用于生产2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的方法
用于生产2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的方法
【专利说明】用于生产2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的方法
[0001] 前言
[0002] 本发明涉及用于生产化合物2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的新颖的工艺。
[0003] 背景
[0004] 2,3-二氯-5-(三氟甲基）吡啶(DCTF)是用于农用化学行业的重要有机中间体，特 别是用于合成氟啶胺和氟吡菌胺以及其它农药活性的吡啶化合物，例如，如下列专利说明 书第冊2007/06066242号、第1^6,921，828号和第68 2002368-4号中所公开的。这种分子 的前体是2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶(PCMP)。
[0005] 在文献中描述了生产DCTF的几种方法，包括使用不同起始物料如6-羟基烟酸、3-甲基吡啶、或2-氯-5-氯甲基吡啶，经过共同的中间体（即PCMP)朝向最终的DCTF产物的路 线。
[0006] 从3-甲基吡啶-N-氧化物起始生产DCTF可以通过4步合成路线来完成。该合成的第 一步在美国专利第US 4，897，488号中公开，其中2-氯-5-甲基吡啶被合成，接着是例如如在 1^4,241，213中描述的自由基氯化步骤，接着是例如如在美国专利第1^4,331，811号中公 开的PCMP的形成，然而到DCTF的最后一步在欧洲专利公布第EP 110690-A1号中被公开。
[0007] 存在若干用于制备PCMP的已知方法，所述已知方法是例如从2-氯-5-(三氯甲基） 吡啶起始、使用氯气、任选地在各种金属基催化剂的存在下，例如如在美国专利第US 4， 636,565号、第US 4,331,811号、第US 4,309,548号和欧洲专利申请第EP 246349-A1号中描 述的。根据美国专利说明书第US 4,324,627号和欧洲专利申请第EP 4414-A1号中所公开的 过程可以制备2-氯_5_(二氯甲基)P比啶。
[0008] 在专利公布第WO 9413640-A1号和第US 5,484,929号中公开了氰基吡啶类直接在 吡啶环上的氯化。
[0009] 使用各种氯化剂从烟酸起始制备3-氯甲基吡啶类的方法在以下的专利出版物中 描述:US 4,634,771 和EP 281965-A1 及其美国等同的US 4,833,250。
[0010] 在制备3-氯甲基吡啶类中使用的PC15作为氯化剂的用途从例如美国专利公布第 US 4,958,025号中已知，其公开了从烟酸起始制备3-氯甲基吡啶类。在美国专利公布第1^ 4,419,514号中，PC1 5是与苯膦酰二氯组合用作氯化剂以用于从5-氯-6羟基烟酸起始制备 PCMP。
[0011] DCTF的生产还可以如中国专利公布第CN 101092392号中公开的从2-氯-5-(氯甲 基)吡啶(CCMP)起始以数吨规模生产来实现。CCMP可以从环戊二烯用6步合成路线来生产， 但这个工艺具有很低的原子经济性，并且因此导致大量废料的问题，如美国专利第US 5， 229,519号中公开的。然而，因为环戊二烯的低成本，正是从环戊二烯起始的这6步合成路线 从可选方案中挑选出来。因此世界需要从商业散装物料起始并且只以很少的合成步骤来生 产DCTF的高收率制造工序。
[0012] 本发明的目的是提供一种生产中间产物2，3-二氯-5-(三氯甲基)啦啶(PCMP)的方 法，该方法具有高收率和/或具有较少的副产物，尤其是较少的不能容易地被转化成PCMP的 类型的副产物。此外，该方法省略了中间反应产物CCMP。因此，本发明提出了从简单易得的 材料，例如烟酸(也称作维生素 B3)，以单一步生产2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶(PCMP)的方 法。本发明的方法也可在不产生任何有问题的废料并且使用最小单元操作下进行。
[0013] 中间体PCMP可由单一后续步骤转化为DCTF。在某些实施方案中，本发明提供了易 于操作并且经济的从商业可得的散装材料烟酸生产DCTF的两步法。
[0014] 发明描述
[0015] 本发明涉及用于通过包括以下的工艺制备式[II]的2,3_二氯-5-(三氯甲基)啦啶 的方法：
[0016] 在高温和高压使通式[I]的化合物与用作氯化剂的PC15反应；
[0017]
[0018] …
[0019] X 是 COOH、CONH2、CCl3 或 CN;并且
[0020] 办代表Η或C1。
[0021] 在优选实施方案中，X代表C00H。在更优选的实施方案中，起始物料具有式[I]，其 中Ri是Η并且X是⑶0Η，即烟酸。其中心是(：1或Η并且)(代表CC1 3的式[I ]的化合物，在从X如上 所定义但不同于CC13的任何式[I]化合物起始的反应过程中，经常被认为是中间产物。类似 地，其中X代表C0C1的式[I]化合物，在某些情况下被认为被形成为中间化合物，特别是当从 其中X代表C00H的两种化合物中的任何一种起始时。
[0022]反应可在溶剂存在或不存在下进行。溶剂可以是例如苯的任何芳香烃溶剂、或任 何氯化溶剂，例如，诸如三氯化磷或三氯氧磷的氯化的磷化合物，或诸如氯苯、一氯苯、二氯 苯、氯甲苯、氯萘、二氯甲烷、二氯化乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷或其混合物 的脂肪族、脂环族和芳香族烃类的氯化化合物。当存在溶剂时，溶剂适当地是氯化溶剂。在 某些实施方案中，该氯化溶剂也被用于氯化剂的原位生成，最优选地，该氯化溶剂是三氯化 磷，例如其若与诸如氯气的氯源反应则可以用作PC1 5的源。三氯氧磷可在反应过程中形成， 但如果是这样，量相对少，并且相应地不考虑作为此上下文中的溶剂。
[0023] 该工艺的温度是在对于提供快速反应而言足够高的温度，但对于具有安全操作压 力且避免不必要的副产物、起始物料的分解、和高压釜的腐蚀而言足够低的温度之间的折 中。该工艺可以在高温进行，例如在本发明的一种实施方案中，该温度优选在70°C至200°C 范围内，更优选在75°C至190°C范围内，且最优选在80°C至185°C范围内，但较高温度例如高 达200°C及以上。上限值通常是由是实用可行的来决定，特别是在工业规模上是实用可行的 来决定，例如，取决于反应设备和使用的试剂的稳定性，并且通常是保持低于350°C。
[0024] 该工艺是在高压即在高于1巴的压力进行的。其本身没有上限值，只是从实践的角 度来看，压力优选地低于50巴。
[0025] 在本发明的一种实施方案中，该工艺在1巴至30巴之间的高压进行，优选从2巴到 20巴。
[0026]在本发明的优选实施方案中，反应压力高于2巴，优选高于4巴，更优选高于5巴或 最优选高于10巴；并且压力低于50巴，优选低于40巴，更优选低于35巴，且最优选低于30巴。 相应地，在优选的实施方案中，反应压力在2巴~50巴之间，更优选在2巴~40巴之间，甚至 更优选在2巴~35巴之间，并且最优选在2巴~30巴之间；在更优选的实施方案中，反应压力 在4巴~50巴之间，更优选在4巴~40巴之间，甚至更优选在4巴~35巴之间，并且最优选在4 巴~30巴之间；在更优选的实施方案中，反应压力在5巴~50巴之间，更优选在5巴~40巴之 间，甚至更优选在5巴~35巴之间，并且最优选在5巴~30巴之间；以及在还更优选的实施方 案中，反应压力在10巴~50巴之间，更优选在10巴~40巴之间，甚至更优选在10巴~35巴之 间，并且最优选在10巴~30巴之间。在这些优选的压力条件下，反应优选在高于160°C的高 温，更优选高于180°C的高温，甚至更优选高于185°C的高温，最优选高于190°C的高温，并且 最大可能地优选高于200° C的高温进行。上限值通常是由是实用可行的来决定，特别是在工 业规模上是实用可行的来决定，但一般保持低于350°C，优选低于300°C并且最优选低于250 °C。相应地，在优选实施方案中，温度保持在160°C~350°C之间，优选在180°C~350°C之间， 更优选在185°C~350°C之间，最优选在190°C~350°C之间，并且最大可能地优选在200°C~ 350°C之间；在更优选的实施方案中，温度保持在160°C~300°C之间，优选在180°C~300°C， 更优选185°C~300°C之间，最优选190°C~300°C之间，并且最大可能地优选在200°C~300 °C之间；以及在还更优选的实施方案中，温度保持在160°C~250°C之间，优选在180°C~250 °C之间，更优选在185°C~250°C之间，最优选在190°C~250°C之间，并且最大可能地优选在 200°C ~250°C 之间。
