粉末形式生物可吸收聚酯的制备方法
粉末形式生物可吸收聚酯的制备方法
【专利说明】粉末形式生物可吸收聚酯的制备方法
【背景技术】
[0001] US5007923描述了无定形丙交酯/乙交酯和二氧杂环己酮的结晶共聚酯。
[0002] US6706854描述了通过本体聚合制备可吸收聚酯的方法。
[0003] US2010/0137550A1描述了用于清洁吸收性或可吸收聚酯的方法和装置。用于纯化 可吸收聚酯的方法包括如下步骤:将所述可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶 液，在湍流剪切场中的高剪切力的作用下使所述聚合物溶液与第二溶剂密切接触以形成聚 合物悬浮液，其中所述第二溶剂是所述可吸收聚酯的非溶剂并且与所述第一溶剂是可无限 混溶的，将所述聚合物悬浮液传送到旋转的圆筒状筛体上或其中，并干燥所述聚合物团料 (mass)〇
【发明内容】
[0004] 问题和解决方案
[0005] 本领域中公知生物可吸收聚酯用于制备生物可降解的含药物活性成分的剂型，该 剂型适合于在人体中或动物体中原位缓释应用。生物可吸收聚酯还用于制备生物可降解外 科制品，例如丝线、棒、支架或假体。控释制品或医疗装置的制备通常需要通常以粉末形式 给药的特定规格的生物可吸收聚酯原料。尽管已知多种制备生物可吸收聚酯的方法，但经 常难以符合特定规格。一般的问题是，在干燥工艺期间在所述材料中形成微细孔，这可能是 由水蒸发引起的。这些孔在进一步加工中是不希望的。发明人在此描述了如请求保护的用 于制备生物可吸收聚酯的方法，其中在粉末材料中微细孔的形成被显著降低。这是有益的， 因为所述生物可吸收聚酯例如通过注塑成为外科手术制品（例如支架或其它可植入制品） 的进一步加工的重现性和可靠性变得更好。在生产方法中不符合规格的制品的量可被降 低。
[0006] 定义和分析方法
[0007] 堆密度/振实密度
[0008] 堆密度/振实密度的测定是根据美国药典36(USP)第〈616>章和欧洲药典（EP)第 2.9.15章进行的。影响粉末的堆积性能的颗粒间相互作用也是妨碍粉末流动的相互作用， 所述堆密度和振实密度的比较可以给出在给定粉末中这些相互作用的相对重要性的量度。 "倾倒时"或被动填充到测量容器中的粉末的堆密度。所述振实密度是通常在装置中，在"向 下轻敲"后获得的极限密度，所述装置将含有所述粉末的体积测量圆筒提升和下降固定的 距离。
[0009] 堆密度
[0010] 堆密度是通过测量已知质量的粉末样品的体积测定的，所述粉末样品已经在没有 附聚物的情况下通入到刻度量筒中（方法I)或穿过体积测量设备通入到盖子(cap)中（方法 II)。为了所描述的本发明的目的，只利用方法I进行堆密度测定。
[0011] 振实密度
[0012]振实密度是通过机械振实含有粉末样品的测量圆筒获得的。在观察初始体积后， 将所述圆筒进行机械振实，并读取体积读数，直到仅观察到小的体积变化。所述机械振实是 通过将所述圆筒提升并使其在其自身重量下下降指定距离而实现的。
[0013]比表面积
[0014] 比表面积的测定优选根据美国药典36(USP)第〈846>章和欧洲药典7.0(EP)第 2.9.26章进行。比表面积是利用比表面积检测仪(例如9皿11丨3〇111'〇1116 1'1〇￥3 200〇6 1^1')测 定的。
[0015] 特性粘度(IV)
[0016]特性粘度的测定优选在型号0c的乌氏粘度计中，在25±0.1°C下，用溶解在氯仿中 的0.1 %样品浓度进行。
[0017]水含量测定
[0018] 水含量可以通过卡尔费休(Karl Fischer)法而用库仑法测定或通过干燥法失重 而用重力分析法测定。
[0019] 卡尔费休法/库仑滴定
[0020] 水含量的测定可根据美国药典36(USP)第〈921>章方法Ic和欧洲药典7.0(EP)第 2.5.32章进行。卡尔费休(KF)反应用于水的库仑法测定。然而，碘并不以滴定液的形式加 入，而是通过阳极氧化在含碘溶液中产生。在KF烘箱法中，将测试物质在紧密密封的容器中 于烘箱中加热。将从所述样品中驱出的水借助于干燥氮气流转运到滴定池中；在那里其通 常通过库仑KF滴定进行测定。作为参比，使用标准乳糖样品。由于所述样品自身保留在所述 容器中，并且只有所述水进入所述滴定池，因此二次反应和基质效应可以被排除。
[0021] 重量分析法/干燥失重(L0D)
[0022]水含量可根据美国药典36(USP)第〈921>章方法III和化学品的程序-如在制备所 述化学品的单个专论中指导的那样如在干燥失重(L0D)〈731>下指导的那样进行测定以及 根据欧洲药典7.0(ΕΡ)第2.2.32章进行测定。然而，该方法的缺点是其不仅测定所述样品中 的水含量，而且还测定所述样品中的其它挥发性成分。
[0023] 颗粒尺寸分布
[0024] 颗粒尺寸可通过光衍射(激光散射)或通过图像分析测定。
[0025] 比表面积
[0026]比表面积优选根据美国药典36〇^?)第〈846>章和欧洲药典7.0"？)第2.9.26章测 定。比表面积是利用比表面积检测仪(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定的。使用静 态容积法(方法II)，利用多点和单点测定测量所述比表面积。在所述测量之前，将所述样品 在20°C下脱气，并施加真空。
[0027] 特性粘度IV
[0028]特性粘度（IV)优选在型号0c的乌氏粘度计中，在25±0.1 °C下，用溶解在氯仿中的 0.1%样品浓度进行测定。
[0029]玻璃化转变温度
[0030] 不同的玻璃化转变温度优选根据美国药典36(USP)第〈891>章，欧洲药典7.0(ΕΡ) 第2·2·34章和根据DIN 53765:1994-03(D)测定。
[0031] Tg =玻璃化转变温度 [0032] TgQ =玻璃化转变起始温度
[0033] T|0=玻璃化转变外推起始温度
[0034] TgE =玻璃化转变终止温度
[0035] 玻璃化转变外推终止温度
[0036] 生物可吸收聚酯的玻璃化转变温度
[0037] 表1总结了大量广泛应用的可以商标RESOMEII?商购获得的聚（D，L-丙交 酯)和聚(D，L_丙交酯-共聚-乙交酯）型的生物可吸收聚酯的不同的玻璃化转变温度。
[0038]
[0040]在本发明意义上的生物可吸收聚酯优选是乳酸聚合物或从广义上讲基于乳酸的 聚合物，例如基于例如如下物质的均聚物或共聚物:丙交酯(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交 酯、内消旋丙交酯）、乙交酯、ε_己内酯、二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、S-戊内酯、γ-丁内 酯和类似的可聚合杂环化物。这些聚合物可以由在聚合物链中的一种或者多种不同的单体 模块(例如乙二醇)组成。生物可吸收聚酯是广泛用于生产生物可吸收外科植入物以及用作 用于配制肠胃外释放系统的药物载体的原料。
[0041 ] 所述生物可吸收聚酯可以是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳 酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己内酯三元共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚 二氧杂环己酮或乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物，或者上述聚合物的任何共混物。
[0042] 上述生物可吸收聚酯优选选自由选自a)至1)的单体组分或单体组分混合物合成 的乳酸聚合物或共聚物：
[0043] a)D_ 和 L-丙交酯，
[0044] b)L_丙交酯和乙交酯，
[0045] c)D，L_丙交酯和乙交酯，
[0046] d)L_丙交酯和ε-己内酯，
[0047] e)L_丙交酯和二氧杂环己酮，
[0048] f)L_丙交酯和三亚甲基碳酸酯，
[0049] g)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L-丙交酯，
[0050] h)L_ 丙交酯，
[0051 ] i)DL_ 丙交酯，
[0052] j)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L_丙交酯和ε-己内酯的统计分布单体 单元，
[0053] k)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L_丙交酯和二氧杂环己酮的统计分布 单体单元，
[0054] 1)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L_丙交酯和三亚甲基碳酸酯的统计分 布单体单元。
