干扰素治疗效果增强剂的制作方法
专利名称：干扰素治疗效果增强剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及包含乳铁传递蛋白(interferon)作为其活性成分的干扰素治疗效果增强剂(interferon therapeutic effect enhancer)。更具体地，本发明涉及增强对各种疾病的干扰素治疗的功效的制剂，该制剂具有活性成分金属不饱和的乳铁传递蛋白、金属饱和的乳铁传递蛋白或去铁乳铁传递蛋白(apolactoferrin)(下文中这些被统称为乳铁传递蛋白)。而且，本发明还涉及上述乳铁传递蛋白的用途、具有干扰素、乳铁传递蛋白作为其活性成分的药物组合物以及使用上述药物组合物的疾病治疗方法。
相关技术的描述干扰素被广泛用于治疗如乙型慢性肝炎(chronic hepatitis type B)、丙型慢性肝炎(chronic hepatitis type C)、肾癌(kidney cancer)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的疾病。但是，它的功效并不总是那么高，特别是在显示具有高的病毒计数时，观察到干扰素抗性，结果产生了治疗效果不充分的问题。例如干扰素α2b抗丙型慢性肝炎的最高有效率仅为29.8％，而其抗多发性骨髓瘤的最高有效率仅为20.8％(日本药物信息中心，2000年版，“日本药品和药物”，275页，Yakugyo Jiho Co.，Ltd.，1999)。
在考虑了上述情况之后，本发明的目的是提供价格低廉的抗各种疾病而不引起不利的副作用的干扰素治疗效果增强剂，上述增强剂作为活性成分的用途，具有作为活性成分的上述增强剂和干扰素的药物组合物，以及使用上述药物组合物的治疗方法。
对增强干扰素的功效的药物进行了大量研究之后，结果是本发明的发明人将他们的注意力集中在乳铁传递蛋白上。
乳铁传递蛋白是泪水、唾液、周围血液和母乳等中所含的无害的、天然存在的结合铁的蛋白质(每分子能够结合两个铁离子)。牛乳铁传递蛋白的分子量为86000，而人乳铁传递蛋白的分子量为88000(Kazutomo Imabori andTamio Yamakawa，ed.，“Dictionary of Biochemistry”，第二版，1390页，TokyoKagaku Dojin Co.，Ltd.，1990)。
已有报道乳铁传递蛋白具有针对有害微生物如大肠杆菌(Escherichiacoli)，假丝酵母属(Candida species)和Chlostridium species的抗微生物作用(Journal of Pediatrics，Vol.94，page 1，1979)，对于固定人类和动物肠道中的有用的细菌如双歧乳杆菌(Lactobacillus bifidus)和乳酸杆菌(bacillus)有效果(日本专利号2532911)，是双歧乳杆菌生长因子(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 2-225419)，具有体外对肝炎C病毒的抗病毒作用(NoriyukiKatoh，ed.，“Hepatitis C Virus”，IPC Co.，Ltd.，page 101，2000)，并且在口服乳铁传递蛋白之后具有对丙型慢性肝炎的临床治疗效果(Bio Industry，Vol.17，page 45，2000)。
但是，这些治疗效果仅限于那些病毒计数低的情况(case)，在抗干扰素的病毒计数高的情况中观察不到效果(Japanese Journal of Cancer Research，Vol.90，page 367，1999)。
而且，乳铁传递蛋白还被公开作为乳蛋白质，其具有各种作用如免疫活化作用(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 7-179355)，细胞生长作用(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 6-48955)，抗肿瘤作用(Cancer Research，Vol.54，page 2310，1994)，作为用于疾病治疗剂的抗风湿药剂的作用(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 5-186368)以及作为抗药物引发的慢性肝疾病的肝功能改良剂(ameliorant)(WO 00/06192)。
但是，不知道乳铁传递蛋白在治疗各种疾病如慢性病毒性肝炎中是否具有增强干扰素的作用，现有文献中没有任何这方面的报道。
发明内容
本发明的发明者发现给药乳铁传递蛋白相对于没有给药乳铁传递蛋白，显著地增强了干扰素抗各种疾病的治疗效果，由此完成了本发明。具体地，如上文所述，意外地发现伴随使用干扰素和乳铁传递蛋白经观察增强了与治疗效果低相关的病毒性疾病或乳铁传递蛋白单独使用时具有高的病毒计数的抗干扰素的疾病的治疗效果。
