滴眼剂的制作方法
滴眼剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种滴眼剂，其抑制作为防腐剂成分加入于滴眼剂中的六亚甲基双脈 对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附。
【背景技术】
[0002] W往，由于电视、电脑、移动终端等的"看"的行为，导致过度用眼W致巧眼减少，或 是由于空调房的空气干燥而导致泪液蒸发，从而引起干眼症状的情况已被广泛知晓。此外， 还报道了，软性隐形眼镜使用者与非使用者相比，泪液从软性隐形眼镜表面的蒸发量增大， 从而引起干眼症状(非专利文献1)。而且，在干眼症状的缓解、治疗中，通过W被称作人工泪 液的滴眼剂来补充泪液，进行治疗。此时，为了确保滴眼剂在一定流通期间内的制品品质， 几乎所有的滴眼剂中都加入有防腐剂(非专利文献1)。
[0003] 作为可加入于滴眼剂中的防腐剂的代表物质，可列举出苯扎氯锭或盐酸六亚甲基 双脈等。其加入量为0.01W/V(重量/容量）％ W下的微量，但已知苯扎氯锭、盐酸六亚甲基双 脈等会吸附在软性隐形眼镜上(非专利文献2和3)。此外，还报道可能对角膜细胞带来不良 影响，进而引起眼损伤(非专利文献4)。因此，实施了 W减少对角膜细胞的不良影响为目的 的研究(专利文献1、2和3)。
[0004] 另一方面，已知如专利文献4和5所公开的，作为微量成分的上述防腐剂还会吸附 在滴眼容器等上，因此，有时在滴眼容器中，保持活性的防腐剂量经时减少，防腐效力降低。
[0005] 因此，即使是防腐效力降低了的滴眼剂，也在滴眼剂的附加文件中记载滴眼方法 和严守使用期限，从而不使微生物污染眼睛等。然而，报道有使用者使眼表面与滴眼容器喷 嘴顶端接触而进行滴眼的例子(非专利文献5)。在该情况下，因眼表面与滴眼容器喷嘴顶端 接触微生物混入滴眼容器内，极有可能引发眼感染症。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[000引专利文献1:日本特开2006-282586号公报
[0009] 专利文献2:日本特开平10-324634号公报
[0010] 专利文献3:日本特开平7-166154号公报
[0011] 专利文献4:日本特开2010-106015号公报
[0012] 专利文献5:日本特开2008-88174号公报
[0013] 非专利文献
[0014] 非专利文献1:小口芳久监修、坪田一男编集，Ocular Surface的诊断与治疗，医疗 葵出版，PP.83-87,1993
[0015] 非专矛U文南犬2: Charles H. Powell et al、Lipophilic versus hydrodynamic modes of uptake and release by contact lenses of active entities used in multipurpose solutions、Contact LensMnterior Eye、33、9-18、2010
[0016] 非专利文献3:崎元卓，防腐剂对治疗用隐形眼镜的吸附，日本隐形眼镜学会杂志， 35，pp.177-182,1993年
[0017] 非专利文献4:大桥裕一编，眼科新见解2滴眼剂常识与非常识，医疗探查，PP. 36-43,1994年
[0018] 非专利文献5:大桥裕一编，眼科新见解2滴眼剂常识与非常识，医疗探查，PP. 54-65、1994年
【发明内容】
[0019] 本发明要解决的技术问题
[0020] 对于抑制加入于滴眼剂中的防腐剂对软性隐形眼镜的吸附、提高对角膜的安全 性，并且即使滴眼剂自身混入微生物也能够维持防腐效力从而可安全使用的滴眼剂，迄今 为止还没有获得运样有效的滴眼剂。
[0021] 本发明的课题在于提供一种滴眼剂，其能够抑制作为防腐剂成分加入于滴眼剂中 的六亚甲基双脈对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附。
[0022] 解决技术问题的技术手段
[0023] 本申请发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究后，开发了含有特定结构的 径丙基甲基纤维素及特定结构的共聚物的滴眼剂，从而完成了本发明。
[0024] 目P，根据本发明，提供一种滴眼剂，其含有(A)径丙基甲基纤维素、（B)氯化钢或氯 化钟、（C)式（1)所示的六亚甲基双脈或其盐、（D)式(2)所示的2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸 胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物、和化)水，所述(A)径丙基甲基纤维素含有相对于径丙基甲 基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~12.0质量％的径丙氧基，且W质量比 计甲氧基/径丙氧基的值为2.5~4.0，其20°〇下2质量％水溶液的粘度为50~4000111?3-3， 相对于滴眼剂总量，所述(A)的含量为0.1~0.2W/V%，所述(B)的含量为0.01~1.5W/V%， 所述(C)的含量为0.00005~0.00015W/V%，W及所述(D)的含量为0.05~0.15W/V%。
[00巧][化学式。
[0027](式(1)中，k为表示重复单元的数字，为3~40的整数。）
[002引[化学式2]
[0030] (m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，W摩尔比计m/n = 70/30~90/10。）
[0031] 另外，作为基于本发明的另一观点的发明，提供一种滴眼剂的制造方法，其包括W 下工序:在70~90°C的热水中分散(A)径丙基甲基纤维素而得到分散液的工序，所述(A)^ 丙基甲基纤维素含有相对于径丙基甲基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~ 12.0质量％的径丙氧基，且W质量比计甲氧基/径丙氧基的值为2.5~4.0,且20°C下2质 量％水溶液的粘度为50~4000mPa ? S;和将所述分散液冷却至30~50°C的工序;在该冷却 后，将(B)氯化钢或氯化钟、（C)式（1)所示的六亚甲基双脈或其盐、和(D)式(2)所示的2-甲 基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物加入到所述冷却后的分散液中的工 序。
[0032] [化学式3]
[0034] (式(1)中，k为表示重复单元的数字，为3~40的整数。）
[0035] [化学式4]
[0037] (m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，W摩尔比计m/n = 70/30~90/10。）
[0038] 作为基于本发明的另一观点的发明，提供一种抑制滴眼剂中的防腐剂成分吸附于 隐形眼镜和滴眼容器上的方法，该方法包括W如下工序配制与隐形眼镜或滴眼容器接触的 滴眼剂:在70~90°C的热水中，分散径丙基甲基纤维素得到分散液，所述径丙基甲基纤维素 (A)含有相对于径丙基甲基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~12.0质量％ 的径丙氧基，且W质量比计甲氧基/径丙氧基的值为2.5~4.0,20°C下2质量％水溶液的粘 度为50~4000mh ? S，将所述分散液冷却至30~50°C，在该冷却后，将(B)氯化钢或氯化钟、 (C)作为防腐剂成分的式（1)所示的六亚甲基双脈或其盐、W及(D)式(2)所示的2-甲基丙締 酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物加入到所述冷却后的分散液中。
[0039] 发明效果
[0040] 本发明的滴眼剂通过制成含有上述径丙基甲基纤维素及共聚物的特定的加入组 成，从而能够抑制作为防腐剂成分加入在滴眼剂中的六亚甲基双脈对软性隐形眼镜和滴眼 容器的吸附，对角膜的安全性得到提高，此外，即使滴眼剂自身混入微生物，也能够维持可 安全使用的防腐效力。
[0041] 此外，通过本发明的制造方法能够制造下述滴眼剂，即其能够抑制六亚甲基双脈 对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附，对角膜的安全性得到提高，并且即使滴眼剂自身混入 微生物也能够维持可安全使用的防腐效力。
【具体实施方式】
[0042] W下详细说明本发明。