[0055]这些种类的乳酸聚合物或共聚物是生物可降解的聚酯聚合物，并且是本领域中公 知的，例如从EP1468035、US6706854、W02007/009919A2、EP1907023A、EP2263707A、 EP2147036、EP0427185或US5610266中公知的。取决于生产方法，所述聚合物可能具有不同 的端基，例如酯或酸端基。
[0056]优选地，所述生物可吸收聚酯是聚(D，L_丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物，其优选具 有的特性粘度 IV为 0.1-2 ·0,0· 12-1.2，0· 14-1.0，0· 16-0.44,0· 16-0.24[dL/g]。
[0057] 优选的生物可吸收聚酯是聚（D，L_丙交酯-共聚-乙交酯）共聚物，其中在所述聚 (D，L-丙交酯-共聚-乙交酯）共聚物中D，L-丙交酯对乙交酯的比例为80:20至20 :80,70:30 至 30:70，60:40 至40:60 重量份。
[0058] 优选的生物可吸收聚酯是;RESOMER?RG 502或:RESOMER?RG 502H，它 们是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯/50: 50)共聚物，其具有的特性粘度IV为0.16-0.44或 0.16-0.24[dL/g]。
[0059] 在"生物可吸收聚酯"中的术语"生物可吸收"意思是指所述聚酯(其优选是基于乳 酸(lactid acid)的聚合物)在植入或注入到人体或动物体内与体液接触后，在缓慢水解反 应中分解成低聚物。水解终产物，例如乳酸或乙醇酸，被代谢成二氧化碳和水。术语"生物可 吸收聚酯"的经常使用的其它可交换表述是"可吸收聚酯"、"生物可降解聚酯"或"吸收性 (adsorptive)聚酯"。
[0060] 发明详述
[0061] 本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有的堆密度为 0.3g/ml或更高，0.35g/ml或更高，0.4g/ml或更高，0.45g/ml或更高，0.5g/ml或更高，优选 0.3至0.75,0.35至0.65,0.4至0.6,0.4-0.45,0.5-0.6。
[0062] 本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有的振实 密度为 0.48/1111或更高，0.58/1111或更高，优选0.4至0.75,0.45至0.65,0.5至0.55,0.55-0.7。
[0063] 本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有的比表面积为 2 · 0m2/g 或更小，1 · 5m2/g 或更小，1 · 0m2/g 或更小，0 · 01 - 2m2/g，0 · 1 - lm2/g。
[0064]所述方法包括步骤a至g
[0065] 步骤 a:
[0066] 将生物可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液，所述第一溶剂优选有机 溶剂，例如己烷或丙酮。
[0067] 步骤 b:
[0068] 将得自步骤a的聚合物溶液与第二溶剂接触，该第二溶剂是所述生物可吸收聚酯 的非溶剂，并且其包含水，优选主要包含水，以导致所述生物可吸收聚酯以湿聚合物团料的 形式沉淀。过量的第二溶剂的大部分可以通过过滤移除。在过滤后，留下湿的或含水的聚合 物团料。所述聚合物团料可以仍表现出约50重量％或更高，60重量％或更高，70重量％或更 高，80重量％或更高，90重量％或更高，50-90重量％，60-80重量％(w/w)的水残留含量。所 述湿聚合物团料通常具有的形式为团块、凝块或小块。术语"包含水"或"主要包含水"意于 指所述第二溶剂要么是100%的水，要么是大于50%，大于60%，大于70%，大于80%或大于 90 %的水与水溶性溶剂的混合物，所述水溶性溶剂例如是乙醇或异丙醇。优选所述第二溶 剂是水。
[0069] 步骤 c:
[0070] 在步骤c中，将所述湿聚合物团料预干燥至一定稠度，该稠度使得可以在步骤d中 粉碎所述聚合物团料。所述湿聚合物团料因此在低于所述生物可吸收聚酯的T gQ的温度下， 优选在15°C直至低于所述Tg〇的范围内，优选在18_36°C的范围内的温度下干燥。所述干燥温 度涉及产品温度，其在此等同于所谓的产品床温度。在步骤c之前，所述聚合物团料可表现 出约50重量％或更高，60重量％或更高，70重量％或更高，80重量％或更高，90重量％或更 高，50重量％或更高直至90重量％，60-80重量％的水残留含量。在步骤c中，将所述湿聚合 物团料(其可以是团块、凝块、附聚物或小块的形式)或多或少不规则地从外部干燥，同时在 内部保留更多的水分。然而这足以在可能在步骤d)中将所述聚合物团料打碎成颗粒的程度 上改变形态。
[0071]允许粉碎所述聚合物团料的稠度可以在所述湿聚合物团料的作为L0D测量的残留 水含量被降低到约30至70、30-60、35-50重量％时获得。
[0072]允许粉碎所述聚合物团料的稠度可以在预干燥30至150、60至120分钟后获得。
[0073] 步骤c优选在流化床干燥设备中进行。在这种情况下，所述干燥温度指所述产品床 温度。
[0074] 步骤 d:
[0075] 将经干燥的聚合物团料粉碎成聚合物颗粒，该聚合物颗粒具有的尺寸低于10mm， 优选低于5mm，低于3mm，低于2mm或为0.5至10,1至5,1.5_4mm。粉碎可以例如通过将所述经 干燥的聚合物团料，手动或利用筛分设备，穿过一个或多个筛进行。通常在此步骤中获得的 颗粒具有不规则形式。所述粉碎的目的是扩大所述表面积，其使得进一步干燥容易。
[0076] 步骤 e:
[0077] 在步骤e中，将得自步骤f的经粉碎的聚合物颗粒在低于所述生物可吸收聚酯的Tg0 的温度下，优选在15°C直至低于所述生物可吸收聚酯的TgQ的范围内的温度下进一步干燥至 残留水含量为1重量％或更低，0.8重量％或更低，0.5-1重量％，大于0.3重量％并最高至1 重量％，大于0.5且最高至1重量％。步骤e可以进行约60至240,优选120至200分钟。
[0078] 步骤 f:
[0079] 后处理或后干燥步骤e被认为对于降低、移除或避免在待在步骤f中制造的生物可 吸收聚酯粉末内的微细孔的形成是必要的。
[0080] 将所述聚合物颗粒在所述生物可吸收聚酯的TgQ至TgE，或更优选TgQ至或最优 选的范围内的温度下进彳亍后处理。所述干燥温度涉及产品温度，其在此等同于 所谓的产品床温度。
[0081 ] 后处理时间可以为在所述后处理温度下的约5至120,10至90分钟，15至60分钟。在 步骤f中，在研磨之前的产品收率可以为75%或更高。优选地，将步骤f中的所述聚合物颗粒 在所述生物可吸收聚酯的至范围内的温度下后处理。在该温度范围内，在研磨之 前的产品收率通常为80%或更高，优选90%或更高，并且所述颗粒形成聚集体的倾向低于 当应用高于1|￡的后处理温度时的情况。高于所述TgE温度的后处理通常导致所述聚合物 颗粒的强烈的凝块或者烧结，其在大多数情况下导致不可接受的终产物。
[0082]在出现较大的生物可吸收聚酯团块、凝块、附聚物或小块的情况下，材料将被排放 并通过1 〇mm，优选5mm，3mm，2mm筛(例如手动或利用筛分设备)进行粒化。
[0083]将步骤f中的所述聚合物颗粒干燥至残留水含量为0.5重量％或更低，小于0.5重 量％，0.45重量％或更低，0.4重量％或更低，0.1-0.4重量％，0.15至0.3重量％。
[0084] 步骤e优选在流化床干燥设备中进行。在这种情况下，所述后处理温度指所述产品 床温度。
[0085] 步骤 g:
[0086] 得自步骤f的颗粒在后处理后已经变得较细，但仍然太不规则，并且因此必须使其 成为更唯一的粉末颗粒的形式。
[0087]将经干燥的聚合物颗粒粉碎成粉末，该粉末优选具有的颗粒尺寸为:d5Q为1至300μ m和dgo为大于30和最高至3000，d5〇为10至100μπι和dgo为大于50和最高至ΙΟΟΟμηι或更低，d5〇为 1至30和dgo为大于30和最高至60μηι。所述dio值优选小于100,小于10,例如1至小于ΙΟμπι。
[0088]粉碎可以通过粉末研磨机，优选喷射研磨机进行，而避免所述生物可吸收聚酯吸 收太多的能量至高于TgQ的温度。所述粉末颗粒通常具有规则的球形。
[0089] 生物可吸收聚酯
[0090] 根据本发明的方法提供粉末形式的生物可吸收聚酯，该粉末优选具有的颗粒尺寸 为：d5〇为1至300μηι和dgo为大于30和最高至3000，d5〇为10至100μπι和dgo为大于50和最高至 ΙΟΟΟμηι或更低，d5〇为1至30和dgo为大于30和最高至60μηι。所述dio值可以小于100，小于10，例 如1至小于l〇ym。优选的生物可吸收聚酯是乳酸（lactid acid)聚合物。