为了解决上述问题的本发明的第一个方面是包含乳铁传递蛋白作为其活性成分的干扰素治疗效果增强剂。
另外，为了解决上述问题的本发明的第二个方面是用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂，其中包含乳铁传递蛋白作为其活性成分。
另外，为了解决上述问题的本发明的第三个方面是乳铁传递蛋白在生产干扰素治疗效果增强剂中的用途。
另外，为了解决上述问题的本发明的第四个方面是乳铁传递蛋白在生产用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂中的用途。
另外，为了解决上述问题的本发明的第五个方面是具有干扰素和乳铁传递蛋白作为其活性成分的药物组合物。该药物组合物的优选的方式是用于治疗乙型慢性肝炎、丙型慢性肝炎、肾癌和多发性骨髓瘤的形式。
另外，为了解决上述问题的本发明的第六个方面是疾病治疗方法，该方法包括给服所述药物组合物。
具体实施例方式
下面对本发明进行了详细的描述。
用作本发明活性成分的乳铁传递蛋白可以是市场上能够买到的产品或者是通过常规的方法如离子交换色谱法从哺乳动物(包括人、母牛(cow)、水牛、马、山羊和绵羊)的初乳、过渡乳(transitional milk)、成熟乳(mature milk)或它们的加工产品中以脱脂乳或乳清等形式分离出的乳铁传递蛋白。而且，它们也可以是去铁乳铁传递蛋白(其中铁已经从乳铁传递蛋白中通过普通的方法除去)，金属不饱和的乳铁传递蛋白或金属饱和的乳铁传递蛋白(其中部分或全部的金属如铁、铜、锌或锰都与去铁乳铁传递蛋白螯合)。
另外，尽管天然存在的人乳铁传递蛋白能够大量生产，但是由重组DNA技术得到的重组奶牛(转基因奶牛)或重组真菌(fungi)生产的人乳铁传递蛋白也能够用在本发明中。
本发明的干扰素治疗效果增强剂是通过将乳铁传递蛋白和其它组分掺混并根据各种已知方法制备的各种形式而给服的。制剂的具体实例包括片剂(包括糖衣片剂、包衣片剂和口腔含化片剂)、粉剂、胶囊(包括软胶囊)、颗粒剂(包括包衣的颗粒剂)、丸剂(pill)、含片、液体类以及它们的药用缓释制剂、口服制剂、肠制剂和注射剂。
上述制剂是以结合有药用载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等的药物组合物形式以已知的药物生产方法而制备的。
用于这些制剂中的载体和赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、土豆淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、甘草粉(licorice powder)和龙胆粉(gentiana powder)。此外，粘合剂的实例包括淀粉、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。
此外，崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、粉末化的明胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠和藻酸钠。
另外，润滑剂的实例包括硬脂酸镁、氢化植物油和聚乙二醇，而着色剂的实例包括可以被允许加到药物中的Red Dye No.2、Yellow Dye No.2和Blue Dye No.1。
片剂和颗粒剂也可以用下列物质包衣蔗糖、羟丙基纤维素、紫胶(shellac)、明胶、山梨醇、甘油、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯聚合物等。
本发明的干扰素治疗效果增强剂优选每1g药物组合物包含至少1mg的乳铁传递蛋白作为其活性成分，并且尽管其可以根据年龄、症状等调整，但是剂量优选是20mg-15g，特别优选是100mg-10g，每天以至少1mg每1kg人体重的量给服。
并且，对于本发明的干扰素治疗效果增强剂的形式没有特别的限制，包括由特殊的健康食物(special health food)所代表的食物和饮料(drink)形式的产品。
另外，本发明的干扰素治疗效果增强剂的给服时间可以是在干扰素治疗开始之前、同时或之后。
效率被本发明的干扰素治疗效果增强剂提高的干扰素(IFN)可以是天然存在的干扰素α、干扰素β或基因重组干扰素α2a或干扰素α2b或它们的制剂中的任何干扰素。
尽管给服本发明的干扰素治疗效果增强剂的目标疾病可以是乙型慢性肝炎、丙型慢性肝炎、肾癌、多发性骨髓瘤等，对于这些疾病干扰素被认为有治疗效果，特别是考虑到现代社会中慢性病毒性肝炎在所有这些疾病中的高流行性，最有效地是被清楚地描述为本发明的第二个方面的使用本发明的干扰素治疗效果增强剂治疗慢性病毒性肝炎(chronic viral hepatitis)。
