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。58. 根据权利要求57所述的系统，其中所述系统包含约20至约SOmg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。59. 根据权利要求58所述的系统，其中所述系统包含约20至约60mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。60. 根据权利要求59所述的系统，其中所述系统包含约20至约50mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。61. 根据权利要求60所述的系统，其中所述系统包含约20至约40mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。62. 根据权利要求61所述的系统，其中所述系统包含约40mg的所述一种或多种式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐。63. 根据权利要求39至62中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和（c)是在相同 的药物组合物中。64. 根据权利要求39至62中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和（c)是在多种 药物组合物中。65. 根据权利要求39至64中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含立即释放 组分和延迟释放组分。66. 根据权利要求65所述的系统，其中所述立即释放组分包含(a)和(b)。67. 根据权利要求65或66所述的系统，其中所述延迟释放组分包含(a)、（b)和(c)。68. 根据权利要求39至67中任一项权利要求所述的系统，其进一步包含至少一种药学 上可接受的赋形剂。69. 根据权利要求68所述的系统，其中所述系统由（a)、（b)、（c)和至少一种药学上可接 受的赋形剂组成。70. 根据权利要求39至69中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含一种或多 种口服剂型。71. 根据权利要求70所述的系统，其中所述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、 溶液剂或可流动粉剂形式。72. 根据权利要求1至28和39至71中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统是每天 一次的剂量系统。73. 根据权利要求1至28和39至71中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统是每天 两次的剂量系统。74. -种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受 试者施用： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。f75. -种以下物质用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的用途： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基自 或其药学上可接受的盐。 ，76. -种以下物质用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐。?77. -种组合物，其包含： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐， 9 所述组合物用于减轻NVP的症状。78. -种组合物，其包含： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物丨. 其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐，J 所述组合物用于制备用来减轻NVP的症状的药剂。
【专利摘要】一种药物剂量系统，其包含：(a)有效量的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐中的一种或多种；(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物，其中R是H、PO3或。所述系统相对于目前的制剂展现出改善的药代动力学曲线并且可用于例如减轻恶心和呕吐的症状，例如在怀孕恶心和呕吐(NVP)的情况下。
【IPC分类】A61K31/519, A61K31/4415, A61K31/675, A61K31/708, A61K31/194, A61K31/4402, A61P1/08
【公开号】CN105492013
【申请号】CN201480046412
【发明人】M·维安德里克, J·圣昂吉, M·加洛, E·哲维斯
【申请人】达切斯内公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】CA2847022A1, CA2847022C, EP3024466A1, US20160143892, WO2015010194A1
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求在2013年7月22日提交的第61/856,971号美国临时申请的权益，该申 请W引用的方式整体并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明一般设及药物组合物和剂量系统，例如可用于管理恶屯、和呕吐，例如用于 预防和/或治疗怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的药物组合物和剂量系统。
【背景技术】
[0004] 怀孕恶屯、和呕吐(NVPK又称为"晨吐"）是十分常见的。它不同严重程度地苦恼着 50 %至80 %的孕妇。
[000引通常在怀孕的前4周至16周内发生，大约20%的妇女将继续经受更长时间段的 NVP。一些妇女可能遭受NVP直到怀孕结束。恶屯、和呕吐可W具有严重的不利影响。如果足够 严重，NVP可W引起脱水连同相关的盐和维生素失衡。运些和其它影响可W对妇女的健康和 她婴儿的幸福有害。在其最严重的形式下，NVP可W使自身表现为妊娠剧吐（影响0.5%至 2%怀孕的有潜在生命威胁的病状），其特征在于长期呕吐、干呕、严重脱水W及需要住院治 疗的体重减轻。
[0006] 在加拿大市场上W商品名Diciectin?销售并且在美国市场上W商品名 Diclegis?销售的班巧酸多西拉敏/盐酸化唉醇(各IOmg)的延迟释放组合是在加拿大和美 国唯一被批准用于治疗NVP的药品。它用于治疗NVP的安全性和有效性被医学界认可，并且 已经长期确立了其在整个怀孕过程中的安全性。
[0007] 尽管如此，仍存在对开发用于管理恶屯、和呕吐（例如在NVP中）的新型药物组合物、 剂量系统和剂型的需求。
[0008] 本说明书引用了许多文献，该文献的内容W引用的方式整体并入本文。 发明概要
[0009] 本发明设及药物组合物和剂量系统，W及相关的方法、用途和试剂盒。该药物组合 物、剂量系统、方法、用途和试剂盒可W用于例如管理恶屯、和呕吐，例如用于预防和/或治疗 怀孕恶屯、和呕吐(NVP)。
[0010] 在一个方面中，本发明提供一种药物剂量系统，其包含：
[0011] (a)约5至约40mg下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生 物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0012] (b)约5至约SOmg下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生 物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[001引 （C)约20至约IOOmg的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0015] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0016] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的剂量系 统，该系统包含：
[0017] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0018] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0019] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0021] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0022] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其基本上由W下组成：
[0023] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0024] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0025] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0027] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0028] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的方法，该 方法包括向有需要的人类受试者施用：
[0029] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0030] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0031] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
(I)
[0033] 其中R是径基、憐酸醋基或或其药学上可接受的盐。
f
[0034] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状 的用途：
[0035] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0036] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0037] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0039] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0040] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途：
[0041] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0042] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0043] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
(I)
[004引其中R是径基、憐酸醋基
或其药学上可接受的盐。
[0046] 在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
[0047] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[0048] (b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0049] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0051] 其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐，
[0052] 该组合物用于减轻NVP的症状。
[0053] 在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
[0054] (a)有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；
[005引（b)有效量的下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐;和
[0056] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
巧
[0058]其中R是径基、憐酸醋基或 或其药学上可接受的盐， ，
[0059 ]该组合物用于制备用来减轻NVP的症状的药剂。
[0060]在一个实施方案中，R是径基。在另一个实施方案中，R是憐酸醋基。
[0061 ]在一个实施方案中，上述系统包含约5至约35mg的（i )多西拉敏、（i i)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0062] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约30mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0063] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0064] 在另一个实施方案中，上述系统包含约10至约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。
[0065] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii) 其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0066] 在另一个实施方案中，上述系统包含约IOmg的（i)多西拉敏、（i i)其类似物、（i i i) 其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0067] 在一个实施方案中，上述多西拉敏的盐是班巧酸多西拉敏。
[0068] 在一个实施方案中，上述系统包含约5至约70mg的（i )化唉醇、（i i )其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0069] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约50mg的（i)化唉醇、（i i)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[0070] 在另一个实施方案中，上述系统包含约5至约30mg的（i)化唉醇、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[00川在另一个实施方案中，上述系统包含约5mg至约20mg的（i川比唉醇、（ii)其类似物、 (iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的 ±h rm. O
[007引在另一个实施方案中，上述系统包含约IOmg至约20mg的（i)邮唉醇、（ii)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。
