维生素原的制作方法
维生素原的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请设及维生素 Kl和K2维生素原的新制剂。运些制剂可作为例如用于食品的营 养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素 Kl和K2给药的 已知的各种病症的药物。
【背景技术】
[0002] 维生素 K表示一组某些蛋白质的翻译后修饰所需的、大部分血液凝固所需的亲脂 性和疏水性维生素。化学上它们为2-甲基-1,4-糞酿衍生物。
[0003] 维生素 K不是单一化合物，而是一系列相关的同系物。维生素 Kl被称为叶绿酿，具 有系统命名全-E-2-甲基-3-( 3，7，11，15-四甲基十六碳-2-締基)糞-1，4-二酬。
[0004] 维生素 K2为不同的基于糞酿结构的分子和不同长度的类异戊二締链的混合物。化 合物MK-7(即7异戊二締基团）被描述如下，但维生素的其它组分具有不同数量的类异戊二 締链。甲基糞酿具有由全-E聚异戊二締残基组成的侧链;通常它们被称为MK-n，其中n说明 类异戊二締重复单元的数量。n的最小值为2。
[0006] 然而维生素 K2在各种发酵食品如奶酪中W低浓度自然地存在的并且可W很小程 度上由肠道中的细菌产生，其作为食品补充剂的使用对许多种群可能是有益的。维生素 K2 可W通过黄豆发酵来生产，但它仍然是令人感兴趣的合成目标，因为由天然原料分离维生 素是复杂的并且维生素的浓度低。此外，合成允许制备特定的甲基糞酿，而不是分离不同的 甲基糞酿的混合物。
[0007] 不同的人已经合成形成维生素 K2的部分或其组分的甲基糞酿化合物。由Isler等 人报道的甲基糞酿的第一次合成化elv.化im Acta 1958,41,786-807)使用非立体定向的 方法。Tso和化en(J化em Res 1995,104-105)描述了维生素 K的一锅合成，尽管他专注于形 成糞酿环，而不是该分子的侧链。他的化学过程设及3-取代异苯并巧喃酬与乙締基讽反应 形成糞酿环结构。
[000引 Suhara等人(Bioorg Med Chem Lett 17 ,(2007) 1622-1625)描述了 甲基糞酿类似 物的各种合成，其中末端甲基基团被转化为径基、醒基或酸基基团。
[0009] 化ruta(J Org化em 1980,45,4097-4104)描述了通过使用S烷基締丙基锡烧化 学来使预先合成的侧链与糞酿基团结合而合成一些维生素 K2类似物。
[0010] 本发明人W前曾设计出形成MK-7的合成策略和设及制造过程中关键中间体的合 成的其它甲基糞酿(W02010/035000)。该过程能够形成大合成量的现有技术中W前没能合 成的维生素 K2。
[0011] 然而本发明人已经意识到，维生素 Kl尤其维生素 K2对氧气和光是不稳定的。含维 生素 Kl和K2的组分降解。例如，类异戊二締链中的双键的外消旋化产生无活性维生素 K2类 似物，运些双键显然易被氧化。此外，在运些维生素中二酬本身容易被氧化。
[0012] 本发明的发明人还发现，当配制成常规的剂型如存在巧或儀的片剂时，维生素 Kl 和K2降解。而且，在该剂型的配制过程中，仍然还存在进一步降解的机会。当与片剂中的一 些赋形剂如巧或儀一起直接压制时，我们观察到在压片后存在的MK-7的量严重减少，例如 MK-7减少了高达30%。由于MK-7是昂贵的，对制剂来说运是不可接受的损耗。在存在巧或儀 的情况下，MK-7降解好像被加速。由于巧和儀是有用的矿物质，理想的是一般能够配制维生 素和M-7,特别是与巧和儀一起。
[0013] 本发明人已经认识到，有用的维生素 Kl和K2的维生素原可W由维生素 Kl和K2的单 取代或双取代衍生物，例如单醋衍生物或双醋衍生物来制备，其中糞酿环的酬功能性受到 保护。体内单取代或双取代维生素 Kl或K2的类似物能够经过水解和氧化W释放甲基糞酿型 等效结构。此外，在溶液中和当暴露于光中时，单取代或双取代化合物比维生素本身更加稳 定，因此具有更长的保存期限。
[0014] 本发明人还发现，运些维生素 Kl和K2维生素原可W与一定量的巧盐和其他金属盐 结合且不存在加工过程中与例如MK-7相关的降解问题。此外，由于配制过程例如直接压片 中活性剂的损失低得多，维生素原还更容易配制。
[0015] 因此，本发明的维生素原能够与巧和其它金属盐一起配制并具有比维生素 Kl或K2 与巧的组合所观察到的少得多的降解。在加工和压片（如直接压缩)过程中，维生素原不像 维生素 Kl或K2-样迅速降解，并且维生素原对光和空气是更稳定的，意味着它可W在其中 光和空气暴露是常见的应用中使用，并具有更好的胆存稳定性，如在含有矿物质的饮料W 及在片剂中。
【发明内容】
[0016] 因此，从一个方面来看，本发明提供了一种组合物，如单位剂型，包含：
[0017](A)0.0001至1 Owt%的式（I)或（I'）的化合物，或其盐或其溶剂化物：
[0019] 其中各R独立地为氨、-p(Rl)y基团其中y为2或3、-S02R4、-COOH、-CO(C出）pAr、-COOCi-6 烷基、-CON ( r2 ) 2、COAr、-COCi-6 烷基基团、-CO (C此)pC00R3、CO (C此)pCON ( r2 ) 2 或-CO (CHR6)pN(R5)2,其中至少一个R基团不为氨；
[0020] 各Ri独立地为0H、面素、Ci-6-烷基、氧苯基（OPh)、氧苄基(Obenzy 1)、OCi-6-烷基或 氧基，从而使得P原子的化合价为3或5;
[0021 ]各R2基团独立地为氨或Ci-6-烷基；
[002引护为H、Ci-6-烷基、Ar或（C出）pAr; 巧02引 r4为OH、。-6-烷基、陆、肌或甲苯基；
[0024]各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1 -6烷基；
[002引各R6为H或C1-6烷基；
[0026] 任何Ci-6-烷基基团任选地被选自-0R2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
[0027] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基、Olal出、CHal抽、 邸日13、（其中化1是面化物）、OH、OCi-6-烷基、COOR6;
[0028] 各P 为 1 至4;
[0029] 9为2;^及
[0030] n为2至8,如3至8;和
[0031 ] (8)10巧1%^上，例如20巧1%^上的至少一种^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐；
[0032] 可选择地来看，本发明提供了包含如下的单位剂型：
[0033] (A)IO至500微克的W上所定义的式(I)或（T)的化合物;和
[0034] (8)10"1%^上，例如20"1%^上的至少一种^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐。
[0035] 从另一个方面来看，本发明提供了一种W上所定义的特别是用于口服给药的营养 或药物组合物。
[0036] 从另一个方面来看，本发明提供一种W上所定义的组合物，所述组合物用于医药。
[0037] 从另一方面来看，本发明提供了一种W上所定义的组合物，所述组合物用于治疗 与维生素 Kl或K2相关的病症，例如用于治疗治疗骨质疏松症；W及用于治疗如动脉硬化的 屯、血管系统的病症或者促血液凝固的病症。
[0038] 从另一方面来看，本发明提供了一种治疗与维生素 Kl或K2相关的病症的方法，包 含将有效量的W上所定义的式(I)或（T)的组合物给药至需要其的患者。
[0039] 从另一方面来看，本发明提供了一种用于形成片剂单位剂型的方法，包含将(A)和 (B)混合形成混合物；
[0040] (A) 10至500微克的W上所定义的式(I)或（I'）的化合物;和
[0041 ] (B)lOwt% W上，如20wt% W上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、W、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐；
[0042] W及直接压制该混合物形成片剂。
[0043] 从另一方面来看，本发明提供了一种用W上所定义的式（I)或（T)的化合物强化 并且用至少一种^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111少6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56盐强化的食品或饮料。
[0044] 可选择地来看，本发明提供了一种用于强化食品或饮料的方法，包含向所述食品 或饮料中加入W上所定义的式(I)或（T)的化合物；W及
[0045] 至少一种 ^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111^6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56盐。
【具体实施方式】
[0046] 本发明设及维生素 Kl或K2的维生素原。维生素 Kl的类似物为如下结构：
[0048] 其中R为如W上所定义。
[0049] 在该化合物是维生素 K2类似物的范围内，本发明的化合物优选地为MK-6、 MK-7或MK-8的类似物，即n为4至6dMK-9也是一种选择，因此n = 7。最优选地，它 们是MK-7的类似物，n为5。因此，如果糞酿环的2位上的长链类异戊二締是
是优选 的。
[0050] 本发明的所有化合物可W是式（I)或（T)的单取代或双取代类似物。因此，两个R 基团不能为氨。在本发明的化合物为单取代的情况下，该取代基可存在于糞酿环上的任一 酬位置(1或4位，其中1位邻近类异戊二締链，4-位邻近甲基基团）。然而，如果本发明的化合 物为双取代的是优选的。在本发明的一个实施方式中，两个R基团均为乙酸盐(从而在1和4 位形成-0C0CH3)。然而，对于两个R基团均不是乙酸盐，也在本发明的范围内。
[0051] 式(I)或（T)的化合物中采用的取代基团R为相同的或不同在本发明的范围内，然 而如果运些是相同是优选的。双取代化合物通常更稳定。
[0052] 因此，本发明还提供了一种组合物，其包括上述式（I)或（T)的单取代化合物（即 一个R基团为H)和MK-n化合物，理想的组合物（如营养食品或药物组合物)包括对应于所述 式（I)或（T)的单取代化合物的所述MK-n化合物。特别地，组合物可包括MK-7和式（I)或 (T)的单取代化合物，其中n为5。
[0053] 在本发明的化合物的一个实施方式中，至少一个R为含憐-P(Ri)Y基团，即，从而使 得氧原子结合到憐原子上。憐原子可W处于其3价态或5价态，优选5价态。其中P为5价，y是 3，1个Ri基团代表氧基，从而形成P = O基团。因此，优选的P基团为P(O) (R7)2,其中各R7为 Ci-6-烷基、面素、OH或OCi-6烷基。理想情况下，此基团为PO(OH)2。在另一个实施方式中，它可 W 为 P(=〇)〇Cl-6 烷基)2,例如 P=0(0Et2)。
[0054] 当P原子处于3价态，y为2并且Ri不应为氧基。Ri优选为0H，Ci-6-烷基或OCi-6烷基。特 别优选的是，3价基团为-P (OCi-6-烷基)2或P (OH) 2。
[0055] 在另一可选择优选的实施方式中，本发明的化合物为单醋或二醋。优选的醋基团 为甲基醋，乙基醋或苯基醋。醋和含憐-P(Ri)Y基团的组合是进一步优选的选择。
[0056] 进一步的选择为其中R为-C0(C出)pAr，如苄基的化合物。
[0057] 进一步优选的选择是使用单碳酸醋或二碳酸醋或氨基甲酸醋，即其中R基团为-COOH或-COOCi-6烷基或其中R基为CON(r2)2。
[0058] 进一步优选的实施方式为使用硫酸盐或其衍生物，即其中R为S〇2R4dR4优选为OH或 代表甲基或甲苯基（由此形成甲横酸盐和甲苯横酸盐）。
[0059] 在本发明的任何实施方式中，基团R2优选为氨。因此任何氨基基团优选为N出。
[0060] 我们还发现，使用式-C0(C皿6)pN(R5)2的R基团为优选的。R6优选为H或C1-6烷基如 C1-4烷基基团。至少一个R5优选为H，其他R5优选为如BOC(叔下氧幾基)的保护基团。下标P优 选为1或2。因此，优选的基团为-C0(C皿 6)i/2NH(R5)，其中R5为如BOC的氨基保护基团，护为H 或Cl-6烷基。
[0061] 使用-C0(C此)pCOOR3是进一步优选的选择，特别是其中R3为H。在该实施方式中下 标P可优选为1-3。
[0062] AH尤选地为化或4-CF厂陆-。
[0063] 当本发明的化合物包含烷基链，例如作为醋的一部分或作为氨基基团的一部分， 该烷基链可W含有选自-0R2、N(R 2)2或COOR2的取代基。因此，该取代基为分子提供极性并有 助于其在体内溶解。如果存在的话，优选运样的一种基团应存在。优选地，该基团应该为OH。 优选地不存在运样的取代基。
[0064] 如果本发明的化合物为式(I)是优选的。
[0065] 然而，在进一步优选的实施方式中，本发明的化合物在OR位置包含至少一个醋 0C0-。优选的化合物为式(Ia)或（Ib)的化合物，或其盐或其溶剂化物
[0067] 其中各R独立地为氨、-P(Ri)Y基团其中y为2或3、C0Ar、-C0(C此)pAr、-C0Ci-6烷基基 团、-CO (C出)pCOOH或CO (CHR6) p N (R5) 2，其中至少一个R基团不为氨且R基团优选相同；
[006引各Ri独立地为0H、面素、Ci-6-烷基、氧苯基、氧苄基、OCi-6-烷基或氧基，从而使得P 原子的化合价为3或5;
[0069] 各R2基团独立地为氨或Ci-6-烷基；
[0070] 各R5为H，如BOC的氨基保护基团或Ci-6烷基；
[0071] 各护为H或C1-6烷基；
[0072] 任何Ci-6-烷基基团任选地被选自-0R2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
[0073] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基邸曰化2、CHal抽、 邸曰 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6;
[0074] 各P 为 1 至4;
[007引9为2;^及
[0076] n为4至7。化1为面化物，优选Cl或F。
[0077] 本发明的优选的化合物为式(II)至(IV):
[0079] 其中n为3至8,如4至7,优选为4至6;
[0080] 或运些化合物的单取代类似物。
[0081] 进一步优选的化合物是式(V)或(V'）的那些化合物，或其盐或其溶剂化物
[0083] 其中两个R基团为COC出Ar、COAr或-COCi-6烷基基团；
[0084] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基、Olal出、CHal抽、 邸曰 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6;
[0085] R6 为 H或 C1-6 烷基；
[0086] 9为2;^及
[0087] n为4至7。
[0088] 已经令人惊奇地发现，本发明的化合物比其相应的二酬维生素 Kl或K2类似物具有 更长的保存期限。不希望受到理论的限制，设想所要求保护的化合物是不易被氧化。
[0089] 然而重要的是，OR基团能够在体内水解和氧化W产生天然MK-n类似物和由此维生 素 K2型结构。所要求保护的结构都基于容易水解的醋型连接。
[0090] W上化合物（n)和(IV)，特别是如下化合物是令人感兴趣的
[0091]
[0092] 其中n为其中n为3至8,如4至7,优选4至6;特别是5。
[0093] 据设想，在强化食品补充剂、食品和饮料如软饮料中运些化合物是特别有用的。因 此，本发明进一步提供了一种用15至400微克的式(Z)或(Z'）的化合物强化的食品补充剂
[0096] 其中X为甲基、乙基或C出陆，q为2且n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6，特别是5。
[0097] 从另一方面来看，本发明提供了一种用式(Z)或(Z'）的化合物强化的食品或饮料
[0099] 其中X为甲基、乙基或C此Ph，q为2且n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6;特别是5。 食品或饮料中可W存在15至400微克的化合物。
[0100] 如果食品补充剂、食品或饮料还用至少一种如本文所定义的金属盐强化，它也是 优选的。
[0101] 合成
[0102] 本节讨论维生素 K2类似物的合成。可W使用由叶绿酿开始的相同的化学过程制备 维生素 Kl类似物。本发明的化合物可由相应的甲基糞酿化合物，例如MK-7合成。作为起始原 料使用的甲基糞酿化合物可W按照W02010/035000的方案来制备，W02010/035000通过引用 并入本文。天然存在的维生素 K2也可W在运里使用。因此将理解的是，起始甲基糞酿反应物 可能包含不同的MK-n(其中n为链长)化合物的混合物。天然存在的维生素 K2是由不同长度 的链形成。
[0103] 因此，本发明涵盖了其中具有W上所定义的式（I)的化合物的混合物(其中n值变 化)的组合物，例如包含式（I)的M-6、M-7和M-8类似物的混合物。
[0104] 可W通过在存在例如酸酢和锋如Ac2〇/Zn下处理来实现在环的酬官能性上醋基团 的合并。在碱如乙酸钢的存在也有助于合成。使用的其它酸酢包含，尤其丙酸酢等。在方案1 中概述了一般方案
[0106] 方案 1
[0107] 憐化合物的合成可W按照方案2中的方案来实现：
[0109] 方案 2
[0110] 因此，使用适当的还原剂（即不影响类异戊二締链的立体化学）该糞酿环可被还 原，然后与例如P0C13反应。使用简单的化学过程糞酿的还原还允许形成上述提到的硫酸 盐、碳酸盐和氨基甲酸盐。一旦在环上创立相对亲核的径基基团，则对技术人员来说利用采 用亲电子试剂的公知亲核取代反应各种各样的化学过程变得可用。
[0111] 通过双取代化合物的选择性水解可方便地实现单取代化合物的形成。已发现，邻 近类异戊二締链的OR基团比邻近甲基基团的OR基团更快地水解。那允许发生选择性水解， 因此允许单取代型结构的形成。
[0112] 如果所需的单取代包含环的4位(邻近类异戊二締链)上的醋基团，可W通过在醋 化(或其他加成）型过程中小屯、控制来实现。4位酬基团比1-位酬基团稍快地醋化。因此使用 化学计算量的反应物可W促进4-位上的单取代。
[0113] 应该理解的是，在最终分子合成完成前，可能增加 OR基团。特别是，本发明人先前 已经教导了用于制造维生素 K2的方法，其依靠 Kumada或Suzuki化学过程来偶联类异戊二締 链和糞酿环。运里可W使用该化学过程。