另外，由于本发明的干扰素治疗效果增强剂对干扰素抗性的病毒性疾病(interferon-resistant viral diseases)非常有效，所以优选选择干扰素抗性的丙型慢性肝炎(更具体地，其中感染病毒为基因型1b的HCV(肝炎C病毒)的丙型慢性肝炎，或其中HCV-RNA的量表示至少为100KIU/ml的高病毒计数的丙型慢性肝炎)作为用于给服的目标疾病。
此外，本发明的药物组合物可以同时包含干扰素和乳铁传递蛋白作为它们的活性成分。所述药物组合物优选用于乙型慢性肝炎、丙型慢性肝炎、肾癌和多发性骨髓瘤。由于本发明的药物组合物对于干扰素抗性的病毒性疾病特别有效，所以优选选择干扰素抗性的丙型慢性肝炎(更具体地，感染病毒为基因型1b的HCV(肝炎C病毒)的丙型慢性肝炎，或其中HCV-RNA的量表示至少为100KIU/ml的高病毒计数的丙型慢性肝炎)作为用于给服的目标疾病。
本发明的药物组合物优选每1g药物组合物包含至少1mg乳铁传递蛋白形式的活性成分，并且尽管其可以根据年龄、症状等调整，但是剂量优选是20mg-15g，特别优选是100mg-10g，每天以至少1mg每1kg人体重的量给服。
本发明的药物组合物能够与干扰素、乳铁传递蛋白和其它成分掺混，并且能够使用类似于干扰素治疗效果增强剂的方法以各种形式制备。
接下来，下面通过结合测试实施例而提供了对本发明更详细的解释。
测试实施例1该测试是为了研究乳铁传递蛋白对干扰素的治疗效果的增强作用而进行的。
(1)样品制备使用乳铁传递蛋白(Morinaga Milk Industry Co.，Ltd.)作为测试样品。
(2)测试对象测试对象由总共12个患有其中感染病毒的类型是基因型为1b的HCV(肝炎C病毒)的丙型慢性肝炎和其中HCV-RNA的量显示病毒计数至少为100KIU/ml的丙型慢性肝炎的病人，他们被任意地分成两组，其中6个人只进行干扰素治疗，另外6个人是进行干扰素和乳铁传递蛋白伴随治疗。
(3)测试方法两组都每天给服10,000,000单位的α-干扰素，持续两周，然后以每星期3次的频率同样进行给服，共进行24周。
另外，只对伴随治疗的测试对象在给服干扰素的过程中和之后每天口服1.8g乳铁传递蛋白，持续6个月。
在开始给服之后随着时间的进行收集血样，测量血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(简称为GPT)量以及血液病毒量。
在这些结果的基础上，对上述两组的治疗效果进行比较研究。而且，在完成干扰素治疗后6个月时病毒被根除的并且肝功能(GPT值)已达到标准的测试对象被判定具有非常有效的治疗效果，而在干扰素治疗期间已经检测不出病毒但是在完成干扰素治疗后6个月时能够检测出病毒，而GPT值已达到标准的测试对象被判定是有治疗效果的。其它的测试对象被判定为没有治疗效果。
(4)测试结果通过乳铁传递蛋白的干扰素治疗效果的增强作用描述如下。
每个治疗组的有效率是这样的相比于所有六个仅用干扰素治疗的测试对象因有效率为0％而被判定为无效，伴随治疗组的六个测试对象中的4个因有效率为67％而被判定为有效或更好(其中两个是有效的，两个是非常有效的)。
即，乳铁传递蛋白经观察显示具有增强干扰素的治疗效果的作用。
另外，这个测试的效果还表明伴随使用乳铁传递蛋白和干扰素在治疗抗干扰素的情况中特别有效。
而且，当伴随治疗测试以与上述相同的方式对两个患有其中感染病毒的类型是基因型2a的HCV(肝炎C病毒)和患有HCV-RNA计数显示小于100KIU/ml的丙型慢性肝炎的病人进行测试时，观察后的结果是对这两个病人非常有效。
接下来，通过实施例更详细地描述了本发明，但是本发明并不限于下述的实施例。
实施例实施例1-制备掺混有牛乳铁传递蛋白的片剂根据下述的方法生产用于治疗慢性病毒性肝炎的具有下述组成的干扰素治疗效果增强剂的片剂。
牛乳铁传递蛋白(Milei) 20.0(％)
粉末化的长双歧杆菌(Morinaga Milk) 15.0乳果糖(Morinaga Milk) 20.0还原的麦芽糖(Towa Kasei Kogyo) 27.6甜味剂(Nikken Chemicals) 15.2润滑剂(Riken Vitamin) 1.8香味剂(Hasegawa Koryo) 0.4将牛乳铁传递蛋白、粉末化的长双歧杆菌、乳果糖、还原的麦芽糖、甜味剂、润滑剂和香味剂的混合物按照一般的方法模制成片以得到片剂。
实施例2-制备掺混有牛乳铁传递蛋白的片剂根据下列描述的方法生产具有下列组成的干扰素治疗效果增强剂的片剂。