[0091 ] dio值总是低于d5Q值。d5Q值总是低于dgo值。因此此处提及的dio、d5Q和dgo范围在没有 部分地相同、不合逻辑或不合理的情况下允许重叠，因为在颗粒分布的每种情况下，所述d1〇 值低于所述cM直，和所述(W直低于所述cMt。在所述d5Q和d9Q范围重叠的情况下，所述(W直 低于所述cMt。在所述d 1Q、所述d5Q或所述d9Q范围重叠的情况下，所述cM直低于所述(W直和 所述d5Q值低于所述d 9〇值。
[0092] 用途
[0093] 所述生物可吸收聚酯可用于制备生物可吸收含有药物活性成分的剂型，该剂型适 合于在人体或在动物体内原位缓释应用。
[0094] 所述生物可吸收聚酯可用于制备生物可吸收外科制品，例如丝线、棒、支架或假 体。
【具体实施方式】
[0095] 实施例
[0096] 堆密度
[0097] 堆密度根据美国药典36〇^?)第〈616>章和欧洲药典化？)第2.9.15章通过测量已 知质量的粉末样品的体积测定，所述粉末样品已经在没有附聚物的情况下通入到刻度量筒 中（方法I)。
[0098] 向100ml (可读至1mm)圆筒中，在不压缩的情况下，引入50ml至100ml的表观体积， 称重的[M]具有0.1%精度。如果需要，在不压缩的情况下，小心地将所述粉末样品平整化， 并将表观未沉降体积[Vo]读至最近的刻度单位。所述堆密度以克每毫升[g/ml]计由下式计 算：
[0099]
[0100] 振实密度
[0101] 振实密度根据美国药典36〇^?)第〈616>章和欧洲药典化？)第2.9.15章通过机械 振实含有粉末样品的测量圆筒测定。
[0102] 向100ml (可读至1mm)圆筒中，在不压缩的情况下，引入50ml至100ml的表观体积， 称重的[M]具有0.1%精度。如果需要，在不压缩的情况下，小心地将所述粉末样品平整化， 并将表观未沉降体积[Vo]读至最近的刻度单位。
[0103]使用合适的振实密度测试机(例如JV1000;C〇pley公司）将含有所述样品的圆筒通 过将所述圆筒提升并使其在其自身重量作用下下落进行机械振实，所述振实密度测试机提 供在标称速率为250次下落每分钟下3mm± 10 %的固定落程。所述圆筒被初始振实500次，并 将振实体积…一测量至最近的刻度单位。将所述振实重复另外750次，并将振实体积[Vb]测 量至最近的刻度单位。如果差异必须渐增地根据需要重复1250次振实，直到在相继测量之 间的体积差值小于2%。这个最终的振实体积[V振d被考虑用于计算所述振实密度。所述振 实密度以克每毫升[g/ml]计由下式计算：
[0104]
[0105]比表面积
[0106]比表面积的测定根据美国药典36〇^?)第〈846>章和欧洲药典7.0化？)第2.9.26章 进行。比表面积是利用比表面积检测仪(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定的。
[0107] 粉末样品的比表面积通过气体(例如氮气)在所述固体的表面上的物理吸附并计 算对应于在所述表面上的单分子层的吸附的气体的量测定。物理吸附由在所吸附的气体分 子和测试粉末的吸附表面之间的相对弱的力（范德华力)导致。所述测定通常在液氮的温度 下进行。吸附的气体的量可通过体积测定或连续流动程序测量。
[0108] 使用静态容积法(方法II)，利用多点和单点测定而测量所述比表面积。
[0109]在所述测量之前，将所述样品在20°C下脱气，并施加真空。
[0110]颗粒尺寸-/颗粒尺寸分布-测量 [0111]光衍射
[0112] 颗粒尺寸的测定根据美国药典36〇^?)第〈429>章和欧洲药典7.0化？)第2.9.31章 进行。利用激光散射仪(例如Sympatec GmbH公司，配备有R0D0S干燥分散单元的型号HEL0S) 测定所述颗粒尺寸分布。所述激光衍射法基于的现象是，颗粒在所有方向上散射光，其强度 图案取决于颗粒尺寸。在适当浓度下分散在 适当液体或气体中的代表性样品被通常来自激 光器的单色光源的光束穿过。通过多元件检测器测量由所述颗粒在各种角度下散射的光， 并且然后记录与所述散射图案相关的数值用于随后的分析。然后利用适当的光学模型和数 学程序转化所述数字化散射值以产生总体积与形成体积颗粒尺寸分布(例如d 5Q描述了对应 于50%筛下物累计分布的颗粒直径)的尺寸等级的离散数目的比例。
[0113] 将干燥样品通过利用粉末分散机转移到气溶胶中，所述粉末分散机施加用于解附 聚的机械力。所述计量装置向所述分散机进料恒定的样品质量流。所述分散机利用压缩气 体(例如2巴）的能量或与真空的差压(例如90-100毫巴）来分散所述颗粒。所述方法需要的 精确度取决于样品材料的特性(研磨的对非研磨的，结实的对易碎的）。与希望的精确度相 关联地，适当的测量条件通过实验建立。进行代表性样品的至少三重的检测。所述颗粒尺寸 分布参数的可重复性如下所述:对于所述分布的任何中心值(例如中值d 5Q)，差异系数小于 10%。对于远离所述中值的值(例如dio和d9Q)，差异系数不超过15%。在ΙΟμπι的颗粒尺寸之 下，差异系数加倍。
[0114] 颗粒尺寸分布/图像分析
[0115] 另选地，在参考所述光衍射方法进行定性后，将动态图像分析用于所述激光衍射 法。基础概念是干燥分散单元与动态图像分析的组合(Sympatec GmbH公司，配备有R0D0S/L 干燥分散单元的型号QICPIC)。将代表性的样品进行干燥分散，并将颗粒流引导通过图像平 面。由于所述分散，所述颗粒被输送流体彼此分开，并且广泛避免了重叠颗粒。
[0116] 将干燥样品通过利用粉末分散机转移到气溶胶中，所述粉末分散机施加用于解附 聚的机械力。所述计量装置向所述分散机进料恒定的样品质量流。所述分散机利用压缩气 体(例如1巴）的能量或与真空的差压(例如90-100毫巴）来分散所述颗粒。所述方法需要的 精确度取决于样品材料的特性(研磨的对非研磨的，结实的对易碎的）。与希望的精确度相 关联地，适当的测量条件通过实验建立。进行代表性样品的至少三重检测。所述颗粒尺寸分 布参数的可重复性如下所述:对于所述分布的任何中心值（例如中值d 5Q)，差异系数小于 10%。对于远离所述中值的值(例如dio和d9Q)，差异系数不超过15%。在ΙΟμπι的颗粒尺寸之 下，差异系数加倍。
[0117] 使用5-1.705μπι的DIA传感器的量程模块分析所述样品。利用最小的条带(Ferret) 直径和Sympatec QX程序包的"EQPC"模式进行所测量数据的计算。"EPQC"是具有与分析的 颗粒的投影面积相同面积的圆的直径。所述条带直径通常被定义为在垂直于特定测量方向 的两个正切线之间的距离。
[0118] 水含量测定
[0119] a.卡尔费休法/库仑滴定
[0120] 水含量的测定是根据美国药典36(USP)第〈921>章方法Ic和欧洲药典7.0(EP)第 2.5.32章进行的。卡尔费休(KF)反应用于水的库仑法测定。然而，碘并不以滴定液的形式加 入，而是通过阳极氧化在含碘溶液中产生。在KF烘箱法中，将测试物质在紧密密封的容器中 于烘箱中加热。将从所述样品中驱出的水借助于干燥氮气流转运到滴定池中；在那里其通 常通过库仑KF滴定进行测定。作为参比物，使用标准乳糖样品。由于所述样品自身保留在所 述容器中，并且只有所述水进入所述滴定池，因此二次反应和基质效应可以被排除。
[0121]将如下测定参数用于所述库仑KF滴定。空白值进行三重测定。用100-150mg乳糖标 准物(例如Merck，Darmstadt的Apura乳糖标准物，产品号1.12939)测定所述参比物。所述样 品用0.5-0.6mg的量进行双重测定。如果PEG-共聚物被测定为125°C，则将炉温调节至150 °C。将氮气流调节在50-70ml/分钟下。
[0122] 将相应数目的小瓶敞开调理至少10分钟。将用于体系设定和空白值的小瓶进行密 封，之后将所述参比样品称重加到小瓶中并密封。所制备的小瓶不应贮存长于72小时。根据 仪器手册(例如公司Methrom KF-库仑仪756,公司Metrohm KF-具有氮气相接的烘箱样品处 理器，公司Metrohm Dosino 700和公司Metrohm磁力搅拌器728)进行所述样品检测。
[0123] 所述库仑法检测的水含量的分析利用如下方程式：
[0124] 空白值
[0125]
[0126] B =空白值 |>g]
[0127] K =在调理器末端的漂移[yg/min]
[0128] WB =在没有漂移情况下的空白的水质量[yg]
[0129] Z =滴定时间[秒]
[0130] 标准偏差
[0131]
[0132] Ws =乳糖标准物的测定的水含量
[0133] S =供应商证明的水含量乳糖标准物
[0134] 水含量
[0135]
[0136]
[0137] ff=水含量
[0138] Ws =在没有漂移的情况下的空白的水质量[yg]
[0139] Z =滴定时间[秒]
[0140] E =称重的样品[g]
[0141] B =空白值 |>g]
[0142] 平均水含量作为两重测定的平均值进行计算。此处将所述水含量值表示为重量％ (w/w)〇
[0143] &.重量分析/干燥失重(1/?)