[0114] 在W02010/035000中，如果通过使五异戊締醇(pentaprenol)与携带2-类异戊二締 单元的糞酿连接来发展MK-7的7个单元类异戊二締链是优选的。在被连接到五异戊締醇 (pentraprenol)之前，此过程中的关键中间体可W具有本发明的OR基团。因此，合成中的关 键中间体为式(VII):
[0116]其中R为如上所定义。为了使该化合物与五异戊締醇型结构连接，将径基基团转化 为更好的离去基团，尤其是面素基团是有用的。因此，本发明的另一个方面设及式(VI)的化 合物：
[0118] 其中化1为面化物，特别是漠化物，R为如上所定义。
[0119] 本领域技术人员将能够设计各种用于在式（I)的化合物上引入必需的R基团的方 案。例如，技术人员可W按照方案3中的思路：
[0121] 方案 3
[0122] 在运个方案中，单取代糞酿与屯元类异戊二締链连接，然后将另外的簇基基团连 接到游离的径基上。因此将理解运里存在许多本领域技术人员可用的选择。
[0123] 式(I)的化合物也可W作为盐存在。式(I)的化合物的盐是其中平衡离子为药学可 接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可获得使用，例如，在药学上可接受 的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否药学上可接受，都包括在本发明的范围之 内。
[0124] 药学上可接受的盐定义为包括治疗活性的、无毒性的、能够形成根据式(I)的化合 物的酸式加成盐形式。所述盐可W通过用适当的酸，例如无机酸，例如氨面酸，尤其是盐酸、 氨漠酸，硫酸，硝酸和憐酸;有机酸，例如乙酸、径基乙酸、丙酸、乳酸、丙酬酸、草酸、丙二酸、 班巧酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、甲横酸、乙横酸、苯横酸、对甲苯横酸、环 己烧氨基横酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双径糞酸，处理根据式（I)的化合物的碱形式来获 得。
[0125] 相反地，所述酸式盐形式可W通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
[0126] 含有酸性质子的根据式(I)的化合物也可W通过用适当的有机和无机碱处理来转 化成其治疗活性的、无毒的碱式盐形式。适当的碱式盐形式包括，例如锭盐;碱和碱±金属 盐，特别是裡、钢、钟、儀和巧盐;与有机碱的盐，例如节星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、醇胺盐 W及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐。
[0127] 相反，所述碱式盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离酸形式。
[0128] 式（I)的化合物的药学上可接受的酸式加成盐形式为优选的式（I)的化合物的药 学上可接受的盐形式。
[0129] 本发明还包括式（I)的化合物的溶剂化物。术语溶剂化物包括碱性化合物的溶剂 加成形式W及其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物能够形成。运种溶剂加成形式的实 例为例如水合物、醇化物等。
[0130] 当然，在本发明的组合物中将有可能使用式(I)的化合物的混合物。
[0131] 本文中完全相同的合成原理也适用于式（T)的化合物。
[0132] 组合物
[0133] 本发明的组合物可包含0.0001至lOwt%的式（I)或（I'）的化合物，如0.001至 Iwt%的式（I)或（T)的化合物或0.01至Iwt%。通常情况下，在本发明的组合物，如单剂量 形式，例如片剂或胶囊中，具有10至500微克如25至200微克的式(I)或（I'）的化合物。因此， 如果本发明的组合物为片剂并且包括25至200微克的式(I)或（I'）的化合物是最优选的。
[0134] 如果本发明的组合物用于强化食物或饮料，贝阳日入量将反应所讨论的食品，将被 设计成在典型份量的所讨论的食品中为消费者提供10至500微克的式(I)或（T)的化合物。 因此，与消耗更多的牛奶相比，在消耗量小的像黄油的食品中，式（I)或（T)的化合物的实 际浓度可能更高。
[0135] 可选择地来看，式(I)或（r)的化合物的添加量旨在每天给消耗者递送10至500微 克的式(I)或（T)的化合物。
[0136] 将式（I)或（r)的化合物与至少一种 Li、化、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、 Mo或Se盐相结合。优选的离子基于2+离子。优选的盐是巧盐或儀盐。也可W使用盐的混合 物。
[0137] 盐可优选为任何药学上可接受的盐，如面化物、硝酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碳酸 盐、甘油憐酸盐、碳酸氨盐、二氨憐酸盐或脱水憐酸盐。
[0138] 在一个最优选的实施方式中，盐为巧盐，理想地碳酸巧。
[0139] 我们已观察到，当用巧盐配制MK-7时，MK-7快速降解。使用维生素原解决了运个问 题。因此，我们能够用巧盐配制M-7维生素原且没有与M-7所观察到的严重水平的降解。
[0140] 组合物中盐的量可W是至少1 Owt %，如至少20wt %或至少30wt %。在存在盐的混 合物的情况下，仍然要求其中之一 W组合物的至少lOwt%的量存在。虽然运些值适用于食 品补充剂，应当理解的是，通常W较低的浓度向食品或饮料添加盐。
[0141 ] 典型的单位剂量形式可W为在重量上700至lOOOmg。理想的是，40wt% W上的剂型 包括盐，理想地巧盐或儀盐，如60wt% W上，理想地75wt% W上。
[0142] 在最优选的实施方式中，本发明的组合物含有具有过量的化盐的化和Mg盐。
[0143] 与盐和维生素原一起，可W使用其他已知的赋形剂。
[0144] 进一步优选的选项设及添加其他维生素或维生素原和/或其它矿物盐，如连同巧 一起的化和Se。
[0145] 本发明的化合物也可W在联合治疗中与其它活性剂一起使用。
[0146] 应该理解的是，用于根据本发明使用的药物组合物可W为任何合适的形式，但理 想的是，它们是用于口服给药，理想地W片剂的形式。运样的片剂可W用常规方式配制。
[0147] 本发明的组合物也可用于强化食品，或者仅仅用作营养食品，即作为食品补充剂 如维生素丸或多种维生素丸。因此本发明的维生素原与其他维生素或维生素原组合使用是 特别优选的。
[0148] 我们已经表明，我们的化合物提供了体内持久性效应。在我们的大鼠模型中，我们 已经表明，12小时后，本发明的化合物能够提供与MK-7本身相同水平的活性成分。例如对每 天一次给药，运使得该化合物引起注意。
[0149] 本发明的化合物可W用于直接应用、延迟应用、改良应用、持续应用、脉冲或控释 应用。
[0150] 在本发明中有用的用于口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括，但不限 于，淀粉、预糊化淀粉、簇基乙酸淀粉钢、簇甲基纤维素钢、交联簇甲基纤维素钢、微晶纤维 素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、含水娃酸侣和交联聚乙締化咯烧酬。
[0151] 在本文中有用的用于口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括，但不限 于，阿拉伯树胶;纤维素衍生物，如甲基纤维素、簇甲基纤维素，径丙基甲基纤维素、径丙基 纤维素或径乙基纤维素；明胶;葡萄糖;右旋糖;木糖醇;聚甲基丙締酸醋;聚乙締化咯烧酬； 山梨醇;淀粉;预糊化淀粉;黄著胶;黄原胶树脂;藻酸盐;儀-侣娃酸盐;聚乙二醇;阿拉伯树 胶或膨润±。
[0152] 用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例（除本文所需要的巧盐)包括，但 不限于，乳糖、脱水乳糖、乳糖一水合物、薦糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(特别 是微晶纤维素）。
[0153] 在本发明的组合物中有用的药学上可接受的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石、 聚乙二醇、环氧乙烧的聚合物、十二醇硫酸钢、油酸钢、硬脂酷富马酸钢和胶体二氧化娃。
[0154] 用于口服组合物的合适的药学上可接受的添味剂的实例包括，但不限于，合成香 料和天然芳香油如精油、花、果实(例如，香蕉、苹果、酸樓桃、桃）W及它们的组合的提取物 和类似的香料。它们的使用取决于许多因素 ，其中最重要的是将要服用该药物组合物的人 群的感官可接受性。
[0155] 用于口服组合物的合适的药学上可接受的染料的实例包括，但不限于，合成和天 然染料，例如二氧化铁、e-胡萝h素和葡萄抽皮的提取物。
[0156] 用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适的实例包括，但不限于，阿司帕 坦、糖精、糖精钢、甜蜜素、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和薦糖。药学上可接受的缓冲剂的 合适的实例包括，但不限于，巧樣酸、巧樣酸钢、碳酸氨钢和憐酸氨二钢。
[0157] 药学上可接受的表面活性剂的合适的实例包括，但不限于，十二醇硫酸钢和聚山 梨醇醋。
[0158] 药学上可接受的防腐剂的合适的实例包括，但不限于，各种抗菌剂和抗真菌剂如 溶剂，例如乙醇、丙二醇、节醇、氯下醇、季锭盐和对径基苯甲酸醋(如对径基苯甲酸甲醋、对 径基苯甲酸乙醋、对径基苯甲酸丙醋等）。
[0159] 药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的合适的实例包括，但不限于，乙二胺四乙酸 化DTA)、硫脈、生育酪和下基径基茵香酸。
[0160] 应用
[0161] 因此维生素 K2和MK-7具有有据可查的治疗性应用，本发明制备的维生素 K2的维生 素原适于所有已知的维生素 K2的治疗性应用。它也可W用作食物补充剂或任何营养食品产 品，例如作为维生素添加剂。
[0162] 其中维生素 K2给药可W有助于治疗的病症包括骨质疏松症和骨相关疾病;一般的 屯、血管健康，如动脉硬化、屯、肌梗塞、血管巧化、糖尿病、男性不育症W及与炎症相关的病症 等。
[0163] 在治疗、预防、控制、改善或降低式（I)的化合物可能具有效用的疾病或病症的风 险中，可W将本发明的化合物单独使用或与一种或多种其它药物组合联合使用。
[0164] 式（I)的化合物特别是在治疗骨质疏松症、癌症、糖尿病、男性不育症或屯、血管疾 病具有效用。该化合物也可W用作维生素添加剂或在任何其它已知的维生素 K2的应用中使 用，例如注射到新出生的婴儿中W促进血液凝结。
[0165] 公知维生素 Kl在凝血级联反应中具有重要作用并且对于骨蛋白形成是必需的。
[0166] 本发明的化合物可W每天服用一次、每天服用两次，或更频繁或少次数其依赖于 给药的目的，优选每天服用一次。特别优选地MK-7的类似物可W每天给药一次，而其它甲基 糞酿类的类似物例如M-4不能。
[0167] 剂量和给药频率也取决于所讨论的用途，例如是否用于临床应用或经由补充剂。 20至250微克/天的剂量适合作为食品补充剂。120至500微克/天的剂量可适合作为药剂制 品。
[0168] 特别地，本发明的组合物可用于食品强化，例如纳豆的食品强化。
[0169] 本发明的化合物的另一个主要优点是，它们可W在任何时间服用。常规维生素 K补 充剂随餐服用，因为与脂肪一起消耗它们提高了体内维生素 K的生物利用度。然而，许多消 耗者不记得随餐一起服用产品或者随餐如几乎没有脂肪的早餐一起吃维生素 K补充剂。因 此，在运些情况下维生素 K补充剂的生物吸收降低。
[0170] 本发明的化合物较少依赖于脂肪的存在并提供了在任何时间或随早餐一起服用 的能力，因为不需要与脂肪酸添加剂一起给药该化合物。
[0171] 现在将参考W下非限制性实施例进一步描述本发明。
[0172]在实施例中按照：
[0176] 将2-((沈，6E，IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14,18,22,26-庚基-1-基）-3-甲基糞-1,4-二酬（1. OOg, l.：Mmmol)、苯酸酢（6. OOg, 26.52111111〇1)，胞04。（0.1：34旨，1.64111111〇1)和化粉（0.31旨，4.74111111〇1)添加到一起并加热至140 °C。在140°C1小时后，将反应混合物冷却至室溫并用THF(40mL)稀释。添加 Et2NH(20mL)，揽 拌反应混合物另一小时之后，添加庚烧(50mL)。将所得混合物过滤并在减压下除去溶剂。粗 产物通过快速色谱法纯化(庚烧:EtOAc梯度），W得到0.58 (50 % )的2-((2E，6E，1OE，14E， 186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基-二十八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基）- 3-甲基糞-1，4-二基二苯甲酸醋，为深黄色油状物。
[0177] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.：M(t，J = 7.8,4H)，7.80-7.65(m，4H)，7.62-7.52(m， 4H),7.44-7.36(m,2H),5.18-5.00(m,7H),3.60-3.38(m,2H),2.31(s,3H),2.12-1.85(m, 23H)，1.66(S，3H)，1.63-1.47(m，22H).
[0178] "C 應 R( IOlMHz ,CDCb )8166.51,143.06,142.86,136.49,135.36,135.15， 135.12,134.04,1:34.02,133.95,131.46,130.90,130.64,129.42,129.39,129.02,128.95， 127.49,126.76,126.63,126.53,124.64,124.64,124.46,124.25,121.78,121.57,121.40, 39.97,39.95,39.84,27.38,27.38,27.00,26.96,26.94,26.91,26.79,25.91,25.91, 17.90,16.57,16.57,16.26,16.24,16.22,13.45.
[0179] MS :m/z[M+Na]+计算的Cso出4NO4:881.5485;得到的：881.4
[0180] 实施例2
[0182] 向 THF (75mL)和此0 (20mL)的混合物中的 2- ((2E，6E，IOE，14E，I SE，2沈）-3，7，11， 15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1，4-二基 二苯甲酸醋(4.71 g，5.48mmo 1)的溶液中添加 LiOH'此0(1.84g，443. Smmo 1)。将所得溶液在超 声波浴中脱气5分钟并在50°C下揽拌20小时之后，加入3M肥1(水溶液)直到抑为2。用化OAc (2X250mL)萃取所得的混合物。将有机层合并，干燥(NasS化），过滤并在减压下除去溶剂。粗 产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得到22.30g(50 % )的2-((沈，6E，IOE，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋(A)和 1.18g(25%)的3-((沈，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7, 11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-4-?基-2-甲基 糞-1-基苯甲酸醋(B)。
[0183] MS:m/z[M+Na]+计算的C53H70NO3:777.5223;得到的：777.5
[0184] 产物A的NMR数据
[0185] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.39(d，J = 8.0,2H)，8.21-8.12(m，lH)，7.75-7.56(m, 2H),7.51(t J = 7.7,2H),7.43-7.38(m,2H),5.21-5.05(m,7H),3.44(s,2H),2.21(s,3H), 2.17-1.93(m,25H), 1.71(s,3H), 1.69-1.54(m,21H).
[0186] "C 應 R( IOlMHz ,CDCb )8166.15,147.19,138.20,135.31,135.17,135.14， 135.10,134.00,133.96,131.44,130.65,130.43,129.56,128.91,128.69,126.28,126.13， 125.24,124.64,124.50,124.43,124.24,124.14,121.82,121.63,121.18,117.55,39.94, 39.85,27.37,26.97,26.93,26.90,26.77,25.90,17.89,16.55,16.23,16.21,12.14.
[0187] 产物B的NMR数据
[018引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.36(d，J = 7.6,2H)，8.15-8.10(m，lH)，7.69(t，J = 7.3， 2H),7.57(t J = 7.6,2H),7.43-7.36(m,2H),5.18-5.03(m,7H),3.48(s,2H),2.29(s,3H), 2.16-1.90(m，25H)，1.85(S，3H)，1.68(S，3H)，1.61-1.51(m，I細）.
[0189] "C 應 R( IOlMHz ,CDCb )8165.34,147.92,139.02,138.07,135.78,134.99， 1:34.93,134.92,1:34.89,133.72,131.24,130.39,129.37,128.75,126.35,126.27,124.93， 124.45,124.31,124.23,124.15,123.52,121.82,121.26,120.69,120.05,39.77,39.75, 39.72,39.68,26.80,26.76,26.73,26.70,26.67,26.38,25.71,17.70,16.40,16.13, 16.04,16.03,13.61.