[0027] 相对于化合物[I]，用于工艺中的氯化剂（即PC15)的量可以依赖于具体的工艺条 件而改变，但优选地氯化剂的量是每摩尔的通式[I]化合物在2摩尔至15摩尔之间，更优选 地在2摩尔到10摩尔之间。在优选实施方案中，氯化剂的量是每摩尔的通式[I]化合物在3摩 尔至 10摩尔之间，更优选在3摩尔至8摩尔之间，甚至更优选在3摩尔至6摩尔之间，并且最优 选在3摩尔至5摩尔之间。
[0028] PC15可以要么一次性要么连续地被直接加入到反应容器中，但也可以以氯化剂总 量的全部或部分、在反应过程之前或之中、例如从适量的PC13与氯源反应来制备，例如PC13 和Cl 2之间的反应，例如以等摩尔的量反应。PC13在反应过程中形成，并且相应地可以用于要 么在反应中要么在反应完成后PC15的生成，例如根据本发明在后续反应中的再利用。相应 地，所使用的PC1 5的量不一定必须在最初存在，而是可以在反应过程中（再)产生。PC15可与 C12-起加入。已发现，如果任意或所有的PC15WPC13和Cl2之间的反应生成，并且如果Cl 2已 经以对于PC13过量被使用，则反应提供高收率的期望的化合物[II]，还有几种不期望的氯 化过度的（over-chlorinated)化合物（如2,3,4-三氯-5-(三氯甲基)吡啶和2,3,4,6-四氯-5_(三氯甲基)吡啶），它们不容易从期望的最终产物中分离出来并且产生不需要的废液。另 一方面，如果Cl 2以就PC13而言等摩尔量或更少来使用，则化合物[II]与化合物2-氯-5-(三 氯甲基)吡啶一起以良好的收率被形成，而只有少量的非期望的氯化过度的化合物。比率依 照选择的反应条件而变化，但通常以2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶与2-氯-5-(三氯甲基)吡 啶之间约2:1的比率。然而，使用已知的反应条件，2-氯-5-(三氯甲基)吡啶容易转化成化合 物[Π ]，例如在有或没有一种或更多种催化剂存在下使用氯气，如在专利申请第US 4，636， 565号、第US4,331，811号、第US 4,309,548号和EP246349-A1号中描述的。这个转化可以不 需要必须将化合物[II]从之前的根据本发明的反应中分离出来进行，即全部地使用一锅法 工艺。然而，有利的是在加入氯气之前移除任何留下的量的PC1 3。因此，关于氯气使用量的 反应条件是在直接获得化合物[II]的高收率或需要另外处理以提供甚至更高收率的化合 物[Π ]的高选择性之间的权衡。反应条件优选地被选择以便提供化合物[II ]的总收率大于 60 % (基于起始化合物[I ]的量）、优选大于70 %、更优选80 %或更高、并且最优选90 %或更 尚。
[0029] 相应地，在本发明的一种实施方案中，任何量的在反应过程中所形成的中间化合 物2-氯-5-(三氯甲基）吡啶经过第二氯化(secondary chlorination)被转化成式[II]的化 合物，所述转化是通过使2-氯-5-(三氯甲基）吡啶经受氯化步骤，即用氯化剂，例如Cl 2,任 选地在催化剂存在下。此第二氯化紧随在如本文所描述的第一反应被判断为完成或使得停 止之后，例如没有起始化合物[I ]的进一步转化在发生。任选的催化剂可选自：包括氯化物、 溴化物、氯氧化物、溴氧化物、膦类化合物和醋酸盐的金属基催化剂，特别是金属氯化物和 金属溴化物(包括金属氯氧化物和金属溴氧化物)如FeCl 3、AlCl3、RuCl3、SnCl4、WCl6、MoCl 5、 M0CI4O或WCl4〇，以及金属羰基化合物如Mo (C0) 6或W(C0) 6;或膦类化合物，如(Ph) 3P、（ Ph) 3P =0;硼烷类如BC13;以及其任何混合物。催化剂的量相对于2-氯-5-(三氯甲基)吡啶优选在 0 · Olmol %至20mol %之间，更优选0 · 05mol %至 10mol %，并且最优选0 · 5mol %至5mol %。在 优选实施方案中，2-氯-5-(三氯甲基)吡啶到式[II]化合物的氯化在不用从之前反应中分 离2-氯-5-(三氯甲基）吡啶并且优选地在加入氯化剂之前移除任何剩余的PC1 3下进行。氯 化剂优选在对于2-氯-5-(三氯甲基）吡啶过量下使用。氯化不一定必须在高温和任选地在 高压进行。然而，高压和高温确实影响反应的速度。相应地，反应优选在高于70°C的温度进 行，并且优选在l〇〇°C至250°C之间的范围内，而压力在1巴至30巴之间的范围内，优选从2巴 到20巴。
[0030] 在根据本发明的反应过程中形成的HC1气体被保持在反应容器中以致在整个反应 中或在优选的时间间隔内维持期望的反应压力。反应容器有利地选择以便经得起本文所描 述的和优选的反应条件，特别是温度条件和压力条件，但优选是具有对于起始物料和其它 所使用的试剂以及所形成的最终产物和任何副产物惰性的材料。
[0031] 在本发明的一种实施方案中，式[I]的化合物以其盐的形式使用，如通过使式[I] 的化合物与具有小于3.5的pKa值的酸反应而产生的盐。优选地，酸是无机酸，如产生盐酸盐 的盐酸。
[0032] 在本发明的另一种实施方案中，通过使式[II]的化合物经受氟化步骤，式[II]的 化合物可被转化为式「π I?的化合物：
[0033]
[0034]在这样的工艺中使用的氟化剂可选自氟化氢(HF)、氟化钾(KF)、三氟化锑（SbF3) 或五氟化锑（SbF5)。氟化剂优选以对于化合物[II]过量使用。氟化反应优选在高于100°C， 并且优选在l〇〇°C至250°C之间的范围内的温度进行，而压力优选高于5巴，并且优选在5巴 至40巴之间的范围内，更优选从10巴到30巴。
[0035]式[III]的化合物可以进一步被转化为农药活性的化合物(pesticidal active compound)，如除草、杀虫或杀真菌活性的化合物，如氟啶胺（fluazinam)、氟啦菌胺 (fluopicolide)、吡氟氯禾灵（haloxyfop)、氟啶脲（chlorfluazuron)和啶蜱脲 (fluazuron)。氟啶胺和氟P比菌胺的制备的实例如下所示：
[00361
[0037] 本发明的工艺通过使通式[I]的化合物与作为氯化剂的PC15反应在高压釜内进 行。将反应混合物加热到高温和高压持续一段时间。在判断反应完成后，可将碱加入到产生 的悬浮液中。此后，反应混合物被收集并且用化学技术人员已知的常规技术分离产物。
[0038] 在可选择的工艺中，本发明通过在溶剂的存在下使通式[I]的化合物与作为氯化 剂的PC15反应在高压釜内进行。将反应混合物加热到高温和高压持续一段时间。在判断反 应完成后，可将碱加入到产生的悬浮液中。此后，反应混合物被收集并且用化学技术人员已 知的常规技术分离产物。
[0039] 在大型实验室规模中，本发明通过使通式[I]的化合物与作为氯化剂的PC15反应 在高压釜内进行。将反应混合物加热到高温和高压持续一段时间。在判断反应完成后，加热 产生的悬浮液至回流以回收三氯化磷和三氯氧磷。产物可以通过蒸馏得到。
[0040] 在用于进行根据本发明的反应的任何上述方法中，PC15可以要么一次性要么连续 地被直接加入到反应容器中，但也可以以氯化剂总量的全部或部分、在反应过程之前或之 中、例如从适量的PC1 3与氯源反应来制备，例如PC13和C12之间的反应。在优选实施方案中， ?(：15是原位生成的。