[0073] 在另一个实施方案中，上述系统包含约IOmg的（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其 衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0074] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20mg的（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其 衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。
[0075] 在一个实施方案中，上述系统包含盐酸化唉醇。
[0076] 在一个实施方案中，上述系统包含至少约20mg的一种或多种式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐。
[OOW]在一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约90mg的一种或多种式（I)的化合 物或其药学上可接受的盐。
[0078] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约SOmg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0079] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约60mg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0080] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约50mg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0081] 在另一个实施方案中，上述系统包含约20或25至约40mg的一种或多种式（I)的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0082] 在另一个实施方案中，上述系统包含约30至约50mg的一种或多种式（I)的化合物 或其药学上可接受的盐。
[0083] 在另一个实施方案中，上述系统包含约30mg的一种或多种式（I)的化合物或其药 学上可接受的盐。
[0084] 在另一个实施方案中，上述系统包含约40mg的一种或多种式（I)的化合物或其药 学上可接受的盐。
[0085] 在另一个实施方案中，上述系统包含约50、60、70、80或90111旨的一种或多种式（1)的 化合物或其药学上可接受的盐。
[0086] 在一个实施方案中，上述(a)、（b)和(C)是在相同的药物组合物中。在另一个实施 方案中，上述(a)、(b)和(C)是在多种药物组合物中。
[0087] 在一个实施方案中，上述系统包含立即释放组分和延迟释放组分。
[0088] 在一个实施方案中，上述立即释放组分包含(a)和(b)。
[0089] 在一个实施方案中，上述延迟释放组分包含(a)、（b)和(C)。
[0090] 在一个实施方案中，上述系统进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0091] 在一个实施方案中，上述系统包含一种或多种口服剂型。在另一个实施方案中，上 述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂或可流动粉剂形式。
[0092] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的方 法，该方法包括向有需要的人类受试者施用上述系统。
[0093] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状 的用途。
[0094] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻人类受试者中的恶屯、和 呕吐症状的药剂的用途。
[0095] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症 状。
[0096] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻人类受试者中的恶屯、和 呕吐症状的药剂。
[0097] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的方法，该 方法包括向有需要的人类受试者施用上述系统。
[0098] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状 的用途。
[0099] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途。
[0100] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状。
[0101] 在另一个方面中，本发明提供上述系统用于制备用来减轻人怀孕恶屯、和呕吐 (NVP)的症状的药剂。
[0102] 本发明的其它目的、优点和特征将在阅读其具体实施方案的W下非限制性描述后 变得更加明显，运些描述仅W举例方式参照附图而给出。
[0103] 附图简述
[0104] 在附图中：
[0105] 图1示出了在施用Diclectin?后的指示时间点下受试者中的多西拉敏和化P (5-憐酸化唉醒，一种化唉醇代谢物）的平均血浆水平（左轴）与怀孕-呕吐与恶屯、独特量化 (PU犯)评分(其代表NVP的严重度)的结果的关系曲线；
[0106] 图2示出了给药后0-12小时期间的化P浓度(通过曲线下面积AUC测量）的盒形图W 及针对不同受试者组的单因素 ANOVA分析的结果;PA-DR=两个Diclec.tin?片剂，每个片剂 包含1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg化唉醇-肥1的延迟释放制剂;PLP = -个Diclectin?片剂 加1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg化唉醒-5/ -憐酸醋的口服溶液;P化=一个Diclectin?片剂 加 IOmg班巧酸多西拉敏和IOmg化唉醒-肥1的口服溶液;R5P = -个Diclectin?片剂加 IOmg 班巧酸多西拉敏、IOmg化唉醇-HCl和40mg核黄素-5-憐酸醋（I)的口服溶液；
[0107] 图3示出了给药后0-2小时期间的PLP浓度(通过曲线下面积AU切则量）的盒形图W 及针对不同受试者组的单因素 ANOVA分析的结果;PA-IR=等效于两个Diclectin?片剂但 是呈立即释放形式的2 0 m g班巧酸多西拉敏和2 0 m g化唉醇-H C1的溶液；P L P = -个 D沁lectin狼片剂加 IOmg班巧酸多西拉敏和IOmg化唉醒-5/-憐酸醋的口服溶液;P化=一个 Diclectin?片剂加10 m g班巧酸多西拉敏和10 m g化唉醒-H C1的口服溶液；R 5 P = -个 Diclectin渡片剂力日1 Omg班巧酸多西拉敏、1 Omg邮唉醇-HCl和40mg核黄素-5-憐酸醋（。的 口服溶液；
[010引图4示出了在W下各项中的化P血浆浓度的比较：（1)服用两个Diclectin⑩片剂 (PA-DR;呈延迟释放形式的20mg班巧酸多西拉敏和20mg化唉醇-HCl)的健康妇女；（2)服用 呈立即释放形式的等效剂量(PA-IR;20mg班巧酸多西拉敏和20mg化唉醇-HCl的口服溶液） 的健康妇女；W及（3)服用一个Diclectill?片剂（呈延迟释放形式的IOmg班巧酸多西拉敏 和IOmg化唉醇-肥1)加 IOmg班巧酸多西拉敏、IOmg化唉醇-肥巧日40mg核黄素-5-憐酸醋的口 服溶液(立即释放)（新型）的健康妇女；
[0109] 图5示出了核黄素、黄素单核巧酸(FMN)和黄素腺嚷岭二核巧酸(FAD)之间的代谢 相互关系。核黄素可W通过核黄素激酶的催化活性(在ATP的存在下）酶促转化为FMN，并且 FAD可W通过核巧酸内焦憐酸酶/憐酸二醋酶化NPP1_3)酶促转化为FMN。
[0110] 发明公开
[0111] 在本文所描述的研究中，本发明人已证明包含黄素单核巧酸(FMN，又称为核黄素- 5-憐酸醋或R5P，核黄素的一种代谢物）W及多西拉敏与化唉醇的组合的剂量系统相对于包 含多西拉敏与化唉醇(和/或其代谢物）的组合但缺少FMN的剂量系统展现出改善的药代动 力学曲线。更具体地说，使用FMN被证明引起代谢物化唉醒-5/-憐酸醋(PLP)的药代动力学 的改善(例如，更快地出现在血浆中）。已经证实了多西拉敏和化P的血浆水平与NPV的症状 的严重度负相关（图1)，运提供了化P是化唉醇的活性代谢物的证据，并且还提供了可靠的 预测，运就是改善的药代动力学将改善减少NVP的症状的功效。与施用FMN相反，施用PLP(或 化唉醒(PYL)，化唉醇的另一 种代谢物)连同多西拉敏与化唉醇的组合不产生运样的改善 (例如，PLP的更快出现时间）。因此确定，施用FMN使得化P的药代动力学发生改善，而运没有 通过直接施用PLP本身获得。
[0112] 核黄素是辅因子FMN和黄素腺嚷岭二核巧酸（FAD)的前体。FAD和FMN用作某些酶 (例如设及能量代谢的还原-氧化酶)的辅因子。FMN是在细胞和组织中发现的主要核黄素形 式。图5描绘了核黄素、黄素单核巧酸(FMN)和黄素腺嚷岭二核巧酸(FAD)之间的代谢相互关 系。核黄素通过核黄素激酶的催化活性(在ATP的存在下)酶促转化为FMN，并且FAD通过核巧 酸内焦憐酸酶/憐酸二醋酶化NPP1_3)酶促转化为FMN。因此，FMN可W直接施用，或经由施用 前体核黄素或代谢物FAD间接施用，该前体和代谢物然后在正常代谢条件下酶促转化为 FMNo
[0113] 因此，本发明设及=种生物活性剂的组合：（1)多西拉敏组分(或化合物），即下列 中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物 和(ViKi)至(V)中任一种的盐；（2)化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i川比 唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种 的盐;和（3)核黄素化合物，即核黄素或其辅因子(FMN或FAD)或其盐，W及该组合用于管理 恶屯、和呕吐，例如用于预防和/或治疗NVP的用途。如本文所使用，"生物活性剂"意指化合物 本身或其代谢物在被施用至受试者时对某些细胞展现出一种或多种生物效应。
[0114] 因此，在第一方面中，本发明提供一种剂量系统，其包含：
[0115] (a)约5至约40mg的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉 敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的 盐；
[0116] (b)约5至约SOmg的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐； 和
[0117] (C)至少约20mg的一种或多种式（I)的化合物
[0119] 其中R是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或 或其药学上可接受的盐。
,
[0121] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其包含：
[0122] (a)约5至约40mg的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉 敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的 盐；
[0123] (b)约5至约SOmg的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐； 和
[0124] (C)至少约20至约IOOmg的一种或多种式（I)的化合物
[0126] 其中R是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
或其药学上可接受的盐。
[0128] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的剂量系 统，该系统包含：
[0129] (a)有效量的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0130] (b)有效量的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0131] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0133] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0135] 或其药学上可接受的盐。
[0136] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其基本上由W下组成：
[0137] (a)有效量的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0138] (b)有效量的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0139] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0141] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0143] 或其药学上可接受的盐；W及
[0144] (d) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0145] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其由W下组成：
[0146] (a)有效量的多西拉敏组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、 (ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0147] (b)有效量的化唉醇组分(或化合物），即下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0148] (C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0150] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0152] 或其药学上可接受的盐；W及
[0153] (d) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0154] 在另一个方面中，本发明提供一种双重释放剂量系统，其包含：（a)有效量的多西 拉敏组分，即下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；（b)有效量的化唉醇组分，即下列中的一种 或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(ViKi)至 (V)中任一种的盐;和(C)有效量的一种或多种式(I)的化合物
[0156] 其中R是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)，或
[0158] 所述双重释放口服剂量系统包含：