[0190] 实施例3
[0192]将2-((沈，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋（0.21邑，0.28111111〇1)溶于 C此Cb(IOmL)中并冷却至0°C。向该溶液中添加氯憐酸二乙醋（60化，0.42mmol)和化3N(59y ^O.42mmol)。室溫下揽拌反应混合物20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚 烧:EtOAc梯度)纯化，W得到70mg(29%)4-((二乙氧基憐酷基)氧基)-2-((沈，6E，10E，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚烧-1-基）-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为无色油状物。
[019引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 8.0,2H)，8.21(d，J = 8.5，lH)，7.70-7.64(m， 2H)，7.55(t，J = 7.7,2H)，7.48(t，J = 7.6，lH)，7.44-7.35(m，lH)，5.17-4.99(m，7H)，4.28-4.07(m,4H),3.45(d J = 25.3,2H),2.49(s,3H),2.12-1.86(m,24H),1.66(s,3H),1.63-1.52(m，21H)，1.28(t，J = 7.1，細）.
[0194] NMRdOlMHz, CDCb )5165.26,142.90,142.81,142.14,142.12,136.49, 135.32,135.13,135.11,135.10,135.07,133.97,131.41,131.06,131.03,130.58,129.37， 128.92,126.98,126.98,126.93,126.87,126.84,126.56,126.53,126.22,124.62,124.48, 124.41，124.21，122.94，121.31，121.28,64.97,64.91，39.94，39.93，39.84，27.39，26.98， 26.93,26.91,26.90,26.88,26.82,25.89,17.87,16.56,16.36,16.29,16.21,16.21, 16.19,14.07.
[019引 MS:m/z[M+Na]+计算的Cs7H79〇6P:913.5512;得到的：913.5 [0196] 实施例4
[0198]将3-((沈，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18，22，26-庚基-I-基)-4-?基-2-甲基糞-I-基苯甲酸醋（0.2g，0.26mmol)溶解在 C此Cl2(10mU中并冷却至0°C。向该溶液中添加氯憐酸二乙醋（5化L，0.40mmol)和化3N(56y L，0.40mmol)。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法 (庚烧:化OAc梯度)纯化，W得到0.184g(79%)的4-((乙氧基（（（W，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7,11，15,19,23,27-屯甲基-二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)氧基)憐酷 基)氧基)-3-乙基-2-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为无色油状物。
[0199] Ih NMR(3 00MHz，CDCl3)S8.35-8.29(m，2H)，8.28-8.18(m，lH)，7.77-7.63(m，2H), 7.64-7.51(m,2H),7.52-7.36(m,2H),5.24-4.93(m,7H),4.37-4.06(m,4H),3.82-3.64(m, 2H),2.26(s,3H),2.13-1.86(m,24H),1.78(s,3H),1.66(s,3H),1.61-1.52(m,18H),1.34 ("=7.1，細).
[0200] NMRdOlMHz, CDCb )5164.82,142.51,142.42,142.34,142.32,136.19, 135.30,135.08,135.06,135.04,133.99,131.38,130.53,130.41,130.36,129.30,128.96， 127.76,127.74,126.73,126.71,126.68,126.68,126.67,126.61,126.07,124.60,124.47, 124.41.124.21.123.19.122.00. 121.03.64.97.64.91.39.91.27.26.26.96.26.91.26.89, 26.86,25.87,17.86,16.61,16.34,16.27,16.19,13.45.
[0201 ] MS:m/z[M+Na]+计算的C57H79O6P:913.5512;得到的：913.5 [0202] 实施例5
[0204]将N-Boc-Gly-〇H(86mg，0.40mmo1)，DMAP 巧7mg，0.47mmo1)和DCC(97mg，0.47mmo1) 添加到（（沈，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7,11，15,19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6,10,14, 18.22.26- 庚基-1-基)-4-径基-3-甲基糞-1基苯甲酸醋(0.20邑，0.26臟〇1)在邸2(：12(61111^中 的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，混合物用乙酸(20mL)稀释。然后该有机溶液 用5 %巧樣酸（15mL)和盐水（1 OmL)洗涂，干燥(化2S化），过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过 快速色谱法(庚烧= EtOAc梯度)纯化，W得到0.12g(50%)的4-(((叔下氧基幾基)甘氨酷基） 氧基）-2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6，10， 14.18.22.26- 庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为浅黄色固体。
[020引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 7.8,2H)，8.11(d，J = 7.8,2H)，7.75-7.64(m， 2H)，7.50-7.37(m，3H)，5.18(s，lH)，5.15-5.00(m，7H)，4.43-4.30(m，2H)，3.54-3.：M(m， 2H),2.27(s,3H),2.13-1.87(m,24H),1.70(s,3H),1.61-1.53(m,21H),1.48(s,9H).
[0206] "C NMR(IOlMHz，CDCl3)8171.39,165.03,155.86,142.81,142.25,136.40, 135.15,133.82,133.71,131.24,130.64,130.41,130.20,129.36,129.11,128.74,128.48， 127.02.126.17.124.43.124.00. 121.55.120.98.80.39.42.46.39.75.39.73.39.71, 39.62,28.34,27.11,26.79,26.74,26.72,26.70,26.69,26.60,25.70,17.69,16.37, 16.01,13.19.
[0207] MS:m/z[M+Na]+计算的Cso陆iN〇6:9：M.5962;得到的：9：M.6 [020引 实施例6
[0引 0 ]将N-Bo C-Va1-OH(78mg，0.36mmo1)，DMAP(5 3mg，0.43mmo1)和DCC(89mg，0.43mmo1) 添加到 CHsCb(IOmL)中的 2-((沈，6￡，106，146，186,2沈）-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十 八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基）-4-?基-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋（0.18g, 0.24mmo 1)溶液中。该反应混合物在室溫下揽拌20小时后，用乙酸(20mL)稀释。然后该有机 溶液，用5 %巧樣酸（15mL)和盐水（IOmL)洗涂，干燥(NasS化），过滤，并减压除去溶剂。粗产物 通过快速色谱法(庚烧= EtOAc梯度)纯化，W得到73mg(32%)的4-(((叔下氧基幾基)寸-鄉 氨酷)氧基）-2-((26,66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2， 6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为浅黄色固体。
[0引1] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 7.7,2H)，8.10(d，J = 7.7,2H)，7.72-7.63(m， lH)，7.62-7.54(m，lH)，7.49-7.35(m，3H)，5.20-5.01(m，8H)，4.76-4.65(m，lH)，3.57-3.：M (m,2H),2.63-2.50(m,lH),2.27(s,3H),2.11-1.87(m,24H),1.66(s,3H),1.64-1.52(m, 21扣，1.48(3,9扣1.17-1.08(111，細）.
[0引2] "C 應R(IOlMHz,CDCb)8174.26,170.Ol,158.89,142.77,141.70,141.70， 135.85,135.30,133.89,133.89,133.85,132.78,132.42,130.20,129.55,129.38,129.10, 128.01,127.70,127.40,127.38,127.30,125.34,125.30,125.22,123.40,123.26,123.21, 122.99,79.11,72.57,57.94,38.72,38.70,38.59,29.92,27.33,26.86,25.75,25.71, 25.69,25.66,25.58,24.67,18.82,16.65,15.33,14.99,12.29.
[0引引 MS :m/z[M+Na]+计算的C63H87N06:976.6431;得到的：976.5 [0214] 实施例7
[0216]将2-((沈，6E，IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基）-3-甲基糞-1，4-二酬（324111邑，0.50111111〇1)，丙酸酢（7.50111^ 801111]1〇1)，化04。（50111旨，0.601]11]1〇1)和锋粉（100111旨，1.551]11]1〇1)添加在一起并加热至 130°C。揽 拌反应混合物30分钟。冷却至室溫后，将反应混合物倒入水中，并用CHC13萃取（X2)，干燥 (化2S化)合并的有机相，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧= EtOAc梯 度）纯化，W得到250mg(66%)的2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲 基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1，4-二基二丙酸醋，为黄色油 状物。
[0引7] Ih 醒R(300MHz，CDC13)S7.76-7.55(m，2H)，7.55-7.33(m，2H)，5.09(dt，J = 5.4, 3.7,7H),3.39(d J = 4.7,2H),2.77(qd J = 7.6,5.3,4H),2.22(s,3H),2.15-1.82(m,24H), 1.76(s，3H)，1.67(s，3H)，1.58(d J = 5.9，18H)，1.37(td，1 = 7.6,6.1，細）.
[0218] 1化 NMR(75MHz，CDC13)S173.06，172.64，136.40，135.38，135.11，131.45，126.44， 126.35,124.60,124.44,124.13,121.56,121.38,77.65,77.23,76.81,39.94,39.80, 27.74,27.21,27.02-26.89,26.80,25.92,17.90,16.59,16.24,13.26,9.63.
[0219] MS:m/z[M+Na]+计算的C日抽74〇4:785.55;得到的：785.7
[0220] 实施例8
[0222 ]向 THF (I OOmL)和此0 (25mL)的混合物中的 2- ((2E，6E，IOE，14E，I SE，22E) -3，7，11， 15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1,4-二基 二丙酸醋（5.59g，7 . Ommol)的溶液中添加 LiOH.此0(2.35g，56mmol)。将所得溶液在超声波 浴中脱气5分钟，在50°C下揽拌20小时后，加入3M HCl (水溶液）直到pH为3。用Et0Ac(2X 250mL)萃取所得的反应混合物。将有机层合并，干燥(NasS化），过滤并在减压下除去溶剂。粗 产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得到2.23g(45 % )的2-((2E，6E，1OE，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋(A)和1.48g(30%)的 3-((沈，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7，11， 15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-4-? 基-2-甲基糞-1-基丙酸醋(B)。
[022引 MS:m/z[M+Na]+计算的C細7〇〇3:729.52;得到的：729.5
[0224] 产物A的NMR数据
[0225] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.07-8.01(m，lH)，7.61-7.56(m，lH)，7.44-7.38(m，2H), 5.15-4.98(m,8H),3.43-3.28(m,2H),2.80(q,J=7.6,2H),2.27(s,3H),2.14-1.88(m, 24H)，1.76(s，3H)，1.66(s，3H)，1.61-1.52(m，l細），1.36(t，J = 7.6,3H).
[0226] 产物B的NMR数据
[0227] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.10(d，J = 7.4，lH)，7.60(d，J = 7.5，lH)，7.45-7.36(m， 2H),5.28-5.20(m,lH),5.17-4.99(m,7H),3.51(d J = 6.8,2H),2.76(q J = 7.5,2H),2.23 (s，3H)，2.18-1.90(m，24H)，1.85(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63-1.48(m，l細），1.38(t，J = 7.6， 3H).
[022引 实施例9
[0230] 将2-((沈，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18，22，26-庚基-1-基)-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋(0.14g，0.20mmol)溶解在二 氯甲烧C出Cl2(6mL)中，冷却至0°C。向该溶液中添加氯憐酸二乙醋（4化L，0.30mmol)和化3N (4化L，0.30mmol )，反应混合物在室溫下揽拌20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色 谱法(庚烧:化OAc梯度)纯化，W得至化〇mg(46%)的4-((二乙氧基憐酷)氧基)-2-((沈，6E， IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基丙酸醋，为黄色油状物。
[0231] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.18(d，J = 8.2，lH)，7.60(d，J = 8.0，lH)，7.51-7.38(m， 2H),5.16-4.98(m,7H),4.25-4.07(m,4H),3.38(s,2H),2.75(q J = 7.5,2H),2.44(s,3H), 2.09-1.90(m，23H)，1.76(s，3H)，1.70-1.62(m，3H)，1.62-1.52(m，l細），1.35(t，J = 7.5， 3H)，1.26(t，J = 7.0,細)ppm;
[0232] "C NMR(IOlMHz，CDCl3)8173.04,142.68,141.91,136.50,135.41,135.17， 135.14,135.12,135.10,131.44,130.80,126.94,126.90,126.82,126.79,126.51,126.50, 126.45, 126.16,124.63,124.50,124.49,124.41,124.16,122.94,121.37,121.12,4.95, 64.89,39.96,39.94,39.84,32.10,27.74,27.30,26.99,26.95,26.93,26.89,25.90, 22.90,17.89,16.62,16.35,16.28,16.22,16.21,14.32,14.01,9.57ppm.
[023引 MS: m/z [M+扣 + 计算的Cs3H76N06P : 843.5693;得到的：843.6 [0234] 实施例10
[0236]将N-Boc-Va^0H(67mg，0.32mmol)，DMAP(47mg，0.38mmol)和DCC(78mg，0.38mmol) 加入到 CH2CI2巧血）中的 2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十 八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋（0.15邑， 0.21mmol)的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，用乙酸(20mL)稀释该混合物。然 后，该有机溶液用5%巧樣酸（15mL)和盐水（IOmU洗涂，干燥(化2S〇4)，过滤，并减压除去溶 剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得至Ij54mg (28 % )的3-((沈，6E，1OE， 146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酷氧基)糞-1-基(叔下氧基幾基)A-鄉氨酸，为无色油状物。
[0237] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.73(d，J = 4.7，lH)，7.60(d，J = 6.6，lH)，7.47-7.39(m， 2H),5.15-4.99(m,8H),4.76-4.62(m,lH),3.44-3.29(m,2H),2.76(qJ = 7.5,2H),2.60-2.48(m,lH),2.23(s,3H),2.11-1.90(m,24H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.62-1.52(m, 18H)，1.47(s，9H)，1.36(t J = 7.6,3H)，1.18(d J = 6.8,3H)，1.10(d J = 6.9,3H).
[0238] "C NMR(IOlMHz，CDCl3)8172.98,170.99,156.14,142.70),142.56,136.51, 135.40,135.16,135.13,135.11,135.09,131.43,130.55,127.18,126.63,126.51,126.44， 126.39,124.63,124.49,124.43,124.16,121.53,121.32,80.30,59.13,39.96,39.94, 39.83,31.14,28.62,28.55,27.75,27.23,26.99,26.95,26.93,26.89,26.87,25.90, 20.04,17.89,17.65,16.61,16.25,16.22,16.21,13.47,9.61.
[0239] MS :m/z[M+Na]+计算的C日姐87N06 :928.46;得到的：928.7
[0240] 实施例11
[0242] 将N-Boc-Gl厂0H(55mg，0.26mmoI)，DMAP(37mg，0.3ImmoI)和DCC(64mg，0.3ImmoI) 加入到 CH2CI2巧血）中的 2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十 八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋（0.12邑， 0.17mmol)的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，用乙酸(20mL)稀释该混合物。然 后，该有机溶液用5%巧樣酸（15mL)和盐水（IOmU洗涂，干燥(化2S〇4)，过滤，并减压除去溶 剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得到60mg (41 % )的4-(((叔下氧基幾 基）甘氨酷基）氧基）-2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八 烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基丙酸醋，为黄色固体。
[0243] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.66-7.62(m，lH)，7.60-7.55(m，lH)，7.41-7.35(m，2H), 5.13-4.90(m,8H),4.29(d,J = 5.1,2H),3.25(s,2H),2.70(q,J = 7.6,2H),2.16(s,3H), 2.05-1.82(m，24H)，1.69(s，3H)，1.60(s，3H)，1.56-1.46(m，18H)，1.41(s，9H)，1.30(t，J= 7.6,3H).
[0244] "C NMR(101MHz，CDCl3)Sl71.84，168.33，157.01，142.77，142.30，142.30, 136.60,136.37,135.43,135.18,135.15,135.13,135.10,131.51,131.48,130.60,127.18， 126.69,126.53,126.31,124.64,124.50,124.44,124.17,121.58,121.26,80.54,39.95, 39.83.28.54.27.76.27.21.27.00. 26.94.26.90.26.87.25.91.17.90.16.63.16.26, 16.23,13.:34,9.59.
[024引 MS:m/z[M+Na]+计算的Cs6陆iN〇6: 886.60;得到的：886.8
[0246] 实施例12
[024引 将N-Boc-(6-Ala-OH(57mg，0.30mmol)，DMAP(44mg，0.36mmol)和DCC(74mg， 0.36mmol)添加到OfcCb(IOmL)中的 2-((2E，6E，10E, 14E，18E，2沈）-3,7,11,15,19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基）-4-?基-3-甲基糞-1-基丙酸醋 (0.14g，0.20mmol)的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时。用C此Cb(25mL)稀释所得混 合物，过滤，用5%巧樣酸（15mU和盐水（IOmU洗涂，干燥(化2S04)，过滤并在减压下除去溶 剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得至化Omg (34 % )的3-((沈，6E，1OE， 146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酷氧基)糞-1-基3-((叔下氧基幾基)氨基)丙酸，为浅黄色固体。
[0249] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S7.67-7.61(m，2)，7.47-7.41(m，2)，5.16-5.00(m，8H), 3.61-3.52(m,2H),3.39(s,2H),3.06-2.95(m,2H),2.76(q J = 7.5,2H),2.21(s,3H),2.10-1.89(m，24H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)，1.61-1.54(m，l細），1.46(s，9H)，1.36(t，J = 7.6， 3H).