[0043] 本发明的滴眼剂含有(A)径丙基甲基纤维素、（B)氯化钢或氯化钟、（C)式（1)所示 的六亚甲基双脈或其盐、（D)式(2)所示的2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下 醋共聚物、W及(E)水。W下，将上述(A)称为A成分、（B)称为B成分、（C)称为C成分、(D)称为D 成分。
[0044] 用于本发明的滴眼剂 的A成分是一种径丙基甲基纤维素，其具有28.0~30.0质 量％的甲氧基及7.0~12.0质量％的径丙氧基，且W质量比计甲氧基/径丙氧基的值为2.5 ~4.0,并且20°C下2质量％水溶液的粘度为50~4000mPa . S。优选W质量比计甲氧基/径丙 氧基的值为3.0~3.6。若该质量比不足2.5或超过4.0,则抑制作为防腐剂的六亚甲基双脈 对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附的效果可能变得不充分。
[0045] 另外，上述粘度不足50m化? S，则抑制防腐剂对软性隐形眼镜的吸附的效果可能 变得不充分，超过4000mPa ? S，则制造滴眼剂时所需的无菌过滤性变差，可能会变得难W制 成滴眼剂。
[0046] 此外，甲氧基和径丙氧基的含有率表示导入纤维素中的甲氧基和径丙氧基的平均 质量百分率，可W由日本药典或医药品添加物规格等中记载的定量法来计算。根据日本药 典，可使用W下的（I)器具?装置中记载的器具和装置，依照（II)操作法中记载的定量法实 施测定试验并计算。
[0047] (I)器具.装置
[004引分解瓶:使用5血的耐压血清瓶，外径为20mm、高度为50mm、颈部的外径为20mm及内 径为13mm，进样垫（sep化m)表面为含氣树脂加工的下基橡胶制，能够使用侣制的盖子固定 在血清瓶上并盖严。或者使用具有同等结构的瓶。
[0049] 加热器:在方形金属侣制部件上开有直径20mm、深32mm的孔并适于支撑分解瓶的 结构，使用可W利用磁力揽拌器揽拌分解瓶的内容物的结构。或者使用将该部件安装在振 动器上、可W进行每分钟100次往复振动的结构。
[0050] (II)操作法
[0051 ] 1)精密称量约65mg径丙基甲基纤维素，放入分解瓶中，加入0.06~0.1 Og已二酸、 2. OmL内标准溶液和2. OmL氨舰酸，立即盖严，精密称量其质量。
[0052] 2)接着，将分解瓶安装在方形金属侣制部件中，一边加热部件使分解瓶内容物的 溫度达到130±2°C，一边用磁力揽拌器或振动器揽拌约1小时。还可W用手代替磁力揽拌器 或振动器进行振动混合。此时，加热时间的最初30分钟，每5分钟用手进行振动混合。
[0053] 3)接着，冷却至室溫后，测定分解瓶整体的质量，减少量为加入的内容物质量的 0.50 % W下或者没有内容物漏出时，将混合物的上层作为试样溶液。
[0化4] 4)另一方面，将0.06~0.1 Og已二酸、2.0血内标准溶液和2.OmL氨舰酸取至另一分 解瓶中，立即盖严，精密称量其质量，使用微量注射器通过进样垫添加45化舰甲烧及15~22 yL异丙基舰，精密称量运些各添加成分的添加量(质量）。将分解瓶充分振动混合后，将内容 物的上层作为标准溶液。
[0055] 5)对于如上所述进行配制的试样溶液和标准溶液1~化L，在如下所示的条件下进 行气相色谱测定，求出相对于内标准物质（内标准溶液中的正辛烧)的峰面积的各物质的峰 面积的比 QTa、QTb、QSa、Qsb。
[0化6] <气相色谱测定条件>
[0057] 装置:GC-2014(株式会社岛津制作所制）。
[0058] 检测器:热传导型检测器或氨火焰离子化检测器。
[0059] 柱:在内径3~4mm、长度1.8~3m的玻璃管中，填充将气相色谱用甲基硅氧烷聚合 物W 10~20 %的比例包覆125~150WI1的气相色谱用娃藻±的包覆物。例如，Si Iicone DC200C虹omosorb W 20%100/120AW-DMCS(信和化工株式会社制）。
[0060] 柱溫度:约 100°C。
[0061] 内标准溶液:正辛烧的邻二甲苯溶液(配制使正辛烧为3V/V% )。
[0062] 载气:使用热传导型检测器时为氮、使用氨火焰离子化检测器时为氮或氮。
[0063 ]载气流量:调整使内标准物质的保持时间为约10分钟。
[0064] 由W上的测定求得的峰面积的比化3、化b、化3、化b，通过下述式计算出甲氧基的量 (质量％)和径丙氧基的量(质量％)。
[0065] 甲氧基的量（质量 ％) = QTa/Qsa X Msa/M X 21.86
[0066] ?丙氧基的量（质量％)=QTb/QsbXMsb/MX44.17
[0067] 运里，各符号表示W下的值。
[0068] QTa :与试样溶液的甲氧基对应的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0069] Qsa:标准溶液的舰甲烧的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0070] QTb:与试样溶液的径丙氧基对应的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0071 ] Qsb:标准溶液的异丙基舰的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0072] Msa:舰甲烧的采取量(mg)。
[0073] Msb:异丙基舰的采取量(mg)。
[0074] M:换算成干燥物的径丙基甲基纤维素的采取量(mg)。
[0075] 作为本发明的滴眼剂中使用的B成分的氯化钢、氯化钟，均可W使用公知的物质。 更具体而言，只要是日本药典适用品均可W使用。B成分为氯化钢或氯化钟，但也可W含有 该两者。
[0076] 本发明的滴眼剂中使用的C成分为式(1)所示的化合物所表示的六亚甲基双脈。
[0077] [化学式引
[0079] (式(1)中，k为表示重复单元的数字，其为3~40的整数。）
[0080] 另外，作为六亚甲基双脈的盐，可W列举出盐酸盐、棚酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐、 横酸盐、酒石酸盐和巧樣酸盐等。作为市售品，可W列举出例如Cosmocil CQ(注册商标） (Arch Qiemicals公司制），BG-1(S洋化成工业制）。
[0081 ] 使用的六亚甲基双脈或其盐的加入量相对于滴眼剂总量为0.00005~0.00015W/ V%。若六亚甲基双脈或其盐的加入量不足0.00005W/V%，则可能无法充分发挥作为滴眼剂 的防腐效果，即使添加超过0.00015W/V%的量，也无法期待提高防腐效果。
[0082] 本发明的滴眼剂中使用的D成分为2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱（W下称作 MPC)与甲基丙締酸下醋的共聚物，为式(2)所示的化合物。MPC与甲基丙締酸下醋的摩尔比 为70:30~90:10。
[0083] 该共聚物的重均分子量(Mw)优选为100,000~1，000,000。
[0084] D成分具有降低后述细胞毒性的效果，但若Mw不足100,000,则有降低细胞毒性的 效果变差的可能，若超过1，〇〇〇,〇〇〇,则有制造滴眼剂时所需的无菌过滤性变差的可能。
[0085] [化学式6]
[0087] (m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，W摩尔比计为m/n = 70/30~90/10。）
[0088] D成分例如可W如下制造。即，可将MPC和甲基丙締酸下醋在脱气条件下，在自由基 聚合引发剂的存在下，或者在氮气、氣气、氮气、二氧化碳气体等不活性气体置换或气氛中， 通过在水、甲醇、乙醇等溶剂中加热或照射光使其聚合，从而制造。
[0089] 本发明的滴眼剂，抑制作为被加入的防腐剂的六亚甲基双脈对软性隐形眼镜的吸 附的效果高，可提高对角膜的安全性。软性隐形眼镜可W分为组I~IV、W及娃酬水凝胶镜 片运5类，本发明的滴眼剂尤其能够显著抑制六亚甲基双脈对娃酬水凝胶镜片的吸附。
[0090] 接着，对本发明的滴眼剂的制造方法进行说明。
[0091] 本发明的滴眼剂通过如下而制造:在加热至70~90°C的热水中分散A成分后，将其 冷却到30~50°C，在冷却得到的溶液中添加 B成分、C成分和D成分，进行混和。B~D成分优选 W该顺序混和而制造。在此，B~D成分混和前的含有A成分的冷却溶液，优选波长500nm下的 光线透过率为90~100%，更优选为95~100%，进一步优选为98~100%。根据上述制造方 法，通常，光线透过率在该范围内。光线透过率不足90%时，有可能A成分无法充分溶解，因 此期望对含有A成分的冷却溶液进行再配制。