[0041] 通式[I]的起始化合物是已知的，并且要么是商业规模可得的，要么是根据已知的 方法容易制备的。其中X代表C0C1的式[I ]的化合物可用标准方法从相应的酸化合物(X代表 C00H)制得，例如使用不同的氯化剂如SOCl2、COCl2、（COCl)2、PCl5SPOCl3。如果最初的起始 物料是所述酸，则酰基氯作为中间化合物被形成，即其在反应容器中被原位形成。相应地， 如果起始物料是其中代表C00H的化合物[I]，则多达PC1 5总量的一当量可用对于制备酰基 氯可行的任何氯化剂代替，例如前面提到的那些。因此，根据优选量的氯化剂PC1 5(其以每 摩尔的通式[I]化合物在2摩尔至25摩尔之间的量被使用），每摩尔的通式[I]化合物多达一 摩尔的?(：15可用以上提及的氯化剂代替。 实施例
[0042] 实施例1
[0043]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0044] 在50ml的聚四氟乙烯高压釜中，混合烟酸(2g，16.25毫摩尔）和五氯化磷(27g，130 毫摩尔）。高压爸被封闭并且在180°C的热金属块(warm metal block)中加热。48小时后，高 压釜被冷却至25°C并打开。产生的悬浮液在搅拌下、保持温度低于30°C、在Na0H(10%)与二 氯甲烷的混合物中骤冷。使相分离并且蒸干有机相以得到粗产物。此后，蒸馏产物并且得到 2.8g的2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶(收率65 % )。
[0045] 实施例2
[0046] 大型实验室规模的烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0047] 将烟酸（14g，0.114摩尔）和三氯化磷（126g，0.91摩尔）添加到高压釜。搅拌被调整 为300rpm并且温度被调整为80°C。在80°C，将氯气（16g，0.228摩尔）添加到液面上空间 (head space)。允许温度上升至120°C。在120°C，加入另一部分的氯气（48.5g，0.68摩尔）， 接着加热至165°C持续114小时，这导致15巴的压力。高压釜被冷却至25°C并且通风至苛性 碱液涤气器。加热产生的溶液至回流以通过蒸馏回收三氯化磷和三氯氧磷。此后蒸馏产物 并且得到21.7g的2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶，这给出与纯度不相关的72%收率。
[0048] 实施例3
[0049] 2，3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶至2，3_二氯-5-(三氟甲基)吡啶的转化。
[0050]将2，3_ 二氯-5-(三氯甲基）吡啶（5g，18.84 毫摩尔）、氯化铁（111)(0.153g，0.942 毫摩尔）和氟化氢（2.423g，85毫摩尔）于吡啶溶液(70%)中添加到高压釜，并且加热至175 °C过夜。高压釜被冷却至130°C并使得搅拌另外的5小时，接着冷却到25°C并且被小心地打 开，使气相通过苛性碱液涤气器。粗产物被溶解在二氯甲烷中，用1M的NaOH(水溶液)和水洗 涤。通过蒸馏移除有机相并且通过蒸馏得到产物(3.0g，73 %的收率）。
[0051 ] 实施例4
[0052]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0053]使用如实施例1中所描述的类似设置，于175°C的温度、压力设置在20巴和50巴之 间且使用不同量的氯化剂进行了一系列的实验，并且结果根据下表1。
[0054] 表 1
[0055]
[0056] (其它包括氯化过度的吡啶类、在其它位置上氯化的吡啶类和上述化合物的氯化 不足的(under-chlorinated)类似物，例如，CHC12和CH2CI取代的吡啶类）。
[0057] 实施例5
[0058]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0059]使用如实施例1中所描述的类似设置，于不同的温度以及完成后达到25巴和40巴 之间的压力，使用4摩尔当量的PC15进行了一系列的实验。结果在表2中提供。
[0060] 表 2
[0061]
[0062] 实施例6
[0063]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0064]使用如实施例1中所描述的类似设置，在温度设置为210°C和在完成后达到25巴和 40巴之间的压力，使用不同量的PC15进行了一系列的实验。结果根据下表3。
[0065] 表 3
[0066]
[0067] 实施例7
[0068] 烟酸至2-氯-5-(三氯甲基)吡啶与2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的混合物的转化。
[0069] 向250ml的具有PTFE衬里的贝格霍夫高压釜(Berghof autoclave)加入烟酸（20g， 162毫摩尔)和五氯化磷（139g，668毫摩尔）。高压釜被封闭并且加热至210°C持续14小时。在 加热过程中，在130°C左右的温度观察到放热，这使得在2分钟内温度达到190°C并且压力从 2巴增加到8巴。持续加热至210°C。在所述的14小时后，压力已增加到37巴。高压釜冷却至室 温，通风至涤气器，打开并且用GC来定量，表明与起始物料烟酸相比2-氯-5-(三氯甲基）吡 啶的收率33%，以及2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶收率60%。
[0070] 实施例8
[0071] 从实施例7的混合反应介质制备2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶。
[0072] 使用来自实施例7的装置进行一系列实验，并且单个所得反应混合物，在没有任何 对所述2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶分离的情况下，放在圆底烧瓶中并且在常压通过蒸馏 移除任何剩余的PC1 3。在每个实验中，使产生的溶液返回到所述高压釜，用干冰/丙酮浴冷 却，并且加入每当量2-氯-5-(三氯甲基)吡啶3~6当量的Cl 2,并且任选地还存在催化剂。加 热高压釜至140°C~175°C，持续3~16小时。结果根据下表4。
[0073] 表 4
[0074]
[0075] 实施例9
[0076] 从不同的式[I]化合物制备2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶。
[0077]在50ml的聚四氟乙烯高压釜中，混合式[I]的起始物料(50毫摩尔）和PC15(1或2当 量）。高压釜被封闭并且在210°C的热金属块中加热。16小时后，高压釜被冷却至25°C并打 开。产生的溶液用GC来分析，并且结果根据表5。
[0078] 表 5
[0079]
[0080]经过比较，观察到由化合物2-氯-5-(三氯甲基）吡啶起始仅非常低地转化为化合 物[II]。
[0081] 实施例10
[0082]烟酸至2，3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0083]将烟酸（50g，0.4摩尔）和三氯化磷（223g，1.6摩尔）加入到连接到冷却-加热循环 器（cooling-heating circulator)的0.5L带夹套的高压爸。将反应混合物的温度调整到 120°C，并且将氯气（115g，1. 6摩尔)从耐压瓶加到液面上空间。在氯气加入过程中，用夹套 上的冷却循环使温度保持在120°C和140°C之间。氯气加入后，高压釜里的压力在3巴左右。 温度升至180°C(将优选的是升至210°C，但是这在当前的装置中是不可能的），并且保持在 那持续144小时（210°C将在16小时内结束反应）。在反应过程中，通过涤气器周期性地移除 HC1(气体）以保持压力在12巴和16巴之间。然后高压釜被冷却至25°C，并且通风至苛性碱液 涤气器。将产生的溶液加热至回流以通过蒸馏回收三氯化磷。再次封闭高压釜并且在室温 加入氯气(50g，0.5摩尔）。产生的混合物被加热至130°C，并且通过移除在冷凝器之上的HC1 (气体)至苛性碱液涤气器，将压力保持低于15巴。当压力变得稳定(典型地在2至4小时后）， 反应被视为完成并且高压釜被冷却下来。若分析显示其它情况，可重复最后的氯化程序。然 后反应混合物被转移到圆底烧瓶，并且通过蒸馏移除三氯氧磷。如果在反应器中存在任何 固体PC1 5,则用几滴水可将其转化成三氯氧磷，并且和主要反应混合物一起被转移。在三氯 氧磷的蒸馏之后，通过加入冰冷的水、搅拌10分钟并且允许在25°C静置分离1小时，得到粗 产物。下层有机相与酸性水相分离，并且然后产物被蒸馏以得到具有纯度96%的80g的2,3_ 二氯-5-(三氯甲基)吡啶(收率75%)。