牛乳铁传递蛋白(Milei) 40.4(％)乳糖(Morinaga Milk)18.5玉米淀粉(Nissei) 30.7硬脂酸镁(Taihei Kagaku Sangyo) 1.4羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin) 9.4在适当地添加牛乳铁传递蛋白、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙的混合物的同时，均匀地混合无菌的纯化的水，然后在50℃干燥3小时，在硬脂酸镁中混合以得到干燥的产品，接下来根据一般的方法形成片以得到片剂。
实施例3-制备掺混有牛乳铁传递蛋白的糖浆根据下列描述的方法生产具有下列组成的干扰素治疗效果增强剂的糖浆。
牛乳铁传递蛋白(Milei) 8.0(％)果糖-葡萄糖溶液(Sansho Kogyo) 12.4柠檬酸(Ueno Seiyaku)0.2柠檬酸钠(Maruzen Seiyaku) 0.2羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin) 0.2纯化的水(Otsuka Seiyaku)79.0实施例4-制备牛乳铁传递蛋白胶囊以下述方式生产干扰素治疗效果增强剂的胶囊将600克的乳糖(Wako Pure Chemical Industries)、400克的玉米淀粉(Nissei Seifun)、400克的结晶纤维素(Wako Pure Chemical Industries)和600克的牛乳铁传递蛋白(Milei)用50目(mesh)的筛(Yamato Kagaku)选择大小，转移到0.5毫米厚的聚乙烯袋中，通过倒转混合，然后将上述粉末使用完全自动的胶囊填入机(Cesere Pedini，压制型)填入到胶囊(Japan Elanco；No.1明胶胶囊，Op.Yellow No.6 body，空重75毫克)中，得到275mg的含量，最后得到7000个包含82mg乳铁传递蛋白的胶囊。
实施例5-制备人乳铁传递蛋白粉剂(power)以下述方式生产干扰素治疗效果增强剂的粉剂将经6号筛(Iuchi Seieido)预先选择大小的100g人乳铁传递蛋白(Milei)和500g乳糖(Morinaga Milk)在臼(mortar)中混合，然后再混合经5号筛(IuchiSeieido)预先选择大小的400g乳糖(Morinaga Milk)，接下来将整个量用5号筛(Iuchi Seieido)筛选，用包装机(Tokyo Shokai；OMP-90A)包装到独立的每个包装含5g的包装中，以得到200个10％人乳铁传递蛋白粉剂包装。
如以上所详细描述的，本发明显示具有下述效果，并且能够被用在药品、健康食品等领域中。
(1)由于本发明包含来源于奶和其它食物的蛋白作为其主要成分，所以其具有经济价值，并且即使是在连续地摄取很长时间后，也几乎没有任何副作用。
(2)本发明具有在治疗例如慢性病毒性肝炎的各种疾病中，具有增强干扰素的有效性的作用。
(3)本发明在对患有抗干扰素的丙型慢性肝炎的病人的治疗中非常有效。
权利要求
1.干扰素治疗效果增强剂，包含乳铁传递蛋白作为其活性成分。
2.用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂，包含乳铁传递蛋白作为其活性成分。
3.乳铁传递蛋白在制备干扰素治疗效果增强剂中的用途。
4.乳铁传递蛋白在制备用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂中的用途。
5.药物组合物，包含干扰素和乳铁传递蛋白作为其活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗乙型慢性肝炎的组合物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗丙型慢性肝炎的组合物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗肾癌的组合物。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗多发性骨髓瘤的组合物。
10.一种治疗疾病的方法，包括给服权利要求5所述的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了用于增强干扰素治疗效果的包含乳铁传递蛋白作为活性成分的制剂；乳铁传递蛋白在生产增强干扰素的治疗效果的制剂中的用途；包含干扰素和乳铁传递蛋白作为活性成分的药物；以及特征为包括给服这些药物的治疗疾病的方法。用于增强干扰素治疗效果的上述制剂和药物能够增强干扰素对各种疾病的治疗效果，而没有任何副作用。
文档编号A61P43/00GK1596123SQ0181960
公开日2005年3月16日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年11月29日