[0092] 制造中加热、冷却只要能够将溶液整体均匀加热、冷却即可，可W使用任何公知的 器具、装置。另外，在分散中，只要能够将分散质均匀分 散在分散介质中即可，可W使用公知 的器具、装置。
[0093] 为了使A成分均匀分散在水中，优选加热至70~90°C，另外，均匀分散后，为了使A 成分均匀溶解，优选冷却至30~50°C。
[0094] 另外，光线透过率(T)即W百分率表示透过度(t)，所述透过度(t)为单色光通过溶 液时的透过光的强度I相对于入射光的强度Io的比率，W下式表示。
[0095] t = I/Io
[0096] T = I/I〇X IOO = IOOt
[0097] 另外，作为测定光线透过率时使用的光，使用波长为500nm的单色光。
[009引光线透过率TWO~100%的数值表示，为0%时意味着完全不透过单色光，为100% 时意味着完全透过单色光。
[0099] 光线透过率例如可W使用紫外可见分光光度计V-550(日本分光株式会社制)等进 行测定。
[0100] 优选在配制A成分的冷却溶液后，WB成分、C成分和D成分的顺序进行添加，B、C及D 的添加顺序可W为该顺序，也可W例如在添加 B之前、在B与C之间、或C与D之间添力日A~D成 分W外的成分。
[0101] 本发明的滴眼剂作为A~D成分W外，可W含有如下所示的成分。
[0102] 首先，W抑制眼睛干燥、补助泪液为目的，可W添加水溶性高分子。作为水溶性高 分子，只要是不刺激眼睛的物质就没有特别限定。例如，可列举出聚乙締醇、聚乙締化咯烧 酬、簇乙締聚合物、聚乙二醇、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、海藻酸及其盐、簇甲基 纤维素、径乙基纤维素、甲基纤维素、MPC的均聚物、使用了C成分W外的MPC的共聚物等。
[0103] 另外，在不损害本发明的效果的范围内，还可W加入如下所示的成分。即，可W添 加表面活性剂、多元醇、清凉剂、馨合剂、无机盐、有机酸的盐、酸、碱、等张剂、抗氧化剂W及 双脈类W外的防腐剂。
[0104] 作为表面活性剂，例如可列举出高级脂肪酸或其盐、烷基硫酸或其盐、烷基横酸或 其盐、聚氧乙締烷基硫酸或其盐、聚氧乙締烷基酸、糖醋、糖酸、糖酷胺、咪挫嘟、甜菜碱等。 作为多元醇，可列举出丙二醇、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖等。作为清 凉剂，可列举出薄荷、精脑等。作为馨合剂，可列举出乙二胺四乙酸、巧樣酸、依替麟酸等。作 为无机盐，可列举出棚砂、碳酸氨钢、憐酸一氨钢、无水憐酸二氨钢等。作为有机酸的盐，可 列举出巧樣酸钢等。作为酸，可列举出棚酸、憐酸、硫酸、醋酸、盐酸等。作为碱，可列举出氨 氧化钢、氨氧化钟、氨下=醇、单乙醇胺等。另外，运些成分还可W添加巧巾W上。
[0105] 【实施例】
[0106] W下，通过实施例和比较例具体说明本发明及其效果，但本发明不受运些实施例 的限定。
[0…7] 1.滴眼剂的pH
[0108] 各实施例和比较例的滴眼剂的抑依照第16次修正日本药典一般试验法2.54pH测 定法来测定。
[0…9] 2.滴眼剂的渗透压
[0110] 各实施例和比较例的滴眼剂的渗透压依照第16次修正日本药典一般试验法2.47 渗透压测定法(渗透压摩尔浓度测定法)来进行。具体而言，使用基于冰点测定法的渗透压 计(Fiske Model 210微量渗透压计)来测定。
[0111] 3.滴眼剂的光线透过率
[0112] 各实施例和比较例的滴眼剂的光线透过率依照第16次修正日本药典一般试验法 2.24紫外可见吸光度测定法来测定。
[0113] 将作为使用的A成分的径丙基甲基纤维素的详细示于表1。
[0114] 表1
[0116] 注:均为信越化学工业株式会社制
[0117] 实施例1-1
[0118] 向SOg纯净水中依次添加(A)O. Ig径丙基甲基纤维素（lKMetolose(注册商标） 60甜-50(甲氧基29.1 %、径丙氧基8.2%、甲氧基/径丙氧基的比为3.5、20°C时2%水溶液的 粘度为50mPa ? 3))，（8)0.63邑氯化钢、0.1邑氯化钟、0.如棚酸、0.0076邑氨氧化钢，（〇 0.0004g Cosmocil CQ(注册商标）（由于是20%水溶液，W六亚甲基双脈计含有0.OOOOSg (重均分子量为2806,通过换算，作为式（1)的重复单元的k为平均14)。），（D)2.Og医药品添 力化ipidure-PMB(注册商标）（由于是5%水溶液，因此W2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱? 甲基丙締酸下醋共聚物(80:20)计含有0.1 g),并揽拌。之后，向其中加入纯净水使总量达到 lOOmL。之后，进行过滤灭菌，制成无菌的滴眼剂。该滴眼剂的渗透压为290m0sm/kg，pH为 7.4，外观为无色透明。详细示于表2。
[0119] 实施例1-2 ~1-10
[0120] 除了使用表2所示的种类和量的成分W外，按照与实施例1-1同样的顺序制造，审U 成无菌的滴眼剂。各实施例的外观、pH及渗透压示于表2。
[0121] 表2
[0122]
[0124] C成分：Cosmocil CQ(注册商标）（六亚甲基双脈盐酸盐的20%水溶液，Arch Qiemicals 公司制）
[0125] D成分:医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱? 甲基丙締酸下醋共聚物液体，5 %水溶液，日油株式会社制）
[0126] 比较例1~7
[0127] 除了使用表3所示的种类及量的成分W外，依照与实施例1-1同样的顺序制造，审U 成无菌的滴眼剂。此时的外观、抑和渗透压示于表3。
[012引表3
[0131] C成分：Cosmocil CQ(注册商标）（六亚甲基双脈盐酸盐的20%水溶液，Arch Qiemicals 公司制）
[0132] D成分:医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱- 甲基丙締酸下醋共聚物液体，5 %水溶液，日油株式会社制）
[0133] <使用V79细胞的软性隐形眼镜提取物细胞毒性试验>
[0134] 依据IS011981，将软性隐形眼镜用各实施例或比较例的滴眼剂和生理盐水反复浸 溃，使各实施例或比较例的滴眼剂的加入成分吸附于软性隐形眼镜上。
[0135] 然后，根据IS010993-5和药品和食品安全局发行0301第20号《对于医疗设备生产 及销售许可申请等所需的生物安全性评价的思考》(医療機器的制造販売承認申請等吃必 要&生物学的安全性評価的考免方吃OV、了）的方法，提取吸附于软性隐形眼镜的物质，进 行使用来自中国仓鼠肺的纤维芽细胞(V79，JCRB0603)的细胞毒性试验(菌落形成法）。
[0136] 用于该细胞毒性试验的软性隐形眼镜为2week ACUVUE(注册商标）（隐形眼镜分 类：组IV)及ACUVUE oasys(注册商标）（隐形眼镜分类:娃酬水凝胶镜片）（均为Johnson& Johnson株式会社制）。
[0137] W下示出具体的试验方法。
[0138] 1)向隐形眼镜盒中加入ImL各实施例或比较例的滴眼剂，W及软性隐形眼镜，在35 °C、65 %畑下浸溃1小时W上后，取出软性隐形眼镜。
[0139] 2)另外准备隐形眼镜盒，向其中加入ImL ISO生理盐水，将1)中取出的软性隐形眼 镜浸溃1小时W内。将该操作作为1次，重复14次。
[0140] 3)之后，从2)的隐形眼镜盒中取出软性隐形眼镜，将其浸溃于添加了 lOvol%胎牛 血清的Eagle的Minimum Essential Medium(MEM10培养基）中，在37°C、5.0%C02解化器中 保存24小时，提取吸附于软性隐形眼镜上的物质。
[0141] 4)使用该提取的培养基对V79细胞进行24小时培养后，使用甲醇将V79细胞固定 化，进行姬姆萨染色(Giemsa Stain)，测量V79细胞的菌落数，计算菌落形成率。
[0142] 5)将仅用新鲜的培养基培养V79细胞而成的组作为对照组，相对于对照组的软性 隐形眼镜提取液处理组的菌落形成率降低超过30%时，即，菌落形成率为70% W下时，评价 有细胞毒性作用。
[0143] 将使用了 V79细胞的软性隐形眼镜提取物细胞毒性试验结果示于表4和表5。由表4 可知，实施例1-1~1-10的滴眼剂评价为细胞毒性作用低。另一方面，由表5可知，对于比较 例1~7的滴眼剂，菌落形成率为70 % W下，评价有细胞毒性作用。