[0144] 水含量是根据美国药典36(USP)第〈921>章方法III和化学品的程序-如在制备所 述化学品的单个专论中指导的那样如在干燥失重(L0D)〈731>下指导的那样进行测定以及 根据欧洲药典7.0(ΕΡ)第2.2.32章进行测定的。然而，该方法的缺点是其不仅测定所述样品 中的水含量，而且还测定所述样品中的其它挥发性成分。
[0145] 通过重力分析法进行的水含量检测采用卤素水分分析仪（例如公司Mettler Toledo,型号HG63)进行。这种仪器根据热重分析原理工作。那意味着通过在加热含水样品 的同时检测的重量损失的替代参数分析所述水含量。
[0146] 在所述检测开始时，将所述样品放置在铝碗上，并且考虑所述铝碗的皮重检测所 述样品的净重。如果所述样品显示出大于2mm的平均颗粒尺寸，则应当将所述样品粉碎，然 而，避免所述样品过多能量吸收以避免在所述样品准备过程中的水损失。所需的样品重量 取决于所述重现性的期望偏差。
[0147]
[0148] 然后，将所述样品加热至最高至110°C，并在检测阶段期间利用所述卤素水分分析 仪的卤素加热模块保持在该温度下。所述水分将挥发，并且精密天平将检测样品重量损失。 将所述样品干燥直到观察到恒定质量，如通过样品重量损失小于lmg每50秒（例如公司
[0150] Mettler Toledo，型号HG63;切断标准3)预定的那样。[0149] 所述重量分析检测的水含量的分析利用如下方程式：
[0151]
[0152] MC =挥发性成分的含量[%]
[0153] DC =干燥含量[%]
[0154] mw=湿样品质量[g]
[0155] md =干样品质量[g]
[0156] 此处将所述水含量值表示为重量％ (w/w)
[0157] 特性粘度(IV)
[0158]特性粘度的测定是在型号0c的乌氏粘度计中，在25 ± 0.1°C下，用溶解在氯仿中的 0.1%样品浓度进行的。特性粘度表示相对粘度[nr]的自然对数与聚合物的质量浓度[C]的 比率。与特性粘度同义的量[1^]是对数粘度值。
[0159]
[0160] 将100 ± 5mg样品引入到100ml带刻度的烧瓶中。将该带刻度的烧瓶填充以约9/10 的氯仿并且浸没铁素体搅拌棒。在利用旋转磁场(磁力搅拌器)用所述铁素体搅拌棒搅拌的 同时将所述样品溶解。将所述铁素体搅拌棒的旋转速度关于所述搅拌棒尺寸和样品特性进 行适当调整。预计IV不超过ldl/g的样品搅拌至少6小时，和预计IV等于或大于ldl/g的样品 搅拌至少12小时，以确保所述样品溶解在氯仿中。在各自的搅拌时间后，将所述铁素体搅拌 棒移除，将所述带有刻度的烧瓶用氯仿填充至校准标记并再次将所述搅拌棒浸没。之后，将 所述样品搅拌另外15分钟以确保所述样品的均匀性。
[0161] 为了测定所述乌氏粘度计的下降时间，将经过滤的氯仿引入到洁净并干燥的粘度 计中。由标记指示最大体积(约15ml)。所述下降时间的测定采用三重测定保留时间进行。
[0162] 为了测定样品的保留时间，将已制备并经过滤的样品溶液引入到洁净并干燥的乌 氏粘度计中。三重地进行所述经过滤的样品溶液的测定。预计IV不超过0.24dl/g的样品在 不同的乌氏粘度计中测定(例如2个样品溶液=4个单一测定=4个粘度计）以避免异常值。 将相关的测定的保留时间仪器根据用于DIN-粘度计的"哈根巴赫(Hagenbach)"校正进行校 正(DIN 51562第3部分）。
[0163]
[0164]
[0165] 为了估计所述"哈根巴赫"校正，可利用如下方程式，其具有充分的精确度。
[0166]
[0167]
[0168] t =时间校正[秒]
[0169] Z =平均保留时间[秒]
[0170] K =使用的粘度计的毛细管常数
[0171] C = 5.59576(对于微毛细管 0.2331655)
[0172] TV的计筧，将伸用如下方趕式：
[0173]
[0174] IV =特性粘度[dl/g]
[0175] T =校正的样品保留时间[秒]
[0176] z?a=保留时间样品[秒]
[0177] t?a=时间校正[秒]
[0178] To =校正的溶剂保留时间[秒]
[0179] Ζ?_=保留时间溶剂[sec]
[0180] t麵=时间校正溶剂[秒]
[0181] c =浓度样品溶液
[0182] 玻璃化转变温度/差示扫描量热法(DSC)
[0183] 不同的玻璃化转变温度是根据美国药典36(USP)第〈891>章，欧洲药典7.0(EP)第 2.2.34章和更具体地根据DIN 53765:1994-03(D)测定的。
[0184] DIN 53765:1994-03(D)更详细地定义玻璃化转变温度:玻璃化转变是在无定形或 部分无定形材料内部从硬和相对脆的、冻结态到熔融或更确切地说橡胶态的可逆转变。
[0185] 在所述玻璃 化转变过程中，大量的材料性质，如杨氏模量、比热容和热膨胀系数， 与更低和更高的温度范围相比，显著更快地变化(台阶）。
[0186] 利用差示扫描量热计（例如公司Netzsch;型号DSC 200 PC)测定所述玻璃化转变 温度。将考虑穿孔盖的铝样品盘(例如25/40μ1)涂抹沥青，之后引入约5mg样品。然后将所述 铝盘和盖冷封。在氮气气氛下，在20°C至最高至150°C下开始，用10K/分钟的加热速度引入 第一次加热循环。然后将所述样品在10K/分钟的冷却速度下冷却至-20°C，然后在10K/分钟 的加热速度下开始第二次加热循环直至150°C。在所述第二次加热循环之前的冷却温度应 为低于所预计的玻璃化转变温度50K。所述玻璃化转变温度在第二次加热运行中测定。在第 一次加热循环中可能观察到的峰被认为是松弛峰，并且因此不评价，这些峰在第二次加热 循环中消失。
[0187] 其中发生玻璃化转变的温度范围被定义为玻璃化转变范围。利用玻璃化转变温度 (Tg)表征所述玻璃化转变，在所述玻璃化转变温度(T g)下，达到50 %的比热容变化。为了进 一步表征所述玻璃化转变范围，还定义了如下温度：
[0188] -玻璃化转变起始温度(TgQ)和玻璃化转变外推起始温度（T& )
[0189] -玻璃化转变终止温度(TgE)和玻璃化转变外推终止温度(1? )
[0190] -还定义了玻璃化转变外推起始温度（)和玻璃化转变外推终止温度（)之 间的差AT。
[0191] 酸值
[0192] 酸值的测定利用采用c = 0. lmo 1 /1的四正丁基氢氧化铵(TBAH)溶液的电位滴定通 过动态等当点滴定(DET)进行。在温和搅拌最多30分钟的同时，将所述样品溶解在如下物质 的60ml溶剂混合物中：73体积％氯仿(分析用[p.A.]品质）、13.5体积％二氧杂环己烷(p.A. 品质)和13.5体积％甲醇(p. A.品质）。考虑到最小消耗0.3ml TBAH，对于具有预计的酸值小 于lmg KOH/g的样品而言，将1.5-3g的量引入到溶剂混合物中，并且对于具有预计的酸值大 于lmg KOH/g的样品而言，将1.0-3g的量引入到溶剂混合物中。所述测定通过所述酸质子用 TBAH的电位滴定而在所述溶剂混合物中进行。在测定所述样品溶液之前，双重地测定溶剂 混合物的滴定量和空白值。之后，将至少双重地测定所述样品，并计算平均酸值。
[0193] 酸值的分析利用如下方程式：
[0194] 1ml TBAH溶液（c = 0. lmol/1)等于5.611mg KOH/g样品重量。
[0195]
[0196] SZ =酸值[mg KOH/g]
[0197] VP =消耗 TBAH[ml]
[0198] VBL =空白值的TBAH消耗[ml]
[0199] T = TBAH 滴定量
[0200] Mkoh=KOH摩尔质量（g/mol)
[0201] Ep =样品重量(g)
[0202] 实施例1-4
[0203] 对于实施例1至4,选择聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯）50: 50作为生物可吸收聚合 物，其具有〇. 2的特性粘度和酸端基，（RESGMER? RG 502H)。将该聚合物溶解在丙酮 中（步骤a)，和然后通过添加过量的水进行沉淀以形成湿聚合物团料(步骤b)。将沉淀的聚 合物团料悬浮液进行机械压挤以减少过量的水。所述湿聚合物团料的水含量为约90重 量％。在机械压挤后，将所述湿聚合物团料转移到流化床设备(例如Glatt GPCG 3.1)中。将 所述聚合物团料在所述流化床设备中以恒定引入空气流和产品温度进行预干燥(步骤c)。 在约90分钟后，将经预干燥聚合物团料(具有35-60重量％的11?)通过穿过2_的筛(例如手 动或利用筛分设备)进行粉碎以获得聚合物颗粒(步骤d)。将这些聚合物颗粒在所述流化床 设备中用恒定引入空气流和温度进行干燥直到达到所述L0DS 0.5重量％ (步骤e)。随后，将 实施例1至3的经干燥的聚合物颗粒在所述流化床设备中以恒定引入空气流和产品温度进 行后处理(步骤f)。在对比实施例4的情况下，代替后处理，将步骤e延长。在所述后处理后， 将实施例1至3的聚合物颗粒利用喷射研磨机进行研磨，导致颗粒尺寸分布d5Q为27μηι或更 小，和dgo为57μηι或更小（步骤g)。
[0204] 实施例1至4的生物可吸收聚合物的玻璃化转变温度为：
[0205]
I................................·................................;...............................:................................·................................'