[0巧0] "C 應R(IOlMHz,CDCb)8172.81,168.62,157.34,142.64,142.53,136.56， 135.43,135.19,135.16,135.15,135.11,131.46,130.82,130.61,127.10,126.61,126.52， 126.47,126.39,124.64,124.51,124.49,124.44,124.15,121.75,121.66,121.30,39.97, 39.95.39.84.28.64.27.77.27.23.27.00. 26.96.26.94.26.91.26.87.25.91.17.90, 16.62,16.26,16.24,16.23,13.36,9.60.
[0巧。MS :m/z[M+Na]+计算的C日讯83N06 :900.61;得到的：900.6 [0巧2] 实施例13
[0巧4]将2-( (2E，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1，4-二酬(0.524邑，0.807111111〇1)，4-(立氣甲基）苯 酸酢（0.757g,2.09mmol)，Na0Ac(87.3mg, 1.06mmol)和锋粉(0.156g,2.38mmol)添加到一起 并加热至170°C。在170°C23小时后，将反应混合物冷却至室溫并用THF(40毫升)稀释。添加 Et2NH(20mL)，揽拌反应混合物另一个1小时之后，加入庚烧(50mL)。所得混合物经过滤，并 减压除去滤液中的溶剂。粗产物通过HPLC纯化，得到83.7mg( 11 % )的2-((沈，6E，IOE，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-3-甲基糞-1,4-二基双(4-(S氣甲基)苯甲酸醋）。
[0巧引 Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.45(t，J = 8.6,4H)，7.88-7.81(m，4H)，7.76-7.65(m, 2H)，7.45-7.40(m，2H)，5.17-4.98(m，7H)，3.59-3.：M(m，2H)，2.31(s，3H)，2.15-1.83(m， 24H), 1.65(S,3H), 1.62-1.46(m,18H), 1.24(s,3H).
[0巧6 ] MS: m/z [M+Na ] +计算的C62H72F604 :1017.52;得到的：1017.3 [0巧7] 实施例14
[0巧9]将2-((沈，6E，IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋（0.13旨，0.18111111〇1)溶解在 C此Cb(3血）中。向该溶液中添加班巧酸酢（37mg，0.37mmol)和DMAP(45mg，0.37mmo 1)，反应 混合物在室溫下揽拌3.5小时之后，用饱和化H0)3(水溶液)萃取所得溶液。水相用2M HCl酸 化直到抑为2,随后用化OAc萃取(2 X IOOmL)。将合并的有机相干燥(化2S化），过滤并在减压 下除去溶剂。通过快速色谱法使用庚烧中的梯度EtOAc (见表13)纯化粗产物W获得43mg (30%)的4-((3-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2， 6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酷氧基)糞-1基)氧基)-4-氧代下酸，为黄色 油状物。
[0260] MS :m/z[M+Na]+计算的C53出4N06 :829.54;得到的：829.5
[0261] Ih NMR(300MHz，CDC13)S7.75-7.68(m，lH)，7.64-7.57(m，lH)，7.46-7.38(m，2H), 5.15-4.97(m,8H),3.45-3.30(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.80-2.68(m, 2H),2.21(s,3H),2.12-1.85(m,23H),1.74(s,3H),1.66(s,4H),1.61-1.49(m,18H),1.35 (t，J = 7.6,3H).
[0262] 实施例15
[0263] 2-((26,66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6， 10，14，18，22，26-庚基-I基)-3-甲基糞-I，4-二基二丙酸醋
[0265] 将维生素 K2MK-7(MK: 3:94，324mg，0.5mmol)、锋粉（IOOmg，1.55mmol)、无水乙酸钢 (50mg，0.60mmo 1)和丙酸酢(7.5ml，SOmmol)的混合物在30分钟期间加热至130°C，冷却至室 溫后倒入水（100mL)中并用CHCl3(2X 50ml)萃取。合并的有机相经干燥(化2S化），过滤并浓 缩。减压蒸馈掉过量的丙酸酢，并通过快速色谱法(庚烧:EtOAc 95:5)纯化剩余的油状物， W提供得到250mg产量的标题化合物，为无色固体。
[0266] ^ NMR(300MHz, CDCb) :57.73-7.66(2H,m), 7.49-7.46(2H,m), 5.14-5.10(7H,m), 3.44,3.42,2.83-2.77(m,4H),2.26(s,3H),2.24-1.95(m,24H),1.80(s,3H),1.71(s,3H), 1.63-1.60(m,18H), 1.43-1.40(m,6H).
[02 67] "C 匪R(75MHz，CDCl3):S173.4，172.6，142.7，136.60，135.3，131.7，130.7, 127.3,126.6,124.7,124.3,121.6,40.1,27.9,27.4,27.1,26.0,18.0,16.7,16.4,13.6, 9.9
[026引 实施例16:
[0269]乙酸3-(3，7，11，15，19，23，27-屯甲基-二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基）- 4-径基-2-甲基-糞-1-基醋
[0271 ](在反应和分离净化试验期间关闭通风罩内的光）。
[027引将乙酸酢（4.71111)中的维生素1(2 11(-7(0.1997邑，0.3111111101)、锋（0.064邑， 0.98mmol)和乙酸钢(0.0304g，0.37mmol)的混合物在化气氛下回流30分钟。将反应混合物 冷却至室溫，用C此Cb(SOml)稀释，过滤，用水（20ml)和盐水（20ml)洗涂，干燥(化2S04)，并 减压蒸发，得到0.160g(71%)的粗制的标题化合物，为无色固体。
[0273] Ih NMR(300MHz，CDCl3)S7.60-7.78(m，2H)，7.38-7.53(m，2H)，4.90-5.24(m，7H), 3.43(s,2H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.85-2.16(m,24H),1.79(s,3H),1.69 (s，3H)，1.59(d J = 5.細z，18H).
[0274] "C NMR(75MHz，CDC13)S169.58，169.15，142.71，142.42，136.44，135.：M，135.07， 135.06,135.04,135.02,131.39,130.46,127.08,126.48,126.40,126.38,126.28,124.53, 124.39,124.34,124.05,121.52,121.32,121.22,39.87,39.75,27.19,26.90,26.84, 26.81,26.71,25.85,20.84,20.77,17.83,16.53,16.19,16.16,13.21.
[0275] MS(电喷射）（pos): 757/758/759(M+Na) +
[0276]稳定性
[02W]将MK-7的光稳定性与如上文所述的本发明的化合物进行比较。化合物分别溶解在 乙酸乙醋或MCT油中，转移到小玻璃瓶(透明玻璃）中，并放置在光线充足(普通室内照明）的 实验室的工作台上。19小时W上的曝光后对样品进行分析。
[0278] 通过HPLC使用aHPLC_KB_001对该样品进行分析，HPLC条件描述如下。
[0279] HPLC-DAD 高压系统:Agilent ,LC 系统 1100 系列
[0280] 分析柱= Supelcosil C-18,4.6X250mm,5皿
[0281] 柱溫:40°C
[0282] 流速：lmL/min [0283] 进样量:祉L
[0284] UV-检测：270nm/340nm [028引 运行时间：20min
[0286] 洗脱液:50%溶剂C:具有0.1 % v/v乙酸的MeOH/水
[0287] (95/5v/v) 50%溶剂D:异丙醇
[0288] 在表1和帥给出所测试的材料的结果的概述。样品中MK-7和MK-7衍生物的含量已 量化为色谱图的总峰面积的％面积。结果表明，在MCT油中，MK-7在溶液中对光敏感，光暴露 24小时后观察到约70%的降解。对MK-7的类似物，24小时的测试期间后结果几乎没有变化， 因此该化合物对光照暴露稳定的多得多。在乙酸乙醋中MK7甚至更快地降解。注意，实施例 2a和化表明表2之后所讨论的协同行为。
[0289] 表1:在乙酸乙醋中
[029。 结果表明:MK-7在溶液中对光敏感，19小时光暴露之后观察到约50%降解。
[0292] 表2.在MCT油脂中
[0294] 实施例17-体内试验 [029引简易程序:小鼠
[0296] 将具有重量范围38-45g的雄性小鼠巧7BL6随机分配成用MK-7化合物或其衍生物 的不同组。每组具有四只小鼠（除实施例2b，其中测试了仅3只小鼠）。在实验前允许小鼠自 由采食常规食物。在实验的当天，通过向小鼠给药溶解在乙醇中的MK-7化合物和衍生物， (2mg/kg MK-7等摩尔；100]il/40g小鼠或玉米油中的MK-7 Img/kg)。灌胃时，撤掉食料而不 撤掉水。
[0297] 口服(300-500微升)4小时后收集静脉血，然后通过颈脱位法处死小鼠。将血液收 集到涂有邸TA的管中，制备血浆之前立即置于冰上。
[0298] 通过WlOOOOg离屯、10分钟来制备血浆，将血浆等分并冷冻至-20°C直至进行对MK- 7定量。
[0299] 简易程序:大鼠
[0300] 雄性大鼠6-8周龄，体重约180-225g。动物禁食过夜，自由饮水。通过灌胃对动物给 药10化g/kg体重（W推荐制剂和剂量体积)剂量的试验物质。在给药后的下一个48小时期间 的不同时间点收集血液样品（150-200ii 1)。
[0301 ] 通过灌胃测定在雄性e Sprague Dawley大鼠中含有MK-7的不同制剂的生物利用 度。制剂都溶解于葵花子油中。约0.4ml/动物（取决于动物的体重)经由灌胃（lOOiig/kg体 重）。每种制剂有6只动物。在给药后2小时和12小时从各动物的尾静脉收集血液样品并转移 到肝素裡管中。血浆中分析物的定量通过LC-MS-MS分析来测定:分析物:血浆中的MK-7。数 据是四次测量(不包括低值和高值)的平均值。
[0302] 表3-在小鼠中
[0304]表4-大鼠研究油（向日葵油）中0.1 mg/kg
[0306] 对于实施例7和MK-7，给药后12小时大鼠的血清水平相同。在小鼠实施例12、2A、2B 中，溶解于乙醇中，所有实施例在4小时后在血浆中显示出MK-7。在小鼠中实施例12中，溶解 于玉米油中，试剂溶解并且4小时后测定血浆中的M-7。
[0307] 在运两个实验中，清楚的是，在血浆中维生素原产生MK-7。
[030引实施例18-巧盐组合物
[0309] 我们将47mg的0.19wt%的实施例16(双乙酸醋）的微晶纤维素 MCC中的MK-7衍生物 的制剂与645mg的90wt%的碳酸巧、始的硬脂酸儀和745mg的MCC结合，使用直接压缩配制运 种混合物的片剂。
[0310] 配制后，我们从片剂中回收MK-7衍生物。我们从片剂中回收88wt%的衍生物。
[0311]除了使用MK-7而不是MK-7衍生物之外，使用相同的条件重复相同的实验。与先前 审IJ剂的量相比，我们从片剂中回收了 77.6wt %的MK7。因此，我们表明，在压片过程中MK7的 损失是23%。 邮1^ 已发现，在配制过程中MK7与巧一起降解。运表明MK-7衍生物比MK7与巧更相容。
【主权项】
1. 一种组合物，如单位剂型，包含 (A) O.OOOl至IOwt%的式(I)或（Γ )的化合物，或其盐或其溶剂化物：其中各R独立地为氢、-P (R1) y基团其中 y 为 2或 3、-SO2R4、-COOH、-CO (CH2) PAr、-COOC1-6烷 基、-⑶N (R2) 2、COAr、-COCi-6烷基基团、-⑶（CH2) fOOR3、⑶（CH2) fON (R2) 2或-CO (CHR6) PN (R5)2,其中至少一个R基团不为氢； 各R1独立地为OH、卤素、Ci-6-烷基、氧苯基、氧苄基、0Ci-6-烷基或氧基，从而使得P原子的 化合价为3或5; 各R2基团独立地为氢或Cm-烷基； R3 为H、C1-6-烷基、Ar 或(CH2) PAr; R4为OH、&-6-烷基、Ph、CF3或甲苯基； 各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1-6烷基； 各R6为H或C1-6烷基； 任何Cu-烷基基团任选地被选自-OR2、N (R2) 2或COOR2的一个或多个基团取代； 各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHa 13、（其中Ha 1 是卤化物）、OH、OC1-6-烷基、COOR6; 各P为1至4; q为2;以及 η为2至8,如3至8;和 (B) IOwt % 以上，例如20wt % 以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、 Zn、Mo 或 Se 盐。2. -种单位剂型，包含 (A) 10至500微克的如权利要求1所定义的式(I)或0- )的化合物;和 (B) IOwt % 以上，例如20wt % 以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、 Zn、Mo 或 Se 盐。3. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物包括25至200微克的式（I) 或（Γ)的化合物。4. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物为片剂。5. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物为通过直接压制形成的片 剂。6. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物中存在至少40wt%的钙 盐。7. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为式（Ia)或（Ib)的化合 物，或其盐或其溶剂化物其中各R独立地为氢、-P (R1) y基团其中y为2或3、COAr、-COC1-6烷基基团厂⑶⑴出)!^、-CO (CH2) PC00H或CO (CHR6) PN (R5) 2，其中至少一个R基团不为氢且优选地R基团相同； 各R1独立地为OH、卤素、Ci-6-烷基、氧苯基、氧苄基、0Ci-6-烷基或氧基，从而使得P原子的 化合价为3或5; 各R2基团独立地为氢或Cm-烷基； 各R5为H、如Boc的氨基保护基团、或C1-6烷基； 各R6为H或C1-6烷基； 任何Cu-烷基基团任选地被选自-OR2、N (R2) 2或COOR2的一个或多个基团取代； 各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、 CHa 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6; 各P为1至4; q为2;以及 η为4至7。8. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为式(V)或(V'）的化合物， 或其盐或其溶剂化物其中两个R基团均为COAr、COCH2Ar或-C0&-6烷基基团； 各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHa 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6; 各R6为H或C1-6烷基； q为2;以及 η为4至7。9. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述钙盐为碳酸钙。10. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中R都不是氢。11. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中两个R基团相同。12. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中两个R基团均为COCH3或都不是COCH3。13. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中一个R为-COC^6烷基基团或COAr基 团，其中Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH 2、CHal2H、 CHa 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6;以及R6为H或Cl-6烷基。14. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为其中η为5。15. -种用于强化食品或饮料的方法，包含将以上所定义的式（I)或（Γ)的化合物和至 少一种1^、恥、]\%、1(、〇3、￥、0、]\111小6、(：〇、附、(：11、211、]\1〇或36盐添加到所述食品或饮料中。16. 如权利要求1至16中所述的组合物，所述组合物用于治疗与维生素K相关的病症，如 用于治疗骨质疏松症和如动脉硬化的心血管系统的病症。17. -种治疗与维生素K相关的病症的方法，包括将有效量的如权利要求1至14中所述 的组合物给药至需要其的患者。18. -种用于形成单位剂型的方法，包含将(A)和(B)混合： (A) 10至500微克的以上所定义的式(I)或（Γ )的化合物;和 (8)1(^七％以上，如2(^七％以上的至少一种1^、似、]\%、1(、〇&、￥、0、]\111小6、(：〇、附、〇1、211、 Mo或Se盐。
【专利摘要】本申请涉及维生素K1和K2的维生素原的新制剂。这些制剂可作为例如用于食品的营养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素K1和K2给药的已知的各种病症的药物。