发明者田中克明, 早泽宏纪, 寺口进, 山内恒治 申请人:森永乳业株式会社
背景技术：
发明领域本发明涉及包含乳铁传递蛋白(interferon)作为其活性成分的干扰素治疗效果增强剂(interferon therapeutic effect enhancer)。更具体地，本发明涉及增强对各种疾病的干扰素治疗的功效的制剂，该制剂具有活性成分金属不饱和的乳铁传递蛋白、金属饱和的乳铁传递蛋白或去铁乳铁传递蛋白(apolactoferrin)(下文中这些被统称为乳铁传递蛋白)。而且，本发明还涉及上述乳铁传递蛋白的用途、具有干扰素、乳铁传递蛋白作为其活性成分的药物组合物以及使用上述药物组合物的疾病治疗方法。
相关技术的描述干扰素被广泛用于治疗如乙型慢性肝炎(chronic hepatitis type B)、丙型慢性肝炎(chronic hepatitis type C)、肾癌(kidney cancer)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的疾病。但是，它的功效并不总是那么高，特别是在显示具有高的病毒计数时，观察到干扰素抗性，结果产生了治疗效果不充分的问题。例如干扰素α2b抗丙型慢性肝炎的最高有效率仅为29.8％，而其抗多发性骨髓瘤的最高有效率仅为20.8％(日本药物信息中心，2000年版，“日本药品和药物”，275页，Yakugyo Jiho Co.，Ltd.，1999)。
在考虑了上述情况之后，本发明的目的是提供价格低廉的抗各种疾病而不引起不利的副作用的干扰素治疗效果增强剂，上述增强剂作为活性成分的用途，具有作为活性成分的上述增强剂和干扰素的药物组合物，以及使用上述药物组合物的治疗方法。
对增强干扰素的功效的药物进行了大量研究之后，结果是本发明的发明人将他们的注意力集中在乳铁传递蛋白上。
乳铁传递蛋白是泪水、唾液、周围血液和母乳等中所含的无害的、天然存在的结合铁的蛋白质(每分子能够结合两个铁离子)。牛乳铁传递蛋白的分子量为86000，而人乳铁传递蛋白的分子量为88000(Kazutomo Imabori andTamio Yamakawa，ed.，“Dictionary of Biochemistry”，第二版，1390页，TokyoKagaku Dojin Co.，Ltd.，1990)。
已有报道乳铁传递蛋白具有针对有害微生物如大肠杆菌(Escherichiacoli)，假丝酵母属(Candida species)和Chlostridium species的抗微生物作用(Journal of Pediatrics，Vol.94，page 1，1979)，对于固定人类和动物肠道中的有用的细菌如双歧乳杆菌(Lactobacillus bifidus)和乳酸杆菌(bacillus)有效果(日本专利号2532911)，是双歧乳杆菌生长因子(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 2-225419)，具有体外对肝炎C病毒的抗病毒作用(NoriyukiKatoh，ed.，“Hepatitis C Virus”，IPC Co.，Ltd.，page 101，2000)，并且在口服乳铁传递蛋白之后具有对丙型慢性肝炎的临床治疗效果(Bio Industry，Vol.17，page 45，2000)。
但是，这些治疗效果仅限于那些病毒计数低的情况(case)，在抗干扰素的病毒计数高的情况中观察不到效果(Japanese Journal of Cancer Research，Vol.90，page 367，1999)。
而且，乳铁传递蛋白还被公开作为乳蛋白质，其具有各种作用如免疫活化作用(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 7-179355)，细胞生长作用(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 6-48955)，抗肿瘤作用(Cancer Research，Vol.54，page 2310，1994)，作为用于疾病治疗剂的抗风湿药剂的作用(日本未审查专利申请，第一次公开号为Hei 5-186368)以及作为抗药物引发的慢性肝疾病的肝功能改良剂(ameliorant)(WO 00/06192)。
但是，不知道乳铁传递蛋白在治疗各种疾病如慢性病毒性肝炎中是否具有增强干扰素的作用，现有文献中没有任何这方面的报道。
发明内容
本发明的发明者发现给药乳铁传递蛋白相对于没有给药乳铁传递蛋白，显著地增强了干扰素抗各种疾病的治疗效果，由此完成了本发明。具体地，如上文所述，意外地发现伴随使用干扰素和乳铁传递蛋白经观察增强了与治疗效果低相关的病毒性疾病或乳铁传递蛋白单独使用时具有高的病毒计数的抗干扰素的疾病的治疗效果。