[0084] 实施例11
[0085] 2,3_二氯-5-(三氟甲基)吡啶至氟啶胺的转化。
[0086] 将2，3_二氯-5-(三氟甲基）吡啶（26.75g，0.125摩尔）和水（25ml)添加到高压釜。 高压釜被封闭并且从耐压瓶中加入液氨(45g，2.85摩尔）。在22巴和18巴之间的压力，加热 高压釜至80°C持续9小时。反应被冷却至室温，并且通过过滤、水洗和干燥得到中间体2-氨 基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(22g，90 %)。将该中间体溶解在乙腈(230ml)中。将溶液冷却至 5°C并添加 Κ0Η(固体，12g，0.22摩尔）。连续冷却下，在15分钟内添加2，4-二氯-3，5-二硝基-5_三氟甲基苯(25g，0.08摩尔)在乙腈(230ml)中的溶液。温度升至25°C持续四小时，接着温 度升高并且保持在40°C两小时。混合物加入到1500ml的水中，用4N HC1(水溶液）中和至pH 在4左右，并且用乙酸异丙酯（2X750ml)萃取。蒸干有机相以得到粗制的氟啶胺(43g，收率 70%，纯度60% )。通过重结晶，氟啶胺可以被进一步纯化。
[0087] 实施例12(比较）
[0088]使用敞口反应器转化烟酸。
[0089] 在带机械搅拌器的圆底烧瓶中，混合亚硫酰氯(250ml，3.4摩尔）和烟酸（123g，1摩 尔）。加热该悬浮液至55°C持续15分钟，接着蒸馏过量的亚硫酰氯。向产生的反应混合物加 入三氯化磷（275g，2摩尔），随后加入氯气（140g，2摩尔）。缓慢加热混合物一在油浴中一至 150°C。加热用约5小时，并且同时蒸馏出三氯氧磷。在1小时后用GC分析于150°C的反应混合 物。结果在下表6中不出。
[0090]表 6 [00911
[0092]从表中可以看出，若反应不在高压进行，化合物[II ]的收率低。
【主权项】
1. 一种用于制备式[II]的2,3_二氯-5-(三氯甲基）吡啶的方法，所述方法是通过包括 以下的工艺： 在高温和高压使通式[I]的化合物与作为氯化剂的PCl5反应其中 X 是 COOH、CONH2XCl3 或 CN;并且 Ri代表H或Cl。2. 根据权利要求1所述的方法，其中存在另外的氯化剂，所述另外的氯化剂选自Cl2、 卩(：13、30(：1 2、0)(：12、（0)(：1)2、？0(：13或其混合物。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述另外的氯化剂是Cl2。4. 根据权利要求中任一项所述的方法，其中在反应过程中产生X为COCl的中间化合物。5. 根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中反应温度高于70°C。6. 根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中反应温度在70°C到200°C之间的范围 内。7. 根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中反应温度高于160°C。8. 根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中反应温度低于350°C。9. 根据权利要求1到8所述的方法，其中反应压力高于2巴。10. 根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中反应压力低于50巴。11. 根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中反应压力在2巴到30巴的范围内。12. 根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中反应压力高于30巴。13. 根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中反应温度在160°C到250°C的范围 内，并且反应压力在10巴到30巴的范围内。14. 根据权利要求1到13所述的方法，其中所述反应在无溶剂存在下进行。15. 根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述反应在溶剂存在下进行。16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂是氯化溶剂。17. 根据权利要求15或16所述的方法，其中所述溶剂是三氯化磷、三氯氧磷、一氯苯、二 氯苯、氯甲苯、氯萘、二氯甲烷、二氯化乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、或其混合 物。18. 根据权利要求1所述的方法，其中用作氯化剂的所述PCl5是部分地或全部地原位产 生的。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述PCliPCl3与Cl2之间的反应产生。20. 根据权利要求19所述的方法，其中Cl2以相对于所述PCl3等摩尔或更少的量使用。21. 根据权利要求1所述的方法，其中氯化剂的总量是每摩尔的所述通式[I]的化合物 在2至15摩尔之间。22. 根据权利要求1到21中任一项所述的方法，接着是任何量的在所述反应的过程中形 成的中间化合物2-氯-5-(三氯甲基)吡啶的第二氯化，以产生所述式[II]的化合物。23. 根据权利要求22所述的方法，其中加入Cl2以帮助所述第二氯化。24. 根据权利要求22或23所述的方法，其中PCl3，如果存在，则在所述第二氯化之前从反 应混合物中被移除。25. 根据权利要求22到24中任一项所述的方法，其中提供催化剂以促进所述第二氯化。26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述催化剂选自：金属氯化物、金属氯氧化物、和 金属羰基化合物，如FeCl3、AlCl3、RuCl3、SnCl4、WCl 6、MoCl5、MoCl4〇、WCl4〇、Mo(CO)6、SW (CO) 6;膦类化合物，如(Ph) 3P或(Ph) 3P = O;硼烷类，如BCl3;或其混合物。27. 根据权利要求1到26中任一项所述的方法，其中所述式[II]的化合物进一步经受氟 化步骤以得到式[III ]的化合物28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述式[III]的化合物进一步被转化为农药活性 的化合物。29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述农药活性的化合物是除草剂、杀虫剂或杀真 菌剂。30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述农药活性的化合物是氟啶胺、氟吡菌胺、吡 氟氯禾灵、氟啶脲或啶蜱脲。
【专利摘要】本发明涉及用于通过使用PCl作为氯化剂在高温和高压下生产2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的新颖的工艺。
【IPC分类】C07D213/61
【公开号】CN105492425
【申请号】CN201480039988
【发明人】卡斯帕尔·斯托巴克·安德森