【IPC分类】A61K33/00, A61P19/10, A61K31/222, A61P9/00, A61K31/663, A61K31/223, A61K31/661, A61K33/06, A61K31/05
【公开号】CN105492073
【申请号】CN201480044872
【发明人】英厄·雷顿·奥克鲁斯特, 莫纳·穆勒
【申请人】卡帕生物科学研究院
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月6日
【公告号】EP3030319A1, US20160184254, WO2015018858A1
【技术领域】
[0001] 本申请设及维生素 Kl和K2维生素原的新制剂。运些制剂可作为例如用于食品的营 养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素 Kl和K2给药的 已知的各种病症的药物。
【背景技术】
[0002] 维生素 K表示一组某些蛋白质的翻译后修饰所需的、大部分血液凝固所需的亲脂 性和疏水性维生素。化学上它们为2-甲基-1,4-糞酿衍生物。
[0003] 维生素 K不是单一化合物，而是一系列相关的同系物。维生素 Kl被称为叶绿酿，具 有系统命名全-E-2-甲基-3-( 3，7，11，15-四甲基十六碳-2-締基)糞-1，4-二酬。
[0004] 维生素 K2为不同的基于糞酿结构的分子和不同长度的类异戊二締链的混合物。化 合物MK-7(即7异戊二締基团）被描述如下，但维生素的其它组分具有不同数量的类异戊二 締链。甲基糞酿具有由全-E聚异戊二締残基组成的侧链;通常它们被称为MK-n，其中n说明 类异戊二締重复单元的数量。n的最小值为2。
[0006] 然而维生素 K2在各种发酵食品如奶酪中W低浓度自然地存在的并且可W很小程 度上由肠道中的细菌产生，其作为食品补充剂的使用对许多种群可能是有益的。维生素 K2 可W通过黄豆发酵来生产，但它仍然是令人感兴趣的合成目标，因为由天然原料分离维生 素是复杂的并且维生素的浓度低。此外，合成允许制备特定的甲基糞酿，而不是分离不同的 甲基糞酿的混合物。
[0007] 不同的人已经合成形成维生素 K2的部分或其组分的甲基糞酿化合物。由Isler等 人报道的甲基糞酿的第一次合成化elv.化im Acta 1958,41,786-807)使用非立体定向的 方法。Tso和化en(J化em Res 1995,104-105)描述了维生素 K的一锅合成，尽管他专注于形 成糞酿环，而不是该分子的侧链。他的化学过程设及3-取代异苯并巧喃酬与乙締基讽反应 形成糞酿环结构。
[000引 Suhara等人(Bioorg Med Chem Lett 17 ,(2007) 1622-1625)描述了 甲基糞酿类似 物的各种合成，其中末端甲基基团被转化为径基、醒基或酸基基团。
[0009] 化ruta(J Org化em 1980,45,4097-4104)描述了通过使用S烷基締丙基锡烧化 学来使预先合成的侧链与糞酿基团结合而合成一些维生素 K2类似物。
[0010] 本发明人W前曾设计出形成MK-7的合成策略和设及制造过程中关键中间体的合 成的其它甲基糞酿(W02010/035000)。该过程能够形成大合成量的现有技术中W前没能合 成的维生素 K2。
[0011] 然而本发明人已经意识到，维生素 Kl尤其维生素 K2对氧气和光是不稳定的。含维 生素 Kl和K2的组分降解。例如，类异戊二締链中的双键的外消旋化产生无活性维生素 K2类 似物，运些双键显然易被氧化。此外，在运些维生素中二酬本身容易被氧化。
[0012] 本发明的发明人还发现，当配制成常规的剂型如存在巧或儀的片剂时，维生素 Kl 和K2降解。而且，在该剂型的配制过程中，仍然还存在进一步降解的机会。当与片剂中的一 些赋形剂如巧或儀一起直接压制时，我们观察到在压片后存在的MK-7的量严重减少，例如 MK-7减少了高达30%。由于MK-7是昂贵的，对制剂来说运是不可接受的损耗。在存在巧或儀 的情况下，MK-7降解好像被加速。由于巧和儀是有用的矿物质，理想的是一般能够配制维生 素和M-7,特别是与巧和儀一起。
[0013] 本发明人已经认识到，有用的维生素 Kl和K2的维生素原可W由维生素 Kl和K2的单 取代或双取代衍生物，例如单醋衍生物或双醋衍生物来制备，其中糞酿环的酬功能性受到 保护。体内单取代或双取代维生素 Kl或K2的类似物能够经过水解和氧化W释放甲基糞酿型 等效结构。此外，在溶液中和当暴露于光中时，单取代或双取代化合物比维生素本身更加稳 定，因此具有更长的保存期限。
[0014] 本发明人还发现，运些维生素 Kl和K2维生素原可W与一定量的巧盐和其他金属盐 结合且不存在加工过程中与例如MK-7相关的降解问题。此外，由于配制过程例如直接压片 中活性剂的损失低得多，维生素原还更容易配制。
[0015] 因此，本发明的维生素原能够与巧和其它金属盐一起配制并具有比维生素 Kl或K2 与巧的组合所观察到的少得多的降解。在加工和压片（如直接压缩)过程中，维生素原不像 维生素 Kl或K2-样迅速降解，并且维生素原对光和空气是更稳定的，意味着它可W在其中 光和空气暴露是常见的应用中使用，并具有更好的胆存稳定性，如在含有矿物质的饮料W 及在片剂中。
【发明内容】
[0016] 因此，从一个方面来看，本发明提供了一种组合物，如单位剂型，包含：
[0017](A)0.0001至1 Owt%的式（I)或（I'）的化合物，或其盐或其溶剂化物：
[0019] 其中各R独立地为氨、-p(Rl)y基团其中y为2或3、-S02R4、-COOH、-CO(C出）pAr、-COOCi-6 烷基、-CON ( r2 ) 2、COAr、-COCi-6 烷基基团、-CO (C此)pC00R3、CO (C此)pCON ( r2 ) 2 或-CO (CHR6)pN(R5)2,其中至少一个R基团不为氨；
[0020] 各Ri独立地为0H、面素、Ci-6-烷基、氧苯基（OPh)、氧苄基(Obenzy 1)、OCi-6-烷基或 氧基，从而使得P原子的化合价为3或5;
[0021 ]各R2基团独立地为氨或Ci-6-烷基；
[002引护为H、Ci-6-烷基、Ar或（C出）pAr; 巧02引 r4为OH、。-6-烷基、陆、肌或甲苯基；
[0024]各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1 -6烷基；
[002引各R6为H或C1-6烷基；
[0026] 任何Ci-6-烷基基团任选地被选自-0R2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
[0027] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基、Olal出、CHal抽、 邸日13、（其中化1是面化物）、OH、OCi-6-烷基、COOR6;
[0028] 各P 为 1 至4;
[0029] 9为2;^及
[0030] n为2至8,如3至8;和
[0031 ] (8)10巧1%^上，例如20巧1%^上的至少一种^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐；
[0032] 可选择地来看，本发明提供了包含如下的单位剂型：
[0033] (A)IO至500微克的W上所定义的式(I)或（T)的化合物;和
[0034] (8)10"1%^上，例如20"1%^上的至少一种^、化、1旨、1(、化、￥、化、111^6、(：〇、化、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐。
[0035] 从另一个方面来看，本发明提供了一种W上所定义的特别是用于口服给药的营养 或药物组合物。
[0036] 从另一个方面来看，本发明提供一种W上所定义的组合物，所述组合物用于医药。
[0037] 从另一方面来看，本发明提供了一种W上所定义的组合物，所述组合物用于治疗 与维生素 Kl或K2相关的病症，例如用于治疗治疗骨质疏松症；W及用于治疗如动脉硬化的 屯、血管系统的病症或者促血液凝固的病症。
[0038] 从另一方面来看，本发明提供了一种治疗与维生素 Kl或K2相关的病症的方法，包 含将有效量的W上所定义的式(I)或（T)的组合物给药至需要其的患者。
[0039] 从另一方面来看，本发明提供了一种用于形成片剂单位剂型的方法，包含将(A)和 (B)混合形成混合物；
[0040] (A) 10至500微克的W上所定义的式(I)或（I'）的化合物;和
[0041 ] (B)lOwt% W上，如20wt% W上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、W、 Qi、Zn、Mo 或 Se 盐；
[0042] W及直接压制该混合物形成片剂。
[0043] 从另一方面来看，本发明提供了一种用W上所定义的式（I)或（T)的化合物强化 并且用至少一种^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111少6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56盐强化的食品或饮料。
[0044] 可选择地来看，本发明提供了一种用于强化食品或饮料的方法，包含向所述食品 或饮料中加入W上所定义的式(I)或（T)的化合物；W及
[0045] 至少一种 ^、船、]\%、1(、化、￥、化、]\111^6、(：〇、化、〇1、211、]\1〇或56盐。
【具体实施方式】
[0046] 本发明设及维生素 Kl或K2的维生素原。维生素 Kl的类似物为如下结构：
[0048] 其中R为如W上所定义。
[0049] 在该化合物是维生素 K2类似物的范围内，本发明的化合物优选地为MK-6、 MK-7或MK-8的类似物，即n为4至6dMK-9也是一种选择，因此n = 7。最优选地，它 们是MK-7的类似物，n为5。因此，如果糞酿环的2位上的长链类异戊二締是
是优选 的。
[0050] 本发明的所有化合物可W是式（I)或（T)的单取代或双取代类似物。因此，两个R 基团不能为氨。在本发明的化合物为单取代的情况下，该取代基可存在于糞酿环上的任一 酬位置(1或4位，其中1位邻近类异戊二締链，4-位邻近甲基基团）。然而，如果本发明的化合 物为双取代的是优选的。在本发明的一个实施方式中，两个R基团均为乙酸盐(从而在1和4 位形成-0C0CH3)。然而，对于两个R基团均不是乙酸盐，也在本发明的范围内。
[0051] 式(I)或（T)的化合物中采用的取代基团R为相同的或不同在本发明的范围内，然 而如果运些是相同是优选的。双取代化合物通常更稳定。
[0052] 因此，本发明还提供了一种组合物，其包括上述式（I)或（T)的单取代化合物（即 一个R基团为H)和MK-n化合物，理想的组合物（如营养食品或药物组合物)包括对应于所述 式（I)或（T)的单取代化合物的所述MK-n化合物。特别地，组合物可包括MK-7和式（I)或 (T)的单取代化合物，其中n为5。
[0053] 在本发明的化合物的一个实施方式中，至少一个R为含憐-P(Ri)Y基团，即，从而使 得氧原子结合到憐原子上。憐原子可W处于其3价态或5价态，优选5价态。其中P为5价，y是 3，1个Ri基团代表氧基，从而形成P = O基团。因此，优选的P基团为P(O) (R7)2,其中各R7为 Ci-6-烷基、面素、OH或OCi-6烷基。理想情况下，此基团为PO(OH)2。在另一个实施方式中，它可 W 为 P(=〇)〇Cl-6 烷基)2,例如 P=0(0Et2)。
[0054] 当P原子处于3价态，y为2并且Ri不应为氧基。Ri优选为0H，Ci-6-烷基或OCi-6烷基。特 别优选的是，3价基团为-P (OCi-6-烷基)2或P (OH) 2。
[0055] 在另一可选择优选的实施方式中，本发明的化合物为单醋或二醋。优选的醋基团 为甲基醋，乙基醋或苯基醋。醋和含憐-P(Ri)Y基团的组合是进一步优选的选择。
[0056] 进一步的选择为其中R为-C0(C出)pAr，如苄基的化合物。
[0057] 进一步优选的选择是使用单碳酸醋或二碳酸醋或氨基甲酸醋，即其中R基团为-COOH或-COOCi-6烷基或其中R基为CON(r2)2。
[0058] 进一步优选的实施方式为使用硫酸盐或其衍生物，即其中R为S〇2R4dR4优选为OH或 代表甲基或甲苯基（由此形成甲横酸盐和甲苯横酸盐）。
[0059] 在本发明的任何实施方式中，基团R2优选为氨。因此任何氨基基团优选为N出。
[0060] 我们还发现，使用式-C0(C皿6)pN(R5)2的R基团为优选的。R6优选为H或C1-6烷基如 C1-4烷基基团。至少一个R5优选为H，其他R5优选为如BOC(叔下氧幾基)的保护基团。下标P优 选为1或2。因此，优选的基团为-C0(C皿 6)i/2NH(R5)，其中R5为如BOC的氨基保护基团，护为H 或Cl-6烷基。
[0061] 使用-C0(C此)pCOOR3是进一步优选的选择，特别是其中R3为H。在该实施方式中下 标P可优选为1-3。
[0062] AH尤选地为化或4-CF厂陆-。
[0063] 当本发明的化合物包含烷基链，例如作为醋的一部分或作为氨基基团的一部分， 该烷基链可W含有选自-0R2、N(R 2)2或COOR2的取代基。因此，该取代基为分子提供极性并有 助于其在体内溶解。如果存在的话，优选运样的一种基团应存在。优选地，该基团应该为OH。 优选地不存在运样的取代基。
[0064] 如果本发明的化合物为式(I)是优选的。
[0065] 然而，在进一步优选的实施方式中，本发明的化合物在OR位置包含至少一个醋 0C0-。优选的化合物为式(Ia)或（Ib)的化合物，或其盐或其溶剂化物
[0067] 其中各R独立地为氨、-P(Ri)Y基团其中y为2或3、C0Ar、-C0(C此)pAr、-C0Ci-6烷基基 团、-CO (C出)pCOOH或CO (CHR6) p N (R5) 2，其中至少一个R基团不为氨且R基团优选相同；
[006引各Ri独立地为0H、面素、Ci-6-烷基、氧苯基、氧苄基、OCi-6-烷基或氧基，从而使得P 原子的化合价为3或5;
[0069] 各R2基团独立地为氨或Ci-6-烷基；
[0070] 各R5为H，如BOC的氨基保护基团或Ci-6烷基；
[0071] 各护为H或C1-6烷基；
[0072] 任何Ci-6-烷基基团任选地被选自-0R2、N(R2)2或COOR2的一个或多个基团取代；
[0073] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基邸曰化2、CHal抽、 邸曰 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6;
[0074] 各P 为 1 至4;
[007引9为2;^及
[0076] n为4至7。化1为面化物，优选Cl或F。
[0077] 本发明的优选的化合物为式(II)至(IV):
[0079] 其中n为3至8,如4至7,优选为4至6;
[0080] 或运些化合物的单取代类似物。
[0081] 进一步优选的化合物是式(V)或(V'）的那些化合物，或其盐或其溶剂化物
[0083] 其中两个R基团为COC出Ar、COAr或-COCi-6烷基基团；
[0084] 各Ar为任选取代的苯基基团或糞基基团，所述取代基为C1-6烷基、Olal出、CHal抽、 邸曰 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6;
[0085] R6 为 H或 C1-6 烷基；
[0086] 9为2;^及
[0087] n为4至7。
[0088] 已经令人惊奇地发现，本发明的化合物比其相应的二酬维生素 Kl或K2类似物具有 更长的保存期限。不希望受到理论的限制，设想所要求保护的化合物是不易被氧化。
[0089] 然而重要的是，OR基团能够在体内水解和氧化W产生天然MK-n类似物和由此维生 素 K2型结构。所要求保护的结构都基于容易水解的醋型连接。
[0090] W上化合物（n)和(IV)，特别是如下化合物是令人感兴趣的
[0091]
[0092] 其中n为其中n为3至8,如4至7,优选4至6;特别是5。
[0093] 据设想，在强化食品补充剂、食品和饮料如软饮料中运些化合物是特别有用的。因 此，本发明进一步提供了一种用15至400微克的式(Z)或(Z'）的化合物强化的食品补充剂
[0096] 其中X为甲基、乙基或C出陆，q为2且n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6，特别是5。
[0097] 从另一方面来看，本发明提供了一种用式(Z)或(Z'）的化合物强化的食品或饮料
[0099] 其中X为甲基、乙基或C此Ph，q为2且n为其中n为3至8，如4至7，优选4至6;特别是5。 食品或饮料中可W存在15至400微克的化合物。
[0100] 如果食品补充剂、食品或饮料还用至少一种如本文所定义的金属盐强化，它也是 优选的。
[0101] 合成
[0102] 本节讨论维生素 K2类似物的合成。可W使用由叶绿酿开始的相同的化学过程制备 维生素 Kl类似物。本发明的化合物可由相应的甲基糞酿化合物，例如MK-7合成。作为起始原 料使用的甲基糞酿化合物可W按照W02010/035000的方案来制备，W02010/035000通过引用 并入本文。天然存在的维生素 K2也可W在运里使用。因此将理解的是，起始甲基糞酿反应物 可能包含不同的MK-n(其中n为链长)化合物的混合物。天然存在的维生素 K2是由不同长度 的链形成。
[0103] 因此，本发明涵盖了其中具有W上所定义的式（I)的化合物的混合物(其中n值变 化)的组合物，例如包含式（I)的M-6、M-7和M-8类似物的混合物。
[0104] 可W通过在存在例如酸酢和锋如Ac2〇/Zn下处理来实现在环的酬官能性上醋基团 的合并。在碱如乙酸钢的存在也有助于合成。使用的其它酸酢包含，尤其丙酸酢等。在方案1 中概述了一般方案
[0106] 方案 1
[0107] 憐化合物的合成可W按照方案2中的方案来实现：
[0109] 方案 2
[0110] 因此，使用适当的还原剂（即不影响类异戊二締链的立体化学）该糞酿环可被还 原，然后与例如P0C13反应。使用简单的化学过程糞酿的还原还允许形成上述提到的硫酸 盐、碳酸盐和氨基甲酸盐。一旦在环上创立相对亲核的径基基团，则对技术人员来说利用采 用亲电子试剂的公知亲核取代反应各种各样的化学过程变得可用。
[0111] 通过双取代化合物的选择性水解可方便地实现单取代化合物的形成。已发现，邻 近类异戊二締链的OR基团比邻近甲基基团的OR基团更快地水解。那允许发生选择性水解， 因此允许单取代型结构的形成。
[0112] 如果所需的单取代包含环的4位(邻近类异戊二締链)上的醋基团，可W通过在醋 化(或其他加成）型过程中小屯、控制来实现。4位酬基团比1-位酬基团稍快地醋化。因此使用 化学计算量的反应物可W促进4-位上的单取代。