为了解决上述问题的本发明的第一个方面是包含乳铁传递蛋白作为其活性成分的干扰素治疗效果增强剂。
另外，为了解决上述问题的本发明的第二个方面是用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂，其中包含乳铁传递蛋白作为其活性成分。
另外，为了解决上述问题的本发明的第三个方面是乳铁传递蛋白在生产干扰素治疗效果增强剂中的用途。
另外，为了解决上述问题的本发明的第四个方面是乳铁传递蛋白在生产用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂中的用途。
另外，为了解决上述问题的本发明的第五个方面是具有干扰素和乳铁传递蛋白作为其活性成分的药物组合物。该药物组合物的优选的方式是用于治疗乙型慢性肝炎、丙型慢性肝炎、肾癌和多发性骨髓瘤的形式。
另外，为了解决上述问题的本发明的第六个方面是疾病治疗方法，该方法包括给服所述药物组合物。
具体实施例方式
下面对本发明进行了详细的描述。
用作本发明活性成分的乳铁传递蛋白可以是市场上能够买到的产品或者是通过常规的方法如离子交换色谱法从哺乳动物(包括人、母牛(cow)、水牛、马、山羊和绵羊)的初乳、过渡乳(transitional milk)、成熟乳(mature milk)或它们的加工产品中以脱脂乳或乳清等形式分离出的乳铁传递蛋白。而且，它们也可以是去铁乳铁传递蛋白(其中铁已经从乳铁传递蛋白中通过普通的方法除去)，金属不饱和的乳铁传递蛋白或金属饱和的乳铁传递蛋白(其中部分或全部的金属如铁、铜、锌或锰都与去铁乳铁传递蛋白螯合)。
另外，尽管天然存在的人乳铁传递蛋白能够大量生产，但是由重组DNA技术得到的重组奶牛(转基因奶牛)或重组真菌(fungi)生产的人乳铁传递蛋白也能够用在本发明中。
本发明的干扰素治疗效果增强剂是通过将乳铁传递蛋白和其它组分掺混并根据各种已知方法制备的各种形式而给服的。制剂的具体实例包括片剂(包括糖衣片剂、包衣片剂和口腔含化片剂)、粉剂、胶囊(包括软胶囊)、颗粒剂(包括包衣的颗粒剂)、丸剂(pill)、含片、液体类以及它们的药用缓释制剂、口服制剂、肠制剂和注射剂。
上述制剂是以结合有药用载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等的药物组合物形式以已知的药物生产方法而制备的。
用于这些制剂中的载体和赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、土豆淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、甘草粉(licorice powder)和龙胆粉(gentiana powder)。此外，粘合剂的实例包括淀粉、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。
此外，崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、粉末化的明胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠和藻酸钠。
另外，润滑剂的实例包括硬脂酸镁、氢化植物油和聚乙二醇，而着色剂的实例包括可以被允许加到药物中的Red Dye No.2、Yellow Dye No.2和Blue Dye No.1。
片剂和颗粒剂也可以用下列物质包衣蔗糖、羟丙基纤维素、紫胶(shellac)、明胶、山梨醇、甘油、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯聚合物等。
本发明的干扰素治疗效果增强剂优选每1g药物组合物包含至少1mg的乳铁传递蛋白作为其活性成分，并且尽管其可以根据年龄、症状等调整，但是剂量优选是20mg-15g，特别优选是100mg-10g，每天以至少1mg每1kg人体重的量给服。
并且，对于本发明的干扰素治疗效果增强剂的形式没有特别的限制，包括由特殊的健康食物(special health food)所代表的食物和饮料(drink)形式的产品。
另外，本发明的干扰素治疗效果增强剂的给服时间可以是在干扰素治疗开始之前、同时或之后。
效率被本发明的干扰素治疗效果增强剂提高的干扰素(IFN)可以是天然存在的干扰素α、干扰素β或基因重组干扰素α2a或干扰素α2b或它们的制剂中的任何干扰素。
尽管给服本发明的干扰素治疗效果增强剂的目标疾病可以是乙型慢性肝炎、丙型慢性肝炎、肾癌、多发性骨髓瘤等，对于这些疾病干扰素被认为有治疗效果，特别是考虑到现代社会中慢性病毒性肝炎在所有这些疾病中的高流行性，最有效地是被清楚地描述为本发明的第二个方面的使用本发明的干扰素治疗效果增强剂治疗慢性病毒性肝炎(chronic viral hepatitis)。