【申请人】切米诺瓦有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年6月13日
【公告号】EP3008040A1, US20160145211, WO2014198278A1
【专利说明】用于生产2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的方法
[0001] 前言
[0002] 本发明涉及用于生产化合物2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的新颖的工艺。
[0003] 背景
[0004] 2,3-二氯-5-(三氟甲基）吡啶(DCTF)是用于农用化学行业的重要有机中间体，特 别是用于合成氟啶胺和氟吡菌胺以及其它农药活性的吡啶化合物，例如，如下列专利说明 书第冊2007/06066242号、第1^6,921，828号和第68 2002368-4号中所公开的。这种分子 的前体是2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶(PCMP)。
[0005] 在文献中描述了生产DCTF的几种方法，包括使用不同起始物料如6-羟基烟酸、3-甲基吡啶、或2-氯-5-氯甲基吡啶，经过共同的中间体（即PCMP)朝向最终的DCTF产物的路 线。
[0006] 从3-甲基吡啶-N-氧化物起始生产DCTF可以通过4步合成路线来完成。该合成的第 一步在美国专利第US 4，897，488号中公开，其中2-氯-5-甲基吡啶被合成，接着是例如如在 1^4,241，213中描述的自由基氯化步骤，接着是例如如在美国专利第1^4,331，811号中公 开的PCMP的形成，然而到DCTF的最后一步在欧洲专利公布第EP 110690-A1号中被公开。
[0007] 存在若干用于制备PCMP的已知方法，所述已知方法是例如从2-氯-5-(三氯甲基） 吡啶起始、使用氯气、任选地在各种金属基催化剂的存在下，例如如在美国专利第US 4， 636,565号、第US 4,331,811号、第US 4,309,548号和欧洲专利申请第EP 246349-A1号中描 述的。根据美国专利说明书第US 4,324,627号和欧洲专利申请第EP 4414-A1号中所公开的 过程可以制备2-氯_5_(二氯甲基)P比啶。
[0008] 在专利公布第WO 9413640-A1号和第US 5,484,929号中公开了氰基吡啶类直接在 吡啶环上的氯化。
[0009] 使用各种氯化剂从烟酸起始制备3-氯甲基吡啶类的方法在以下的专利出版物中 描述:US 4,634,771 和EP 281965-A1 及其美国等同的US 4,833,250。
[0010] 在制备3-氯甲基吡啶类中使用的PC15作为氯化剂的用途从例如美国专利公布第 US 4,958,025号中已知，其公开了从烟酸起始制备3-氯甲基吡啶类。在美国专利公布第1^ 4,419,514号中，PC1 5是与苯膦酰二氯组合用作氯化剂以用于从5-氯-6羟基烟酸起始制备 PCMP。
[0011] DCTF的生产还可以如中国专利公布第CN 101092392号中公开的从2-氯-5-(氯甲 基)吡啶(CCMP)起始以数吨规模生产来实现。CCMP可以从环戊二烯用6步合成路线来生产， 但这个工艺具有很低的原子经济性，并且因此导致大量废料的问题，如美国专利第US 5， 229,519号中公开的。然而，因为环戊二烯的低成本，正是从环戊二烯起始的这6步合成路线 从可选方案中挑选出来。因此世界需要从商业散装物料起始并且只以很少的合成步骤来生 产DCTF的高收率制造工序。
[0012] 本发明的目的是提供一种生产中间产物2，3-二氯-5-(三氯甲基)啦啶(PCMP)的方 法，该方法具有高收率和/或具有较少的副产物，尤其是较少的不能容易地被转化成PCMP的 类型的副产物。此外，该方法省略了中间反应产物CCMP。因此，本发明提出了从简单易得的 材料，例如烟酸(也称作维生素 B3)，以单一步生产2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶(PCMP)的方 法。本发明的方法也可在不产生任何有问题的废料并且使用最小单元操作下进行。
[0013] 中间体PCMP可由单一后续步骤转化为DCTF。在某些实施方案中，本发明提供了易 于操作并且经济的从商业可得的散装材料烟酸生产DCTF的两步法。
[0014] 发明描述
[0015] 本发明涉及用于通过包括以下的工艺制备式[II]的2,3_二氯-5-(三氯甲基)啦啶 的方法：
[0016] 在高温和高压使通式[I]的化合物与用作氯化剂的PC15反应；
[0017]
[0018] …
[0019] X 是 COOH、CONH2、CCl3 或 CN;并且
[0020] 办代表Η或C1。
[0021] 在优选实施方案中，X代表C00H。在更优选的实施方案中，起始物料具有式[I]，其 中Ri是Η并且X是⑶0Η，即烟酸。其中心是(：1或Η并且)(代表CC1 3的式[I ]的化合物，在从X如上 所定义但不同于CC13的任何式[I]化合物起始的反应过程中，经常被认为是中间产物。类似 地，其中X代表C0C1的式[I]化合物，在某些情况下被认为被形成为中间化合物，特别是当从 其中X代表C00H的两种化合物中的任何一种起始时。
[0022]反应可在溶剂存在或不存在下进行。溶剂可以是例如苯的任何芳香烃溶剂、或任 何氯化溶剂，例如，诸如三氯化磷或三氯氧磷的氯化的磷化合物，或诸如氯苯、一氯苯、二氯 苯、氯甲苯、氯萘、二氯甲烷、二氯化乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷或其混合物 的脂肪族、脂环族和芳香族烃类的氯化化合物。当存在溶剂时，溶剂适当地是氯化溶剂。在 某些实施方案中，该氯化溶剂也被用于氯化剂的原位生成，最优选地，该氯化溶剂是三氯化 磷，例如其若与诸如氯气的氯源反应则可以用作PC1 5的源。三氯氧磷可在反应过程中形成， 但如果是这样，量相对少，并且相应地不考虑作为此上下文中的溶剂。
[0023] 该工艺的温度是在对于提供快速反应而言足够高的温度，但对于具有安全操作压 力且避免不必要的副产物、起始物料的分解、和高压釜的腐蚀而言足够低的温度之间的折 中。该工艺可以在高温进行，例如在本发明的一种实施方案中，该温度优选在70°C至200°C 范围内，更优选在75°C至190°C范围内，且最优选在80°C至185°C范围内，但较高温度例如高 达200°C及以上。上限值通常是由是实用可行的来决定，特别是在工业规模上是实用可行的 来决定，例如，取决于反应设备和使用的试剂的稳定性，并且通常是保持低于350°C。
[0024] 该工艺是在高压即在高于1巴的压力进行的。其本身没有上限值，只是从实践的角 度来看，压力优选地低于50巴。
[0025] 在本发明的一种实施方案中，该工艺在1巴至30巴之间的高压进行，优选从2巴到 20巴。
[0026]在本发明的优选实施方案中，反应压力高于2巴，优选高于4巴，更优选高于5巴或 最优选高于10巴；并且压力低于50巴，优选低于40巴，更优选低于35巴，且最优选低于30巴。 相应地，在优选的实施方案中，反应压力在2巴~50巴之间，更优选在2巴~40巴之间，甚至 更优选在2巴~35巴之间，并且最优选在2巴~30巴之间；在更优选的实施方案中，反应压力 在4巴~50巴之间，更优选在4巴~40巴之间，甚至更优选在4巴~35巴之间，并且最优选在4 巴~30巴之间；在更优选的实施方案中，反应压力在5巴~50巴之间，更优选在5巴~40巴之 间，甚至更优选在5巴~35巴之间，并且最优选在5巴~30巴之间；以及在还更优选的实施方 案中，反应压力在10巴~50巴之间，更优选在10巴~40巴之间，甚至更优选在10巴~35巴之 间，并且最优选在10巴~30巴之间。在这些优选的压力条件下，反应优选在高于160°C的高 温，更优选高于180°C的高温，甚至更优选高于185°C的高温，最优选高于190°C的高温，并且 最大可能地优选高于200° C的高温进行。上限值通常是由是实用可行的来决定，特别是在工 业规模上是实用可行的来决定，但一般保持低于350°C，优选低于300°C并且最优选低于250 °C。相应地，在优选实施方案中，温度保持在160°C~350°C之间，优选在180°C~350°C之间， 更优选在185°C~350°C之间，最优选在190°C~350°C之间，并且最大可能地优选在200°C~ 350°C之间；在更优选的实施方案中，温度保持在160°C~300°C之间，优选在180°C~300°C， 更优选185°C~300°C之间，最优选190°C~300°C之间，并且最大可能地优选在200°C~300 °C之间；以及在还更优选的实施方案中，温度保持在160°C~250°C之间，优选在180°C~250 °C之间，更优选在185°C~250°C之间，最优选在190°C~250°C之间，并且最大可能地优选在 200°C ~250°C 之间。