[0113] 应该理解的是，在最终分子合成完成前，可能增加 OR基团。特别是，本发明人先前 已经教导了用于制造维生素 K2的方法，其依靠 Kumada或Suzuki化学过程来偶联类异戊二締 链和糞酿环。运里可W使用该化学过程。
[0114] 在W02010/035000中，如果通过使五异戊締醇(pentaprenol)与携带2-类异戊二締 单元的糞酿连接来发展MK-7的7个单元类异戊二締链是优选的。在被连接到五异戊締醇 (pentraprenol)之前，此过程中的关键中间体可W具有本发明的OR基团。因此，合成中的关 键中间体为式(VII):
[0116]其中R为如上所定义。为了使该化合物与五异戊締醇型结构连接，将径基基团转化 为更好的离去基团，尤其是面素基团是有用的。因此，本发明的另一个方面设及式(VI)的化 合物：
[0118] 其中化1为面化物，特别是漠化物，R为如上所定义。
[0119] 本领域技术人员将能够设计各种用于在式（I)的化合物上引入必需的R基团的方 案。例如，技术人员可W按照方案3中的思路：
[0121] 方案 3
[0122] 在运个方案中，单取代糞酿与屯元类异戊二締链连接，然后将另外的簇基基团连 接到游离的径基上。因此将理解运里存在许多本领域技术人员可用的选择。
[0123] 式(I)的化合物也可W作为盐存在。式(I)的化合物的盐是其中平衡离子为药学可 接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可获得使用，例如，在药学上可接受 的化合物的制备或纯化中。所有的盐，不论是否药学上可接受，都包括在本发明的范围之 内。
[0124] 药学上可接受的盐定义为包括治疗活性的、无毒性的、能够形成根据式(I)的化合 物的酸式加成盐形式。所述盐可W通过用适当的酸，例如无机酸，例如氨面酸，尤其是盐酸、 氨漠酸，硫酸，硝酸和憐酸;有机酸，例如乙酸、径基乙酸、丙酸、乳酸、丙酬酸、草酸、丙二酸、 班巧酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、甲横酸、乙横酸、苯横酸、对甲苯横酸、环 己烧氨基横酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双径糞酸，处理根据式（I)的化合物的碱形式来获 得。
[0125] 相反地，所述酸式盐形式可W通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
[0126] 含有酸性质子的根据式(I)的化合物也可W通过用适当的有机和无机碱处理来转 化成其治疗活性的、无毒的碱式盐形式。适当的碱式盐形式包括，例如锭盐;碱和碱±金属 盐，特别是裡、钢、钟、儀和巧盐;与有机碱的盐，例如节星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、醇胺盐 W及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐。
[0127] 相反，所述碱式盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离酸形式。
[0128] 式（I)的化合物的药学上可接受的酸式加成盐形式为优选的式（I)的化合物的药 学上可接受的盐形式。
[0129] 本发明还包括式（I)的化合物的溶剂化物。术语溶剂化物包括碱性化合物的溶剂 加成形式W及其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物能够形成。运种溶剂加成形式的实 例为例如水合物、醇化物等。
[0130] 当然，在本发明的组合物中将有可能使用式(I)的化合物的混合物。
[0131] 本文中完全相同的合成原理也适用于式（T)的化合物。
[0132] 组合物
[0133] 本发明的组合物可包含0.0001至lOwt%的式（I)或（I'）的化合物，如0.001至 Iwt%的式（I)或（T)的化合物或0.01至Iwt%。通常情况下，在本发明的组合物，如单剂量 形式，例如片剂或胶囊中，具有10至500微克如25至200微克的式(I)或（I'）的化合物。因此， 如果本发明的组合物为片剂并且包括25至200微克的式(I)或（I'）的化合物是最优选的。
[0134] 如果本发明的组合物用于强化食物或饮料，贝阳日入量将反应所讨论的食品，将被 设计成在典型份量的所讨论的食品中为消费者提供10至500微克的式(I)或（T)的化合物。 因此，与消耗更多的牛奶相比，在消耗量小的像黄油的食品中，式（I)或（T)的化合物的实 际浓度可能更高。
[0135] 可选择地来看，式(I)或（r)的化合物的添加量旨在每天给消耗者递送10至500微 克的式(I)或（T)的化合物。
[0136] 将式（I)或（r)的化合物与至少一种 Li、化、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、 Mo或Se盐相结合。优选的离子基于2+离子。优选的盐是巧盐或儀盐。也可W使用盐的混合 物。
[0137] 盐可优选为任何药学上可接受的盐，如面化物、硝酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碳酸 盐、甘油憐酸盐、碳酸氨盐、二氨憐酸盐或脱水憐酸盐。
[0138] 在一个最优选的实施方式中，盐为巧盐，理想地碳酸巧。
[0139] 我们已观察到，当用巧盐配制MK-7时，MK-7快速降解。使用维生素原解决了运个问 题。因此，我们能够用巧盐配制M-7维生素原且没有与M-7所观察到的严重水平的降解。
[0140] 组合物中盐的量可W是至少1 Owt %，如至少20wt %或至少30wt %。在存在盐的混 合物的情况下，仍然要求其中之一 W组合物的至少lOwt%的量存在。虽然运些值适用于食 品补充剂，应当理解的是，通常W较低的浓度向食品或饮料添加盐。
[0141 ] 典型的单位剂量形式可W为在重量上700至lOOOmg。理想的是，40wt% W上的剂型 包括盐，理想地巧盐或儀盐，如60wt% W上，理想地75wt% W上。
[0142] 在最优选的实施方式中，本发明的组合物含有具有过量的化盐的化和Mg盐。
[0143] 与盐和维生素原一起，可W使用其他已知的赋形剂。
[0144] 进一步优选的选项设及添加其他维生素或维生素原和/或其它矿物盐，如连同巧 一起的化和Se。
[0145] 本发明的化合物也可W在联合治疗中与其它活性剂一起使用。
[0146] 应该理解的是，用于根据本发明使用的药物组合物可W为任何合适的形式，但理 想的是，它们是用于口服给药，理想地W片剂的形式。运样的片剂可W用常规方式配制。
[0147] 本发明的组合物也可用于强化食品，或者仅仅用作营养食品，即作为食品补充剂 如维生素丸或多种维生素丸。因此本发明的维生素原与其他维生素或维生素原组合使用是 特别优选的。
[0148] 我们已经表明，我们的化合物提供了体内持久性效应。在我们的大鼠模型中，我们 已经表明，12小时后，本发明的化合物能够提供与MK-7本身相同水平的活性成分。例如对每 天一次给药，运使得该化合物引起注意。
[0149] 本发明的化合物可W用于直接应用、延迟应用、改良应用、持续应用、脉冲或控释 应用。
[0150] 在本发明中有用的用于口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括，但不限 于，淀粉、预糊化淀粉、簇基乙酸淀粉钢、簇甲基纤维素钢、交联簇甲基纤维素钢、微晶纤维 素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、含水娃酸侣和交联聚乙締化咯烧酬。
[0151] 在本文中有用的用于口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括，但不限 于，阿拉伯树胶;纤维素衍生物，如甲基纤维素、簇甲基纤维素，径丙基甲基纤维素、径丙基 纤维素或径乙基纤维素；明胶;葡萄糖;右旋糖;木糖醇;聚甲基丙締酸醋;聚乙締化咯烧酬； 山梨醇;淀粉;预糊化淀粉;黄著胶;黄原胶树脂;藻酸盐;儀-侣娃酸盐;聚乙二醇;阿拉伯树 胶或膨润±。
[0152] 用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例（除本文所需要的巧盐)包括，但 不限于，乳糖、脱水乳糖、乳糖一水合物、薦糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(特别 是微晶纤维素）。
[0153] 在本发明的组合物中有用的药学上可接受的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石、 聚乙二醇、环氧乙烧的聚合物、十二醇硫酸钢、油酸钢、硬脂酷富马酸钢和胶体二氧化娃。
[0154] 用于口服组合物的合适的药学上可接受的添味剂的实例包括，但不限于，合成香 料和天然芳香油如精油、花、果实(例如，香蕉、苹果、酸樓桃、桃）W及它们的组合的提取物 和类似的香料。它们的使用取决于许多因素 ，其中最重要的是将要服用该药物组合物的人 群的感官可接受性。
[0155] 用于口服组合物的合适的药学上可接受的染料的实例包括，但不限于，合成和天 然染料，例如二氧化铁、e-胡萝h素和葡萄抽皮的提取物。
[0156] 用于口服组合物的药学上可接受的甜味剂的合适的实例包括，但不限于，阿司帕 坦、糖精、糖精钢、甜蜜素、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和薦糖。药学上可接受的缓冲剂的 合适的实例包括，但不限于，巧樣酸、巧樣酸钢、碳酸氨钢和憐酸氨二钢。
[0157] 药学上可接受的表面活性剂的合适的实例包括，但不限于，十二醇硫酸钢和聚山 梨醇醋。
[0158] 药学上可接受的防腐剂的合适的实例包括，但不限于，各种抗菌剂和抗真菌剂如 溶剂，例如乙醇、丙二醇、节醇、氯下醇、季锭盐和对径基苯甲酸醋(如对径基苯甲酸甲醋、对 径基苯甲酸乙醋、对径基苯甲酸丙醋等）。
[0159] 药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的合适的实例包括，但不限于，乙二胺四乙酸 化DTA)、硫脈、生育酪和下基径基茵香酸。
[0160] 应用
[0161] 因此维生素 K2和MK-7具有有据可查的治疗性应用，本发明制备的维生素 K2的维生 素原适于所有已知的维生素 K2的治疗性应用。它也可W用作食物补充剂或任何营养食品产 品，例如作为维生素添加剂。
[0162] 其中维生素 K2给药可W有助于治疗的病症包括骨质疏松症和骨相关疾病;一般的 屯、血管健康，如动脉硬化、屯、肌梗塞、血管巧化、糖尿病、男性不育症W及与炎症相关的病症 等。
[0163] 在治疗、预防、控制、改善或降低式（I)的化合物可能具有效用的疾病或病症的风 险中，可W将本发明的化合物单独使用或与一种或多种其它药物组合联合使用。
[0164] 式（I)的化合物特别是在治疗骨质疏松症、癌症、糖尿病、男性不育症或屯、血管疾 病具有效用。该化合物也可W用作维生素添加剂或在任何其它已知的维生素 K2的应用中使 用，例如注射到新出生的婴儿中W促进血液凝结。
[0165] 公知维生素 Kl在凝血级联反应中具有重要作用并且对于骨蛋白形成是必需的。
[0166] 本发明的化合物可W每天服用一次、每天服用两次，或更频繁或少次数其依赖于 给药的目的，优选每天服用一次。特别优选地MK-7的类似物可W每天给药一次，而其它甲基 糞酿类的类似物例如M-4不能。
[0167] 剂量和给药频率也取决于所讨论的用途，例如是否用于临床应用或经由补充剂。 20至250微克/天的剂量适合作为食品补充剂。120至500微克/天的剂量可适合作为药剂制 品。
[0168] 特别地，本发明的组合物可用于食品强化，例如纳豆的食品强化。
[0169] 本发明的化合物的另一个主要优点是，它们可W在任何时间服用。常规维生素 K补 充剂随餐服用，因为与脂肪一起消耗它们提高了体内维生素 K的生物利用度。然而，许多消 耗者不记得随餐一起服用产品或者随餐如几乎没有脂肪的早餐一起吃维生素 K补充剂。因 此，在运些情况下维生素 K补充剂的生物吸收降低。
[0170] 本发明的化合物较少依赖于脂肪的存在并提供了在任何时间或随早餐一起服用 的能力，因为不需要与脂肪酸添加剂一起给药该化合物。
[0171] 现在将参考W下非限制性实施例进一步描述本发明。
[0172]在实施例中按照：
[0176] 将2-((沈，6E，IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14,18,22,26-庚基-1-基）-3-甲基糞-1,4-二酬（1. OOg, l.：Mmmol)、苯酸酢（6. OOg, 26.52111111〇1)，胞04。（0.1：34旨，1.64111111〇1)和化粉（0.31旨，4.74111111〇1)添加到一起并加热至140 °C。在140°C1小时后，将反应混合物冷却至室溫并用THF(40mL)稀释。添加 Et2NH(20mL)，揽 拌反应混合物另一小时之后，添加庚烧(50mL)。将所得混合物过滤并在减压下除去溶剂。粗 产物通过快速色谱法纯化(庚烧:EtOAc梯度），W得到0.58 (50 % )的2-((2E，6E，1OE，14E， 186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基-二十八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基）- 3-甲基糞-1，4-二基二苯甲酸醋，为深黄色油状物。
[0177] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.：M(t，J = 7.8,4H)，7.80-7.65(m，4H)，7.62-7.52(m， 4H),7.44-7.36(m,2H),5.18-5.00(m,7H),3.60-3.38(m,2H),2.31(s,3H),2.12-1.85(m, 23H)，1.66(S，3H)，1.63-1.47(m，22H).
[0178] "C 應 R( IOlMHz ,CDCb )8166.51,143.06,142.86,136.49,135.36,135.15， 135.12,134.04,1:34.02,133.95,131.46,130.90,130.64,129.42,129.39,129.02,128.95， 127.49,126.76,126.63,126.53,124.64,124.64,124.46,124.25,121.78,121.57,121.40, 39.97,39.95,39.84,27.38,27.38,27.00,26.96,26.94,26.91,26.79,25.91,25.91, 17.90,16.57,16.57,16.26,16.24,16.22,13.45.
[0179] MS :m/z[M+Na]+计算的Cso出4NO4:881.5485;得到的：881.4
[0180] 实施例2
[0182] 向 THF (75mL)和此0 (20mL)的混合物中的 2- ((2E，6E，IOE，14E，I SE，2沈）-3，7，11， 15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1，4-二基 二苯甲酸醋(4.71 g，5.48mmo 1)的溶液中添加 LiOH'此0(1.84g，443. Smmo 1)。将所得溶液在超 声波浴中脱气5分钟并在50°C下揽拌20小时之后，加入3M肥1(水溶液)直到抑为2。用化OAc (2X250mL)萃取所得的混合物。将有机层合并，干燥(NasS化），过滤并在减压下除去溶剂。粗 产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得到22.30g(50 % )的2-((沈，6E，IOE，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋(A)和 1.18g(25%)的3-((沈，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7, 11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-4-?基-2-甲基 糞-1-基苯甲酸醋(B)。
[0183] MS:m/z[M+Na]+计算的C53H70NO3:777.5223;得到的：777.5
[0184] 产物A的NMR数据
[0185] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.39(d，J = 8.0,2H)，8.21-8.12(m，lH)，7.75-7.56(m, 2H),7.51(t J = 7.7,2H),7.43-7.38(m,2H),5.21-5.05(m,7H),3.44(s,2H),2.21(s,3H), 2.17-1.93(m,25H), 1.71(s,3H), 1.69-1.54(m,21H).
[0186] "C 應 R( IOlMHz ,CDCb )8166.15,147.19,138.20,135.31,135.17,135.14， 135.10,134.00,133.96,131.44,130.65,130.43,129.56,128.91,128.69,126.28,126.13， 125.24,124.64,124.50,124.43,124.24,124.14,121.82,121.63,121.18,117.55,39.94, 39.85,27.37,26.97,26.93,26.90,26.77,25.90,17.89,16.55,16.23,16.21,12.14.
[0187] 产物B的NMR数据
[018引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.36(d，J = 7.6,2H)，8.15-8.10(m，lH)，7.69(t，J = 7.3， 2H),7.57(t J = 7.6,2H),7.43-7.36(m,2H),5.18-5.03(m,7H),3.48(s,2H),2.29(s,3H), 2.16-1.90(m，25H)，1.85(S，3H)，1.68(S，3H)，1.61-1.51(m，I細）.
[0189] "C 應 R( IOlMHz ,CDCb )8165.34,147.92,139.02,138.07,135.78,134.99， 1:34.93,134.92,1:34.89,133.72,131.24,130.39,129.37,128.75,126.35,126.27,124.93， 124.45,124.31,124.23,124.15,123.52,121.82,121.26,120.69,120.05,39.77,39.75, 39.72,39.68,26.80,26.76,26.73,26.70,26.67,26.38,25.71,17.70,16.40,16.13, 16.04,16.03,13.61.