[0206] 表2:干燥步骤e
[0207]
[0208] 表3:后处理（步骤f)
[0209]
[0210] 表4:研磨(步骤g)
[0215] *d97
[0216] 实施例4说明所述后处理步骤f)不能被延长干燥步骤e替代。与实施例1-3相比，得 自实施例4的材料显示低的堆密度和振实密度，这被推测是由在所述聚合物材料中包括微 细孔的更高比例导致的。所述聚合物材料的电子显微镜照片证实了这个假设。
[0217] 贮存稳定性
[0218] 与对比实施例4类似地获得对比实施例5的粉末材料，除了在流动管中而不是流化 床设备中进行所述干燥步骤以及将所述聚合物粉碎成粉末以外。在表5至7中，将所述贮存 稳定性与得自实施例1和3的粉末材料进行比较。
[0219] 表5:对比实施例5的贮存稳定性
[0220]
[0221] 表6:得自实施例1的生物可降解粉末材料的贮存稳定性
[0222]
[0223」表7:得自实施例3的生物可降解粉末材料的贮存稳定性 [0224]
[0225] 表7:
[0226] *)BET表示比表面积(BET法）
[0227] 结果:对比实施例5的粉末材料具有极其高的比表面积并且与得自实施例2和得自 实施例3的粉末材料相比贮存稳定性较差。
【主权项】
1. 制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，该粉末具有 0.3g/ml或更高的堆密度， 〇. 4g/ml或更高的振实密度，和 2.0m2/g或更低的比表面积， 所述方法包括如下步骤： a. 将生物可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液， b. 将所述聚合物溶液与第二溶剂接触，该第二溶剂是所述生物可吸收聚酯的非溶剂， 并且其主要是水以导致所述生物可吸收聚酯以湿聚合物团料的形式沉淀， c. 在低于所述生物可吸收聚酯的TgQ的温度下预干燥所述湿聚合物团料， d. 将经预干燥的聚合物团料粉碎成聚合物颗粒，该聚合物颗粒具有的尺寸低于IOmm， e. 在低于所述生物可吸收聚酯的TgQ下干燥经粉碎的聚合物颗粒至残留水含量为1重 量％或更低， f. 在所述生物可吸收聚酯的TgO至TgE范围内的温度下后处理得自步骤e的聚合物颗粒， g. 将得自步骤f的聚合物颗粒粉碎成粉末，该粉末具有的颗粒尺寸d5Q为1 - 300μηι和d9〇为 大于30并且最高至3000μηι。2. 根据权利要求1的方法，其中在步骤f中将所述聚合物颗粒在所述生物可吸收聚酯的 Tg0至范围内的温度下干燥。3. 根据权利要求1或2的方法，其中将在步骤c中的所述聚合物团料干燥至作为干燥失 重(LOD)测量的残留水含量为30至70重量％。4. 根据权利要求1至3任一项的方法，其中将在步骤f中的所述聚合物颗粒干燥至通过 卡尔费休法测量的残留水含量为0.5重量％或更低。5. 根据权利要求1至4任一项的方法，其中所述步骤c、e或f中的至少一个是在流化床干 燥设备中进行的。6. 根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述生物可吸收聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚 己内酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己内酯三元 共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚二氧杂环己酮或乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物，或者上述聚 合物的任何共混物。7. 根据权利要求1至6任一项的方法，其中所述生物可吸收聚酯是聚（D，L-丙交酯-共 聚-乙交酯)共聚物，其具有的特性粘度为0.1-2.0。8. 根据权利要求7的方法，其中在所述聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物中的D，L-丙交酯对乙交酯的比例为70:30至30:70重量份。9. 以粉末形式的可由根据权利要求1至8任一项的方法获得的生物可吸收聚酯，所述粉 末具有的平均颗粒尺寸d5〇为1-30μηι和d 9Q为大于30-3000μηι，堆密度为低于0.3g/ml或更高， 振实密度为0.4g/ml或更高，和比表面积为2. OmVg或更小。10. 根据权利要求9的生物可吸收聚酯的用途，用于制备生物可吸收的含药物活性成分 的剂型，该剂型适合于在人体中或在动物体中的原位缓释应用。11. 根据权利要求9的生物可吸收聚酯的用途，用于制备生物可吸收外科制品，例如丝 线、棒、支架或假体。
【专利摘要】本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有0.3g/ml或更高的堆密度，0.4g/ml或更高的振实密度，和2.0m2/g或更低的比表面积，所述方法包括如下步骤：a.将生物可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液，b.将所述聚合物溶液与第二溶剂接触，该第二溶剂是所述生物可吸收聚酯的非溶剂，并且其主要是水以导致所述生物可吸收聚酯以湿聚合物团料的形式沉淀，c.在低于所述生物可吸收聚酯的TgO的温度下预干燥所述湿聚合物团料，d.将经预干燥的聚合物团料粉碎成聚合物颗粒，该聚合物颗粒具有的尺寸低于10mm，e.在低于所述生物可吸收聚酯的TgO下干燥经粉碎的聚合物颗粒至残留水含量为1重量％或更低，f.在所述生物可吸收聚酯的TgO至TgE范围内的温度下后处理得自步骤e的聚合物颗粒，g.将得自步骤f的聚合物颗粒粉碎成粉末，该粉末具有的颗粒尺寸d50为1–300μm和d90为大于30并且最高至3000μm。
【IPC分类】C08J3/12, C08J3/14, C08G63/90, C08G63/00, C08L67/04
【公开号】CN105492503
【申请号】CN201380079139
【发明人】H·贝尔, F·霍夫曼, S·施敏克, J·布雷希, I·瓦尔
【申请人】赢创罗姆有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2013年8月29日
【公告号】EP3039058A1, US20160208057, WO2015028060A1
【专利说明】粉末形式生物可吸收聚酯的制备方法
【背景技术】
[0001] US5007923描述了无定形丙交酯/乙交酯和二氧杂环己酮的结晶共聚酯。
[0002] US6706854描述了通过本体聚合制备可吸收聚酯的方法。
[0003] US2010/0137550A1描述了用于清洁吸收性或可吸收聚酯的方法和装置。用于纯化 可吸收聚酯的方法包括如下步骤:将所述可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶 液，在湍流剪切场中的高剪切力的作用下使所述聚合物溶液与第二溶剂密切接触以形成聚 合物悬浮液，其中所述第二溶剂是所述可吸收聚酯的非溶剂并且与所述第一溶剂是可无限 混溶的，将所述聚合物悬浮液传送到旋转的圆筒状筛体上或其中，并干燥所述聚合物团料 (mass)〇
【发明内容】
[0004] 问题和解决方案
[0005] 本领域中公知生物可吸收聚酯用于制备生物可降解的含药物活性成分的剂型，该 剂型适合于在人体中或动物体中原位缓释应用。生物可吸收聚酯还用于制备生物可降解外 科制品，例如丝线、棒、支架或假体。控释制品或医疗装置的制备通常需要通常以粉末形式 给药的特定规格的生物可吸收聚酯原料。尽管已知多种制备生物可吸收聚酯的方法，但经 常难以符合特定规格。一般的问题是，在干燥工艺期间在所述材料中形成微细孔，这可能是 由水蒸发引起的。这些孔在进一步加工中是不希望的。发明人在此描述了如请求保护的用 于制备生物可吸收聚酯的方法，其中在粉末材料中微细孔的形成被显著降低。这是有益的， 因为所述生物可吸收聚酯例如通过注塑成为外科手术制品（例如支架或其它可植入制品） 的进一步加工的重现性和可靠性变得更好。在生产方法中不符合规格的制品的量可被降 低。
[0006] 定义和分析方法
[0007] 堆密度/振实密度
[0008] 堆密度/振实密度的测定是根据美国药典36(USP)第〈616>章和欧洲药典（EP)第 2.9.15章进行的。影响粉末的堆积性能的颗粒间相互作用也是妨碍粉末流动的相互作用， 所述堆密度和振实密度的比较可以给出在给定粉末中这些相互作用的相对重要性的量度。 "倾倒时"或被动填充到测量容器中的粉末的堆密度。所述振实密度是通常在装置中，在"向 下轻敲"后获得的极限密度，所述装置将含有所述粉末的体积测量圆筒提升和下降固定的 距离。
[0009] 堆密度
[0010] 堆密度是通过测量已知质量的粉末样品的体积测定的，所述粉末样品已经在没有 附聚物的情况下通入到刻度量筒中（方法I)或穿过体积测量设备通入到盖子(cap)中（方法 II)。为了所描述的本发明的目的，只利用方法I进行堆密度测定。
[0011] 振实密度
[0012]振实密度是通过机械振实含有粉末样品的测量圆筒获得的。在观察初始体积后， 将所述圆筒进行机械振实，并读取体积读数，直到仅观察到小的体积变化。所述机械振实是 通过将所述圆筒提升并使其在其自身重量下下降指定距离而实现的。
[0013]比表面积
[0014] 比表面积的测定优选根据美国药典36(USP)第〈846>章和欧洲药典7.0(EP)第 2.9.26章进行。比表面积是利用比表面积检测仪(例如9皿11丨3〇111'〇1116 1'1〇￥3 200〇6 1^1')测 定的。
[0015] 特性粘度(IV)
[0016]特性粘度的测定优选在型号0c的乌氏粘度计中，在25±0.1°C下，用溶解在氯仿中 的0.1 %样品浓度进行。
[0017]水含量测定
[0018] 水含量可以通过卡尔费休(Karl Fischer)法而用库仑法测定或通过干燥法失重 而用重力分析法测定。
[0019] 卡尔费休法/库仑滴定
[0020] 水含量的测定可根据美国药典36(USP)第〈921>章方法Ic和欧洲药典7.0(EP)第 2.5.32章进行。卡尔费休(KF)反应用于水的库仑法测定。然而，碘并不以滴定液的形式加 入，而是通过阳极氧化在含碘溶液中产生。在KF烘箱法中，将测试物质在紧密密封的容器中 于烘箱中加热。将从所述样品中驱出的水借助于干燥氮气流转运到滴定池中；在那里其通 常通过库仑KF滴定进行测定。作为参比，使用标准乳糖样品。由于所述样品自身保留在所述 容器中，并且只有所述水进入所述滴定池，因此二次反应和基质效应可以被排除。
[0021] 重量分析法/干燥失重(L0D)
[0022]水含量可根据美国药典36(USP)第〈921>章方法III和化学品的程序-如在制备所 述化学品的单个专论中指导的那样如在干燥失重(L0D)〈731>下指导的那样进行测定以及 根据欧洲药典7.0(ΕΡ)第2.2.32章进行测定。然而，该方法的缺点是其不仅测定所述样品中 的水含量，而且还测定所述样品中的其它挥发性成分。
[0023] 颗粒尺寸分布