[0027] 相对于化合物[I]，用于工艺中的氯化剂（即PC15)的量可以依赖于具体的工艺条 件而改变，但优选地氯化剂的量是每摩尔的通式[I]化合物在2摩尔至15摩尔之间，更优选 地在2摩尔到10摩尔之间。在优选实施方案中，氯化剂的量是每摩尔的通式[I]化合物在3摩 尔至 10摩尔之间，更优选在3摩尔至8摩尔之间，甚至更优选在3摩尔至6摩尔之间，并且最优 选在3摩尔至5摩尔之间。
[0028] PC15可以要么一次性要么连续地被直接加入到反应容器中，但也可以以氯化剂总 量的全部或部分、在反应过程之前或之中、例如从适量的PC13与氯源反应来制备，例如PC13 和Cl 2之间的反应，例如以等摩尔的量反应。PC13在反应过程中形成，并且相应地可以用于要 么在反应中要么在反应完成后PC15的生成，例如根据本发明在后续反应中的再利用。相应 地，所使用的PC1 5的量不一定必须在最初存在，而是可以在反应过程中（再)产生。PC15可与 C12-起加入。已发现，如果任意或所有的PC15WPC13和Cl2之间的反应生成，并且如果Cl 2已 经以对于PC13过量被使用，则反应提供高收率的期望的化合物[II]，还有几种不期望的氯 化过度的（over-chlorinated)化合物（如2,3,4-三氯-5-(三氯甲基)吡啶和2,3,4,6-四氯-5_(三氯甲基)吡啶），它们不容易从期望的最终产物中分离出来并且产生不需要的废液。另 一方面，如果Cl 2以就PC13而言等摩尔量或更少来使用，则化合物[II]与化合物2-氯-5-(三 氯甲基)吡啶一起以良好的收率被形成，而只有少量的非期望的氯化过度的化合物。比率依 照选择的反应条件而变化，但通常以2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶与2-氯-5-(三氯甲基)吡 啶之间约2:1的比率。然而，使用已知的反应条件，2-氯-5-(三氯甲基)吡啶容易转化成化合 物[Π ]，例如在有或没有一种或更多种催化剂存在下使用氯气，如在专利申请第US 4，636， 565号、第US4,331，811号、第US 4,309,548号和EP246349-A1号中描述的。这个转化可以不 需要必须将化合物[II]从之前的根据本发明的反应中分离出来进行，即全部地使用一锅法 工艺。然而，有利的是在加入氯气之前移除任何留下的量的PC1 3。因此，关于氯气使用量的 反应条件是在直接获得化合物[II]的高收率或需要另外处理以提供甚至更高收率的化合 物[Π ]的高选择性之间的权衡。反应条件优选地被选择以便提供化合物[II ]的总收率大于 60 % (基于起始化合物[I ]的量）、优选大于70 %、更优选80 %或更高、并且最优选90 %或更 尚。
[0029] 相应地，在本发明的一种实施方案中，任何量的在反应过程中所形成的中间化合 物2-氯-5-(三氯甲基）吡啶经过第二氯化(secondary chlorination)被转化成式[II]的化 合物，所述转化是通过使2-氯-5-(三氯甲基）吡啶经受氯化步骤，即用氯化剂，例如Cl 2,任 选地在催化剂存在下。此第二氯化紧随在如本文所描述的第一反应被判断为完成或使得停 止之后，例如没有起始化合物[I ]的进一步转化在发生。任选的催化剂可选自：包括氯化物、 溴化物、氯氧化物、溴氧化物、膦类化合物和醋酸盐的金属基催化剂，特别是金属氯化物和 金属溴化物(包括金属氯氧化物和金属溴氧化物)如FeCl 3、AlCl3、RuCl3、SnCl4、WCl6、MoCl 5、 M0CI4O或WCl4〇，以及金属羰基化合物如Mo (C0) 6或W(C0) 6;或膦类化合物，如(Ph) 3P、（ Ph) 3P =0;硼烷类如BC13;以及其任何混合物。催化剂的量相对于2-氯-5-(三氯甲基)吡啶优选在 0 · Olmol %至20mol %之间，更优选0 · 05mol %至 10mol %，并且最优选0 · 5mol %至5mol %。在 优选实施方案中，2-氯-5-(三氯甲基)吡啶到式[II]化合物的氯化在不用从之前反应中分 离2-氯-5-(三氯甲基）吡啶并且优选地在加入氯化剂之前移除任何剩余的PC1 3下进行。氯 化剂优选在对于2-氯-5-(三氯甲基）吡啶过量下使用。氯化不一定必须在高温和任选地在 高压进行。然而，高压和高温确实影响反应的速度。相应地，反应优选在高于70°C的温度进 行，并且优选在l〇〇°C至250°C之间的范围内，而压力在1巴至30巴之间的范围内，优选从2巴 到20巴。
[0030] 在根据本发明的反应过程中形成的HC1气体被保持在反应容器中以致在整个反应 中或在优选的时间间隔内维持期望的反应压力。反应容器有利地选择以便经得起本文所描 述的和优选的反应条件，特别是温度条件和压力条件，但优选是具有对于起始物料和其它 所使用的试剂以及所形成的最终产物和任何副产物惰性的材料。
[0031] 在本发明的一种实施方案中，式[I]的化合物以其盐的形式使用，如通过使式[I] 的化合物与具有小于3.5的pKa值的酸反应而产生的盐。优选地，酸是无机酸，如产生盐酸盐 的盐酸。
[0032] 在本发明的另一种实施方案中，通过使式[II]的化合物经受氟化步骤，式[II]的 化合物可被转化为式「π I?的化合物：
[0033]
[0034]在这样的工艺中使用的氟化剂可选自氟化氢(HF)、氟化钾(KF)、三氟化锑（SbF3) 或五氟化锑（SbF5)。氟化剂优选以对于化合物[II]过量使用。氟化反应优选在高于100°C， 并且优选在l〇〇°C至250°C之间的范围内的温度进行，而压力优选高于5巴，并且优选在5巴 至40巴之间的范围内，更优选从10巴到30巴。
[0035]式[III]的化合物可以进一步被转化为农药活性的化合物(pesticidal active compound)，如除草、杀虫或杀真菌活性的化合物，如氟啶胺（fluazinam)、氟啦菌胺 (fluopicolide)、吡氟氯禾灵（haloxyfop)、氟啶脲（chlorfluazuron)和啶蜱脲 (fluazuron)。氟啶胺和氟P比菌胺的制备的实例如下所示：
[00361
[0037] 本发明的工艺通过使通式[I]的化合物与作为氯化剂的PC15反应在高压釜内进 行。将反应混合物加热到高温和高压持续一段时间。在判断反应完成后，可将碱加入到产生 的悬浮液中。此后，反应混合物被收集并且用化学技术人员已知的常规技术分离产物。
[0038] 在可选择的工艺中，本发明通过在溶剂的存在下使通式[I]的化合物与作为氯化 剂的PC15反应在高压釜内进行。将反应混合物加热到高温和高压持续一段时间。在判断反 应完成后，可将碱加入到产生的悬浮液中。此后，反应混合物被收集并且用化学技术人员已 知的常规技术分离产物。
[0039] 在大型实验室规模中，本发明通过使通式[I]的化合物与作为氯化剂的PC15反应 在高压釜内进行。将反应混合物加热到高温和高压持续一段时间。在判断反应完成后，加热 产生的悬浮液至回流以回收三氯化磷和三氯氧磷。产物可以通过蒸馏得到。
[0040] 在用于进行根据本发明的反应的任何上述方法中，PC15可以要么一次性要么连续 地被直接加入到反应容器中，但也可以以氯化剂总量的全部或部分、在反应过程之前或之 中、例如从适量的PC1 3与氯源反应来制备，例如PC13和C12之间的反应。在优选实施方案中， ?(：15是原位生成的。