[0159] (A)立即释放组分，其包含(a)、（b)和/或(C);和
[0160] (B)延迟释放组分，其包含(a)、（b)和/或(C)，
[0161] 其中立即释放组分用于实现在胃肠道内释放含于其中的（a)、（b)和/或（C)，运是 在从延迟释放组分释放(a)、（b)和/或(C)之前开始。
[0162] 在整个本说明书中，术语"（a)"或"成分(a)"用于指"多西拉敏组分"或"多西拉敏 化合物"，术语"（b)"或"成分(b)"用于指"化唉醇组分"或"化唉醇化合物"，且术语"（c)"或" 成分(C)"用于指式I的化合物或其盐。
[0163] 如本文所使用，术语"多西拉敏组分"（或"多西拉敏化合物"）是指多西拉敏、多西 拉敏类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。如本文所使用，术语"化唉醇组分"（或"化唉醇 化合物"）是指化唉醇、化唉醇类似物、衍生物、前药、代谢物和/或盐。
[0164] 如本文所使用，术语"类似物"或"衍生物"是指具有与"母体"化合物(例如，多西拉 敏或化唉醇）的结构类似的结构，但在结构上不同于母体化合物(例如，由不同元素的原子 替代一个或多个原子、存在或不存在特定基团等）的不同化合物。类似物/衍生物通常展现 出与"母体"化合物的总体生物效应类似的总体生物效应，但可W在一种或多种物理化学 和/或药代动力学性质(效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等)上有所不同。
[0165] 如本文所使用，"前药"是指W在施用之后通过代谢过程经历化学转化W转变为实 现所需药理活性（例如，变成活性或更活性的药理剂）的化合物的形式用于施用的化合物 (化合物例如呈失活或显著较无活性的形式）。
[0166] 如本文所使用，"代谢物"是指通过体内代谢过程/途径由第一化合物的生物化学 转化产生的化合物。与第一化合物(其可W是前药或活性剂)相比，代谢物可W在一种或多 种物理化学和/或药代动力学性质（效力、稳定性、可溶性、吸收、体内半衰期、体内分布等） 上有所不同。如果已知其结构，则可W体外制备运种代谢物并且直接施用给受试者W施加 生物效应。给定代谢物本身可W通过代谢过程/途径发生代谢，从而产生与"第一"代谢物相 比可W在多种或更多种物理化学和/或药代动力学性质上有所不同的一种或多种另外的代 谢物。
[0167] 术语"约"是用于指示运样的数值，其包括被用来测定该数值的设备或方法的固有 误差变化，或涵盖与列举数值相近的数值，例如与列举数值(或列举的数值范围的极值)相 差不超过10%。
[0168] 在一个实施方案中，多西拉敏化合物是多西拉敏。
[0169] 化唉醇类似物、衍生物、前药、代谢物和盐包括例如化唉醇的药学上可接受的醋或 胺、盐酸化唉醇(化唉醇-HCl )、憐酸化唉醇、化唉醒、憐酸化唉醒、憐酸化唉醒巧、盐酸化唉 醒、化唉胺、5-憐酸化唉胺或二盐酸化唉胺。
[0170]在一个实施方案中，化唉醇化合物是式II的化合物，
[017引其中Rl是径基(0H)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P04)，且
[0173] R2 是 CH20H、C 册或邸2畑2
[0174] 或其药学上可接受的盐。
[0175] 在一个实施方案中，化唉醇化合物是化唉醇(PYR)、5-憐酸化唉醇(PYP)、化唉醒 (P化）、5-憐酸化唉醒(PLP)、化唉胺(PYM)、5-憐酸化唉胺(PMP)和/或PYR、PYP、P化、PLP、PYM 和/或PMP的药学上可接受的盐。
[0176] 如本文所使用，术语"药学上可接受的盐"是指保留母体化合物的生物活性并且不 是生物上或其它方面不期望的化合物(活性成分）的盐，即，是一种类型的盐和/或是W对受 试者无毒的量使用。在怀孕的人类女性受试者的情况下，药学上可接受的盐的浓度对胚胎 或胎儿没有毒性（即，适用于向怀孕女性施用的药物盐)并且不禁忌用于人怀孕。因此，在用 于施用给怀孕受试者的剂型中，排除具有引起崎形性质的药学上可接受的盐。
[0^7]可W由无机酸和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸加成盐包括但 不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、巧樣酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯横酸盐、硫酸氨 盐、下酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、二葡糖酸盐、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富 马酸盐、盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、2-径基乙横酸盐(异硫代径酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、 甲横酸盐、烟酸盐、2-糞横酸盐、草酸盐、栋桐酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、酒石酸盐、硫氯酸盐、憐酸盐、谷氨酸盐、碳酸氨盐、对 甲苯横酸盐W及十一烧酸盐。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。衍 生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酬酸、草酸、苹果酸、丙二酸、班巧酸、马来酸、富 马酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水杨酸等。可 W用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如:无机酸，例如盐酸、氨漠酸、硫 酸和憐酸；W及有机酸，例如草酸、马来酸、班巧酸和巧樣酸。在一个实施方案中，多西拉敏 的药学上可接受的盐为班巧酸多西拉敏。
[0178] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其包含：
[0179] (i)约5至约40mg的班巧酸多西拉敏；
[0180] (ii)约5至约SOmg的盐酸化唉醇(化唉醇肥1);和
[0181] (iii)约20至约IOOmg的一种或多种式（I)的化合物
[0183] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
或其药学上可接受的盐。 ，
[0185] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕的恶屯、和呕吐症状的剂量系 统，所述系统包含：
[0186] (i)班巧酸多西拉敏；
[0187] 。1川比唉醇肥1;和
[0188] (i i i) 一种或多种式（I)的化合物
[0190] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0192] 或其药学上可接受的盐。
[0193] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其基本上由W下组成：
[0194] (i)班巧酸多西拉敏；
[0195] 。1川比唉醇肥1;和
[0196] (iii) 一种或多种式(I)的化合物
[0198] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0200] 或其药学上可接受的盐；W及
[0201] (iv) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0202] 在另一个方面中，本发明提供一种剂量系统，其由W下组成：
[0203] (i)班巧酸多西拉敏；
[0204] 。1川比唉醇肥1;和
[0205] (i i i) 一种或多种式（I)的化合物
[0207] 其中R是径基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0209] 或其药学上可接受的盐；W及
[0210] (iv) -种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0211] 在另一个方面中，本发明提供一种双重释放剂量系统，其包含：
[0212] (i)班巧酸多西拉敏；（ii)化唉醇HCl和(iii)一种或多种式(I)的化合物
[0214] 其中R是哲基(OH)、憐酸醋基(PO/-或HP04-或出P〇4)或
[0216] 所述双重释放口服剂量系统包含：
[0217] (A)立即释放组分，其包含和/或（iii);和
[0218] (B)延迟释放组分，其包含和/或（iii),
[0219] 其中立即释放组分用于实现在胃肠道内释放和/或（iii),运是在从延迟 释放组分释放(i)、（ii)和/或（iii)之前开始。
[0220] 在一个实施方案中，上述系统提供约30至约40mg，在另一个实施方案中约30、35或 40mg的最大日剂量的W下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其 丈h rm. O
[0221] 在一个实施方案中，上述系统提供约5mg至约40mg，在另一个实施方案中约10至约 SOmg(例如约10、15、20、25或30mg)的日剂量的W下物质：多西拉敏、其类似物、其衍生物、其 前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，上述系统提供约40mg的日剂量的W下物质： 多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
[0222] 在一个实施方案中，上述系统提供约60至约80mg，在另一个实施方案中约SOmg的 最大日剂量的W下物质:化唉醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。
[0223] 在一个实施方案中，上述系统提供约5mg至约80mg(例如约5、10、15、20、25至约30、 35、40、45、50、55、60、65、70、75或80111旨)的日剂量的^下物质：邮唉醇、其类似物、其衍生物、 其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，上述系统提供约20至60mg，在另一个实施 方案中约4〇mg的日剂量的W下物质：化唉醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或 其盐。
[0224] 在一个实施方案中，上述系统提供约40mg至约200mg(例如约40、45、50、55或60至 约80、85、90、95、100、110、120、130、140、150或160111邑）日剂量的式1的化合物或其盐。在一个 实施方案中，上述系统提供约40至lOOmg，在另一个实施方案中约SOmg的日剂量的式I的化 合物或其盐。
[0225] 在一个实施方案中，上述系统为每日一次的系统。在另一个实施方案中，上述系统 为每日两次的系统。
[0226]
[0227] 调整剂量方案W经由施用有效量(例如预防或治疗有效量)的成分(a)、（b)和 (C)来提供最佳的预防/治疗反应。有效量是其中成分(a)、（b)和(C)的预防或治疗有益作用 (例如减轻NVP的一种或多种症状)胜过其任何毒性或有害作用的量。在一个实施方案中，对 于成分(C)来说，有益作用包括诱导受试者中的化P的血浆水平更快地增加(相对于没有被 施用成分(C)的对照受试者）。针对施用给怀孕的人类女性受试者，活性剂的有效量应使得 其对胚胎或胎儿无毒。
[0228] 在一个实施方案中，剂量系统包含约40mg或更少（例如，约25、20、15mg或更少）的 多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在一个实施方案中，剂量系统 包含约30mg或更少(例如，约25、20、15mg或更少）的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、 其代谢物和/或其盐，在多个实施方案中，介于约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15111邑至约16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30111邑之间。在一个实施方案中，剂量系统包 含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或2〇111旨的多西拉敏、其类似物、其衍生 物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如班巧酸多西拉敏）。在一个实施方案中，剂量系统包含 多西拉敏或其盐，在另一个实施方案中为班巧酸多西拉敏。
[0229] 在一个实施方案中，剂量系统包含约SOmg或更少（例如，约75、70、65、60、55、50mg 或更少）的化唉醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐，在多个实施方案中， 介于约 0.5、1、5、10、15、20、25、30111邑至约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80111邑之间。在一个 实施方案中，剂量系统包含约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或2〇111邑的化唉 醇、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐(例如化唉醇、P化、PYP、PLP、PYM和/或 PMP)。在一个实施方案中，剂量系统包含化唉醇或其盐，在另一个实施方案中为化唉醇-HCl。
[0230] 在一个实施方案中，剂量系统包含至少约20mg的式I的化合物或其盐。在一个实施 方案中，剂量系统包含至少约21、22、23、24、25、26、27、28、29或3〇111旨的式1的化合物或其盐。 在一个实施方案中，剂量系统包含约IOOmg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方 案中，剂量系统包含约95mg或更少的式I的化合物或其盐。在另一个实施方案中，剂量系统 包含约90mg或更少的式I的化合物或其盐。在 另一个实施方案中，剂量系统包含约SOmg或更 少(例如，约75、70、65、60、55、50111肖或更少）的式1的化合物或其盐，在多个实施方案中，介于 约20、25、30mg至约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80111邑之间。在一个实施方案中，剂量系 统包含约 20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50111旨的一种或多种式1的化 合物或其盐。在一个实施方案中，剂量系统包含式I的化合物(其中R是OH)或其盐。 巧231] 赋形剂