另外，由于本发明的干扰素治疗效果增强剂对干扰素抗性的病毒性疾病(interferon-resistant viral diseases)非常有效，所以优选选择干扰素抗性的丙型慢性肝炎(更具体地，其中感染病毒为基因型1b的HCV(肝炎C病毒)的丙型慢性肝炎，或其中HCV-RNA的量表示至少为100KIU/ml的高病毒计数的丙型慢性肝炎)作为用于给服的目标疾病。
此外，本发明的药物组合物可以同时包含干扰素和乳铁传递蛋白作为它们的活性成分。所述药物组合物优选用于乙型慢性肝炎、丙型慢性肝炎、肾癌和多发性骨髓瘤。由于本发明的药物组合物对于干扰素抗性的病毒性疾病特别有效，所以优选选择干扰素抗性的丙型慢性肝炎(更具体地，感染病毒为基因型1b的HCV(肝炎C病毒)的丙型慢性肝炎，或其中HCV-RNA的量表示至少为100KIU/ml的高病毒计数的丙型慢性肝炎)作为用于给服的目标疾病。
本发明的药物组合物优选每1g药物组合物包含至少1mg乳铁传递蛋白形式的活性成分，并且尽管其可以根据年龄、症状等调整，但是剂量优选是20mg-15g，特别优选是100mg-10g，每天以至少1mg每1kg人体重的量给服。
本发明的药物组合物能够与干扰素、乳铁传递蛋白和其它成分掺混，并且能够使用类似于干扰素治疗效果增强剂的方法以各种形式制备。
接下来，下面通过结合测试实施例而提供了对本发明更详细的解释。
测试实施例1该测试是为了研究乳铁传递蛋白对干扰素的治疗效果的增强作用而进行的。
(1)样品制备使用乳铁传递蛋白(Morinaga Milk Industry Co.，Ltd.)作为测试样品。
(2)测试对象测试对象由总共12个患有其中感染病毒的类型是基因型为1b的HCV(肝炎C病毒)的丙型慢性肝炎和其中HCV-RNA的量显示病毒计数至少为100KIU/ml的丙型慢性肝炎的病人，他们被任意地分成两组，其中6个人只进行干扰素治疗，另外6个人是进行干扰素和乳铁传递蛋白伴随治疗。
(3)测试方法两组都每天给服10,000,000单位的α-干扰素，持续两周，然后以每星期3次的频率同样进行给服，共进行24周。
另外，只对伴随治疗的测试对象在给服干扰素的过程中和之后每天口服1.8g乳铁传递蛋白，持续6个月。
在开始给服之后随着时间的进行收集血样，测量血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(简称为GPT)量以及血液病毒量。
在这些结果的基础上，对上述两组的治疗效果进行比较研究。而且，在完成干扰素治疗后6个月时病毒被根除的并且肝功能(GPT值)已达到标准的测试对象被判定具有非常有效的治疗效果，而在干扰素治疗期间已经检测不出病毒但是在完成干扰素治疗后6个月时能够检测出病毒，而GPT值已达到标准的测试对象被判定是有治疗效果的。其它的测试对象被判定为没有治疗效果。
(4)测试结果通过乳铁传递蛋白的干扰素治疗效果的增强作用描述如下。
每个治疗组的有效率是这样的相比于所有六个仅用干扰素治疗的测试对象因有效率为0％而被判定为无效，伴随治疗组的六个测试对象中的4个因有效率为67％而被判定为有效或更好(其中两个是有效的，两个是非常有效的)。
即，乳铁传递蛋白经观察显示具有增强干扰素的治疗效果的作用。
另外，这个测试的效果还表明伴随使用乳铁传递蛋白和干扰素在治疗抗干扰素的情况中特别有效。
而且，当伴随治疗测试以与上述相同的方式对两个患有其中感染病毒的类型是基因型2a的HCV(肝炎C病毒)和患有HCV-RNA计数显示小于100KIU/ml的丙型慢性肝炎的病人进行测试时，观察后的结果是对这两个病人非常有效。
接下来，通过实施例更详细地描述了本发明，但是本发明并不限于下述的实施例。
实施例实施例1-制备掺混有牛乳铁传递蛋白的片剂根据下述的方法生产用于治疗慢性病毒性肝炎的具有下述组成的干扰素治疗效果增强剂的片剂。
牛乳铁传递蛋白(Milei) 20.0(％)
粉末化的长双歧杆菌(Morinaga Milk) 15.0乳果糖(Morinaga Milk) 20.0还原的麦芽糖(Towa Kasei Kogyo) 27.6甜味剂(Nikken Chemicals) 15.2润滑剂(Riken Vitamin) 1.8香味剂(Hasegawa Koryo) 0.4将牛乳铁传递蛋白、粉末化的长双歧杆菌、乳果糖、还原的麦芽糖、甜味剂、润滑剂和香味剂的混合物按照一般的方法模制成片以得到片剂。
实施例2-制备掺混有牛乳铁传递蛋白的片剂根据下列描述的方法生产具有下列组成的干扰素治疗效果增强剂的片剂。
牛乳铁传递蛋白(Milei) 40.4(％)乳糖(Morinaga Milk)18.5玉米淀粉(Nissei) 30.7硬脂酸镁(Taihei Kagaku Sangyo) 1.4羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin) 9.4在适当地添加牛乳铁传递蛋白、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙的混合物的同时，均匀地混合无菌的纯化的水，然后在50℃干燥3小时，在硬脂酸镁中混合以得到干燥的产品，接下来根据一般的方法形成片以得到片剂。