[0190] 实施例3
[0192]将2-((沈，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋（0.21邑，0.28111111〇1)溶于 C此Cb(IOmL)中并冷却至0°C。向该溶液中添加氯憐酸二乙醋（60化，0.42mmol)和化3N(59y ^O.42mmol)。室溫下揽拌反应混合物20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚 烧:EtOAc梯度)纯化，W得到70mg(29%)4-((二乙氧基憐酷基)氧基)-2-((沈，6E，10E，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚烧-1-基）-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为无色油状物。
[019引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 8.0,2H)，8.21(d，J = 8.5，lH)，7.70-7.64(m， 2H)，7.55(t，J = 7.7,2H)，7.48(t，J = 7.6，lH)，7.44-7.35(m，lH)，5.17-4.99(m，7H)，4.28-4.07(m,4H),3.45(d J = 25.3,2H),2.49(s,3H),2.12-1.86(m,24H),1.66(s,3H),1.63-1.52(m，21H)，1.28(t，J = 7.1，細）.
[0194] NMRdOlMHz, CDCb )5165.26,142.90,142.81,142.14,142.12,136.49, 135.32,135.13,135.11,135.10,135.07,133.97,131.41,131.06,131.03,130.58,129.37， 128.92,126.98,126.98,126.93,126.87,126.84,126.56,126.53,126.22,124.62,124.48, 124.41，124.21，122.94，121.31，121.28,64.97,64.91，39.94，39.93，39.84，27.39，26.98， 26.93,26.91,26.90,26.88,26.82,25.89,17.87,16.56,16.36,16.29,16.21,16.21, 16.19,14.07.
[019引 MS:m/z[M+Na]+计算的Cs7H79〇6P:913.5512;得到的：913.5 [0196] 实施例4
[0198]将3-((沈，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18，22，26-庚基-I-基)-4-?基-2-甲基糞-I-基苯甲酸醋（0.2g，0.26mmol)溶解在 C此Cl2(10mU中并冷却至0°C。向该溶液中添加氯憐酸二乙醋（5化L，0.40mmol)和化3N(56y L，0.40mmol)。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色谱法 (庚烧:化OAc梯度)纯化，W得到0.184g(79%)的4-((乙氧基（（（W，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7,11，15,19,23,27-屯甲基-二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)氧基)憐酷 基)氧基)-3-乙基-2-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为无色油状物。
[0199] Ih NMR(3 00MHz，CDCl3)S8.35-8.29(m，2H)，8.28-8.18(m，lH)，7.77-7.63(m，2H), 7.64-7.51(m,2H),7.52-7.36(m,2H),5.24-4.93(m,7H),4.37-4.06(m,4H),3.82-3.64(m, 2H),2.26(s,3H),2.13-1.86(m,24H),1.78(s,3H),1.66(s,3H),1.61-1.52(m,18H),1.34 ("=7.1，細).
[0200] NMRdOlMHz, CDCb )5164.82,142.51,142.42,142.34,142.32,136.19, 135.30,135.08,135.06,135.04,133.99,131.38,130.53,130.41,130.36,129.30,128.96， 127.76,127.74,126.73,126.71,126.68,126.68,126.67,126.61,126.07,124.60,124.47, 124.41.124.21.123.19.122.00. 121.03.64.97.64.91.39.91.27.26.26.96.26.91.26.89, 26.86,25.87,17.86,16.61,16.34,16.27,16.19,13.45.
[0201 ] MS:m/z[M+Na]+计算的C57H79O6P:913.5512;得到的：913.5 [0202] 实施例5
[0204]将N-Boc-Gly-〇H(86mg，0.40mmo1)，DMAP 巧7mg，0.47mmo1)和DCC(97mg，0.47mmo1) 添加到（（沈，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7,11，15,19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6,10,14, 18.22.26- 庚基-1-基)-4-径基-3-甲基糞-1基苯甲酸醋(0.20邑，0.26臟〇1)在邸2(：12(61111^中 的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，混合物用乙酸(20mL)稀释。然后该有机溶液 用5 %巧樣酸（15mL)和盐水（1 OmL)洗涂，干燥(化2S化），过滤，并减压除去溶剂。粗产物通过 快速色谱法(庚烧= EtOAc梯度)纯化，W得到0.12g(50%)的4-(((叔下氧基幾基)甘氨酷基） 氧基）-2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6，10， 14.18.22.26- 庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为浅黄色固体。
[020引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 7.8,2H)，8.11(d，J = 7.8,2H)，7.75-7.64(m， 2H)，7.50-7.37(m，3H)，5.18(s，lH)，5.15-5.00(m，7H)，4.43-4.30(m，2H)，3.54-3.：M(m， 2H),2.27(s,3H),2.13-1.87(m,24H),1.70(s,3H),1.61-1.53(m,21H),1.48(s,9H).
[0206] "C NMR(IOlMHz，CDCl3)8171.39,165.03,155.86,142.81,142.25,136.40, 135.15,133.82,133.71,131.24,130.64,130.41,130.20,129.36,129.11,128.74,128.48， 127.02.126.17.124.43.124.00. 121.55.120.98.80.39.42.46.39.75.39.73.39.71, 39.62,28.34,27.11,26.79,26.74,26.72,26.70,26.69,26.60,25.70,17.69,16.37, 16.01,13.19.
[0207] MS:m/z[M+Na]+计算的Cso陆iN〇6:9：M.5962;得到的：9：M.6 [020引 实施例6
[0引 0 ]将N-Bo C-Va1-OH(78mg，0.36mmo1)，DMAP(5 3mg，0.43mmo1)和DCC(89mg，0.43mmo1) 添加到 CHsCb(IOmL)中的 2-((沈，6￡，106，146，186,2沈）-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十 八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基）-4-?基-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋（0.18g, 0.24mmo 1)溶液中。该反应混合物在室溫下揽拌20小时后，用乙酸(20mL)稀释。然后该有机 溶液，用5 %巧樣酸（15mL)和盐水（IOmL)洗涂，干燥(NasS化），过滤，并减压除去溶剂。粗产物 通过快速色谱法(庚烧= EtOAc梯度)纯化，W得到73mg(32%)的4-(((叔下氧基幾基)寸-鄉 氨酷)氧基）-2-((26,66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2， 6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基苯甲酸醋，为浅黄色固体。
[0引1] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 7.7,2H)，8.10(d，J = 7.7,2H)，7.72-7.63(m， lH)，7.62-7.54(m，lH)，7.49-7.35(m，3H)，5.20-5.01(m，8H)，4.76-4.65(m，lH)，3.57-3.：M (m,2H),2.63-2.50(m,lH),2.27(s,3H),2.11-1.87(m,24H),1.66(s,3H),1.64-1.52(m, 21扣，1.48(3,9扣1.17-1.08(111，細）.
[0引2] "C 應R(IOlMHz,CDCb)8174.26,170.Ol,158.89,142.77,141.70,141.70， 135.85,135.30,133.89,133.89,133.85,132.78,132.42,130.20,129.55,129.38,129.10, 128.01,127.70,127.40,127.38,127.30,125.34,125.30,125.22,123.40,123.26,123.21, 122.99,79.11,72.57,57.94,38.72,38.70,38.59,29.92,27.33,26.86,25.75,25.71, 25.69,25.66,25.58,24.67,18.82,16.65,15.33,14.99,12.29.
[0引引 MS :m/z[M+Na]+计算的C63H87N06:976.6431;得到的：976.5 [0214] 实施例7
[0216]将2-((沈，6E，IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基）-3-甲基糞-1，4-二酬（324111邑，0.50111111〇1)，丙酸酢（7.50111^ 801111]1〇1)，化04。（50111旨，0.601]11]1〇1)和锋粉（100111旨，1.551]11]1〇1)添加在一起并加热至 130°C。揽 拌反应混合物30分钟。冷却至室溫后，将反应混合物倒入水中，并用CHC13萃取（X2)，干燥 (化2S化)合并的有机相，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧= EtOAc梯 度）纯化，W得到250mg(66%)的2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲 基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1，4-二基二丙酸醋，为黄色油 状物。
[0引7] Ih 醒R(300MHz，CDC13)S7.76-7.55(m，2H)，7.55-7.33(m，2H)，5.09(dt，J = 5.4, 3.7,7H),3.39(d J = 4.7,2H),2.77(qd J = 7.6,5.3,4H),2.22(s,3H),2.15-1.82(m,24H), 1.76(s，3H)，1.67(s，3H)，1.58(d J = 5.9，18H)，1.37(td，1 = 7.6,6.1，細）.
[0218] 1化 NMR(75MHz，CDC13)S173.06，172.64，136.40，135.38，135.11，131.45，126.44， 126.35,124.60,124.44,124.13,121.56,121.38,77.65,77.23,76.81,39.94,39.80, 27.74,27.21,27.02-26.89,26.80,25.92,17.90,16.59,16.24,13.26,9.63.
[0219] MS:m/z[M+Na]+计算的C日抽74〇4:785.55;得到的：785.7
[0220] 实施例8
[0222 ]向 THF (I OOmL)和此0 (25mL)的混合物中的 2- ((2E，6E，IOE，14E，I SE，22E) -3，7，11， 15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1,4-二基 二丙酸醋（5.59g，7 . Ommol)的溶液中添加 LiOH.此0(2.35g，56mmol)。将所得溶液在超声波 浴中脱气5分钟，在50°C下揽拌20小时后，加入3M HCl (水溶液）直到pH为3。用Et0Ac(2X 250mL)萃取所得的反应混合物。将有机层合并，干燥(NasS化），过滤并在减压下除去溶剂。粗 产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得到2.23g(45 % )的2-((2E，6E，1OE，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋(A)和1.48g(30%)的 3-((沈，6E，10E，14E，18E，22E)-3,7，11， 15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-4-? 基-2-甲基糞-1-基丙酸醋(B)。
[022引 MS:m/z[M+Na]+计算的C細7〇〇3:729.52;得到的：729.5
[0224] 产物A的NMR数据
[0225] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.07-8.01(m，lH)，7.61-7.56(m，lH)，7.44-7.38(m，2H), 5.15-4.98(m,8H),3.43-3.28(m,2H),2.80(q,J=7.6,2H),2.27(s,3H),2.14-1.88(m, 24H)，1.76(s，3H)，1.66(s，3H)，1.61-1.52(m，l細），1.36(t，J = 7.6,3H).
[0226] 产物B的NMR数据
[0227] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.10(d，J = 7.4，lH)，7.60(d，J = 7.5，lH)，7.45-7.36(m， 2H),5.28-5.20(m,lH),5.17-4.99(m,7H),3.51(d J = 6.8,2H),2.76(q J = 7.5,2H),2.23 (s，3H)，2.18-1.90(m，24H)，1.85(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63-1.48(m，l細），1.38(t，J = 7.6， 3H).
[022引 实施例9
[0230] 将2-((沈，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18，22，26-庚基-1-基)-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋(0.14g，0.20mmol)溶解在二 氯甲烧C出Cl2(6mL)中，冷却至0°C。向该溶液中添加氯憐酸二乙醋（4化L，0.30mmol)和化3N (4化L，0.30mmol )，反应混合物在室溫下揽拌20小时后，减压除去溶剂。粗产物通过快速色 谱法(庚烧:化OAc梯度)纯化，W得至化〇mg(46%)的4-((二乙氧基憐酷)氧基)-2-((沈，6E， IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基丙酸醋，为黄色油状物。
[0231] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S8.18(d，J = 8.2，lH)，7.60(d，J = 8.0，lH)，7.51-7.38(m， 2H),5.16-4.98(m,7H),4.25-4.07(m,4H),3.38(s,2H),2.75(q J = 7.5,2H),2.44(s,3H), 2.09-1.90(m，23H)，1.76(s，3H)，1.70-1.62(m，3H)，1.62-1.52(m，l細），1.35(t，J = 7.5， 3H)，1.26(t，J = 7.0,細)ppm;
[0232] "C NMR(IOlMHz，CDCl3)8173.04,142.68,141.91,136.50,135.41,135.17， 135.14,135.12,135.10,131.44,130.80,126.94,126.90,126.82,126.79,126.51,126.50, 126.45, 126.16,124.63,124.50,124.49,124.41,124.16,122.94,121.37,121.12,4.95, 64.89,39.96,39.94,39.84,32.10,27.74,27.30,26.99,26.95,26.93,26.89,25.90, 22.90,17.89,16.62,16.35,16.28,16.22,16.21,14.32,14.01,9.57ppm.
[023引 MS: m/z [M+扣 + 计算的Cs3H76N06P : 843.5693;得到的：843.6 [0234] 实施例10
[0236]将N-Boc-Va^0H(67mg，0.32mmol)，DMAP(47mg，0.38mmol)和DCC(78mg，0.38mmol) 加入到 CH2CI2巧血）中的 2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十 八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋（0.15邑， 0.21mmol)的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，用乙酸(20mL)稀释该混合物。然 后，该有机溶液用5%巧樣酸（15mL)和盐水（IOmU洗涂，干燥(化2S〇4)，过滤，并减压除去溶 剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得至Ij54mg (28 % )的3-((沈，6E，1OE， 146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酷氧基)糞-1-基(叔下氧基幾基)A-鄉氨酸，为无色油状物。
[0237] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.73(d，J = 4.7，lH)，7.60(d，J = 6.6，lH)，7.47-7.39(m， 2H),5.15-4.99(m,8H),4.76-4.62(m,lH),3.44-3.29(m,2H),2.76(qJ = 7.5,2H),2.60-2.48(m,lH),2.23(s,3H),2.11-1.90(m,24H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.62-1.52(m, 18H)，1.47(s，9H)，1.36(t J = 7.6,3H)，1.18(d J = 6.8,3H)，1.10(d J = 6.9,3H).
[0238] "C NMR(IOlMHz，CDCl3)8172.98,170.99,156.14,142.70),142.56,136.51, 135.40,135.16,135.13,135.11,135.09,131.43,130.55,127.18,126.63,126.51,126.44， 126.39,124.63,124.49,124.43,124.16,121.53,121.32,80.30,59.13,39.96,39.94, 39.83,31.14,28.62,28.55,27.75,27.23,26.99,26.95,26.93,26.89,26.87,25.90, 20.04,17.89,17.65,16.61,16.25,16.22,16.21,13.47,9.61.
[0239] MS :m/z[M+Na]+计算的C日姐87N06 :928.46;得到的：928.7
[0240] 实施例11
[0242] 将N-Boc-Gl厂0H(55mg，0.26mmoI)，DMAP(37mg，0.3ImmoI)和DCC(64mg，0.3ImmoI) 加入到 CH2CI2巧血）中的 2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十 八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋（0.12邑， 0.17mmol)的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时后，用乙酸(20mL)稀释该混合物。然 后，该有机溶液用5%巧樣酸（15mL)和盐水（IOmU洗涂，干燥(化2S〇4)，过滤，并减压除去溶 剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得到60mg (41 % )的4-(((叔下氧基幾 基）甘氨酷基）氧基）-2-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八 烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1-基丙酸醋，为黄色固体。
[0243] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.66-7.62(m，lH)，7.60-7.55(m，lH)，7.41-7.35(m，2H), 5.13-4.90(m,8H),4.29(d,J = 5.1,2H),3.25(s,2H),2.70(q,J = 7.6,2H),2.16(s,3H), 2.05-1.82(m，24H)，1.69(s，3H)，1.60(s，3H)，1.56-1.46(m，18H)，1.41(s，9H)，1.30(t，J= 7.6,3H).
[0244] "C NMR(101MHz，CDCl3)Sl71.84，168.33，157.01，142.77，142.30，142.30, 136.60,136.37,135.43,135.18,135.15,135.13,135.10,131.51,131.48,130.60,127.18， 126.69,126.53,126.31,124.64,124.50,124.44,124.17,121.58,121.26,80.54,39.95, 39.83.28.54.27.76.27.21.27.00. 26.94.26.90.26.87.25.91.17.90.16.63.16.26, 16.23,13.:34,9.59.
[024引 MS:m/z[M+Na]+计算的Cs6陆iN〇6: 886.60;得到的：886.8
[0246] 实施例12
[024引 将N-Boc-(6-Ala-OH(57mg，0.30mmol)，DMAP(44mg，0.36mmol)和DCC(74mg， 0.36mmol)添加到OfcCb(IOmL)中的 2-((2E，6E，10E, 14E，18E，2沈）-3,7,11,15,19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6,10,14,18,22,26-庚基-1-基）-4-?基-3-甲基糞-1-基丙酸醋 (0.14g，0.20mmol)的溶液中。反应混合物在室溫下揽拌20小时。用C此Cb(25mL)稀释所得混 合物，过滤，用5%巧樣酸（15mU和盐水（IOmU洗涂，干燥(化2S04)，过滤并在减压下除去溶 剂。粗产物通过快速色谱法(庚烧:EtOAc梯度)纯化，W得至化Omg (34 % )的3-((沈，6E，1OE， 146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6，10，14，18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酷氧基)糞-1-基3-((叔下氧基幾基)氨基)丙酸，为浅黄色固体。
[0249] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S7.67-7.61(m，2)，7.47-7.41(m，2)，5.16-5.00(m，8H), 3.61-3.52(m,2H),3.39(s,2H),3.06-2.95(m,2H),2.76(q J = 7.5,2H),2.21(s,3H),2.10-1.89(m，24H)，1.75(s，3H)，1.66(s，3H)，1.61-1.54(m，l細），1.46(s，9H)，1.36(t，J = 7.6， 3H).