[0232]可W用一种或多种药学上可接受的赋形剂配制生物活性成分(a)、（b)和(C)。如本 文所使用，"赋形剂"具有其在本领域中的普通含义，并且是剂型（例如口服剂型）中的自身 不是生物活性成分(药物)的任何成分。赋形剂包括例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、增 稠剂、崩解剂、增塑剂、涂层、阻挡层制剂、润滑剂、稳定剂、延迟释放剂和其它组分。如本文 所使用，"药学上可接受的赋形剂"是指不干扰活性成分的生物活性的有效性并且对受试者 无毒的任何赋形剂，即，是一种类型的赋形剂和/或W对受试者无毒的量使用。在怀孕的人 类女性受试者的情况下，药学上可接受的赋形剂还对胚胎或胎儿没有毒性，即适用于施用 给怀孕女性的药物赋形剂（即，基于该赋形剂的类型和/或量）。因此，在用于施用给怀孕受 试者的剂型中，排除具有引起崎形性质和/或禁忌用于怀孕的药学上可接受的赋形剂。赋形 剂是本领域中熟知的，并且本系统不受限于运些方面。参见例如Remington ' S Pharmaceutical Sciences，第 18版，A.Gennaro编辑，Mack Pub.Co.化aston，F*a.，1990)，第 88-91章。在某些实施方案中，剂型的一种或多种制剂包括赋形剂，包括例如且不限于一种 或多种粘合剂(粘合试剂）、增稠剂、表面活性剂、稀释剂、延迟释放剂、着色剂、填充剂、崩解 剂/溶解促进剂、润滑剂、增塑剂、娃石流动调节剂、助流剂、抗结块剂、抗粘剂、稳定剂、抗静 电剂、溶胀剂和其任何组合。如那些技术人员将认识到的，单一赋形剂可W-次实现多于两 种功能，例如可W用作粘合剂和增稠剂。如那些技术人员还将认识到的，运些术语不必是互 斥的。
[0233] 可在此制剂中采用的有用稀释剂（例如填充剂）可W包括例如且不限于：憐酸二 巧、二憐酸巧、碳酸巧、硫酸巧、乳糖、纤维素、高岭±、氯化钢、淀粉、糖粉、胶体二氧化娃、氧 化铁、氧化侣、滑石、胶体二氧化娃、微晶纤维素、娃化微晶纤维素和其组合。可W大量添加 至具有最小药物剂量的片剂中W产生具有适当大小和重量的片剂的填充剂包括交联簇甲 基纤维素钢NF/EP(例如，Ac-Di-Sol);无水乳糖NF/EP(例如，Pharmatose? D化21);和/或 聚维酬USP/EP。在一个实施方案中，稀释剂或填充剂为微晶纤维素。
[0234] 在此类制剂中可采用的粘合剂材料可W包括例如且不限于:淀粉(包括玉米淀粉 和预凝胶淀粉）、明胶、糖(包括薦糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖）、聚乙二醇(PEG)、聚维酬、蜡W 及天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶海藻酸钢）、聚乙締化咯烧酬、纤维素聚合物(例如，径丙 基纤维素、径丙基甲基纤维素、甲基纤维素、径乙基纤维素、簇甲基纤维素）、胶体二氧化娃 NF/EP(例如，Cab-O-Si 1? M5P)、娃化微晶纤维素（SMCC)例如娃化微晶纤维素 NF/EP(例如 Prosolv? SMCC 90)，W及二氧化娃、其混合物等）、娃酸儀侣(veegum)和其组合。
[0235] 在此类制剂中可采用的有用润滑剂可W包括例如:菜巧油、栋桐硬脂酸甘油醋、氨 化植物油（I型）、氧化儀、硬脂酸儀、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、月桂基硫酸钢、硬脂酸富 马酸钢、硬脂酸、滑石W及硬脂酸锋、山斋酸甘油醋、月桂基硫酸儀、棚酸、苯甲酸钢、乙酸 钢、苯甲酸钢/乙酸钢(组合）、化亮氨酸、硬脂酸巧、硬脂酷富马酸钢、其混合物等。在一个实 施方案中，润滑剂为硬脂酸儀。
[0236] 在运些组合物中可采用的增量剂可W包括例如：微晶纤维素，例如AVICEL殺 (FMC公司）或￡曲《：0(：技1^?'^611(1611公司），其还具有粘合剂性质；憐酸二巧，例如 EMCOMPRESS?(Mendell公司）；硫酸巧，例如COMPACT民OL?(Mendell公司）；和 淀粉例如Starch 1500; W及聚乙二醇(CA民BOWAX?)。
[0237] 在此类制剂中可采用的合适崩解剂或溶解促进剂可W包括但不限于:淀粉、粘±、 纤维素、海藻酸盐、树胶、交联聚合物、胶体二氧化娃、酶原、其混合物等，例如交联簇甲基纤 维素钢CAODI-SOL麼；)、交联簇甲纤维素钢、径乙酸淀粉钢（EXPLOTAB愈、PRIMO JEL?)交联聚乙締聚化咯烧酬(PLASONE-XL⑩)、氯化钢、薦糖、乳糖W及多元醇/糖 醇(例如甘露醇和山梨醇）。在一个实施方案中，崩解剂为交联簇甲纤维素钢。
[0238] 在此类制剂中可采用的抗粘剂和助流剂可W包括滑石、淀粉(例如，玉米淀粉）、纤 维素、二氧化娃、月桂基硫酸钢、胶体二氧化娃和金属硬脂酸盐等。
[0239] 娃石流动调节剂的实例包括胶体二氧化娃、娃酸儀侣和瓜尔胶。在一个实施方案 中，娃石流动调节剂为二氧化娃。
[0240] 在此类制剂中可采用的合适的表面活性剂包括药学上可接受的非离子型、离子型 和阴离子型表面活性剂。表面活性剂的一个实例为月桂基硫酸钢。如果需要，待施用的药物 组合物还可W含有少量无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钢、山梨醇 酢单月桂酸醋、S乙醇胺乙酸钢、S乙醇胺油酸醋等。如果需要，还可W添加调味剂、着色剂 和/或甜味剂。
[0241] 稳定剂的实例包括阿拉伯胶、白蛋白、聚乙締醇、海藻酸、膨润±、憐酸二巧、簇甲 基纤维素、径丙基纤维素、胶体二氧化娃、环糊精、单硬脂酸甘油醋、径丙基甲基纤维素、= 娃酸儀、娃酸儀侣、丙二醇、海藻酸丙二醇醋、海藻酸钢、己西栋桐蜡、黄原胶、淀粉、硬脂酸 醋、硬脂酸、硬脂酸单甘油醋和硬脂醇。在一个实施方案中，稳定剂为=娃酸儀。
[0242] 任选地，可W添加增稠剂W提供具有精确定时崩解行为的剂型（例如片剂）。该剂 型任选地W足够缓慢而允许其容易地吞咽，但足够快W在60秒内得到优良的水悬浮液的速 率崩解。增稠剂可W是例如滑石USP/EP、天然树胶(例如瓜尔胶或阿拉伯胶)或纤维素衍生 物，例如微晶纤维素 NF/EP(例如，Avicel? PH 102)、甲基纤维素、乙基纤维素或径乙基纤维 素。有用的增稠剂为径丙基甲基纤维素，一种可W W各种粘度等级获得的佐剂。
[0243] 类似地，在此类制剂中可采用的合适增塑剂包括：乙酷化单甘油醋；巧樣酸烷基 醋;削§酸；乙醋(TEC);乙酷基巧樣酸S乙醋(ATEC;其沸点比TEC高而挥发性比TEC低）；巧 樣酸S下醋(TBC);乙酷基巧樣酸S下醋(ATBC;其与PVC和氯乙締共聚物相容）；巧樣酸S辛 醋(T0C;其还用于树胶和控制释放药品）；乙酷基巧樣酸S辛醋(ATOC);巧樣酸S己醋(THC; 其与PVC相容，还用于控制释放药品）；乙酷基巧樣酸S己醋(AT肥;其与PVC相容）；下酷基巧 樣酸S己醋(BTHC，〇-下酷基巧樣酸S己醋；其与PVC相容）；巧樣酸S甲醋(TMC;其与PVC相 容）；烷基横酸苯醋、聚乙二醇(PEG)、PbsACRYL?(甘油单醋和甘油二醋(GMS)与增塑剂 (巧樣酸S乙醋）的20 %乳液)或其任何组合。任选地，增塑剂可W包含巧樣酸S乙醋NF/EP。
[0244] 在实施方案中，上述剂量系统进一步包含：填充剂或粘合剂、崩解剂或溶解促进 剂、润滑剂、娃石流动调节剂W及稳定剂。在一个实施方案中，填充剂或粘合剂为微晶纤维 素。在一个实施方案中，崩解剂或溶解促进剂为交联簇甲纤维素钢。在一个实施方案中，润 滑剂为硬脂酸儀。在一个实施方案中，娃石流动调节剂为二氧化娃。在一个实施方案中，稳 定剂为=娃酸儀。 巧24引 立即和延迟释放
[0246] 在一个实施方案中，剂量系统包含立即释放组分和延迟释放组分(双重释放剂量 系统）。
[0247] 在一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含相同的多西拉敏、其类似 物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢 物和/或其盐的相同组合）。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同 的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐(或多西拉敏、其类似物、其衍生 物、其前药、其代谢物和/或其盐的不同组合）。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟 释放组分仅包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物或其盐中的一种。在一个 实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含班巧酸多西拉敏。在一个实施方案中， 只有立即释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐。在另 一个实施方案中，只有延迟释放组分包含多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物 和/或其盐。
[024引在一个实施方案中，上述立即释放组分和/或延迟释放组分包含化唉醇(PYR)和/ 或另一种成分，例如PYR的一种或多种代谢物，例如PYP、PYL、化P、PYM和/或PMP或其药学上 可接受的盐。在一个实施方案中，立即释放组分和/或延迟释放组分包含化唉醒。在一个实 施方案中，化唉醇的药学上可接受的盐为化唉醇HC1。在一个实施方案中，立即释放组分和 延迟释放组分包含相同的化唉醇、其代谢物或其盐(或化唉醇、其代谢物和/或其盐的相同 组合）。在另一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含不同的化唉醇、前药、其代 谢物或其盐(或化唉醇、其前药和/或其代谢物和/或其盐的不同组合）。在一个实施方案中， 只有立即释放组分包含(i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢 物和/或(ViKi)至(V)中任一种的盐。在另一个实施方案中，只有延迟释放组分包含（i)化 唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(ViKi)至(V)中任一 种的盐。例如，立即释放组分和/或延迟释放组分可W包含PYR、PYL、化P、PYM或PMP、或PYP或 其任何组合（例如，PYR+P化、PYR+化P、PYR+PYM、PYR+PMP、PYR+PYP、PYL+化P、PYL+PYM、P 化+ PMP、PLP+PYM、化P+PMP、P化+PYP、PYR+P化+PLP、PYR+P化+PYM、PYR+P化+PMP、P化+PLP+PYM、 PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PLP+PYP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PYP等）。
[0249] 在一个实施方案中，上述立即释放组分和/或延迟释放组分包含式I的化合物。在 一个实施方案中，立即释放组分和延迟释放组分包含式I的化合物。在另一个实施方案中， 仅立即释放组分包含式I的化合物。在另一个实施方案中，仅延迟释放组分包含式I的化合 物。
[0250] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和（C)，且延迟释放组分 (B)包含成分(a)、化)和山）。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、化)和山）， 且延迟释放组分(B)包含成分(a)和（b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分 (a) 、（b)和（C)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分 (A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)和(C)。在一个实施方案中，立 即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)。在一个实施方案 中，立即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)。在一个实 施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)、（b)和(C)，且延迟释放组分(B)包含成分(C)。
[0251] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释 放组分(B)包含成分(b)和(C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且 延迟释放组分(B)包含成分(曰)和山）。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和 (b) ，且延迟释放组分(B)包含成分(C)。
[0252] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和（C)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(C)，且延迟释 放组分(B)包含成分(b)和(C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(C)，且 延迟释放组分(B)包含成分(a)和(b)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和 (C)，且延迟释放组分(B)包含成分(b)。
[0253] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和（C)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(C)，且延迟释 放组分(B)包含成分(a)和(C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和(C)，且 延迟释放组分(B)包含成分(a)和化）。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)和 (C)，且延迟释放组分(B)包含成分(a)。
[0254] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)，且延迟释放组分(B)包含成分 (a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a),且延迟释放组分(B)包 含成分(b)和(C)。
[0255] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(b)，且延迟释放组分(B)包含成分 (a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分化），且延迟释放组分(B)包 含成分(a)和(C)。
[0256] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(C)，且延迟释放组分(B)包含成分 (a)、（b)和（C)。在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(C)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)和(b)。
[0257] 在一个实施方案中，立即释放组分(A)包含成分(a)和(b)，且延迟释放组分(B)包 含成分(a)、(b)和(C)。在另一个实施方案中，立即释放组分(A)包含多西拉敏或其盐(例如， 班巧酸多西拉敏）W及化唉醇或其盐(例如化唉醇-HCl)，并且延迟释放组分(B)包含多西拉 敏(例如，班巧酸多西拉敏)或其盐、邮唉醇或其盐(例如化唉醇-HCl似及式I的化合物(例 如其中R为OH的式I的化合物或其盐）。
[0258] 在一个实施方案中，剂量系统包含一种或多种剂型。在一个实施方案中，剂量系统 包含至少两种剂型。在一个实施方案中，剂型中的至少两种是相同的，即相同的成分、相同 的剂量、相同的赋形剂、相同的单位形式(例如片剂）。在另一个实施方案中，所有口服剂型 都是相同的。在一个实施方案中，不同口服剂型中的每一种均包含鉴定特征(例如，形状、大 小、颜色、鉴定标记、其任何组合），W使得所述不同的剂型可W彼此区分开来。
[0259] 在另一个方面中，本发明提供包含如上文所定义的成分(a)、（b)和（C)的剂型。在 一个实施方案中，剂型是口服剂型。术语"口服剂型"、"单位剂型"等可互换使用，并且具有 其在本领域中的普通含义（即，是指呈片剂、胶囊剂、囊片、胶丸、凝胶片、丸剂、可流动粉剂 等形式的药物组合物）。