[0024] 颗粒尺寸可通过光衍射(激光散射)或通过图像分析测定。
[0025] 比表面积
[0026]比表面积优选根据美国药典36〇^?)第〈846>章和欧洲药典7.0"？)第2.9.26章测 定。比表面积是利用比表面积检测仪(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定的。使用静 态容积法(方法II)，利用多点和单点测定测量所述比表面积。在所述测量之前，将所述样品 在20°C下脱气，并施加真空。
[0027] 特性粘度IV
[0028]特性粘度（IV)优选在型号0c的乌氏粘度计中，在25±0.1 °C下，用溶解在氯仿中的 0.1%样品浓度进行测定。
[0029]玻璃化转变温度
[0030] 不同的玻璃化转变温度优选根据美国药典36(USP)第〈891>章，欧洲药典7.0(ΕΡ) 第2·2·34章和根据DIN 53765:1994-03(D)测定。
[0031] Tg =玻璃化转变温度 [0032] TgQ =玻璃化转变起始温度
[0033] T|0=玻璃化转变外推起始温度
[0034] TgE =玻璃化转变终止温度
[0035] 玻璃化转变外推终止温度
[0036] 生物可吸收聚酯的玻璃化转变温度
[0037] 表1总结了大量广泛应用的可以商标RESOMEII?商购获得的聚（D，L-丙交 酯)和聚(D，L_丙交酯-共聚-乙交酯）型的生物可吸收聚酯的不同的玻璃化转变温度。
[0038]
[0040]在本发明意义上的生物可吸收聚酯优选是乳酸聚合物或从广义上讲基于乳酸的 聚合物，例如基于例如如下物质的均聚物或共聚物:丙交酯(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交 酯、内消旋丙交酯）、乙交酯、ε_己内酯、二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、S-戊内酯、γ-丁内 酯和类似的可聚合杂环化物。这些聚合物可以由在聚合物链中的一种或者多种不同的单体 模块(例如乙二醇)组成。生物可吸收聚酯是广泛用于生产生物可吸收外科植入物以及用作 用于配制肠胃外释放系统的药物载体的原料。
[0041 ] 所述生物可吸收聚酯可以是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳 酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己内酯三元共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚 二氧杂环己酮或乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物，或者上述聚合物的任何共混物。
[0042] 上述生物可吸收聚酯优选选自由选自a)至1)的单体组分或单体组分混合物合成 的乳酸聚合物或共聚物：
[0043] a)D_ 和 L-丙交酯，
[0044] b)L_丙交酯和乙交酯，
[0045] c)D，L_丙交酯和乙交酯，
[0046] d)L_丙交酯和ε-己内酯，
[0047] e)L_丙交酯和二氧杂环己酮，
[0048] f)L_丙交酯和三亚甲基碳酸酯，
[0049] g)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L-丙交酯，
[0050] h)L_ 丙交酯，
[0051 ] i)DL_ 丙交酯，
[0052] j)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L_丙交酯和ε-己内酯的统计分布单体 单元，
[0053] k)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L_丙交酯和二氧杂环己酮的统计分布 单体单元，
[0054] 1)L_丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D，L_丙交酯和三亚甲基碳酸酯的统计分 布单体单元。
[0055]这些种类的乳酸聚合物或共聚物是生物可降解的聚酯聚合物，并且是本领域中公 知的，例如从EP1468035、US6706854、W02007/009919A2、EP1907023A、EP2263707A、 EP2147036、EP0427185或US5610266中公知的。取决于生产方法，所述聚合物可能具有不同 的端基，例如酯或酸端基。
[0056]优选地，所述生物可吸收聚酯是聚(D，L_丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物，其优选具 有的特性粘度 IV为 0.1-2 ·0,0· 12-1.2，0· 14-1.0，0· 16-0.44,0· 16-0.24[dL/g]。
[0057] 优选的生物可吸收聚酯是聚（D，L_丙交酯-共聚-乙交酯）共聚物，其中在所述聚 (D，L-丙交酯-共聚-乙交酯）共聚物中D，L-丙交酯对乙交酯的比例为80:20至20 :80,70:30 至 30:70，60:40 至40:60 重量份。
[0058] 优选的生物可吸收聚酯是;RESOMER?RG 502或:RESOMER?RG 502H，它 们是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯/50: 50)共聚物，其具有的特性粘度IV为0.16-0.44或 0.16-0.24[dL/g]。
[0059] 在"生物可吸收聚酯"中的术语"生物可吸收"意思是指所述聚酯(其优选是基于乳 酸(lactid acid)的聚合物)在植入或注入到人体或动物体内与体液接触后，在缓慢水解反 应中分解成低聚物。水解终产物，例如乳酸或乙醇酸，被代谢成二氧化碳和水。术语"生物可 吸收聚酯"的经常使用的其它可交换表述是"可吸收聚酯"、"生物可降解聚酯"或"吸收性 (adsorptive)聚酯"。
[0060] 发明详述
[0061] 本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有的堆密度为 0.3g/ml或更高，0.35g/ml或更高，0.4g/ml或更高，0.45g/ml或更高，0.5g/ml或更高，优选 0.3至0.75,0.35至0.65,0.4至0.6,0.4-0.45,0.5-0.6。
[0062] 本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有的振实 密度为 0.48/1111或更高，0.58/1111或更高，优选0.4至0.75,0.45至0.65,0.5至0.55,0.55-0.7。
[0063] 本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有的比表面积为 2 · 0m2/g 或更小，1 · 5m2/g 或更小，1 · 0m2/g 或更小，0 · 01 - 2m2/g，0 · 1 - lm2/g。
[0064]所述方法包括步骤a至g
[0065] 步骤 a:
[0066] 将生物可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液，所述第一溶剂优选有机 溶剂，例如己烷或丙酮。
[0067] 步骤 b:
[0068] 将得自步骤a的聚合物溶液与第二溶剂接触，该第二溶剂是所述生物可吸收聚酯 的非溶剂，并且其包含水，优选主要包含水，以导致所述生物可吸收聚酯以湿聚合物团料的 形式沉淀。过量的第二溶剂的大部分可以通过过滤移除。在过滤后，留下湿的或含水的聚合 物团料。所述聚合物团料可以仍表现出约50重量％或更高，60重量％或更高，70重量％或更 高，80重量％或更高，90重量％或更高，50-90重量％，60-80重量％(w/w)的水残留含量。所 述湿聚合物团料通常具有的形式为团块、凝块或小块。术语"包含水"或"主要包含水"意于 指所述第二溶剂要么是100%的水，要么是大于50%，大于60%，大于70%，大于80%或大于 90 %的水与水溶性溶剂的混合物，所述水溶性溶剂例如是乙醇或异丙醇。优选所述第二溶 剂是水。
[0069] 步骤 c:
[0070] 在步骤c中，将所述湿聚合物团料预干燥至一定稠度，该稠度使得可以在步骤d中 粉碎所述聚合物团料。所述湿聚合物团料因此在低于所述生物可吸收聚酯的T gQ的温度下， 优选在15°C直至低于所述Tg〇的范围内，优选在18_36°C的范围内的温度下干燥。所述干燥温 度涉及产品温度，其在此等同于所谓的产品床温度。在步骤c之前，所述聚合物团料可表现 出约50重量％或更高，60重量％或更高，70重量％或更高，80重量％或更高，90重量％或更 高，50重量％或更高直至90重量％，60-80重量％的水残留含量。在步骤c中，将所述湿聚合 物团料(其可以是团块、凝块、附聚物或小块的形式)或多或少不规则地从外部干燥，同时在 内部保留更多的水分。然而这足以在可能在步骤d)中将所述聚合物团料打碎成颗粒的程度 上改变形态。
[0071]允许粉碎所述聚合物团料的稠度可以在所述湿聚合物团料的作为L0D测量的残留 水含量被降低到约30至70、30-60、35-50重量％时获得。
[0072]允许粉碎所述聚合物团料的稠度可以在预干燥30至150、60至120分钟后获得。
[0073] 步骤c优选在流化床干燥设备中进行。在这种情况下，所述干燥温度指所述产品床 温度。
[0074] 步骤 d:
[0075] 将经干燥的聚合物团料粉碎成聚合物颗粒，该聚合物颗粒具有的尺寸低于10mm， 优选低于5mm，低于3mm，低于2mm或为0.5至10,1至5,1.5_4mm。粉碎可以例如通过将所述经 干燥的聚合物团料，手动或利用筛分设备，穿过一个或多个筛进行。通常在此步骤中获得的 颗粒具有不规则形式。所述粉碎的目的是扩大所述表面积，其使得进一步干燥容易。
[0076] 步骤 e:
[0077] 在步骤e中，将得自步骤f的经粉碎的聚合物颗粒在低于所述生物可吸收聚酯的Tg0 的温度下，优选在15°C直至低于所述生物可吸收聚酯的TgQ的范围内的温度下进一步干燥至 残留水含量为1重量％或更低，0.8重量％或更低，0.5-1重量％，大于0.3重量％并最高至1 重量％，大于0.5且最高至1重量％。步骤e可以进行约60至240,优选120至200分钟。
[0078] 步骤 f:
[0079] 后处理或后干燥步骤e被认为对于降低、移除或避免在待在步骤f中制造的生物可 吸收聚酯粉末内的微细孔的形成是必要的。
[0080] 将所述聚合物颗粒在所述生物可吸收聚酯的TgQ至TgE，或更优选TgQ至或最优 选的范围内的温度下进彳亍后处理。所述干燥温度涉及产品温度，其在此等同于 所谓的产品床温度。
[0081 ] 后处理时间可以为在所述后处理温度下的约5至120,10至90分钟，15至60分钟。在 步骤f中，在研磨之前的产品收率可以为75%或更高。优选地，将步骤f中的所述聚合物颗粒 在所述生物可吸收聚酯的至范围内的温度下后处理。在该温度范围内，在研磨之 前的产品收率通常为80%或更高，优选90%或更高，并且所述颗粒形成聚集体的倾向低于 当应用高于1|￡的后处理温度时的情况。高于所述TgE温度的后处理通常导致所述聚合物 颗粒的强烈的凝块或者烧结，其在大多数情况下导致不可接受的终产物。