[0巧0] "C 應R(IOlMHz,CDCb)8172.81,168.62,157.34,142.64,142.53,136.56， 135.43,135.19,135.16,135.15,135.11,131.46,130.82,130.61,127.10,126.61,126.52， 126.47,126.39,124.64,124.51,124.49,124.44,124.15,121.75,121.66,121.30,39.97, 39.95.39.84.28.64.27.77.27.23.27.00. 26.96.26.94.26.91.26.87.25.91.17.90, 16.62,16.26,16.24,16.23,13.36,9.60.
[0巧。MS :m/z[M+Na]+计算的C日讯83N06 :900.61;得到的：900.6 [0巧2] 实施例13
[0巧4]将2-( (2E，6E，IOE，HE，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基)-3-甲基糞-1，4-二酬(0.524邑，0.807111111〇1)，4-(立氣甲基）苯 酸酢（0.757g,2.09mmol)，Na0Ac(87.3mg, 1.06mmol)和锋粉(0.156g,2.38mmol)添加到一起 并加热至170°C。在170°C23小时后，将反应混合物冷却至室溫并用THF(40毫升)稀释。添加 Et2NH(20mL)，揽拌反应混合物另一个1小时之后，加入庚烧(50mL)。所得混合物经过滤，并 减压除去滤液中的溶剂。粗产物通过HPLC纯化，得到83.7mg( 11 % )的2-((沈，6E，IOE，14E， 18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基-1-基）-3-甲基糞-1,4-二基双(4-(S氣甲基)苯甲酸醋）。
[0巧引 Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S8.45(t，J = 8.6,4H)，7.88-7.81(m，4H)，7.76-7.65(m, 2H)，7.45-7.40(m，2H)，5.17-4.98(m，7H)，3.59-3.：M(m，2H)，2.31(s，3H)，2.15-1.83(m， 24H), 1.65(S,3H), 1.62-1.46(m,18H), 1.24(s,3H).
[0巧6 ] MS: m/z [M+Na ] +计算的C62H72F604 :1017.52;得到的：1017.3 [0巧7] 实施例14
[0巧9]将2-((沈，6E，IOE，14E，18E，22E)-3，7，11，15，19，23，27-屯甲基二十八烷基-2，6， 10，14，18,22,26-庚基-1-基）-4-径基-3-甲基糞-1-基丙酸醋（0.13旨，0.18111111〇1)溶解在 C此Cb(3血）中。向该溶液中添加班巧酸酢（37mg，0.37mmol)和DMAP(45mg，0.37mmo 1)，反应 混合物在室溫下揽拌3.5小时之后，用饱和化H0)3(水溶液)萃取所得溶液。水相用2M HCl酸 化直到抑为2,随后用化OAc萃取(2 X IOOmL)。将合并的有机相干燥(化2S化），过滤并在减压 下除去溶剂。通过快速色谱法使用庚烧中的梯度EtOAc (见表13)纯化粗产物W获得43mg (30%)的4-((3-((沈，66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2， 6,10,14,18,22,26-庚基-1-基)-2-甲基-4-(丙酷氧基)糞-1基)氧基)-4-氧代下酸，为黄色 油状物。
[0260] MS :m/z[M+Na]+计算的C53出4N06 :829.54;得到的：829.5
[0261] Ih NMR(300MHz，CDC13)S7.75-7.68(m，lH)，7.64-7.57(m，lH)，7.46-7.38(m，2H), 5.15-4.97(m,8H),3.45-3.30(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.80-2.68(m, 2H),2.21(s,3H),2.12-1.85(m,23H),1.74(s,3H),1.66(s,4H),1.61-1.49(m,18H),1.35 (t，J = 7.6,3H).
[0262] 实施例15
[0263] 2-((26,66，106，146，186,226)-3,7，11，15，19,23,27-屯甲基二十八烷基-2,6， 10，14，18，22，26-庚基-I基)-3-甲基糞-I，4-二基二丙酸醋
[0265] 将维生素 K2MK-7(MK: 3:94，324mg，0.5mmol)、锋粉（IOOmg，1.55mmol)、无水乙酸钢 (50mg，0.60mmo 1)和丙酸酢(7.5ml，SOmmol)的混合物在30分钟期间加热至130°C，冷却至室 溫后倒入水（100mL)中并用CHCl3(2X 50ml)萃取。合并的有机相经干燥(化2S化），过滤并浓 缩。减压蒸馈掉过量的丙酸酢，并通过快速色谱法(庚烧:EtOAc 95:5)纯化剩余的油状物， W提供得到250mg产量的标题化合物，为无色固体。
[0266] ^ NMR(300MHz, CDCb) :57.73-7.66(2H,m), 7.49-7.46(2H,m), 5.14-5.10(7H,m), 3.44,3.42,2.83-2.77(m,4H),2.26(s,3H),2.24-1.95(m,24H),1.80(s,3H),1.71(s,3H), 1.63-1.60(m,18H), 1.43-1.40(m,6H).
[02 67] "C 匪R(75MHz，CDCl3):S173.4，172.6，142.7，136.60，135.3，131.7，130.7, 127.3,126.6,124.7,124.3,121.6,40.1,27.9,27.4,27.1,26.0,18.0,16.7,16.4,13.6, 9.9
[026引 实施例16:
[0269]乙酸3-(3，7，11，15，19，23，27-屯甲基-二十八烷基-2，6，10，14，18，22，26-庚基）- 4-径基-2-甲基-糞-1-基醋
[0271 ](在反应和分离净化试验期间关闭通风罩内的光）。
[027引将乙酸酢（4.71111)中的维生素1(2 11(-7(0.1997邑，0.3111111101)、锋（0.064邑， 0.98mmol)和乙酸钢(0.0304g，0.37mmol)的混合物在化气氛下回流30分钟。将反应混合物 冷却至室溫，用C此Cb(SOml)稀释，过滤，用水（20ml)和盐水（20ml)洗涂，干燥(化2S04)，并 减压蒸发，得到0.160g(71%)的粗制的标题化合物，为无色固体。
[0273] Ih NMR(300MHz，CDCl3)S7.60-7.78(m，2H)，7.38-7.53(m，2H)，4.90-5.24(m，7H), 3.43(s,2H),2.49(s,3H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.85-2.16(m,24H),1.79(s,3H),1.69 (s，3H)，1.59(d J = 5.細z，18H).
[0274] "C NMR(75MHz，CDC13)S169.58，169.15，142.71，142.42，136.44，135.：M，135.07， 135.06,135.04,135.02,131.39,130.46,127.08,126.48,126.40,126.38,126.28,124.53, 124.39,124.34,124.05,121.52,121.32,121.22,39.87,39.75,27.19,26.90,26.84, 26.81,26.71,25.85,20.84,20.77,17.83,16.53,16.19,16.16,13.21.
[0275] MS(电喷射）（pos): 757/758/759(M+Na) +
[0276]稳定性
[02W]将MK-7的光稳定性与如上文所述的本发明的化合物进行比较。化合物分别溶解在 乙酸乙醋或MCT油中，转移到小玻璃瓶(透明玻璃）中，并放置在光线充足(普通室内照明）的 实验室的工作台上。19小时W上的曝光后对样品进行分析。
[0278] 通过HPLC使用aHPLC_KB_001对该样品进行分析，HPLC条件描述如下。
[0279] HPLC-DAD 高压系统:Agilent ,LC 系统 1100 系列
[0280] 分析柱= Supelcosil C-18,4.6X250mm,5皿
[0281] 柱溫:40°C
[0282] 流速：lmL/min [0283] 进样量:祉L
[0284] UV-检测：270nm/340nm [028引 运行时间：20min
[0286] 洗脱液:50%溶剂C:具有0.1 % v/v乙酸的MeOH/水
[0287] (95/5v/v) 50%溶剂D:异丙醇
[0288] 在表1和帥给出所测试的材料的结果的概述。样品中MK-7和MK-7衍生物的含量已 量化为色谱图的总峰面积的％面积。结果表明，在MCT油中，MK-7在溶液中对光敏感，光暴露 24小时后观察到约70%的降解。对MK-7的类似物，24小时的测试期间后结果几乎没有变化， 因此该化合物对光照暴露稳定的多得多。在乙酸乙醋中MK7甚至更快地降解。注意，实施例 2a和化表明表2之后所讨论的协同行为。
[0289] 表1:在乙酸乙醋中
[029。 结果表明:MK-7在溶液中对光敏感，19小时光暴露之后观察到约50%降解。
[0292] 表2.在MCT油脂中
[0294] 实施例17-体内试验 [029引简易程序:小鼠
[0296] 将具有重量范围38-45g的雄性小鼠巧7BL6随机分配成用MK-7化合物或其衍生物 的不同组。每组具有四只小鼠（除实施例2b，其中测试了仅3只小鼠）。在实验前允许小鼠自 由采食常规食物。在实验的当天，通过向小鼠给药溶解在乙醇中的MK-7化合物和衍生物， (2mg/kg MK-7等摩尔；100]il/40g小鼠或玉米油中的MK-7 Img/kg)。灌胃时，撤掉食料而不 撤掉水。
[0297] 口服(300-500微升)4小时后收集静脉血，然后通过颈脱位法处死小鼠。将血液收 集到涂有邸TA的管中，制备血浆之前立即置于冰上。
[0298] 通过WlOOOOg离屯、10分钟来制备血浆，将血浆等分并冷冻至-20°C直至进行对MK- 7定量。
[0299] 简易程序:大鼠
[0300] 雄性大鼠6-8周龄，体重约180-225g。动物禁食过夜，自由饮水。通过灌胃对动物给 药10化g/kg体重（W推荐制剂和剂量体积)剂量的试验物质。在给药后的下一个48小时期间 的不同时间点收集血液样品（150-200ii 1)。
[0301 ] 通过灌胃测定在雄性e Sprague Dawley大鼠中含有MK-7的不同制剂的生物利用 度。制剂都溶解于葵花子油中。约0.4ml/动物（取决于动物的体重)经由灌胃（lOOiig/kg体 重）。每种制剂有6只动物。在给药后2小时和12小时从各动物的尾静脉收集血液样品并转移 到肝素裡管中。血浆中分析物的定量通过LC-MS-MS分析来测定:分析物:血浆中的MK-7。数 据是四次测量(不包括低值和高值)的平均值。
[0302] 表3-在小鼠中
[0304]表4-大鼠研究油（向日葵油）中0.1 mg/kg
[0306] 对于实施例7和MK-7，给药后12小时大鼠的血清水平相同。在小鼠实施例12、2A、2B 中，溶解于乙醇中，所有实施例在4小时后在血浆中显示出MK-7。在小鼠中实施例12中，溶解 于玉米油中，试剂溶解并且4小时后测定血浆中的M-7。
[0307] 在运两个实验中，清楚的是，在血浆中维生素原产生MK-7。
[030引实施例18-巧盐组合物
[0309] 我们将47mg的0.19wt%的实施例16(双乙酸醋）的微晶纤维素 MCC中的MK-7衍生物 的制剂与645mg的90wt%的碳酸巧、始的硬脂酸儀和745mg的MCC结合，使用直接压缩配制运 种混合物的片剂。
[0310] 配制后，我们从片剂中回收MK-7衍生物。我们从片剂中回收88wt%的衍生物。
[0311]除了使用MK-7而不是MK-7衍生物之外，使用相同的条件重复相同的实验。与先前 审IJ剂的量相比，我们从片剂中回收了 77.6wt %的MK7。因此，我们表明，在压片过程中MK7的 损失是23%。 邮1^ 已发现，在配制过程中MK7与巧一起降解。运表明MK-7衍生物比MK7与巧更相容。
【主权项】
1. 一种组合物，如单位剂型，包含 (A) O.OOOl至IOwt%的式(I)或（Γ )的化合物，或其盐或其溶剂化物：其中各R独立地为氢、-P (R1) y基团其中 y 为 2或 3、-SO2R4、-COOH、-CO (CH2) PAr、-COOC1-6烷 基、-⑶N (R2) 2、COAr、-COCi-6烷基基团、-⑶（CH2) fOOR3、⑶（CH2) fON (R2) 2或-CO (CHR6) PN (R5)2,其中至少一个R基团不为氢； 各R1独立地为OH、卤素、Ci-6-烷基、氧苯基、氧苄基、0Ci-6-烷基或氧基，从而使得P原子的 化合价为3或5; 各R2基团独立地为氢或Cm-烷基； R3 为H、C1-6-烷基、Ar 或(CH2) PAr; R4为OH、&-6-烷基、Ph、CF3或甲苯基； 各R5为H、如Boc的氨基保护基团或C1-6烷基； 各R6为H或C1-6烷基； 任何Cu-烷基基团任选地被选自-OR2、N (R2) 2或COOR2的一个或多个基团取代； 各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHa 13、（其中Ha 1 是卤化物）、OH、OC1-6-烷基、COOR6; 各P为1至4; q为2;以及 η为2至8,如3至8;和 (B) IOwt % 以上，例如20wt % 以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、 Zn、Mo 或 Se 盐。2. -种单位剂型，包含 (A) 10至500微克的如权利要求1所定义的式(I)或0- )的化合物;和 (B) IOwt % 以上，例如20wt % 以上的至少一种Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、 Zn、Mo 或 Se 盐。3. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物包括25至200微克的式（I) 或（Γ)的化合物。4. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物为片剂。5. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物为通过直接压制形成的片 剂。6. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述组合物中存在至少40wt%的钙 盐。7. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为式（Ia)或（Ib)的化合 物，或其盐或其溶剂化物其中各R独立地为氢、-P (R1) y基团其中y为2或3、COAr、-COC1-6烷基基团厂⑶⑴出)!^、-CO (CH2) PC00H或CO (CHR6) PN (R5) 2，其中至少一个R基团不为氢且优选地R基团相同； 各R1独立地为OH、卤素、Ci-6-烷基、氧苯基、氧苄基、0Ci-6-烷基或氧基，从而使得P原子的 化合价为3或5; 各R2基团独立地为氢或Cm-烷基； 各R5为H、如Boc的氨基保护基团、或C1-6烷基； 各R6为H或C1-6烷基； 任何Cu-烷基基团任选地被选自-OR2、N (R2) 2或COOR2的一个或多个基团取代； 各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH2、CHal2H、 CHa 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6; 各P为1至4; q为2;以及 η为4至7。8. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为式(V)或(V'）的化合物， 或其盐或其溶剂化物其中两个R基团均为COAr、COCH2Ar或-C0&-6烷基基团； 各Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基、CHalH2、CHal2H、 CHa 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6; 各R6为H或C1-6烷基； q为2;以及 η为4至7。9. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述钙盐为碳酸钙。10. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中R都不是氢。11. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中两个R基团相同。12. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中两个R基团均为COCH3或都不是COCH3。13. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中一个R为-COC^6烷基基团或COAr基 团，其中Ar为任选取代的苯基基团或萘基基团，所述取代基为C1-6烷基CHalH 2、CHal2H、 CHa 13、OH、OC1 -6-烷基、COOR6;以及R6为H或Cl-6烷基。14. 如前述权利要求任一项中所述的组合物，其中所述化合物为其中η为5。15. -种用于强化食品或饮料的方法，包含将以上所定义的式（I)或（Γ)的化合物和至 少一种1^、恥、]\%、1(、〇3、￥、0、]\111小6、(：〇、附、(：11、211、]\1〇或36盐添加到所述食品或饮料中。16. 如权利要求1至16中所述的组合物，所述组合物用于治疗与维生素K相关的病症，如 用于治疗骨质疏松症和如动脉硬化的心血管系统的病症。17. -种治疗与维生素K相关的病症的方法，包括将有效量的如权利要求1至14中所述 的组合物给药至需要其的患者。18. -种用于形成单位剂型的方法，包含将(A)和(B)混合： (A) 10至500微克的以上所定义的式(I)或（Γ )的化合物;和 (8)1(^七％以上，如2(^七％以上的至少一种1^、似、]\%、1(、〇&、￥、0、]\111小6、(：〇、附、〇1、211、 Mo或Se盐。
【专利摘要】本申请涉及维生素K1和K2的维生素原的新制剂。这些制剂可作为例如用于食品的营养强化的营养食品或简单地补品中的营养食品，或可用于治疗受益于维生素K1和K2给药的已知的各种病症的药物。
【IPC分类】A61K33/00, A61P19/10, A61K31/222, A61P9/00, A61K31/663, A61K31/223, A61K31/661, A61K33/06, A61K31/05
【公开号】CN105492073
【申请号】CN201480044872
【发明人】英厄·雷顿·奥克鲁斯特, 莫纳·穆勒
【申请人】卡帕生物科学研究院
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月6日
【公告号】EP3030319A1, US20160184254, WO2015018858A1
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