[0260] 在一个实施方案中，成分(a)、（b)和(C)是在相同的组合物中。在另一个实施方案 中，成分(a)、（b)和（C)是在不同的组合物中。例如，成分(a)和(b)可W在第一组合物中，且 成分(C)在第二组合物中，或成分(a)可W在第一组合物中，且成分(b)和（C)在第二组合物 中。
[0261] 立即释放
[0262] 如本文所使用，术语"立即释放组分/组合物"是指具有被配制成在施用后相对短 的时间段内大体上释放所有成分(成分(a)、（b)和/或（C))而没有增强的、延迟的或延长的 释放作用的剂型的组分/组合物。在一些实施方案中，相对短的时间段可W例如在约0.1至 约2小时内，例如约5、10、15、20、30、40、60、90或120分钟。在一些实施方案中，立即释放组分 在施用之后在运样相对短的时间段内从剂型内释放大多数成分，例如至少约50%、60%、 70%、80%、90%、95%或99%的活性成分。例如，在施用之后约15、30或45分钟内可^释放 约80%的成分，如通过标准溶解分析(例如本文所描述的那些)所测量。在一个实施方案中， 立即释放组合物用于实现大体上在胃内的释放(释放至少约80或90% )。 巧26引延迟释放
[0264] 如本文所使用，术语"延迟释放组分/组合物"是指被配制成在向受试者施用后的 最初时间段内具有零或相对低的成分释放(在此之后出现释放）的剂量系统/剂型的组分/ 组合物。该时间段通常是在约0.5至12、18或24小时的范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8 或9小时的范围内，如约1、2、3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，在施用之后的最初时间 段后开始延迟释放，该时间段为约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时，或约4小时至约5 小时，或约5小时至约6小时。在一个实施方案中，延迟释放组合物用于大体上在肠内实现释 放，即，使得在胃中不存在或大体上不存在(小于约1〇%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、 2%或1%)释放。
[0265] 在一个实施方案中，虽然来自剂量系统/剂型的延迟释放组分/组合物在迟于立即 释放组分/组合物的时间点开始溶解，但一旦释放开始，延迟释放组分/组合物的释放模式 与W上描述的立即释放组分/组合物的模式类似。例如，相对短的爆发持续时间（例如小于 60分钟，例如小于约50、40、30、20、15、10或5分钟）可^是立即释放和延迟爆发释放二者的 特征。一旦释放开始，延迟爆发释放可W W大体上不受阻碍的和/或相对快速的方式发生。 在本领域中已知许多用于提供延迟爆发释放的方法，例如通过扩散、溶胀、渗透破裂或腐蚀 (例如，基于药剂和渗入的赋形剂的固有溶解作用）；W下描述了某些方法。 巧266] 释放配合
[0267] 立即释放和延迟释放组分/组合物产生成分的两次依序释放，第一(立即）释放在 施用后很快发生并且第二(延迟)释放稍后出现。成分的第一立即释放与成分的随后延迟释 放之间的时间段可W被称为"释放间隔"。在本发明的单位剂型中，释放间隔通常可W在约 0.5至24、18或12小时的范围内，例如在约1或2小时至约6、7、8或9小时的范围内，如约1、2、 3、4、5、6、7、8或9小时。在实施方案中，延迟释放在约2小时至约3小时，或约3小时至约4小 时，或约4小时至约5小时，或约5小时至约6小时的时间段后开始。任选地，延迟释放被定时 为在禁食和/或进食受试者的小肠中发现剂型的时间下发生。成分的立即释放可W例如发 生在施用后的约1小时内，例如在约30分钟内或约15分钟内。
[0268] 释放间隔可W在体外或体内测定。虽然药物的血浆浓度可W滞后于胃肠道中的释 放的真实时间，但是释放间隔可W在体内大约确定为由立即释放组分/组合物达到的成分 的C献(即，最大血浆浓度)与由延迟释放组分/组合物达到的成分的C献之间的时间间隔。或 者，可W通过与仅由成分的立即释放达到的血浆浓度相比，由立即释放后的延迟释放引起 的成分的血浆浓度增加来监测释放间隔。
[0269] 还可W使用常用的体外溶解分析来评估释放。通常，通过将剂型（例如片剂)放置 在具有适合揽拌装置的容器中的已知体积的溶解介质中来进行体外溶解分析。在不同时间 下取出介质的等分试样并且分析溶解的活性物质W确定溶解速率。在一种方法中，在37°C 下将剂型(例如片剂)放置于含有900或1000 ml溶解介质的美国药典溶解装置IK奖)的器皿 中。奖速度为50、75或100RPM。针对至少S个(3个)片剂例如6个片剂进行独立测量。溶解介 质可W是中性溶解介质，例如50mM憐酸钟缓冲液(pH7.2)("中性条件"）或水或酸性介质，例 如pH4.5的50mM乙酸钟(或乙酸钢)缓冲液。通常将单位剂型添加到器皿中并且开始溶解。在 指定时间下，例如5、10、15、20、30、45或60分钟，取出介质的等分试样(例如21111)，并且使用 常规分析方法(例如，HPLC)测定溶液中的活性成分的量。
[0270] 举例来说，可W使用如在美国药典(U.S. I^armacopeia)中所描述的装置IK奖)监 测来自单位剂型的药物的立即释放和/或延迟释放，其中通过将一种片剂放入含有1000 ml 释放介质的六个器皿的每个中W37°C的溫度和l(K)rpm的速度来进行溶解。任选地，将0.1N 盐酸的释放介质（pHl.2或4.5)用于阶段1持续2小时，并且在5、10、15、20、30、45、60、90和 120分钟下将被调节至抑6.8的0.2M憐酸S钢缓冲液用于阶段2(缓冲阶段)并通过HPLC分析 药物含量。此外，可W使用本领域中熟知的用于体外溶解分析的各种介质（例如，模拟胃液 (SGF)、模拟肠液(SIF)、模拟进食或禁食条件的变型(针对进食条件为FeSSGF或FeSSIF、针 对禁食条件为化SSGF或化SSI巧等）。
[0271] 实现延迟释放的方法和试剂
[0272] 可W通过使用一种或多种延迟释放剂来实现延迟释放。可W在剂型中使用延迟释 放剂(包括本文所描述的延迟释放剂）的任何组合。延迟释放剂用于增加在从剂型开始释放 前的时间。延迟释放发生前的迟滞期的长度可W通过使用本领域技术人员已知的方法来控 审IJ，例如通过改变延迟释放剂的选择、组合、形式、形状和/或量。
[0273] 可W例如通过用一种或多种延迟释放剂涂布成分或含成分的组合物来制备延迟 释放制剂。在其它情况下，可W使延迟释放剂与成分混合或共溶。例如，可W通过包含一种 或多种与成分组合包含于半透性涂层中的溶胀剂的剂型来实现由渗透破裂引起的延迟释 放。溶胀剂在单位剂型暴露于体液后的体积增加导致半透性涂层破裂。在此类试剂中，溶胀 剂和半透性涂层均可W被视为延迟释放剂。因此，可W通过延迟释放剂的组合实现延迟释 放，其中每种延迟释放剂本身不一定延迟释放。
[0274]可从通过各种方法实现延迟释放，例如溶解、扩散、腐蚀(例如，基于药剂和渗入的 赋形剂的固有溶解作用）和/或破裂(例如，通过溶胀）。常见的机制包括限制药物扩散的聚 合物的整体腐蚀、表面腐蚀(例如，层状药剂的表面腐蚀)或破裂。破裂可W例如通过由水分 的渗透输注引起的溶胀来渗透控制。破裂还可W由发泡剂(例如，巧樣酸/碳酸氨钢)与水或 渗透到剂型中的其它流体的反应引起。可W通过多于一种机制实现从单位剂型释放，包括 延迟释放。例如，释放可W例如通过同时溶胀和扩散、同时扩散和腐蚀W及同时溶胀、扩散 和腐蚀而发生。
[0275] 制备延迟爆发释放制剂的方法在一般技术范围内。实例呈现在本文中并且还可W 见于众多出版物中，包括美国专利号4,865,849、4,871，549、4,897,270、5,017,381、5，110， 597、5,260,068、5,260,069、5,387,421、5,472,708、5,508,040、5,593,697、5,840,329、6， 500,457、6,531，152、6,555，136、6,627,223、6,632,451和7,048,945。
[0276] 或者，可W通过触发信号例如溫度波动或电磁脉冲来引发延迟释放。参见例如美 国专利公开号 2001/6251365、2006/997863、2003/6514481、2006/0057737、2006/0178655、 2006/0121486和2006/0100608。
[0277]两种常见的延迟释放剂类别为"肠溶伴'（允许在胃肠道的特定环境内释放)和"固 定时间"（允许在施用后的"预定"或"固定"时间后释放，而不管胃肠环境如何），其各自在下 文中更详细地讨论。肠溶性延迟释放剂例如允许在某些抑下或在降解酶的存在下释放，降 解酶特征性存在于希望释放的特定胃肠道位置。单位剂型可W包含多于一种任何类别的延 迟释放剂，例如肠溶性延迟释放剂和固定时间延迟释放剂的组合。在另一个实施方案中，延 迟释放剂允许在组合物与体液接触后的预定时间段后释放药物（"固定时间延迟释放"）。不 像肠溶性释放，固定时间释放不受环境pH或酶具体影响。
[0278] 本领域普通技术人员已知许多固定时间延迟释放剂。可用于制备本发明的时间释 放涂层的示例性材料包括例如且不限于:水溶性多糖胶，例如角叉菜胶、岩藻依聚糖、茄替 胶、西黄著胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和黄原胶;多糖胶的水溶性盐，例如海藻酸钢、西黄著 胶钢和茄替胶钢;水溶性径烷基纤维素，其中烷基成员为具有1至7个碳的直链或支链，例如 径甲基纤维素、径乙基纤维素和径丙基纤维素;基于合成水溶性纤维素的成层剂，例如甲基 纤维素和其径烷基甲基纤维素纤维素衍生物，例如选自由径乙基甲基纤维素、径丙基甲基 纤维素和径下基甲基纤维素组成的组的成员；其它纤维素聚合物，例如簇甲基纤维素钢、乙 酸纤维素、乙酸下酸纤维素和乙基纤维素；W及本领域普通技术人员已知的其它材料。可W 用于此目的的其它成膜材料包括聚（乙締化咯烧酬）、聚乙締醇、聚环氧乙烧、明胶和聚乙締 化咯烧酬的混合物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酬、共聚维酬、聚（乙締化咯烧酬)-聚（乙酸乙 締醋）共聚物。可W用于时间释放涂层中的其它材料包括Acryl-EZE?、Eudragit?肥、 化和RS、尼S姑cryl蠻、径丙基纤维素、微晶纤维素 (MCC，来自FMC公司的Avicel?)、聚（乙締 -乙酸乙締醋）（60:40)共聚物化VAC，来自Aldrich畑emical Co.)、甲基丙締酸2-径乙醋 化EMA )、MMA，并且可W包括果胶酸巧。在制药工业内用作赋形剂的物质也可W充当延迟释 放剂。
[0279] 固定时间释放剂型的常见类型包括可腐蚀制剂、经历渗透破裂的制剂或使用延迟 释放机制的任何组合的单位剂型。
[0280] 固定时间延迟释放剂可W任选地通过渗透破裂实现延迟爆发释放。此类RDA的实 例包括溶胀剂、酶原、粘合剂、润滑剂、成膜剂、成孔剂、涂布聚合物和/或增塑剂。
[0281] 通过包含在半透性涂层(例如，乙基纤维素）内含有药物和溶胀剂的经过涂布的单 位剂型的延迟释放组分来实现渗透破裂。可W选择半透性涂层的涂层重量(厚度）W通过渗 透破裂使释放延迟所需的时间段。为了鉴定用于具体延迟的正确涂层重量，可W经由体外 溶解测试具有一系列涂层重量的单位剂型W确定爆发时间。基于运些结果，将选择达到所 需迟滞期的涂层重量。另外，还可W调整涂层中的涂层强度调节剂（例如，滑石）的量和/或 比率。还可W被调节W获得所需的渗透破裂释放的其它制剂变量包括制剂中的溶胀剂层和 溶胀剂和/或填充剂的量。在破裂片剂的情况下，将选择溶胀剂的量W实现目标释放，同时 仍向该片剂提供足够的可压缩性和可接受的低脆性W便制造。
[0282] 在一个实施方案中，剂型可W包含一种或多种"扩散调节剂"，其控制体液向含药 物核屯、中的渗透。示例性扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肤、氨基酸W及药物 科学领域中的普通技术人员已知的其它物质。在一个实例中，固定时间延迟释放剂包含允 许成分在固定时间段后释放的涂层。涂层厚度可W影响液体渗透到制剂中所需要的时间。 例如且不加限制，在约0.5-2.5小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间释放涂层可 W是约200-1000微米厚，并且在约2.5-5.0小时的固定延迟期后提供释放的扩散控制时间 释放涂层可W是约1000-3000微米厚。
[0283] 可腐蚀制剂提供固定时间释放制剂的另一个实例。从可腐蚀涂层片剂的释放延迟 可W由本领域普通技术人员通过调节可腐蚀层的涂层重量来调整。为了鉴定正确的涂层重 量，可W经由体外溶解(和/或腐蚀)测试具有一系列涂层重量的片剂W确定爆发时间。可W 影响性能的其它制剂变量包括涂层聚合物类型和粘度的选择。在一个实施方案中，单位剂 型可W包含控制涂层腐蚀速率的一种或多种"腐蚀调节剂"。任何材料或材料的组合均可W 用作腐蚀调节剂。示例性腐蚀和/或扩散调节剂包括亲水聚合物、电解质、蛋白质、肤、氨基 酸W及药物科学领域中的普通技术人员已知的其它物质。涂层厚度可W影响腐蚀涂层所需 要的时间。例如且不加限制，在约0.5-2.5小时的固定时间段后提供释放的可腐蚀时间释放 涂层可W是约100-2000微米厚，并且在约2.5-5.0小时的固定延迟期后提供释放的可腐蚀 时间释放涂层可W是约2000-5000微米厚。
[0284] 延迟释放剂可W包含"肠溶性"材料，其被设计成允许在暴露于胃肠道的特征方位 或环境后释放。在一个实施方案中，肠溶性材料是对pH敏感的并且受胃肠道内遇到的pH变 化影响(抑敏感性释放）。肠溶性材料通常在胃PH下保持不可溶，然后允许在下游胃肠道(例 如，通常为十二指肠或有时为结肠）的较高抑环境中释放活性成分。在另一个实施方案中， 肠溶性材料包含酶可降解聚合物，其被存在于下胃肠道特别是结肠中的细菌酶降解。任选 地，用设计成在处于或高于特定抑时在约0-2小时内引起释放的pH敏感性肠溶性材料配制 单位剂型。在各种实施方案中，特定pH可W例如为约4至约7,例如约4.5、5、5.5、6、6.5或7。
[0285] 用于肠溶性释放制剂(例如作为涂层）的材料是本领域中熟知的并且包括但不限 于:纤维素聚合物，例如径丙基纤维素、径乙基纤维素、径甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、 乙酸班巧酸径丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸径丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、 乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯=甲酸纤维素和簇甲基纤维素钢;丙締酸聚 合物和共聚物，优选由W下形成:丙締酸、甲基丙締酸、丙締酸甲醋、丙締酸乙醋、甲基丙締 酸甲醋和/或甲基丙締酸乙醋，W及可W用W下商品名购得的其它甲基丙締酸树脂： Acryl-EZE'曠（Colo;rcon，USA)，Eudragit⑥（Rohm Pha;rma;Westerstadt，Ge;rmany)，包括 .垃1出^封1；愈1^300-55和1^00-55(在抑5.5和抑5.5^上可溶）、1?,11(1化径11；厳心100(在抑6.0和 PH6.0W上可溶KEudragit? S(由于具有较高醋化度，在PH7.0和PH7.0W上可溶及 EudragitS⑩N E、R L和R S (具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物）， E S化cry 1?;乙締基聚合物和共聚物，例如聚乙締化咯烧酬、乙酸乙締醋、乙酸乙締邻苯二 甲酸醋、乙酸乙締醋己豆酸共聚物W及乙締-乙酸乙締醋共聚物;酶可降解聚合物，例如偶 氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶;玉米蛋白和虫胶。还可W使用不同肠溶性材料 的组合。还可W应用使用不同聚合物的多层涂层。肠溶性递送系统的性质、制造和设计对于 本领域普通技术人员而言是熟知的。参见例如Bontempo所著的Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)(出版商：Informa Healthcare( 1997年7月25 日）。