[0144] 另外，对于实施例1-3~1-10,在作为娃酬水凝胶镜片的ACUV肥oasys(注册商标） 中，菌落形成率高，显示了更低的细胞毒性作用。进而，对于实施例1-1和实施例1-2,几乎不 显示细胞毒性作用，显示具有较高的安全性。
[0145] 表4
[0147]表5
[0149] 实施例2-1
[0150] 将80g纯净水加热至80°C，向其中一点点地加入(A)O. Ig径丙基甲基纤维素（1)，用 磁力揽拌器剧烈揽拌30分钟，得到分散体。该分散体在80°C下的波长5(K)nm时的光线透过率 为53.0%。将其冷却至50°C，制成均匀溶解的溶液。该溶液在50°C下的波长500nm时的光线 透过率为99.4%。之后，依次添加(B)0.63g氯化钢、0.1 g氯化钟、0.知棚酸、0.0076g氨氧化 钢，（C)0.0004g Cosmocil CQ(注册商标）（由于是20%水溶液，因此W六亚甲基双脈计含有 0.OOOOSg)，（D)2.Og医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（由于是5%水溶液，因此W2-甲 基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物(80:20)计含有0.1 g),并揽拌。将该 溶液在50°C的状态下揽拌混合1小时。之后，向其中添加纯净水使总量达到lOOmL。该溶液的 30°C下的波长500nm时的光线透过率为100.0%。之后，进行过滤灭菌，制成无菌的滴眼剂。 该滴眼剂的渗透压为29〇111〇3111/1^，1)出％7.4，外观为无色透明。详细示于表6。
[0巧1] 实施例2-2
[0152] 将SOg纯净水加热到80°C，向其中一点点地加入(A)O. 2g径丙基甲基纤维素（2) (Metolose(注册商标)60SH-4000(甲氧基29.0%，径丙氧基9.3%，甲氧基/?丙氧基的比为 3.1，20°C时2%水溶液的粘度为4000mPa ? S))，用磁力揽拌器剧烈揽拌30分钟，得到分散 体。该分散体在80°C下的波长500nm时的光线透过率为1.2%。将其冷却至50°C，制成均匀溶 解的溶液。该溶液的50°C下的波长500nm时的光线透过率为98.3 %。之后，依次添加（B) 0.74g氯化钢、0.13g氯化钟、0.0058g氨氧化钢、0.05g依地酸钢水合物，（C)O . 0004g Cosmocil CQ(注册商标）（由于是20%水溶液，因此W六亚甲基双脈计含有0.OOOOSg)，（D) 2.Og医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（由于是5%水溶液，因此W2-甲基丙締酷氧基乙 基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物(80:20)计含有0.1 g),并揽拌。将该溶液在50°C的状 态下揽拌1小时并混合。之后，向其中添加纯净水使总量达到lOOmL。该溶液在30°C下的波长 5(K)nm时的光线透过率为98.4%。之后，进行过滤灭菌，制成无菌的滴眼剂。该滴眼剂的渗透 压为278m0sm/kg，pH为7.2，外观为无色透明。结果示于表6。
[0153] 将实施例2-1和实施例2-2的滴眼剂的使用了 V79细胞的软性隐形眼镜提取物细胞 毒性试验结果示于表7。由表7可知，对于实施例2-1和实施例2-2的滴眼剂，几乎不显示细胞 毒性作用，显示具有较高的安全性。
[0154] 表6
[0156] C成分：Cosmocil CQ(注册商标）（六亚甲基双脈盐酸盐的20%水溶液，Arch Qiemi cal S公司制）
[0157] D成分:医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱? 甲基丙締酸下醋共聚物液体，5 %水溶液，日油株式会社制）
[015引表7
[0160] <滴眼剂的保存稳定性试验>
[0161] 将实施例1-1~1-10、实施例2-1及实施例2-2中配制的滴眼剂填充入15mL聚对苯 二甲酸乙二醇醋制滴眼容器中，按照ICH指导原则，在40°C、75%畑的保存库内将本发明的 制剂保存6个月。运相当于室溫下保存3年。对于填充的物质，在试验开始时W及第6个月实 施六亚甲基双脈的定量。保存稳定性试验的试验判定W试验开始时的相对表达量(対表示 量)作为活性值100%，6个月后的活性值相对于试验开始时的相对表达量为90~110%的范 围内时为适宜。将保存稳定性试验结果示于表8和表9中。
[0166] 对于实施例1-1~1-10,第6个月时的六亚甲基双脈的活性值为90~94%是适宜 的。另外，实施例2-1和实施例2-2,在第6个月时的活性值均为99% (适宜），几乎看不到六亚 甲基双脈的减少，显示非常良好的保存稳定性。
【主权项】
1. 一种滴眼剂，其含有： (A) 羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素含有相对于羟丙基甲基纤维素总量为 28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~12.0质量％的羟丙氧基，且以质量比计甲氧基/羟丙氧 基的值为2.5~4.0，并且其在20°(3下的2质量％水溶液的粘度为50~40001^3·^ (B) 氯化钠或氯化钾； (C) 式（1)所示的六亚甲基双胍或其盐； (D) 式(2)所示的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱?甲基丙烯酸丁酯共聚物； (E) 水； 相对于滴眼剂总量，所述(A)的含量为0.1~0.2W/V%、所述(B)的含量为0.01~1.5W/ ￥%、所述(〇的含量为0.00005~0.000151/^%、及所述(0)的含量为0.05~0.151/^%，式(1)中，k为表示重复单元的数字，其为3~40的整数，m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，以摩尔比计m/n = 70/30~90/10。2. -种滴眼剂的制造方法，其包括如下工序： 在70~90°C的热水中，使(A)羟丙基甲基纤维素分散得到分散液的工序，所述(A)羟丙 基甲基纤维素，含有相对于羟丙基甲基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~ 12.0质量％的羟丙氧基，且以质量比计甲氧基/羟丙氧基的值为2.5~4.0,其在20°C下的2 质量％水溶液的粘度为50~4000mPa · s; 将所述分散液冷却至30~50°C的工序； 在该冷却后，将(B)氯化钠或氯化钾、（C)式（1)所示的六亚甲基双胍或其盐、和(D)式 (2)所示的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱?甲基丙烯酸丁酯共聚物加入到所述冷却后的 分散液中的工序， [化学式3]式(I)中，k为表示重复单元的数字，其为3~40的整数，m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，以摩尔比计m/n = 70/30~90/10。3.根据权利要求2所述的滴眼剂的制造方法，相对于滴眼剂总量，使所述(A)的含量为 0.1~0.2￥八％、所述(8)的含量为0.01~1.5￥八％、所述(〇的含量为0.00005~0.00015￥/ V%、及所述(D)的含量为0.05~0.15W/V%。
【专利摘要】本发明提供一种滴眼剂，其可以抑制作为防腐剂成分加入于滴眼剂中的六亚甲基双胍对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附。一种滴眼剂，其以特定的比例含有：(A)羟丙基甲基纤维素，其相对于羟丙基甲基纤维素总量，含有28.0～30.0质量％的甲氧基及7.0～12.0质量％的羟丙氧基，且以质量比计甲氧基/羟丙氧基的值为2.5～4.0，20℃下2质量％水溶液的粘度为50～4000mPa·s；(B)氯化钠或氯化钾；(C)六亚甲基双胍或其盐；(D)2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱·甲基丙烯酸丁酯共聚物；和(E)水。
【IPC分类】A61K47/04, A61K9/08, A61K47/32, A61K47/16, A61K47/38
【公开号】CN105492029
【申请号】CN201480047431
【发明人】樱井俊辅, 宫本幸治, 高田洋平, 岛村佳久, 丸桥真央, 坂元伸行
【申请人】日油株式会社