实施例3-制备掺混有牛乳铁传递蛋白的糖浆根据下列描述的方法生产具有下列组成的干扰素治疗效果增强剂的糖浆。
牛乳铁传递蛋白(Milei) 8.0(％)果糖-葡萄糖溶液(Sansho Kogyo) 12.4柠檬酸(Ueno Seiyaku)0.2柠檬酸钠(Maruzen Seiyaku) 0.2羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin) 0.2纯化的水(Otsuka Seiyaku)79.0实施例4-制备牛乳铁传递蛋白胶囊以下述方式生产干扰素治疗效果增强剂的胶囊将600克的乳糖(Wako Pure Chemical Industries)、400克的玉米淀粉(Nissei Seifun)、400克的结晶纤维素(Wako Pure Chemical Industries)和600克的牛乳铁传递蛋白(Milei)用50目(mesh)的筛(Yamato Kagaku)选择大小，转移到0.5毫米厚的聚乙烯袋中，通过倒转混合，然后将上述粉末使用完全自动的胶囊填入机(Cesere Pedini，压制型)填入到胶囊(Japan Elanco；No.1明胶胶囊，Op.Yellow No.6 body，空重75毫克)中，得到275mg的含量，最后得到7000个包含82mg乳铁传递蛋白的胶囊。
实施例5-制备人乳铁传递蛋白粉剂(power)以下述方式生产干扰素治疗效果增强剂的粉剂将经6号筛(Iuchi Seieido)预先选择大小的100g人乳铁传递蛋白(Milei)和500g乳糖(Morinaga Milk)在臼(mortar)中混合，然后再混合经5号筛(IuchiSeieido)预先选择大小的400g乳糖(Morinaga Milk)，接下来将整个量用5号筛(Iuchi Seieido)筛选，用包装机(Tokyo Shokai；OMP-90A)包装到独立的每个包装含5g的包装中，以得到200个10％人乳铁传递蛋白粉剂包装。
如以上所详细描述的，本发明显示具有下述效果，并且能够被用在药品、健康食品等领域中。
(1)由于本发明包含来源于奶和其它食物的蛋白作为其主要成分，所以其具有经济价值，并且即使是在连续地摄取很长时间后，也几乎没有任何副作用。
(2)本发明具有在治疗例如慢性病毒性肝炎的各种疾病中，具有增强干扰素的有效性的作用。
(3)本发明在对患有抗干扰素的丙型慢性肝炎的病人的治疗中非常有效。
权利要求
1.干扰素治疗效果增强剂，包含乳铁传递蛋白作为其活性成分。
2.用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂，包含乳铁传递蛋白作为其活性成分。
3.乳铁传递蛋白在制备干扰素治疗效果增强剂中的用途。
4.乳铁传递蛋白在制备用于治疗慢性病毒性肝炎的干扰素治疗效果增强剂中的用途。
5.药物组合物，包含干扰素和乳铁传递蛋白作为其活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗乙型慢性肝炎的组合物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗丙型慢性肝炎的组合物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗肾癌的组合物。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，该组合物为用于治疗多发性骨髓瘤的组合物。
10.一种治疗疾病的方法，包括给服权利要求5所述的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了用于增强干扰素治疗效果的包含乳铁传递蛋白作为活性成分的制剂；乳铁传递蛋白在生产增强干扰素的治疗效果的制剂中的用途；包含干扰素和乳铁传递蛋白作为活性成分的药物；以及特征为包括给服这些药物的治疗疾病的方法。用于增强干扰素治疗效果的上述制剂和药物能够增强干扰素对各种疾病的治疗效果，而没有任何副作用。
文档编号A61P43/00GK1596123SQ0181960
公开日2005年3月16日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年11月29日
发明者田中克明, 早泽宏纪, 寺口进, 山内恒治 申请人:森永乳业株式会社
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