[0286] 本领域普通技术人员可W通过改变肠衣涂层重量和组成来调整从肠溶包衣多颗 粒延迟释放前的时间。例如，如果在胃中的时间少于4小时并且希望在剂型离开胃后有一定 的保护时长(1-3小时），则可W制备在施用与药物释放之间提供高达4小时保护的适当水平 的涂层。 巧287] 单位剂型
[0288] 单片剂型。在一个实施方案中，单位剂型在性质上为单片的，例如呈片剂或胶囊剂 或囊片(胶囊型片剂）的形式。单片单位剂型的形状可W变化并且可W例如为圆形、卵圆形、 长形、圆柱形(例如圆盘形)或任何其它几何形状，例如直线形。例如，单位剂型可W具有圆 盘或卵圆形状，或像扁平圆盘或鱼雷的形状。边缘可W是坡口或圆形的。单位剂型本身包含 两个或=个单独的亚单元，例如两种组合物，一种被设计用于活性成分的立即释放，并且第 二种组合物被设计用于成分的延迟释放。在某些实施方案(例如，非单片型实施方案）中，单 位剂型可W作为包含单独组分的试剂盒来提供。
[0289] 多颗粒形式。尽管单位剂型可W为单片实体，但含于单位剂型中的成分不需要呈 单片形式。例如，一种或多种成分可W呈多颗粒形式。呈多颗粒形式的成分例如包含多个含 有药物的珠粒、颗粒或细粒。此类多颗粒形式例如并入作为片剂或胶囊剂的单位剂型中。
[0290] 制剂的片剂/胶囊剂组合-包忍片剂。一种或多种成分可W在单位剂型内W片剂或 胶囊剂形式存在。呈片剂形式的成分可W并入作为胶囊剂的单位剂型中。或者，片剂类型成 分可W用作"包忍"片剂类型单位剂型中的内核。在一个运样的实例中，单位剂型包含多层 片剂，其中成分的内核用于延迟释放，并且一个或多个包含成分的外层用于立即释放。在一 个实施方案中，包含肠溶包衣片剂W提供延迟释放的单位剂型含于含有立即释放制剂的较 大片剂内。
[0291] 胶囊剂型中的延迟释放片剂或胶囊剂。在另一个实例中，延迟释放组分呈片剂或 胶囊剂形式，而立即释放组分呈可流动粉剂形式。成分可W独立配制或组合配制。最终单位 剂型可W呈胶囊剂形式，并且在运样的情况下，延迟释放组分的尺寸和形状可W被定为容 易地容纳于胶囊中，同时还允许包括立即释放组分。如本领域技术人员所理解，延迟释放制 剂的片剂或胶囊剂的尺寸和形状可W经过特定配置W用于运种目的。施用后，单位剂型胶 囊剂释放存在于可流动粉剂中的立即释放成分，并且延迟释放片剂或胶囊剂在稍后时间点 释放成分。
[0292] 在一个实施方案中，单位剂型可W包括多于一种离散和可分离的制剂，其中每种 制剂包含单位剂型的至少一种成分。在运些情况下，制剂可W分开制备，且然后组合成最终 单位剂型。在另一个实施方案中，成分可W共配制W使其物理上不可分离。在一个实施方案 中，立即释放制剂的成分(曰）、化)和山)为粉末，并且单位剂型包含粉末混合物，其中含有成 分(a)的颗粒与含有成分(b)的颗粒和含有成分k)的颗粒混合。在另一个实施方案中，通过 例如喷雾干燥或冷冻干燥将成分(a)、（b)和（C)的共溶液加工成立即释放粉末，其中成分 (a)、（b)和(C)可W-起存在于单一粉末颗粒内。任选地，成分(a)、（b)和(C)可W在此类颗 粒内的固溶体中和/或形成单一连续相。
[0293] 在一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物相对于彼此W层状布置包 含在双重释放剂型中。在另一个实施方案中，立即释放组合物和延迟释放组合物彼此相邻 地包含在双重释放剂型中。
[0294] 在一个实施方案中，双重释放口服剂型包含（i )包含所述延迟释放组合物的核屯、 和Qi)-个或多个大体上包围核屯、的涂层，所述一个或多个涂层包含立即释放组合物。在一 个实施方案中，包围核屯、的涂层包含肠溶涂层，即由如上所定义的肠溶性材料组成的涂层。 在另一个实施方案中，双重释放口服剂型包含（i)包含所述延迟释放组合物的核屯、，所述延 迟释放组合物包含成分(a)、（b)和(C); (ii)包围所述核屯、的肠溶涂层;和（iii)包围所述肠 溶涂层且包含立即释放组合物的涂层或外壳，立即释放组合物包含成分(a)和化）。
[0295] 在一个实施方案中，双重释放剂型包含：（i)延迟释放细粒或微球，其包含延迟释 放组合物;和（i i)立即释放细粒或微球，其包含立即释放组合物。
[0296] 在一个实施方案中，立即释放组合物与延迟释放组合物在所述双重释放剂型内接 触。在另一个实施方案中，立即释放组合物与延迟释放组合物在所述双重释放剂型内不接 触（即，间隔开）。
[0297] 在一个实施方案中，口服剂型适于每天施用一次。在另一个实施方案中，口服剂型 适于每天施用两次。 巧29引剂型的制造
[0299] 成分可W方便地W单位剂型呈现，并且可W通过药学领域中熟知的任何方法来制 备。技术和制剂一般见于例如Remington'S Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co . ,Easton ,PA)中。此类方法包括使一种或多种成分与任何额外的赋形剂缔合的步骤。通 常，通过使成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀并紧密地缔合且然后在必要时使产 品成型或填充胶囊来制备剂型。
[0300] 在一个实施方案中，单位剂型和/或一种或多种制剂呈片剂形式。制备片剂的各种 方法是本领域普通技术人员所熟知的。参见例如Larry L.Augsbu;rge;r和Stephen W.Hoag所 著的化armaceutical Dosage F'ormsil'ablets，第3版（出版商：Informa Healthcare;2007 年12月15日）。运些方法包括直接压缩和造粒(例如，湿式或干式或流化床）。
[0301] 可W例如通过诸如湿式造粒或干式造粒的简单造粒，然后筛分;挤出和球形造粒 (marumerization)(滚圆）；旋转造粒;或产生具有合理大小和坚固性的丸粒的任何聚集方 法来制备丸粒。针对挤出和球形造粒，通过添加粘合剂溶液使成分和其它添加剂粒化。使湿 团块通过配备有某种尺寸筛网的挤出机，并且在球形造粒机中滚圆挤出物。干燥和筛分所 得到的丸粒W用于进一步应用。还可W使用高剪切造粒，其中干式混合药物和其它添加剂， 且然后通过添加粘合剂溶液在高剪切造粒机/混合器中润湿混合物。在润湿后通过混合与 研磨的组合作用揉捏细粒。干燥和筛分所得到的细粒或丸粒W用于进一步应用。或者，通过 溶液或悬浮液层化来制备立即释放珠粒或丸粒，从而在流体化床处理器或其它适合设备中 将具有或不具有粘合剂和可选抗粘剂(例如滑石）的成分的溶液或分散液喷洒在核屯、或起 始种子(制备的或市售的产品）上。该核屯、或起始种子可W是例如糖球体或由微晶纤维素制 成的球体。因此，该成分被涂布在起始种子的表面上。必要时，还可W将成分层化在上述含 有成分的丸粒上。药物层化后，干燥所得到的负载有成分的丸粒W用于进一步应用。可W希 望具有保护层或外涂层W确保负载有成分的丸粒在加工期间或在储存时不聚集。可W通过 常规涂布技术(例如盘式涂布或流化床涂布），使用聚合物在水中或适合有机溶剂中的溶液 或通过使用水性聚合物分散液将保护涂层紧邻地核涂覆在核屯、外，核屯、为含有成分的核屯、 或具有成分层的核屯、。可W使用来自Colorcon的OPAD民Y?、OPAD民Y 1巧（Colorcon) 和相应的有色和无色等级来保护丸粒不致粘结并且为产品提供颜色。还可W使用不同的基 于酸酢的聚合物（例如，癸二酸/富马酸共聚物，如来自Spherics公司的 Spheromer? I或 Spheromer? II)作为保护层。在某些实施方案中，许多成分可W并入外涂层配方中，例如W 提供更快的立即释放，诸如增塑剂：乙酷基巧樣酸=乙醋、巧樣酸=乙醋、乙酷基巧樣酸= 下醋;癸二酸二下醋、=乙酸甘油醋、聚乙二醇、丙二醇和其它增塑剂;润滑剂:滑石、胶体二 氧化娃、硬脂酸儀、硬脂酸巧、二氧化铁、娃酸儀等。
[0302] 在某些实施方案中，立即释放组合物可W制备成未涂布的片剂或涂布前的片剂核 屯、，其包含淀粉和亲水聚合物来充当水溶性药物或前药的具有某一最小硬度W便能够抵抗 由高速压片操作期间（包括将片剂填充到容器中之前和包括其在内的所有步骤)施加的机 械应力造成的破裂和/或磨损所需要的基质。
[0303] 在其它实施方案中，单位剂型呈胶囊剂形式。多种胶囊剂制造和设计方法是本领 域普通技术人员所熟知的。参见例如Mark Gibson所著的Pharmaceutical Preformulation and Formulation：A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage化；?^出版商：Informa Healthcare ,2001年8月I日）。当单位剂型为胶囊剂时，方法 进一步包括将制剂制备成用于负载和/或递送的形式，例如制备成片剂、胶囊剂和/或粉剂， 并且将制剂负载到胶囊中W形成药物单位剂量。 巧304] 恶屯、和呕吐症状的治疗或减轻
[030引在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻恶屯、和呕吐的症状，例如人怀孕恶屯、 和呕吐(NVP)的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用W上定义的剂量系 统或剂型。
[0306] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻恶屯、和呕吐的症状，例如人怀孕恶屯、 和呕吐(NVP)的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用：
[0307] (a)下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0308] (b)下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0309] (C) 一种或多种式(I)的化合物
(I)
[0311]其中R是径基、憐酸醋基或
或其药学上可接受的盐。
[0312] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于减轻恶屯、和呕吐的症状(例如人怀孕 恶屯、和呕吐(NVP)的症状)的用途：
[0313] (a)下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0314] (b)下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0315] (C) 一种或多种式(I)的化合物
[0317] 其中R是径基、憐酸醋基或 或其药学上可接受的 J 盐。
[0318] 在另一个方面中，本发明提供W下物质用于制备用来减轻恶屯、和呕吐的症状(例 如人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状)的药剂的用途：
[0319] (a)下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐；
[0320] (b)下列中的一种或多种：（i)化唉醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前 药、（V)其代谢物和(ViKi)至(V)中任一种的盐;和
[0321] (C) 一种或多种式(I)的化合物
[0323] 其中R是径基、憐酸醋基或 或其药学上可接受的
J 盐。
[0324] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的方 法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的上述剂量系统或剂型。
[0325] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状的方 法，该方法包括向有需要的怀孕人类女性施用有效量的上述剂量系统或口服剂型。
[0326] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型用于减轻人类受试者中的恶屯、 和呕吐症状的用途。
[0327] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统剂型用于减轻NVP症状的用途。
[0328] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型用于制备用来减轻人类受试者 中的恶屯、和呕吐症状的药剂的用途。
[0329] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型用于制备用来减轻NVP症状的 药剂的用途。
[0330] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于减轻人类受试者中的恶 屯、和呕吐症状。
[0331] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于制备用来减轻NVP症状 的药剂。
[0332] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于制备用来减轻人类受试 者中的恶屯、和呕吐症状的药剂。
[0333] 在另一个方面中，本发明提供上述剂量系统或剂型W用于减轻NVP症状。
[0334] 在一个实施方案中，成分(a)、(b)和(C)的量/剂量如上所定义。
[0335] 在一个实施方案中，上述的至少两种剂型用于每天（即在24小时内）施用二至四 次。在一个实施方案中，施用是根据W下方案:第一剂型在晚上(例如，约10PM)，第二剂型在 早上(例如，约8AM)，并且第S剂型在下午(例如，约4PM)。在实施方案中，第一、第二和/或第 =剂型可W是相同或不同的。在一个实施方案中，第一、第二和/或第=剂型是相同的。
[0336] 在另一个实施方案中，施用是根据W下方案:第一剂型在晚上(例如，约10点PM)并 且第二剂型在早上(例如，约10AM)。第一和第二剂型可W是相同或不同的。在一个实施方案 中，第一和第二剂型是相同的。
[0337] 在一个实施方案中，上述的至少两种剂型用于在进食(例如，在进餐期间或在进餐 前或进餐后少于2小时)和/或禁食(例如，进餐前或进餐后至少2小时)条件下施用。
[0338] 在另一个实施方案中，上述方法或用途包括每天一次的施用（每天施用单一剂 型）。在另一个实施方案中，上述方法或用途包括每天两次的施用(每天施用两种剂型）。
[0339] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的试 剂盒，该试剂盒包含上述剂量系统或剂型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括针对使用 剂量系统或剂型来减轻人类受试者中的恶屯、和呕吐症状的说明书。试剂盒可W进一步包括 一个或多个容器。
[0340] 在另一个方面中，本发明提供一种用于减轻人怀孕恶屯、和呕吐(NVP)的症状的试 剂盒，该试剂盒包含上述口服剂量系统或剂型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括针对 使用剂量系统或剂型来减轻NVP症状的说明书。试剂盒可W进一步包括一个或多个容器。
[0341] 在一个实施方案中，试剂盒包含被辨认为在一天的不同时间服用的至少两种剂 型。例如，试剂盒可W包含含有其必须在一天的某一时间（例如在晚上，例如约10PM)服用的 指示物(形状、颜色、标记等）的第一剂型，W及含有其必须在一天的另一时间（例如在上午， 例如约10AM)服用的指示物（形状、颜色、标记等）的第二剂型。至少两种剂型可W是相同或 不同的。