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月5日
【公告号】EP3040085A1, US20160199526, WO2015029717A1
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种滴眼剂，其抑制作为防腐剂成分加入于滴眼剂中的六亚甲基双脈 对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附。
【背景技术】
[0002] W往，由于电视、电脑、移动终端等的"看"的行为，导致过度用眼W致巧眼减少，或 是由于空调房的空气干燥而导致泪液蒸发，从而引起干眼症状的情况已被广泛知晓。此外， 还报道了，软性隐形眼镜使用者与非使用者相比，泪液从软性隐形眼镜表面的蒸发量增大， 从而引起干眼症状(非专利文献1)。而且，在干眼症状的缓解、治疗中，通过W被称作人工泪 液的滴眼剂来补充泪液，进行治疗。此时，为了确保滴眼剂在一定流通期间内的制品品质， 几乎所有的滴眼剂中都加入有防腐剂(非专利文献1)。
[0003] 作为可加入于滴眼剂中的防腐剂的代表物质，可列举出苯扎氯锭或盐酸六亚甲基 双脈等。其加入量为0.01W/V(重量/容量）％ W下的微量，但已知苯扎氯锭、盐酸六亚甲基双 脈等会吸附在软性隐形眼镜上(非专利文献2和3)。此外，还报道可能对角膜细胞带来不良 影响，进而引起眼损伤(非专利文献4)。因此，实施了 W减少对角膜细胞的不良影响为目的 的研究(专利文献1、2和3)。
[0004] 另一方面，已知如专利文献4和5所公开的，作为微量成分的上述防腐剂还会吸附 在滴眼容器等上，因此，有时在滴眼容器中，保持活性的防腐剂量经时减少，防腐效力降低。
[0005] 因此，即使是防腐效力降低了的滴眼剂，也在滴眼剂的附加文件中记载滴眼方法 和严守使用期限，从而不使微生物污染眼睛等。然而，报道有使用者使眼表面与滴眼容器喷 嘴顶端接触而进行滴眼的例子(非专利文献5)。在该情况下，因眼表面与滴眼容器喷嘴顶端 接触微生物混入滴眼容器内，极有可能引发眼感染症。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[000引专利文献1:日本特开2006-282586号公报
[0009] 专利文献2:日本特开平10-324634号公报
[0010] 专利文献3:日本特开平7-166154号公报
[0011] 专利文献4:日本特开2010-106015号公报
[0012] 专利文献5:日本特开2008-88174号公报
[0013] 非专利文献
[0014] 非专利文献1:小口芳久监修、坪田一男编集，Ocular Surface的诊断与治疗，医疗 葵出版，PP.83-87,1993
[0015] 非专矛U文南犬2: Charles H. Powell et al、Lipophilic versus hydrodynamic modes of uptake and release by contact lenses of active entities used in multipurpose solutions、Contact LensMnterior Eye、33、9-18、2010
[0016] 非专利文献3:崎元卓，防腐剂对治疗用隐形眼镜的吸附，日本隐形眼镜学会杂志， 35，pp.177-182,1993年
[0017] 非专利文献4:大桥裕一编，眼科新见解2滴眼剂常识与非常识，医疗探查，PP. 36-43,1994年
[0018] 非专利文献5:大桥裕一编，眼科新见解2滴眼剂常识与非常识，医疗探查，PP. 54-65、1994年
【发明内容】
[0019] 本发明要解决的技术问题
[0020] 对于抑制加入于滴眼剂中的防腐剂对软性隐形眼镜的吸附、提高对角膜的安全 性，并且即使滴眼剂自身混入微生物也能够维持防腐效力从而可安全使用的滴眼剂，迄今 为止还没有获得运样有效的滴眼剂。
[0021] 本发明的课题在于提供一种滴眼剂，其能够抑制作为防腐剂成分加入于滴眼剂中 的六亚甲基双脈对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附。
[0022] 解决技术问题的技术手段
[0023] 本申请发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究后，开发了含有特定结构的 径丙基甲基纤维素及特定结构的共聚物的滴眼剂，从而完成了本发明。
[0024] 目P，根据本发明，提供一种滴眼剂，其含有(A)径丙基甲基纤维素、（B)氯化钢或氯 化钟、（C)式（1)所示的六亚甲基双脈或其盐、（D)式(2)所示的2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸 胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物、和化)水，所述(A)径丙基甲基纤维素含有相对于径丙基甲 基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~12.0质量％的径丙氧基，且W质量比 计甲氧基/径丙氧基的值为2.5~4.0，其20°〇下2质量％水溶液的粘度为50~4000111?3-3， 相对于滴眼剂总量，所述(A)的含量为0.1~0.2W/V%，所述(B)的含量为0.01~1.5W/V%， 所述(C)的含量为0.00005~0.00015W/V%，W及所述(D)的含量为0.05~0.15W/V%。
[00巧][化学式。
[0027](式(1)中，k为表示重复单元的数字，为3~40的整数。）
[002引[化学式2]
[0030] (m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，W摩尔比计m/n = 70/30~90/10。）
[0031] 另外，作为基于本发明的另一观点的发明，提供一种滴眼剂的制造方法，其包括W 下工序:在70~90°C的热水中分散(A)径丙基甲基纤维素而得到分散液的工序，所述(A)^ 丙基甲基纤维素含有相对于径丙基甲基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~ 12.0质量％的径丙氧基，且W质量比计甲氧基/径丙氧基的值为2.5~4.0,且20°C下2质 量％水溶液的粘度为50~4000mPa ? S;和将所述分散液冷却至30~50°C的工序;在该冷却 后，将(B)氯化钢或氯化钟、（C)式（1)所示的六亚甲基双脈或其盐、和(D)式(2)所示的2-甲 基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物加入到所述冷却后的分散液中的工 序。
[0032] [化学式3]
[0034] (式(1)中，k为表示重复单元的数字，为3~40的整数。）
[0035] [化学式4]
[0037] (m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，W摩尔比计m/n = 70/30~90/10。）
[0038] 作为基于本发明的另一观点的发明，提供一种抑制滴眼剂中的防腐剂成分吸附于 隐形眼镜和滴眼容器上的方法，该方法包括W如下工序配制与隐形眼镜或滴眼容器接触的 滴眼剂:在70~90°C的热水中，分散径丙基甲基纤维素得到分散液，所述径丙基甲基纤维素 (A)含有相对于径丙基甲基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~12.0质量％ 的径丙氧基，且W质量比计甲氧基/径丙氧基的值为2.5~4.0,20°C下2质量％水溶液的粘 度为50~4000mh ? S，将所述分散液冷却至30~50°C，在该冷却后，将(B)氯化钢或氯化钟、 (C)作为防腐剂成分的式（1)所示的六亚甲基双脈或其盐、W及(D)式(2)所示的2-甲基丙締 酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物加入到所述冷却后的分散液中。
[0039] 发明效果
[0040] 本发明的滴眼剂通过制成含有上述径丙基甲基纤维素及共聚物的特定的加入组 成，从而能够抑制作为防腐剂成分加入在滴眼剂中的六亚甲基双脈对软性隐形眼镜和滴眼 容器的吸附，对角膜的安全性得到提高，此外，即使滴眼剂自身混入微生物，也能够维持可 安全使用的防腐效力。
[0041] 此外，通过本发明的制造方法能够制造下述滴眼剂，即其能够抑制六亚甲基双脈 对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附，对角膜的安全性得到提高，并且即使滴眼剂自身混入 微生物也能够维持可安全使用的防腐效力。