[0082]在出现较大的生物可吸收聚酯团块、凝块、附聚物或小块的情况下，材料将被排放 并通过1 〇mm，优选5mm，3mm，2mm筛(例如手动或利用筛分设备)进行粒化。
[0083]将步骤f中的所述聚合物颗粒干燥至残留水含量为0.5重量％或更低，小于0.5重 量％，0.45重量％或更低，0.4重量％或更低，0.1-0.4重量％，0.15至0.3重量％。
[0084] 步骤e优选在流化床干燥设备中进行。在这种情况下，所述后处理温度指所述产品 床温度。
[0085] 步骤 g:
[0086] 得自步骤f的颗粒在后处理后已经变得较细，但仍然太不规则，并且因此必须使其 成为更唯一的粉末颗粒的形式。
[0087]将经干燥的聚合物颗粒粉碎成粉末，该粉末优选具有的颗粒尺寸为:d5Q为1至300μ m和dgo为大于30和最高至3000，d5〇为10至100μπι和dgo为大于50和最高至ΙΟΟΟμηι或更低，d5〇为 1至30和dgo为大于30和最高至60μηι。所述dio值优选小于100,小于10,例如1至小于ΙΟμπι。
[0088]粉碎可以通过粉末研磨机，优选喷射研磨机进行，而避免所述生物可吸收聚酯吸 收太多的能量至高于TgQ的温度。所述粉末颗粒通常具有规则的球形。
[0089] 生物可吸收聚酯
[0090] 根据本发明的方法提供粉末形式的生物可吸收聚酯，该粉末优选具有的颗粒尺寸 为：d5〇为1至300μηι和dgo为大于30和最高至3000，d5〇为10至100μπι和dgo为大于50和最高至 ΙΟΟΟμηι或更低，d5〇为1至30和dgo为大于30和最高至60μηι。所述dio值可以小于100，小于10，例 如1至小于l〇ym。优选的生物可吸收聚酯是乳酸（lactid acid)聚合物。
[0091 ] dio值总是低于d5Q值。d5Q值总是低于dgo值。因此此处提及的dio、d5Q和dgo范围在没有 部分地相同、不合逻辑或不合理的情况下允许重叠，因为在颗粒分布的每种情况下，所述d1〇 值低于所述cM直，和所述(W直低于所述cMt。在所述d5Q和d9Q范围重叠的情况下，所述(W直 低于所述cMt。在所述d 1Q、所述d5Q或所述d9Q范围重叠的情况下，所述cM直低于所述(W直和 所述d5Q值低于所述d 9〇值。
[0092] 用途
[0093] 所述生物可吸收聚酯可用于制备生物可吸收含有药物活性成分的剂型，该剂型适 合于在人体或在动物体内原位缓释应用。
[0094] 所述生物可吸收聚酯可用于制备生物可吸收外科制品，例如丝线、棒、支架或假 体。
【具体实施方式】
[0095] 实施例
[0096] 堆密度
[0097] 堆密度根据美国药典36〇^?)第〈616>章和欧洲药典化？)第2.9.15章通过测量已 知质量的粉末样品的体积测定，所述粉末样品已经在没有附聚物的情况下通入到刻度量筒 中（方法I)。
[0098] 向100ml (可读至1mm)圆筒中，在不压缩的情况下，引入50ml至100ml的表观体积， 称重的[M]具有0.1%精度。如果需要，在不压缩的情况下，小心地将所述粉末样品平整化， 并将表观未沉降体积[Vo]读至最近的刻度单位。所述堆密度以克每毫升[g/ml]计由下式计 算：
[0099]
[0100] 振实密度
[0101] 振实密度根据美国药典36〇^?)第〈616>章和欧洲药典化？)第2.9.15章通过机械 振实含有粉末样品的测量圆筒测定。
[0102] 向100ml (可读至1mm)圆筒中，在不压缩的情况下，引入50ml至100ml的表观体积， 称重的[M]具有0.1%精度。如果需要，在不压缩的情况下，小心地将所述粉末样品平整化， 并将表观未沉降体积[Vo]读至最近的刻度单位。
[0103]使用合适的振实密度测试机(例如JV1000;C〇pley公司）将含有所述样品的圆筒通 过将所述圆筒提升并使其在其自身重量作用下下落进行机械振实，所述振实密度测试机提 供在标称速率为250次下落每分钟下3mm± 10 %的固定落程。所述圆筒被初始振实500次，并 将振实体积…一测量至最近的刻度单位。将所述振实重复另外750次，并将振实体积[Vb]测 量至最近的刻度单位。如果差异必须渐增地根据需要重复1250次振实，直到在相继测量之 间的体积差值小于2%。这个最终的振实体积[V振d被考虑用于计算所述振实密度。所述振 实密度以克每毫升[g/ml]计由下式计算：
[0104]
[0105]比表面积
[0106]比表面积的测定根据美国药典36〇^?)第〈846>章和欧洲药典7.0化？)第2.9.26章 进行。比表面积是利用比表面积检测仪(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定的。
[0107] 粉末样品的比表面积通过气体(例如氮气)在所述固体的表面上的物理吸附并计 算对应于在所述表面上的单分子层的吸附的气体的量测定。物理吸附由在所吸附的气体分 子和测试粉末的吸附表面之间的相对弱的力（范德华力)导致。所述测定通常在液氮的温度 下进行。吸附的气体的量可通过体积测定或连续流动程序测量。
[0108] 使用静态容积法(方法II)，利用多点和单点测定而测量所述比表面积。
[0109]在所述测量之前，将所述样品在20°C下脱气，并施加真空。
[0110]颗粒尺寸-/颗粒尺寸分布-测量 [0111]光衍射
[0112] 颗粒尺寸的测定根据美国药典36〇^?)第〈429>章和欧洲药典7.0化？)第2.9.31章 进行。利用激光散射仪(例如Sympatec GmbH公司，配备有R0D0S干燥分散单元的型号HEL0S) 测定所述颗粒尺寸分布。所述激光衍射法基于的现象是，颗粒在所有方向上散射光，其强度 图案取决于颗粒尺寸。在适当浓度下分散在 适当液体或气体中的代表性样品被通常来自激 光器的单色光源的光束穿过。通过多元件检测器测量由所述颗粒在各种角度下散射的光， 并且然后记录与所述散射图案相关的数值用于随后的分析。然后利用适当的光学模型和数 学程序转化所述数字化散射值以产生总体积与形成体积颗粒尺寸分布(例如d 5Q描述了对应 于50%筛下物累计分布的颗粒直径)的尺寸等级的离散数目的比例。
[0113] 将干燥样品通过利用粉末分散机转移到气溶胶中，所述粉末分散机施加用于解附 聚的机械力。所述计量装置向所述分散机进料恒定的样品质量流。所述分散机利用压缩气 体(例如2巴）的能量或与真空的差压(例如90-100毫巴）来分散所述颗粒。所述方法需要的 精确度取决于样品材料的特性(研磨的对非研磨的，结实的对易碎的）。与希望的精确度相 关联地，适当的测量条件通过实验建立。进行代表性样品的至少三重的检测。所述颗粒尺寸 分布参数的可重复性如下所述:对于所述分布的任何中心值(例如中值d 5Q)，差异系数小于 10%。对于远离所述中值的值(例如dio和d9Q)，差异系数不超过15%。在ΙΟμπι的颗粒尺寸之 下，差异系数加倍。
[0114] 颗粒尺寸分布/图像分析
[0115] 另选地，在参考所述光衍射方法进行定性后，将动态图像分析用于所述激光衍射 法。基础概念是干燥分散单元与动态图像分析的组合(Sympatec GmbH公司，配备有R0D0S/L 干燥分散单元的型号QICPIC)。将代表性的样品进行干燥分散，并将颗粒流引导通过图像平 面。由于所述分散，所述颗粒被输送流体彼此分开，并且广泛避免了重叠颗粒。
[0116] 将干燥样品通过利用粉末分散机转移到气溶胶中，所述粉末分散机施加用于解附 聚的机械力。所述计量装置向所述分散机进料恒定的样品质量流。所述分散机利用压缩气 体(例如1巴）的能量或与真空的差压(例如90-100毫巴）来分散所述颗粒。所述方法需要的 精确度取决于样品材料的特性(研磨的对非研磨的，结实的对易碎的）。与希望的精确度相 关联地，适当的测量条件通过实验建立。进行代表性样品的至少三重检测。所述颗粒尺寸分 布参数的可重复性如下所述:对于所述分布的任何中心值（例如中值d 5Q)，差异系数小于 10%。对于远离所述中值的值(例如dio和d9Q)，差异系数不超过15%。在ΙΟμπι的颗粒尺寸之 下，差异系数加倍。
[0117] 使用5-1.705μπι的DIA传感器的量程模块分析所述样品。利用最小的条带(Ferret) 直径和Sympatec QX程序包的"EQPC"模式进行所测量数据的计算。"EPQC"是具有与分析的 颗粒的投影面积相同面积的圆的直径。所述条带直径通常被定义为在垂直于特定测量方向 的两个正切线之间的距离。
[0118] 水含量测定
[0119] a.卡尔费休法/库仑滴定
[0120] 水含量的测定是根据美国药典36(USP)第〈921>章方法Ic和欧洲药典7.0(EP)第 2.5.32章进行的。卡尔费休(KF)反应用于水的库仑法测定。然而，碘并不以滴定液的形式加 入，而是通过阳极氧化在含碘溶液中产生。在KF烘箱法中，将测试物质在紧密密封的容器中 于烘箱中加热。将从所述样品中驱出的水借助于干燥氮气流转运到滴定池中；在那里其通 常通过库仑KF滴定进行测定。作为参比物，使用标准乳糖样品。由于所述样品自身保留在所 述容器中，并且只有所述水进入所述滴定池，因此二次反应和基质效应可以被排除。
[0121]将如下测定参数用于所述库仑KF滴定。空白值进行三重测定。用100-150mg乳糖标 准物(例如Merck，Darmstadt的Apura乳糖标准物，产品号1.12939)测定所述参比物。所述样 品用0.5-0.6mg的量进行双重测定。如果PEG-共聚物被测定为125°C，则将炉温调节至150 °C。将氮气流调节在50-70ml/分钟下。
[0122] 将相应数目的小瓶敞开调理至少10分钟。将用于体系设定和空白值的小瓶进行密 封，之后将所述参比样品称重加到小瓶中并密封。所制备的小瓶不应贮存长于72小时。根据 仪器手册(例如公司Methrom KF-库仑仪756,公司Metrohm KF-具有氮气相接的烘箱样品处 理器，公司Metrohm Dosino 700和公司Metrohm磁力搅拌器728)进行所述样品检测。
[0123] 所述库仑法检测的水含量的分析利用如下方程式：
[0124] 空白值
[0125]
[0126] B =空白值 |>g]
[0127] K =在调理器末端的漂移[yg/min]
[0128] WB =在没有漂移情况下的空白的水质量[yg]
[0129] Z =滴定时间[秒]
[0130] 标准偏差
[0131]
[0132] Ws =乳糖标准物的测定的水含量
[0133] S =供应商证明的水含量乳糖标准物
[0134] 水含量
[0135]
[0136]
[0137] ff=水含量
[0138] Ws =在没有漂移的情况下的空白的水质量[yg]
[0139] Z =滴定时间[秒]
[0140] E =称重的样品[g]
[0141] B =空白值 |>g]
[0142] 平均水含量作为两重测定的平均值进行计算。此处将所述水含量值表示为重量％ (w/w)〇
[0143] &.重量分析/干燥失重(1/?)