[0041] 通式[I]的起始化合物是已知的，并且要么是商业规模可得的，要么是根据已知的 方法容易制备的。其中X代表C0C1的式[I ]的化合物可用标准方法从相应的酸化合物(X代表 C00H)制得，例如使用不同的氯化剂如SOCl2、COCl2、（COCl)2、PCl5SPOCl3。如果最初的起始 物料是所述酸，则酰基氯作为中间化合物被形成，即其在反应容器中被原位形成。相应地， 如果起始物料是其中代表C00H的化合物[I]，则多达PC1 5总量的一当量可用对于制备酰基 氯可行的任何氯化剂代替，例如前面提到的那些。因此，根据优选量的氯化剂PC1 5(其以每 摩尔的通式[I]化合物在2摩尔至25摩尔之间的量被使用），每摩尔的通式[I]化合物多达一 摩尔的?(：15可用以上提及的氯化剂代替。 实施例
[0042] 实施例1
[0043]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0044] 在50ml的聚四氟乙烯高压釜中，混合烟酸(2g，16.25毫摩尔）和五氯化磷(27g，130 毫摩尔）。高压爸被封闭并且在180°C的热金属块(warm metal block)中加热。48小时后，高 压釜被冷却至25°C并打开。产生的悬浮液在搅拌下、保持温度低于30°C、在Na0H(10%)与二 氯甲烷的混合物中骤冷。使相分离并且蒸干有机相以得到粗产物。此后，蒸馏产物并且得到 2.8g的2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶(收率65 % )。
[0045] 实施例2
[0046] 大型实验室规模的烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0047] 将烟酸（14g，0.114摩尔）和三氯化磷（126g，0.91摩尔）添加到高压釜。搅拌被调整 为300rpm并且温度被调整为80°C。在80°C，将氯气（16g，0.228摩尔）添加到液面上空间 (head space)。允许温度上升至120°C。在120°C，加入另一部分的氯气（48.5g，0.68摩尔）， 接着加热至165°C持续114小时，这导致15巴的压力。高压釜被冷却至25°C并且通风至苛性 碱液涤气器。加热产生的溶液至回流以通过蒸馏回收三氯化磷和三氯氧磷。此后蒸馏产物 并且得到21.7g的2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶，这给出与纯度不相关的72%收率。
[0048] 实施例3
[0049] 2，3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶至2，3_二氯-5-(三氟甲基)吡啶的转化。
[0050]将2，3_ 二氯-5-(三氯甲基）吡啶（5g，18.84 毫摩尔）、氯化铁（111)(0.153g，0.942 毫摩尔）和氟化氢（2.423g，85毫摩尔）于吡啶溶液(70%)中添加到高压釜，并且加热至175 °C过夜。高压釜被冷却至130°C并使得搅拌另外的5小时，接着冷却到25°C并且被小心地打 开，使气相通过苛性碱液涤气器。粗产物被溶解在二氯甲烷中，用1M的NaOH(水溶液)和水洗 涤。通过蒸馏移除有机相并且通过蒸馏得到产物(3.0g，73 %的收率）。
[0051 ] 实施例4
[0052]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0053]使用如实施例1中所描述的类似设置，于175°C的温度、压力设置在20巴和50巴之 间且使用不同量的氯化剂进行了一系列的实验，并且结果根据下表1。
[0054] 表 1
[0055]
[0056] (其它包括氯化过度的吡啶类、在其它位置上氯化的吡啶类和上述化合物的氯化 不足的(under-chlorinated)类似物，例如，CHC12和CH2CI取代的吡啶类）。
[0057] 实施例5
[0058]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0059]使用如实施例1中所描述的类似设置，于不同的温度以及完成后达到25巴和40巴 之间的压力，使用4摩尔当量的PC15进行了一系列的实验。结果在表2中提供。
[0060] 表 2
[0061]
[0062] 实施例6
[0063]烟酸至2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0064]使用如实施例1中所描述的类似设置，在温度设置为210°C和在完成后达到25巴和 40巴之间的压力，使用不同量的PC15进行了一系列的实验。结果根据下表3。
[0065] 表 3
[0066]
[0067] 实施例7
[0068] 烟酸至2-氯-5-(三氯甲基)吡啶与2，3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的混合物的转化。
[0069] 向250ml的具有PTFE衬里的贝格霍夫高压釜(Berghof autoclave)加入烟酸（20g， 162毫摩尔)和五氯化磷（139g，668毫摩尔）。高压釜被封闭并且加热至210°C持续14小时。在 加热过程中，在130°C左右的温度观察到放热，这使得在2分钟内温度达到190°C并且压力从 2巴增加到8巴。持续加热至210°C。在所述的14小时后，压力已增加到37巴。高压釜冷却至室 温，通风至涤气器，打开并且用GC来定量，表明与起始物料烟酸相比2-氯-5-(三氯甲基）吡 啶的收率33%，以及2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶收率60%。
[0070] 实施例8
[0071] 从实施例7的混合反应介质制备2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶。
[0072] 使用来自实施例7的装置进行一系列实验，并且单个所得反应混合物，在没有任何 对所述2,3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶分离的情况下，放在圆底烧瓶中并且在常压通过蒸馏 移除任何剩余的PC1 3。在每个实验中，使产生的溶液返回到所述高压釜，用干冰/丙酮浴冷 却，并且加入每当量2-氯-5-(三氯甲基)吡啶3~6当量的Cl 2,并且任选地还存在催化剂。加 热高压釜至140°C~175°C，持续3~16小时。结果根据下表4。
[0073] 表 4
[0074]
[0075] 实施例9
[0076] 从不同的式[I]化合物制备2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶。
[0077]在50ml的聚四氟乙烯高压釜中，混合式[I]的起始物料(50毫摩尔）和PC15(1或2当 量）。高压釜被封闭并且在210°C的热金属块中加热。16小时后，高压釜被冷却至25°C并打 开。产生的溶液用GC来分析，并且结果根据表5。
[0078] 表 5
[0079]
[0080]经过比较，观察到由化合物2-氯-5-(三氯甲基）吡啶起始仅非常低地转化为化合 物[II]。
[0081] 实施例10
[0082]烟酸至2，3_二氯-5-(三氯甲基)吡啶的转化。
[0083]将烟酸（50g，0.4摩尔）和三氯化磷（223g，1.6摩尔）加入到连接到冷却-加热循环 器（cooling-heating circulator)的0.5L带夹套的高压爸。将反应混合物的温度调整到 120°C，并且将氯气（115g，1. 6摩尔)从耐压瓶加到液面上空间。在氯气加入过程中，用夹套 上的冷却循环使温度保持在120°C和140°C之间。氯气加入后，高压釜里的压力在3巴左右。 温度升至180°C(将优选的是升至210°C，但是这在当前的装置中是不可能的），并且保持在 那持续144小时（210°C将在16小时内结束反应）。在反应过程中，通过涤气器周期性地移除 HC1(气体）以保持压力在12巴和16巴之间。然后高压釜被冷却至25°C，并且通风至苛性碱液 涤气器。将产生的溶液加热至回流以通过蒸馏回收三氯化磷。再次封闭高压釜并且在室温 加入氯气(50g，0.5摩尔）。产生的混合物被加热至130°C，并且通过移除在冷凝器之上的HC1 (气体)至苛性碱液涤气器，将压力保持低于15巴。当压力变得稳定(典型地在2至4小时后）， 反应被视为完成并且高压釜被冷却下来。若分析显示其它情况，可重复最后的氯化程序。然 后反应混合物被转移到圆底烧瓶，并且通过蒸馏移除三氯氧磷。如果在反应器中存在任何 固体PC1 5,则用几滴水可将其转化成三氯氧磷，并且和主要反应混合物一起被转移。在三氯 氧磷的蒸馏之后，通过加入冰冷的水、搅拌10分钟并且允许在25°C静置分离1小时，得到粗 产物。下层有机相与酸性水相分离，并且然后产物被蒸馏以得到具有纯度96%的80g的2,3_ 二氯-5-(三氯甲基)吡啶(收率75%)。