【具体实施方式】
[0042] W下详细说明本发明。
[0043] 本发明的滴眼剂含有(A)径丙基甲基纤维素、（B)氯化钢或氯化钟、（C)式（1)所示 的六亚甲基双脈或其盐、（D)式(2)所示的2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下 醋共聚物、W及(E)水。W下，将上述(A)称为A成分、（B)称为B成分、（C)称为C成分、(D)称为D 成分。
[0044] 用于本发明的滴眼剂 的A成分是一种径丙基甲基纤维素，其具有28.0~30.0质 量％的甲氧基及7.0~12.0质量％的径丙氧基，且W质量比计甲氧基/径丙氧基的值为2.5 ~4.0,并且20°C下2质量％水溶液的粘度为50~4000mPa . S。优选W质量比计甲氧基/径丙 氧基的值为3.0~3.6。若该质量比不足2.5或超过4.0,则抑制作为防腐剂的六亚甲基双脈 对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附的效果可能变得不充分。
[0045] 另外，上述粘度不足50m化? S，则抑制防腐剂对软性隐形眼镜的吸附的效果可能 变得不充分，超过4000mPa ? S，则制造滴眼剂时所需的无菌过滤性变差，可能会变得难W制 成滴眼剂。
[0046] 此外，甲氧基和径丙氧基的含有率表示导入纤维素中的甲氧基和径丙氧基的平均 质量百分率，可W由日本药典或医药品添加物规格等中记载的定量法来计算。根据日本药 典，可使用W下的（I)器具?装置中记载的器具和装置，依照（II)操作法中记载的定量法实 施测定试验并计算。
[0047] (I)器具.装置
[004引分解瓶:使用5血的耐压血清瓶，外径为20mm、高度为50mm、颈部的外径为20mm及内 径为13mm，进样垫（sep化m)表面为含氣树脂加工的下基橡胶制，能够使用侣制的盖子固定 在血清瓶上并盖严。或者使用具有同等结构的瓶。
[0049] 加热器:在方形金属侣制部件上开有直径20mm、深32mm的孔并适于支撑分解瓶的 结构，使用可W利用磁力揽拌器揽拌分解瓶的内容物的结构。或者使用将该部件安装在振 动器上、可W进行每分钟100次往复振动的结构。
[0050] (II)操作法
[0051 ] 1)精密称量约65mg径丙基甲基纤维素，放入分解瓶中，加入0.06~0.1 Og已二酸、 2. OmL内标准溶液和2. OmL氨舰酸，立即盖严，精密称量其质量。
[0052] 2)接着，将分解瓶安装在方形金属侣制部件中，一边加热部件使分解瓶内容物的 溫度达到130±2°C，一边用磁力揽拌器或振动器揽拌约1小时。还可W用手代替磁力揽拌器 或振动器进行振动混合。此时，加热时间的最初30分钟，每5分钟用手进行振动混合。
[0053] 3)接着，冷却至室溫后，测定分解瓶整体的质量，减少量为加入的内容物质量的 0.50 % W下或者没有内容物漏出时，将混合物的上层作为试样溶液。
[0化4] 4)另一方面，将0.06~0.1 Og已二酸、2.0血内标准溶液和2.OmL氨舰酸取至另一分 解瓶中，立即盖严，精密称量其质量，使用微量注射器通过进样垫添加45化舰甲烧及15~22 yL异丙基舰，精密称量运些各添加成分的添加量(质量）。将分解瓶充分振动混合后，将内容 物的上层作为标准溶液。
[0055] 5)对于如上所述进行配制的试样溶液和标准溶液1~化L，在如下所示的条件下进 行气相色谱测定，求出相对于内标准物质（内标准溶液中的正辛烧)的峰面积的各物质的峰 面积的比 QTa、QTb、QSa、Qsb。
[0化6] <气相色谱测定条件>
[0057] 装置:GC-2014(株式会社岛津制作所制）。
[0058] 检测器:热传导型检测器或氨火焰离子化检测器。
[0059] 柱:在内径3~4mm、长度1.8~3m的玻璃管中，填充将气相色谱用甲基硅氧烷聚合 物W 10~20 %的比例包覆125~150WI1的气相色谱用娃藻±的包覆物。例如，Si Iicone DC200C虹omosorb W 20%100/120AW-DMCS(信和化工株式会社制）。
[0060] 柱溫度:约 100°C。
[0061] 内标准溶液:正辛烧的邻二甲苯溶液(配制使正辛烧为3V/V% )。
[0062] 载气:使用热传导型检测器时为氮、使用氨火焰离子化检测器时为氮或氮。
[0063 ]载气流量:调整使内标准物质的保持时间为约10分钟。
[0064] 由W上的测定求得的峰面积的比化3、化b、化3、化b，通过下述式计算出甲氧基的量 (质量％)和径丙氧基的量(质量％)。
[0065] 甲氧基的量（质量 ％) = QTa/Qsa X Msa/M X 21.86
[0066] ?丙氧基的量（质量％)=QTb/QsbXMsb/MX44.17
[0067] 运里，各符号表示W下的值。
[0068] QTa :与试样溶液的甲氧基对应的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0069] Qsa:标准溶液的舰甲烧的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0070] QTb:与试样溶液的径丙氧基对应的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0071 ] Qsb:标准溶液的异丙基舰的峰面积/内标准物质的峰面积。
[0072] Msa:舰甲烧的采取量(mg)。
[0073] Msb:异丙基舰的采取量(mg)。
[0074] M:换算成干燥物的径丙基甲基纤维素的采取量(mg)。
[0075] 作为本发明的滴眼剂中使用的B成分的氯化钢、氯化钟，均可W使用公知的物质。 更具体而言，只要是日本药典适用品均可W使用。B成分为氯化钢或氯化钟，但也可W含有 该两者。
[0076] 本发明的滴眼剂中使用的C成分为式(1)所示的化合物所表示的六亚甲基双脈。
[0077] [化学式引
[0079] (式(1)中，k为表示重复单元的数字，其为3~40的整数。）
[0080] 另外，作为六亚甲基双脈的盐，可W列举出盐酸盐、棚酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐、 横酸盐、酒石酸盐和巧樣酸盐等。作为市售品，可W列举出例如Cosmocil CQ(注册商标） (Arch Qiemicals公司制），BG-1(S洋化成工业制）。
[0081 ] 使用的六亚甲基双脈或其盐的加入量相对于滴眼剂总量为0.00005~0.00015W/ V%。若六亚甲基双脈或其盐的加入量不足0.00005W/V%，则可能无法充分发挥作为滴眼剂 的防腐效果，即使添加超过0.00015W/V%的量，也无法期待提高防腐效果。
[0082] 本发明的滴眼剂中使用的D成分为2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱（W下称作 MPC)与甲基丙締酸下醋的共聚物，为式(2)所示的化合物。MPC与甲基丙締酸下醋的摩尔比 为70:30~90:10。
[0083] 该共聚物的重均分子量(Mw)优选为100,000~1，000,000。
[0084] D成分具有降低后述细胞毒性的效果，但若Mw不足100,000,则有降低细胞毒性的 效果变差的可能，若超过1，〇〇〇,〇〇〇,则有制造滴眼剂时所需的无菌过滤性变差的可能。
[0085] [化学式6]
[0087] (m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，W摩尔比计为m/n = 70/30~90/10。）
[0088] D成分例如可W如下制造。即，可将MPC和甲基丙締酸下醋在脱气条件下，在自由基 聚合引发剂的存在下，或者在氮气、氣气、氮气、二氧化碳气体等不活性气体置换或气氛中， 通过在水、甲醇、乙醇等溶剂中加热或照射光使其聚合，从而制造。
[0089] 本发明的滴眼剂，抑制作为被加入的防腐剂的六亚甲基双脈对软性隐形眼镜的吸 附的效果高，可提高对角膜的安全性。软性隐形眼镜可W分为组I~IV、W及娃酬水凝胶镜 片运5类，本发明的滴眼剂尤其能够显著抑制六亚甲基双脈对娃酬水凝胶镜片的吸附。
[0090] 接着，对本发明的滴眼剂的制造方法进行说明。
[0091] 本发明的滴眼剂通过如下而制造:在加热至70~90°C的热水中分散A成分后，将其 冷却到30~50°C，在冷却得到的溶液中添加 B成分、C成分和D成分，进行混和。B~D成分优选 W该顺序混和而制造。在此，B~D成分混和前的含有A成分的冷却溶液，优选波长500nm下的 光线透过率为90~100%，更优选为95~100%，进一步优选为98~100%。根据上述制造方 法，通常，光线透过率在该范围内。光线透过率不足90%时，有可能A成分无法充分溶解，因 此期望对含有A成分的冷却溶液进行再配制。