[0342] 在另一个实施方案中，试剂盒包括针对根据W下方案使用剂量系统剂型的说明 书:第一剂型在晚上（例如，约10P^O并且第二剂型在早上（例如，约10AM)。第一和第二剂型 可W是相同或不同的。在一个实施方案中，第一和第二剂型是相同的。
[0343] 在一个实施方案中，试剂盒进一步包含包装上述剂量系统或剂型的容器。
[0344] 根据本发明的试剂盒优选被设计用于在每种情况下每天施用含于其中的剂型两 次。试剂盒优选包含在某一段时间内（1周、2周、3周、1个月）施用所必需的全部剂型，例如根 据一种特定治疗方案。试剂盒还可W含有解释剂型的使用和次序的说明性材料、标记或布 置。可W将剂型包装为在视觉上和/或触觉上指示用于施用试剂盒中的剂型的适当时间和/ 或顺序。
[034引在一个实施方案中，试剂盒包含药物剂型，该药物剂型带有怀孕友好标记W用图 形确认所述剂型的非致崎方面。此类怀孕友好标记的实例描述于PCT公开号W0/2004/ 004694中。在一个实施方案中，该标记为施加至剂型自身或容器/包装上的孕妇图形说明的 形状。
[0346] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善化P在被施用化唉醇或其盐的受试者 的血浆中化P的药代动力学(例如，减少出现时间或加速出现、减少达到稳态水平的时间）的 方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
[0347] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善化P在被施用化唉醇或其盐的受试者 的血浆中的生物利用度的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种 式I的化合物或其盐。
[0348] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善化唉醇或其盐在受试者中的作用速率 的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐。
[0349] 在另一个方面中，本发明提供一种用于改善在被施用化唉醇或其盐的受试者中预 防和/或治疗NVP的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上所定义的一种或多种式I的 化合物或其盐。
[0350] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善化唉醇或其盐在受试者中的作用速率的用途。
[0351] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善PLP在使用化唉醇或其盐的受试者的血浆中的PLP的药代动力学（例如，减少出现时间 或加速出现、减少达到稳态水平的时间）的用途。
[0352] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善PLP在使用化唉醇或其盐的受试者的血浆中的生物利用度的用途。
[0353] 在另一个方面中，本发明提供如上所定义的一种或多种式I的化合物或其盐用于 改善使用化唉醇或其盐来预防和/或治疗受试者中的NVP的用途。
[0354] 在一个实施方案中，在施用或使用化唉醇或其盐之前施用或使用一种或多种式I 的化合物或其盐。在另一个实施方案中，在施用或使用化唉醇或其盐的同时施用或使用一 种或多种式I的化合物或其盐。
[0355] 在一个实施方案中，"受试者"或"患者"是人类受试者。在另一个实施方案中，受试 者为人类女性，在另一个实施方案中受试者为怀孕的人类女性。
[0356] 发明实施方式
[0357] 通过W下非限制性实施例进一步详细说明本发明。
[0巧引实施例1:怀孕恶屯、和呕吐的症状的管理-与多西拉敏和PLP水平的相关性。
[0359]如下在孕妇中进行Diclectin?相对于安慰剂的随机对照功效试验，其中结果示 于图1中。 巧360] 目标;
[0361] 评估多西拉敏和化P的血浆水平W及用Diclectin⑩治疗的孕妇中的怀孕恶屯、和 呕吐的症状的严重度。 巧362] 受试者
[0363] 受试者的人口学和医学特征是如Koren等人，Am J Obstet Gynecol 2010; 203 (6):571.el-7 中所描述。 巧364] 研究设计:
[0365]研究设计是如Koren等人，2010(同上）中所描述。简而言之，随机双盲多中屯、安慰 剂对照试验研究遭受怀孕恶屯、和呕吐的孕妇，按意向性治疗进行分析。妇女接受Diclectin (n= 131)或安慰剂(n = 125)达14天。使用怀孕呕吐独特量化评分(PU犯-24 Jbr址imi等人， J Obstet Gynaecol Can. 2009年9月；31(9) :803-7)每天评价怀孕恶屯、和呕吐的症状。如先 前所描述(伽1111曰11和1(〇'611，〔曰111(：1111?11曰^11曰(3〇1第16卷（3):6400-6406,2009)，使用液相 色谱-串联质谱法测量多西拉敏和化唉醇和其代谢物。 巧366] 结果;
[0367] 示于图1中的结果表明，多西拉敏和化P的平均血浆浓度增加与NVP严重度(如通过 PU犯分数所评估)的降低相关，从而指示多西拉敏和化P的血浆浓度增加与NVP的严重度降 低相关，且因此增加运些化合物的血浆水平可W用于治疗NVP。值得注意的是，运些结果指 示，在化唉醇的各种代谢物中，PLP似乎是有效降低NVP的严重度的代谢物。
[0368] 实施例2:化唉醇代谢物和核黄素-5-憐酸醋对多西拉敏、化唉醇和化唉醇代谢物 的药代动力学的影响-研究设计和结果
[0369] 描绘于图2和图3中的结果是从在健康妇女中如下进行的随机对照生物利用度研 究获得。
[OWO] 目标:
[0371]表征化唉醒-5/-憐酸醋(PLP)的药代动力学曲线W及确定立即释放制剂中的核黄 素-5-憐酸醋（R5P)、PLP或PYL是否可W用于相比于当前Diclectin?制剂（当前 Did说tin敏制剂是含有I Omg班巧酸多西拉敏和I Omg化唉醇-HCl的延迟释放制剂)积极改 变PLP的动力学。
[0372] 受试者:
[0373]在空腹(禁食)条件下向年龄在18岁与45岁之间且体质指数在19与30kg/m2之间的 健康女性(n=12)参试者施用W下描述的治疗。从施用前1小时持续进行血液采样一直到施 用后24小时。在21天的清除期后，如上所述重新进行剂量施用和血液采样。如先前所描述 (Nulman和Koren,化n J Clin Pharmacol第 16卷（3):e400-e406,2009)，使用液相色谱-串 联质谱法测量多西拉敏、化唉醇和化唉醇代谢物。
[0W4] 研究设计:
[037引 S因素交叉设计。 巧；376] 制剂:
[0377] Diclectin?:含有1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg化唉醇-HCl的延迟释放制剂(PA- DR)。
[037引立即释放:20mg班巧酸多西拉敏和20mg化唉醇-肥1的口服溶液(PA-IR)。
[0379]治疗组A: -个（1个瓜iclec曲1愈片剂(含有IOmg多西拉敏和IOmg邮唉醇-HCl的当 前延迟释放制剂)加1 Omg多西拉敏和1 Omg化唉醒HCl的口服溶液(立即释放）（PYL);
[0380] 治疗组B: -个（1个瓜iclectin?片剂(含有IOmg多西拉敏和IOmg化唉醇-肥1的当 前延迟释放制剂)加 IOmg多西拉敏和IOmg化唉醒-5/ -憐酸醋的口服溶液(立即释放）（PLP);
[0381] 治疗组C: 一个（1个)Dklec也1?片剂(含有1 Omg多西拉敏和1 Omg化唉醇-HCl的当 前延迟释放制剂)加 IOmg多西拉敏和IOmg化唉醇肥巧日40mg核黄素 -5-憐酸醋(R5P)的口服 溶液(立即释放）。 巧38引分析参数:
[038引生物利用度；每种治疗之间的T默、C献和AUC日-t。如先前所描述（Nulman和Koren, Can J Clin Pharmacol,第16卷(3):e400-e406,2009)，使用液相色谱-串联质谱法测量多 西拉敏和化唉醇和其代谢物。
[0384] 结果;
[0385] 描绘于图2中的结果显示，当比较0-12小时期间的化P浓度（使用AUC)时，在 Diclectin⑩（PA_DR)和上述3种治疗(A、B和C)中的任一种之间没有显著差异(单因素 ANOVA P>0.05)。0-12小时之间的PLP AUC的结果显示，在12小时内，R5P没有显著增力日PLP水平，且 其它治疗产生更低的PLP水平。
[0386] 图3显示，在0-2小时期间，当将治疗A(PYL)和治疗C(R5P)与等效于班巧酸多西拉 敏和化唉醇-HCl的立即释放制剂(PA-IR)的制剂时，存在显著差异(p<0.05)。盒形图显示 治疗A (PYL)和C (R5P)当与立即释放(PA-IR)相比时使得0-2小时期间的PLP水平增加，但使 用R5P(治疗C)所引起的增加更显著，其中PLP水平相对于使用IR制剂所测量的水平提高约 50 %。然而，经由在立即释放制剂中添加化P (治疗B，)直接施用PLP在0-2小时期间产生 与在施用班巧酸多西拉敏和化唉醇-HCl的立即释放制剂(PA-IR)后获得的血浆化P水平类 似的血浆化P水平。因此，描绘于图巧日图3中的结果证实，虽然40mg R5P的共施用不显著影 响12小时下的PLP水平，但其使得施用化唉醇后的PLP血浆水平(AUC 0-2小时)更快速增加。 此外，R5P的共施用使得血浆化P水平更快速增加，而运无法通过直接施用化P本身获得。因 此，运些结果证实活性代谢物PLP的血浆水平可W经由施用R5P更快地增加。另外，运些结果 证明，施用R5P与药代动力学曲线的总体改善有关，该改善包括受试者间的变化较少且达到 稳态化P水平的时间减少。在另一个研究中，测试不同剂量的R5P: 5、10或20mg R5P(即，等效 于施用给W上治疗组C的制剂，除了使用5、10或20mg R5P而不是40mg R5PW外；每种剂量8 个健康妇女），并且将化P水平与在未施用R5P的对照健康妇女（24个受试者，等效于W上治 疗组A)中测量的化P水平进行比较。药代动力学结果显示，施用5或IOmg贴P对化P水平没有 显著影响（即，不显著不同于对照），而施用20mg R5P相对于对照使得化P的药代动力学具有 一些改善(例如化P血浆水平的更快速增加）。在施用20mg R5P时观察到的影响低于在施用 40mg R5P的受试者中观察到的影响。
[0387] 实施例3:Diclectin延迟释放相对于等效剂量口服溶液(立即释放）的比较生物利 用度-研究设计和结果
[0388] 描绘于图4中的结果是从健康妇女中的随机对照生物利用度研究获得。
[0389] 目标;
[0390] 表征多西拉敏、化唉醇和其代谢物在施用Diclectin延迟释放和等效剂量立即释 放后的生物利用度。 巧391] 受试者;
[0392]在空腹(禁食)条件下向年龄在18岁与45岁之间且体质指数在19与30kg/m2之间的 健康女性(n=18)参试者施用W下描述的治疗。从施用前1小时持续进行血液采样一直到施 用后24小时。在21天的清除期后，如上所述重新进行剂量施用和血液采样。如先前所描述 (加 1111日11和1(〇'611，(：日111(：1111?11日^11日。〇1第16卷（3):6400-6406,2009)，使用液相色谱-串 联质谱法测量多西拉敏、化唉醇和化唉醇代谢物。 巧39引研究设计:
[0394]两因素交叉设计。
[039引 制剂:
[0396] 治疗组A(PA-DR):两个(2个)Diclectin⑩片剂（当前延迟释放制剂 ）
[0397] 治疗组B (PA-1R) : 2Omg班巧酸多西拉敏和2Omg化唉醇-HC1的口服溶液（立即释 放)。 巧39引分析参数:
[0399] 生物利用度;每种治疗之间的T献、C献和AUCo-t。
[0400] 结果与利用W上实施例2的治疗组C获得的结果进行比较并且描绘于图4中。图4示 出了在健康妇女中施用W下各项后的多西拉敏和PLP的药代动力学曲线：（1)两个 Diclectin⑧片剂（PA-DR) ; (2)呈立即释放形式的等效剂量（PA-IR) ; W及（3)-个 Dickctin⑩片剂(呈延迟释放形式的1 Omg班巧酸多西拉敏和1 Omg邮唉醇-HC。力日1 Omg班巧 酸多西拉敏、IOmg化唉醇-HCl和40mg核黄素-5-憐酸醋的口服溶液(立即释放）（新型）。运些 结果显示，相对于仅施用Diclectin?或相对于呈立即释放形式的Diclect虹⑩的等效施 用，在施用组合的延迟释放(Diclectin.?)片剂与包含班巧酸多西拉敏、化唉醇-HQ和核黄 素-5-憐酸醋的口服溶液(立即释放)之后具有改善的生物利用度(例如化P更快地出现在血 浆中）。
[0401] 从W上内容将了解到，在设及施用化唉醇（或其类似物、衍生物、前药、代谢物和/ 或盐)的给药方案中，可W通过施用R5P(或其前体核黄素或代谢物FAD)改善化P的药代动力 学曲线(例如，PLP更快出现在血浆中、PLP水平的受试者间变化较少和/或达到稳态化P水平 的时间减少）。
[0402] 尽管上文已通过本发明的具体实施方案描述了本发明，但可W在不脱离如随附权 利要求书中所限定的本发明的精神和性质的情况下对其进行修改。权利要求书的范围不应 该受实施例中阐述的优选实施方案限制，而应该被给予与整体描述相一致的最广泛解释。 在权利要求书中，词语"包含"用作开放式术语，大体上等效于短语"包括但不限于"。除非上 下文另外清楚地指出，否则单数形式"一个(种）（a/an)"和"所述/该(the)"包括相应的复数 指示对象。
【主权项】
1. 一种药物剂量系统，其包含： (a) 约5至约40mg的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生 物、（iv)其前药、（V)其代谢物和(vi) (i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 约5至约80mg的下列中的一种或多种：（i)Pfc咳醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、 (iv)其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 约20至约IOOmg的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。2. 根据权利要求1所述的系统，其中R是羟基。3. 根据权利要求1所述的系统，其中R是磷酸酯基。4. 根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约35mg 的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至 (V)中任一种的药学上可接受的盐。5. 根据权利要求4所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的⑴多西拉敏、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。6. 根据权利要求5所述的系统，其中所述系统包含约5至约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。7. 根据权利要求6所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。8. 根据权利要求1至7中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含琥珀酸多西拉 敏。9. 根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约70mg 的（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至 (V)中任一种的药学上可接受的盐。10. 