[0084] 实施例11
[0085] 2,3_二氯-5-(三氟甲基)吡啶至氟啶胺的转化。
[0086] 将2，3_二氯-5-(三氟甲基）吡啶（26.75g，0.125摩尔）和水（25ml)添加到高压釜。 高压釜被封闭并且从耐压瓶中加入液氨(45g，2.85摩尔）。在22巴和18巴之间的压力，加热 高压釜至80°C持续9小时。反应被冷却至室温，并且通过过滤、水洗和干燥得到中间体2-氨 基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(22g，90 %)。将该中间体溶解在乙腈(230ml)中。将溶液冷却至 5°C并添加 Κ0Η(固体，12g，0.22摩尔）。连续冷却下，在15分钟内添加2，4-二氯-3，5-二硝基-5_三氟甲基苯(25g，0.08摩尔)在乙腈(230ml)中的溶液。温度升至25°C持续四小时，接着温 度升高并且保持在40°C两小时。混合物加入到1500ml的水中，用4N HC1(水溶液）中和至pH 在4左右，并且用乙酸异丙酯（2X750ml)萃取。蒸干有机相以得到粗制的氟啶胺(43g，收率 70%，纯度60% )。通过重结晶，氟啶胺可以被进一步纯化。
[0087] 实施例12(比较）
[0088]使用敞口反应器转化烟酸。
[0089] 在带机械搅拌器的圆底烧瓶中，混合亚硫酰氯(250ml，3.4摩尔）和烟酸（123g，1摩 尔）。加热该悬浮液至55°C持续15分钟，接着蒸馏过量的亚硫酰氯。向产生的反应混合物加 入三氯化磷（275g，2摩尔），随后加入氯气（140g，2摩尔）。缓慢加热混合物一在油浴中一至 150°C。加热用约5小时，并且同时蒸馏出三氯氧磷。在1小时后用GC分析于150°C的反应混合 物。结果在下表6中不出。
[0090]表 6 [00911
[0092]从表中可以看出，若反应不在高压进行，化合物[II ]的收率低。
【主权项】
1. 一种用于制备式[II]的2,3_二氯-5-(三氯甲基）吡啶的方法，所述方法是通过包括 以下的工艺： 在高温和高压使通式[I]的化合物与作为氯化剂的PCl5反应其中 X 是 COOH、CONH2XCl3 或 CN;并且 Ri代表H或Cl。2. 根据权利要求1所述的方法，其中存在另外的氯化剂，所述另外的氯化剂选自Cl2、 卩(：13、30(：1 2、0)(：12、（0)(：1)2、？0(：13或其混合物。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述另外的氯化剂是Cl2。4. 根据权利要求中任一项所述的方法，其中在反应过程中产生X为COCl的中间化合物。5. 根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中反应温度高于70°C。6. 根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中反应温度在70°C到200°C之间的范围 内。7. 根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中反应温度高于160°C。8. 根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中反应温度低于350°C。9. 根据权利要求1到8所述的方法，其中反应压力高于2巴。10. 根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中反应压力低于50巴。11. 根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中反应压力在2巴到30巴的范围内。12. 根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中反应压力高于30巴。13. 根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中反应温度在160°C到250°C的范围 内，并且反应压力在10巴到30巴的范围内。14. 根据权利要求1到13所述的方法，其中所述反应在无溶剂存在下进行。15. 根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述反应在溶剂存在下进行。16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂是氯化溶剂。17. 根据权利要求15或16所述的方法，其中所述溶剂是三氯化磷、三氯氧磷、一氯苯、二 氯苯、氯甲苯、氯萘、二氯甲烷、二氯化乙烯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、或其混合 物。18. 根据权利要求1所述的方法，其中用作氯化剂的所述PCl5是部分地或全部地原位产 生的。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述PCliPCl3与Cl2之间的反应产生。20. 根据权利要求19所述的方法，其中Cl2以相对于所述PCl3等摩尔或更少的量使用。21. 根据权利要求1所述的方法，其中氯化剂的总量是每摩尔的所述通式[I]的化合物 在2至15摩尔之间。22. 根据权利要求1到21中任一项所述的方法，接着是任何量的在所述反应的过程中形 成的中间化合物2-氯-5-(三氯甲基)吡啶的第二氯化，以产生所述式[II]的化合物。23. 根据权利要求22所述的方法，其中加入Cl2以帮助所述第二氯化。24. 根据权利要求22或23所述的方法，其中PCl3，如果存在，则在所述第二氯化之前从反 应混合物中被移除。25. 根据权利要求22到24中任一项所述的方法，其中提供催化剂以促进所述第二氯化。26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述催化剂选自：金属氯化物、金属氯氧化物、和 金属羰基化合物，如FeCl3、AlCl3、RuCl3、SnCl4、WCl 6、MoCl5、MoCl4〇、WCl4〇、Mo(CO)6、SW (CO) 6;膦类化合物，如(Ph) 3P或(Ph) 3P = O;硼烷类，如BCl3;或其混合物。27. 根据权利要求1到26中任一项所述的方法，其中所述式[II]的化合物进一步经受氟 化步骤以得到式[III ]的化合物28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述式[III]的化合物进一步被转化为农药活性 的化合物。29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述农药活性的化合物是除草剂、杀虫剂或杀真 菌剂。30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述农药活性的化合物是氟啶胺、氟吡菌胺、吡 氟氯禾灵、氟啶脲或啶蜱脲。
【专利摘要】本发明涉及用于通过使用PCl作为氯化剂在高温和高压下生产2,3-二氯-5-(三氯甲基)吡啶的新颖的工艺。
【IPC分类】C07D213/61
【公开号】CN105492425
【申请号】CN201480039988
【发明人】卡斯帕尔·斯托巴克·安德森
【申请人】切米诺瓦有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年6月13日
【公告号】EP3008040A1, US20160145211, WO2014198278A1
最新回复(0)