[0092] 制造中加热、冷却只要能够将溶液整体均匀加热、冷却即可，可W使用任何公知的 器具、装置。另外，在分散中，只要能够将分散质均匀分 散在分散介质中即可，可W使用公知 的器具、装置。
[0093] 为了使A成分均匀分散在水中，优选加热至70~90°C，另外，均匀分散后，为了使A 成分均匀溶解，优选冷却至30~50°C。
[0094] 另外，光线透过率(T)即W百分率表示透过度(t)，所述透过度(t)为单色光通过溶 液时的透过光的强度I相对于入射光的强度Io的比率，W下式表示。
[0095] t = I/Io
[0096] T = I/I〇X IOO = IOOt
[0097] 另外，作为测定光线透过率时使用的光，使用波长为500nm的单色光。
[009引光线透过率TWO~100%的数值表示，为0%时意味着完全不透过单色光，为100% 时意味着完全透过单色光。
[0099] 光线透过率例如可W使用紫外可见分光光度计V-550(日本分光株式会社制)等进 行测定。
[0100] 优选在配制A成分的冷却溶液后，WB成分、C成分和D成分的顺序进行添加，B、C及D 的添加顺序可W为该顺序，也可W例如在添加 B之前、在B与C之间、或C与D之间添力日A~D成 分W外的成分。
[0101] 本发明的滴眼剂作为A~D成分W外，可W含有如下所示的成分。
[0102] 首先，W抑制眼睛干燥、补助泪液为目的，可W添加水溶性高分子。作为水溶性高 分子，只要是不刺激眼睛的物质就没有特别限定。例如，可列举出聚乙締醇、聚乙締化咯烧 酬、簇乙締聚合物、聚乙二醇、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、海藻酸及其盐、簇甲基 纤维素、径乙基纤维素、甲基纤维素、MPC的均聚物、使用了C成分W外的MPC的共聚物等。
[0103] 另外，在不损害本发明的效果的范围内，还可W加入如下所示的成分。即，可W添 加表面活性剂、多元醇、清凉剂、馨合剂、无机盐、有机酸的盐、酸、碱、等张剂、抗氧化剂W及 双脈类W外的防腐剂。
[0104] 作为表面活性剂，例如可列举出高级脂肪酸或其盐、烷基硫酸或其盐、烷基横酸或 其盐、聚氧乙締烷基硫酸或其盐、聚氧乙締烷基酸、糖醋、糖酸、糖酷胺、咪挫嘟、甜菜碱等。 作为多元醇，可列举出丙二醇、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖等。作为清 凉剂，可列举出薄荷、精脑等。作为馨合剂，可列举出乙二胺四乙酸、巧樣酸、依替麟酸等。作 为无机盐，可列举出棚砂、碳酸氨钢、憐酸一氨钢、无水憐酸二氨钢等。作为有机酸的盐，可 列举出巧樣酸钢等。作为酸，可列举出棚酸、憐酸、硫酸、醋酸、盐酸等。作为碱，可列举出氨 氧化钢、氨氧化钟、氨下=醇、单乙醇胺等。另外，运些成分还可W添加巧巾W上。
[0105] 【实施例】
[0106] W下，通过实施例和比较例具体说明本发明及其效果，但本发明不受运些实施例 的限定。
[0…7] 1.滴眼剂的pH
[0108] 各实施例和比较例的滴眼剂的抑依照第16次修正日本药典一般试验法2.54pH测 定法来测定。
[0…9] 2.滴眼剂的渗透压
[0110] 各实施例和比较例的滴眼剂的渗透压依照第16次修正日本药典一般试验法2.47 渗透压测定法(渗透压摩尔浓度测定法)来进行。具体而言，使用基于冰点测定法的渗透压 计(Fiske Model 210微量渗透压计)来测定。
[0111] 3.滴眼剂的光线透过率
[0112] 各实施例和比较例的滴眼剂的光线透过率依照第16次修正日本药典一般试验法 2.24紫外可见吸光度测定法来测定。
[0113] 将作为使用的A成分的径丙基甲基纤维素的详细示于表1。
[0114] 表1
[0116] 注:均为信越化学工业株式会社制
[0117] 实施例1-1
[0118] 向SOg纯净水中依次添加(A)O. Ig径丙基甲基纤维素（lKMetolose(注册商标） 60甜-50(甲氧基29.1 %、径丙氧基8.2%、甲氧基/径丙氧基的比为3.5、20°C时2%水溶液的 粘度为50mPa ? 3))，（8)0.63邑氯化钢、0.1邑氯化钟、0.如棚酸、0.0076邑氨氧化钢，（〇 0.0004g Cosmocil CQ(注册商标）（由于是20%水溶液，W六亚甲基双脈计含有0.OOOOSg (重均分子量为2806,通过换算，作为式（1)的重复单元的k为平均14)。），（D)2.Og医药品添 力化ipidure-PMB(注册商标）（由于是5%水溶液，因此W2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱? 甲基丙締酸下醋共聚物(80:20)计含有0.1 g),并揽拌。之后，向其中加入纯净水使总量达到 lOOmL。之后，进行过滤灭菌，制成无菌的滴眼剂。该滴眼剂的渗透压为290m0sm/kg，pH为 7.4，外观为无色透明。详细示于表2。
[0119] 实施例1-2 ~1-10
[0120] 除了使用表2所示的种类和量的成分W外，按照与实施例1-1同样的顺序制造，审U 成无菌的滴眼剂。各实施例的外观、pH及渗透压示于表2。
[0121] 表2
[0122]
[0124] C成分：Cosmocil CQ(注册商标）（六亚甲基双脈盐酸盐的20%水溶液，Arch Qiemicals 公司制）
[0125] D成分:医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱? 甲基丙締酸下醋共聚物液体，5 %水溶液，日油株式会社制）
[0126] 比较例1~7
[0127] 除了使用表3所示的种类及量的成分W外，依照与实施例1-1同样的顺序制造，审U 成无菌的滴眼剂。此时的外观、抑和渗透压示于表3。
[012引表3
[0131] C成分：Cosmocil CQ(注册商标）（六亚甲基双脈盐酸盐的20%水溶液，Arch Qiemicals 公司制）
[0132] D成分:医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱- 甲基丙締酸下醋共聚物液体，5 %水溶液，日油株式会社制）
[0133] <使用V79细胞的软性隐形眼镜提取物细胞毒性试验>
[0134] 依据IS011981，将软性隐形眼镜用各实施例或比较例的滴眼剂和生理盐水反复浸 溃，使各实施例或比较例的滴眼剂的加入成分吸附于软性隐形眼镜上。
[0135] 然后，根据IS010993-5和药品和食品安全局发行0301第20号《对于医疗设备生产 及销售许可申请等所需的生物安全性评价的思考》(医療機器的制造販売承認申請等吃必 要&生物学的安全性評価的考免方吃OV、了）的方法，提取吸附于软性隐形眼镜的物质，进 行使用来自中国仓鼠肺的纤维芽细胞(V79，JCRB0603)的细胞毒性试验(菌落形成法）。
[0136] 用于该细胞毒性试验的软性隐形眼镜为2week ACUVUE(注册商标）（隐形眼镜分 类：组IV)及ACUVUE oasys(注册商标）（隐形眼镜分类:娃酬水凝胶镜片）（均为Johnson& Johnson株式会社制）。
[0137] W下示出具体的试验方法。
[0138] 1)向隐形眼镜盒中加入ImL各实施例或比较例的滴眼剂，W及软性隐形眼镜，在35 °C、65 %畑下浸溃1小时W上后，取出软性隐形眼镜。
[0139] 2)另外准备隐形眼镜盒，向其中加入ImL ISO生理盐水，将1)中取出的软性隐形眼 镜浸溃1小时W内。将该操作作为1次，重复14次。
[0140] 3)之后，从2)的隐形眼镜盒中取出软性隐形眼镜，将其浸溃于添加了 lOvol%胎牛 血清的Eagle的Minimum Essential Medium(MEM10培养基）中，在37°C、5.0%C02解化器中 保存24小时，提取吸附于软性隐形眼镜上的物质。
[0141] 4)使用该提取的培养基对V79细胞进行24小时培养后，使用甲醇将V79细胞固定 化，进行姬姆萨染色(Giemsa Stain)，测量V79细胞的菌落数，计算菌落形成率。
[0142] 5)将仅用新鲜的培养基培养V79细胞而成的组作为对照组，相对于对照组的软性 隐形眼镜提取液处理组的菌落形成率降低超过30%时，即，菌落形成率为70% W下时，评价 有细胞毒性作用。
[0143] 将使用了 V79细胞的软性隐形眼镜提取物细胞毒性试验结果示于表4和表5。由表4 可知，实施例1-1~1-10的滴眼剂评价为细胞毒性作用低。另一方面，由表5可知，对于比较 例1~7的滴眼剂，菌落形成率为70 % W下，评价有细胞毒性作用。