根据权利要求9所述的系统，其中所述系统包含约5至约50mg的⑴吡咳醇、（ii)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。11. 根据权利要求1 〇所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的（i)吡哆醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。12. 根据权利要求11所述的系统，其中所述系统包含约5mg至约20mg的（i)吡哆醇、（i i) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。13. 根据权利要求12所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)吡哆醇、（i i)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi) (i)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。14. 根据权利要求1至13中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含盐酸吡哆 醇。15. 根据权利要求1至14中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约20至约 90mg的所述一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。16. 根据权利要求15所述的系统，其中所述系统包含约20至约SOmg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。17. 根据权利要求16所述的系统，其中所述系统包含约20至约60mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。18. 根据权利要求17所述的系统，其中所述系统包含约20至约50mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。19. 根据权利要求18所述的系统，其中所述系统包含约20至约40mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。20. 根据权利要求19所述的系统，其中所述系统包含约40mg的所述一种或多种式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐。21. 根据权利要求1至20中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和(c)是在相同的 药物组合物中。22. 根据权利要求1至20中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和(c)是在多种药 物组合物中。23. 根据权利要求1至22中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含立即释放组 分和延迟释放组分。24. 根据权利要求23所述的系统，其中所述立即释放组分包含(a)和(b)。25. 根据权利要求23或24所述的系统，其中所述延迟释放组分包含(a)、（b)和(c)。26. 根据权利要求1至25中任一项权利要求所述的系统，其进一步包含至少一种药学上 可接受的赋形剂。27. 根据权利要求1至26中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含一种或多种 口服剂型。28. 根据权利要求27所述的系统，其中所述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、 溶液剂或可流动粉剂形式。29. -种用于减轻人类受试者中的恶心和呕吐症状的方法，所述方法包括向有需要的 人类受试者施用根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统。30. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于减轻人类受试者中的 恶心和呕吐症状的用途。31. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于制备用来减轻人类受 试者中的恶心和呕吐症状的药剂的用途。32. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于减轻人类受试者中的恶 心和呕吐症状。33. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于制备用来减轻人类受试 者中的恶心和呕吐症状的药剂。34. -种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受 试者施用根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统。35. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于减轻人怀孕恶心和呕 吐(NVP)的症状的用途。36. -种根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统用于制备用来减轻NVP症状 的药剂的用途。37. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于减轻人怀孕恶心和呕吐 (NVP)的症状38. 根据权利要求1至28中任一项权利要求所述的系统，其用于制备用来减轻人怀孕恶 心和呕吐(NVP)的症状的药剂。39. -种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的剂量系统，所述系统包含： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。 J40. -种剂量系统，其基本上由以下组成： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐。 $41. 根据权利要求39或40所述的系统，其中R是OH。42. 根据权利要求39或40所述的系统，其中R是PO3'43. 根据权利要求39至42中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约 40mg的（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或("） (i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐。44. 根据权利要求43所述的系统，其中所述系统包含约5至约35mg的（i)多西拉敏、（ii) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。45. 根据权利要求44所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的（i)多西拉敏、（ii) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。46. 根据权利要求45所述的系统，其中所述系统包含约5至约20mg的（i)多西拉敏、（ii) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。47. 根据权利要求46所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)多西拉敏、（ii)其类 似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可 接受的盐。48. 根据权利要求39至47中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含琥珀酸多 西拉敏。49. 根据权利要求39至48中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约5至约 80mg的（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi) (i) 至(V)中任一种的药学上可接受的盐。50. 根据权利要求49所述的系统，其中所述系统包含约5至约70mg的（i)吡哆醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。51. 根据权利要求50所述的系统，其中所述系统包含约5至约50mg的（i)啦哆醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。52. 根据权利要求51所述的系统，其中所述系统包含约5至约30mg的（i)啦咳醇、（i i)其 类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学上 可接受的盐。53. 根据权利要求52所述的系统，其中所述系统包含约5mg至约20mg的⑴啦哆醇、（i i) 其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi)(i)至(V)中任一种的药学 上可接受的盐。54. 根据权利要求53所述的系统，其中所述系统包含约20mg的（i)吡哆醇、（i i)其类似 物、（iii)其衍生物、（iv)其前药、（V)其代谢物和/或(vi )(i)至(V)中任一种的药学上可接 受的盐。55. 根据权利要求39至54中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含盐酸吡哆 醇。56. 根据权利要求39至55中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含约20至约 IOOmg的所述一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。57. 根据权利要求56所述的系统，其中所述系统包含约20至约90mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。58. 根据权利要求57所述的系统，其中所述系统包含约20至约SOmg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。59. 根据权利要求58所述的系统，其中所述系统包含约20至约60mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。60. 根据权利要求59所述的系统，其中所述系统包含约20至约50mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。61. 根据权利要求60所述的系统，其中所述系统包含约20至约40mg的所述一种或多种 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。62. 根据权利要求61所述的系统，其中所述系统包含约40mg的所述一种或多种式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐。63. 根据权利要求39至62中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和（c)是在相同 的药物组合物中。64. 根据权利要求39至62中任一项权利要求所述的系统，其中（a)、（b)和（c)是在多种 药物组合物中。65. 根据权利要求39至64中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含立即释放 组分和延迟释放组分。66. 根据权利要求65所述的系统，其中所述立即释放组分包含(a)和(b)。67. 根据权利要求65或66所述的系统，其中所述延迟释放组分包含(a)、（b)和(c)。68. 根据权利要求39至67中任一项权利要求所述的系统，其进一步包含至少一种药学 上可接受的赋形剂。69. 根据权利要求68所述的系统，其中所述系统由（a)、（b)、（c)和至少一种药学上可接 受的赋形剂组成。70. 根据权利要求39至69中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统包含一种或多 种口服剂型。71. 根据权利要求70所述的系统，其中所述一种或多种口服剂型呈片剂、丸剂、胶囊剂、 溶液剂或可流动粉剂形式。72. 根据权利要求1至28和39至71中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统是每天 一次的剂量系统。73. 根据权利要求1至28和39至71中任一项权利要求所述的系统，其中所述系统是每天 两次的剂量系统。74. -种用于减轻人怀孕恶心和呕吐的症状的方法，所述方法包括向有需要的人类受 试者施用： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或或其药学上可接受的盐。f75. -种以下物质用于减轻人怀孕恶心和呕吐(NVP)的症状的用途： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基自 或其药学上可接受的盐。 ，76. -种以下物质用于制备用来减轻NVP症状的药剂的用途： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐。?77. -种组合物，其包含： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐， 9 所述组合物用于减轻NVP的症状。78. -种组合物，其包含： (a) 有效量的下列中的一种或多种：（i)多西拉敏、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv) 其前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐； (b) 有效量的下列中的一种或多种：（i)吡哆醇、（ii)其类似物、（iii)其衍生物、（iv)其 前药、（V)其代谢物和(vi)(i)至(V)中任一种的药学上可接受的盐；以及 (c) 有效量的一种或多种式(I)化合物丨. 其中R是羟基、磷酸酯基或 或其药学上可接受的盐，J 所述组合物用于制备用来减轻NVP的症状的药剂。
【专利摘要】一种药物剂量系统，其包含：(a)有效量的多西拉敏、其类似物、其衍生物、其前药、其代谢物和/或其盐中的一种或多种；(b)有效量的下列中的一种或多种：(i)吡哆醇、(ii)其类似物、(iii)其衍生物、(iv)其前药、(v)其代谢物和(vi)(i)至(v)中任一种的盐；和(c)有效量的一种或多种式(I)的化合物，其中R是H、PO3或。所述系统相对于目前的制剂展现出改善的药代动力学曲线并且可用于例如减轻恶心和呕吐的症状，例如在怀孕恶心和呕吐(NVP)的情况下。
【IPC分类】A61K31/519, A61K31/4415, A61K31/675, A61K31/708, A61K31/194, A61K31/4402, A61P1/08
【公开号】CN105492013
【申请号】CN201480046412
【发明人】M·维安德里克, J·圣昂吉, M·加洛, E·哲维斯
【申请人】达切斯内公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】CA2847022A1, CA2847022C, EP3024466A1, US20160143892, WO2015010194A1
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