[0144] 另外，对于实施例1-3~1-10,在作为娃酬水凝胶镜片的ACUV肥oasys(注册商标） 中，菌落形成率高，显示了更低的细胞毒性作用。进而，对于实施例1-1和实施例1-2,几乎不 显示细胞毒性作用，显示具有较高的安全性。
[0145] 表4
[0147]表5
[0149] 实施例2-1
[0150] 将80g纯净水加热至80°C，向其中一点点地加入(A)O. Ig径丙基甲基纤维素（1)，用 磁力揽拌器剧烈揽拌30分钟，得到分散体。该分散体在80°C下的波长5(K)nm时的光线透过率 为53.0%。将其冷却至50°C，制成均匀溶解的溶液。该溶液在50°C下的波长500nm时的光线 透过率为99.4%。之后，依次添加(B)0.63g氯化钢、0.1 g氯化钟、0.知棚酸、0.0076g氨氧化 钢，（C)0.0004g Cosmocil CQ(注册商标）（由于是20%水溶液，因此W六亚甲基双脈计含有 0.OOOOSg)，（D)2.Og医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（由于是5%水溶液，因此W2-甲 基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物(80:20)计含有0.1 g),并揽拌。将该 溶液在50°C的状态下揽拌混合1小时。之后，向其中添加纯净水使总量达到lOOmL。该溶液的 30°C下的波长500nm时的光线透过率为100.0%。之后，进行过滤灭菌，制成无菌的滴眼剂。 该滴眼剂的渗透压为29〇111〇3111/1^，1)出％7.4，外观为无色透明。详细示于表6。
[0巧1] 实施例2-2
[0152] 将SOg纯净水加热到80°C，向其中一点点地加入(A)O. 2g径丙基甲基纤维素（2) (Metolose(注册商标)60SH-4000(甲氧基29.0%，径丙氧基9.3%，甲氧基/?丙氧基的比为 3.1，20°C时2%水溶液的粘度为4000mPa ? S))，用磁力揽拌器剧烈揽拌30分钟，得到分散 体。该分散体在80°C下的波长500nm时的光线透过率为1.2%。将其冷却至50°C，制成均匀溶 解的溶液。该溶液的50°C下的波长500nm时的光线透过率为98.3 %。之后，依次添加（B) 0.74g氯化钢、0.13g氯化钟、0.0058g氨氧化钢、0.05g依地酸钢水合物，（C)O . 0004g Cosmocil CQ(注册商标）（由于是20%水溶液，因此W六亚甲基双脈计含有0.OOOOSg)，（D) 2.Og医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（由于是5%水溶液，因此W2-甲基丙締酷氧基乙 基憐酸胆碱?甲基丙締酸下醋共聚物(80:20)计含有0.1 g),并揽拌。将该溶液在50°C的状 态下揽拌1小时并混合。之后，向其中添加纯净水使总量达到lOOmL。该溶液在30°C下的波长 5(K)nm时的光线透过率为98.4%。之后，进行过滤灭菌，制成无菌的滴眼剂。该滴眼剂的渗透 压为278m0sm/kg，pH为7.2，外观为无色透明。结果示于表6。
[0153] 将实施例2-1和实施例2-2的滴眼剂的使用了 V79细胞的软性隐形眼镜提取物细胞 毒性试验结果示于表7。由表7可知，对于实施例2-1和实施例2-2的滴眼剂，几乎不显示细胞 毒性作用，显示具有较高的安全性。
[0154] 表6
[0156] C成分：Cosmocil CQ(注册商标）（六亚甲基双脈盐酸盐的20%水溶液，Arch Qiemi cal S公司制）
[0157] D成分:医药品添加 Lipidure-PMB(注册商标）（2-甲基丙締酷氧基乙基憐酸胆碱? 甲基丙締酸下醋共聚物液体，5 %水溶液，日油株式会社制）
[015引表7
[0160] <滴眼剂的保存稳定性试验>
[0161] 将实施例1-1~1-10、实施例2-1及实施例2-2中配制的滴眼剂填充入15mL聚对苯 二甲酸乙二醇醋制滴眼容器中，按照ICH指导原则，在40°C、75%畑的保存库内将本发明的 制剂保存6个月。运相当于室溫下保存3年。对于填充的物质，在试验开始时W及第6个月实 施六亚甲基双脈的定量。保存稳定性试验的试验判定W试验开始时的相对表达量(対表示 量)作为活性值100%，6个月后的活性值相对于试验开始时的相对表达量为90~110%的范 围内时为适宜。将保存稳定性试验结果示于表8和表9中。
[0166] 对于实施例1-1~1-10,第6个月时的六亚甲基双脈的活性值为90~94%是适宜 的。另外，实施例2-1和实施例2-2,在第6个月时的活性值均为99% (适宜），几乎看不到六亚 甲基双脈的减少，显示非常良好的保存稳定性。
【主权项】
1. 一种滴眼剂，其含有： (A) 羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素含有相对于羟丙基甲基纤维素总量为 28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~12.0质量％的羟丙氧基，且以质量比计甲氧基/羟丙氧 基的值为2.5~4.0，并且其在20°(3下的2质量％水溶液的粘度为50~40001^3·^ (B) 氯化钠或氯化钾； (C) 式（1)所示的六亚甲基双胍或其盐； (D) 式(2)所示的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱?甲基丙烯酸丁酯共聚物； (E) 水； 相对于滴眼剂总量，所述(A)的含量为0.1~0.2W/V%、所述(B)的含量为0.01~1.5W/ ￥%、所述(〇的含量为0.00005~0.000151/^%、及所述(0)的含量为0.05~0.151/^%，式(1)中，k为表示重复单元的数字，其为3~40的整数，m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，以摩尔比计m/n = 70/30~90/10。2. -种滴眼剂的制造方法，其包括如下工序： 在70~90°C的热水中，使(A)羟丙基甲基纤维素分散得到分散液的工序，所述(A)羟丙 基甲基纤维素，含有相对于羟丙基甲基纤维素总量为28.0~30.0质量％的甲氧基及7.0~ 12.0质量％的羟丙氧基，且以质量比计甲氧基/羟丙氧基的值为2.5~4.0,其在20°C下的2 质量％水溶液的粘度为50~4000mPa · s; 将所述分散液冷却至30~50°C的工序； 在该冷却后，将(B)氯化钠或氯化钾、（C)式（1)所示的六亚甲基双胍或其盐、和(D)式 (2)所示的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱?甲基丙烯酸丁酯共聚物加入到所述冷却后的 分散液中的工序， [化学式3]式(I)中，k为表示重复单元的数字，其为3~40的整数，m、n为表示各结构单元摩尔比的数字，以摩尔比计m/n = 70/30~90/10。3.根据权利要求2所述的滴眼剂的制造方法，相对于滴眼剂总量，使所述(A)的含量为 0.1~0.2￥八％、所述(8)的含量为0.01~1.5￥八％、所述(〇的含量为0.00005~0.00015￥/ V%、及所述(D)的含量为0.05~0.15W/V%。
【专利摘要】本发明提供一种滴眼剂，其可以抑制作为防腐剂成分加入于滴眼剂中的六亚甲基双胍对软性隐形眼镜和滴眼容器的吸附。一种滴眼剂，其以特定的比例含有：(A)羟丙基甲基纤维素，其相对于羟丙基甲基纤维素总量，含有28.0～30.0质量％的甲氧基及7.0～12.0质量％的羟丙氧基，且以质量比计甲氧基/羟丙氧基的值为2.5～4.0，20℃下2质量％水溶液的粘度为50～4000mPa·s；(B)氯化钠或氯化钾；(C)六亚甲基双胍或其盐；(D)2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱·甲基丙烯酸丁酯共聚物；和(E)水。
【IPC分类】A61K47/04, A61K9/08, A61K47/32, A61K47/16, A61K47/38
【公开号】CN105492029
【申请号】CN201480047431
【发明人】樱井俊辅, 宫本幸治, 高田洋平, 岛村佳久, 丸桥真央, 坂元伸行
【申请人】日油株式会社
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月5日
【公告号】EP3040085A1, US20160199526, WO2015029717A1
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