[0144] 水含量是根据美国药典36(USP)第〈921>章方法III和化学品的程序-如在制备所 述化学品的单个专论中指导的那样如在干燥失重(L0D)〈731>下指导的那样进行测定以及 根据欧洲药典7.0(ΕΡ)第2.2.32章进行测定的。然而，该方法的缺点是其不仅测定所述样品 中的水含量，而且还测定所述样品中的其它挥发性成分。
[0145] 通过重力分析法进行的水含量检测采用卤素水分分析仪（例如公司Mettler Toledo,型号HG63)进行。这种仪器根据热重分析原理工作。那意味着通过在加热含水样品 的同时检测的重量损失的替代参数分析所述水含量。
[0146] 在所述检测开始时，将所述样品放置在铝碗上，并且考虑所述铝碗的皮重检测所 述样品的净重。如果所述样品显示出大于2mm的平均颗粒尺寸，则应当将所述样品粉碎，然 而，避免所述样品过多能量吸收以避免在所述样品准备过程中的水损失。所需的样品重量 取决于所述重现性的期望偏差。
[0147]
[0148] 然后，将所述样品加热至最高至110°C，并在检测阶段期间利用所述卤素水分分析 仪的卤素加热模块保持在该温度下。所述水分将挥发，并且精密天平将检测样品重量损失。 将所述样品干燥直到观察到恒定质量，如通过样品重量损失小于lmg每50秒（例如公司
[0150] Mettler Toledo，型号HG63;切断标准3)预定的那样。[0149] 所述重量分析检测的水含量的分析利用如下方程式：
[0151]
[0152] MC =挥发性成分的含量[%]
[0153] DC =干燥含量[%]
[0154] mw=湿样品质量[g]
[0155] md =干样品质量[g]
[0156] 此处将所述水含量值表示为重量％ (w/w)
[0157] 特性粘度(IV)
[0158]特性粘度的测定是在型号0c的乌氏粘度计中，在25 ± 0.1°C下，用溶解在氯仿中的 0.1%样品浓度进行的。特性粘度表示相对粘度[nr]的自然对数与聚合物的质量浓度[C]的 比率。与特性粘度同义的量[1^]是对数粘度值。
[0159]
[0160] 将100 ± 5mg样品引入到100ml带刻度的烧瓶中。将该带刻度的烧瓶填充以约9/10 的氯仿并且浸没铁素体搅拌棒。在利用旋转磁场(磁力搅拌器)用所述铁素体搅拌棒搅拌的 同时将所述样品溶解。将所述铁素体搅拌棒的旋转速度关于所述搅拌棒尺寸和样品特性进 行适当调整。预计IV不超过ldl/g的样品搅拌至少6小时，和预计IV等于或大于ldl/g的样品 搅拌至少12小时，以确保所述样品溶解在氯仿中。在各自的搅拌时间后，将所述铁素体搅拌 棒移除，将所述带有刻度的烧瓶用氯仿填充至校准标记并再次将所述搅拌棒浸没。之后，将 所述样品搅拌另外15分钟以确保所述样品的均匀性。
[0161] 为了测定所述乌氏粘度计的下降时间，将经过滤的氯仿引入到洁净并干燥的粘度 计中。由标记指示最大体积(约15ml)。所述下降时间的测定采用三重测定保留时间进行。
[0162] 为了测定样品的保留时间，将已制备并经过滤的样品溶液引入到洁净并干燥的乌 氏粘度计中。三重地进行所述经过滤的样品溶液的测定。预计IV不超过0.24dl/g的样品在 不同的乌氏粘度计中测定(例如2个样品溶液=4个单一测定=4个粘度计）以避免异常值。 将相关的测定的保留时间仪器根据用于DIN-粘度计的"哈根巴赫(Hagenbach)"校正进行校 正(DIN 51562第3部分）。
[0163]
[0164]
[0165] 为了估计所述"哈根巴赫"校正，可利用如下方程式，其具有充分的精确度。
[0166]
[0167]
[0168] t =时间校正[秒]
[0169] Z =平均保留时间[秒]
[0170] K =使用的粘度计的毛细管常数
[0171] C = 5.59576(对于微毛细管 0.2331655)
[0172] TV的计筧，将伸用如下方趕式：
[0173]
[0174] IV =特性粘度[dl/g]
[0175] T =校正的样品保留时间[秒]
[0176] z?a=保留时间样品[秒]
[0177] t?a=时间校正[秒]
[0178] To =校正的溶剂保留时间[秒]
[0179] Ζ?_=保留时间溶剂[sec]
[0180] t麵=时间校正溶剂[秒]
[0181] c =浓度样品溶液
[0182] 玻璃化转变温度/差示扫描量热法(DSC)
[0183] 不同的玻璃化转变温度是根据美国药典36(USP)第〈891>章，欧洲药典7.0(EP)第 2.2.34章和更具体地根据DIN 53765:1994-03(D)测定的。
[0184] DIN 53765:1994-03(D)更详细地定义玻璃化转变温度:玻璃化转变是在无定形或 部分无定形材料内部从硬和相对脆的、冻结态到熔融或更确切地说橡胶态的可逆转变。
[0185] 在所述玻璃 化转变过程中，大量的材料性质，如杨氏模量、比热容和热膨胀系数， 与更低和更高的温度范围相比，显著更快地变化(台阶）。
[0186] 利用差示扫描量热计（例如公司Netzsch;型号DSC 200 PC)测定所述玻璃化转变 温度。将考虑穿孔盖的铝样品盘(例如25/40μ1)涂抹沥青，之后引入约5mg样品。然后将所述 铝盘和盖冷封。在氮气气氛下，在20°C至最高至150°C下开始，用10K/分钟的加热速度引入 第一次加热循环。然后将所述样品在10K/分钟的冷却速度下冷却至-20°C，然后在10K/分钟 的加热速度下开始第二次加热循环直至150°C。在所述第二次加热循环之前的冷却温度应 为低于所预计的玻璃化转变温度50K。所述玻璃化转变温度在第二次加热运行中测定。在第 一次加热循环中可能观察到的峰被认为是松弛峰，并且因此不评价，这些峰在第二次加热 循环中消失。
[0187] 其中发生玻璃化转变的温度范围被定义为玻璃化转变范围。利用玻璃化转变温度 (Tg)表征所述玻璃化转变，在所述玻璃化转变温度(T g)下，达到50 %的比热容变化。为了进 一步表征所述玻璃化转变范围，还定义了如下温度：
[0188] -玻璃化转变起始温度(TgQ)和玻璃化转变外推起始温度（T& )
[0189] -玻璃化转变终止温度(TgE)和玻璃化转变外推终止温度(1? )
[0190] -还定义了玻璃化转变外推起始温度（)和玻璃化转变外推终止温度（)之 间的差AT。
[0191] 酸值
[0192] 酸值的测定利用采用c = 0. lmo 1 /1的四正丁基氢氧化铵(TBAH)溶液的电位滴定通 过动态等当点滴定(DET)进行。在温和搅拌最多30分钟的同时，将所述样品溶解在如下物质 的60ml溶剂混合物中：73体积％氯仿(分析用[p.A.]品质）、13.5体积％二氧杂环己烷(p.A. 品质)和13.5体积％甲醇(p. A.品质）。考虑到最小消耗0.3ml TBAH，对于具有预计的酸值小 于lmg KOH/g的样品而言，将1.5-3g的量引入到溶剂混合物中，并且对于具有预计的酸值大 于lmg KOH/g的样品而言，将1.0-3g的量引入到溶剂混合物中。所述测定通过所述酸质子用 TBAH的电位滴定而在所述溶剂混合物中进行。在测定所述样品溶液之前，双重地测定溶剂 混合物的滴定量和空白值。之后，将至少双重地测定所述样品，并计算平均酸值。
[0193] 酸值的分析利用如下方程式：
[0194] 1ml TBAH溶液（c = 0. lmol/1)等于5.611mg KOH/g样品重量。
[0195]
[0196] SZ =酸值[mg KOH/g]
[0197] VP =消耗 TBAH[ml]
[0198] VBL =空白值的TBAH消耗[ml]
[0199] T = TBAH 滴定量
[0200] Mkoh=KOH摩尔质量（g/mol)
[0201] Ep =样品重量(g)
[0202] 实施例1-4
[0203] 对于实施例1至4,选择聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯）50: 50作为生物可吸收聚合 物，其具有〇. 2的特性粘度和酸端基，（RESGMER? RG 502H)。将该聚合物溶解在丙酮 中（步骤a)，和然后通过添加过量的水进行沉淀以形成湿聚合物团料(步骤b)。将沉淀的聚 合物团料悬浮液进行机械压挤以减少过量的水。所述湿聚合物团料的水含量为约90重 量％。在机械压挤后，将所述湿聚合物团料转移到流化床设备(例如Glatt GPCG 3.1)中。将 所述聚合物团料在所述流化床设备中以恒定引入空气流和产品温度进行预干燥(步骤c)。 在约90分钟后，将经预干燥聚合物团料(具有35-60重量％的11?)通过穿过2_的筛(例如手 动或利用筛分设备)进行粉碎以获得聚合物颗粒(步骤d)。将这些聚合物颗粒在所述流化床 设备中用恒定引入空气流和温度进行干燥直到达到所述L0DS 0.5重量％ (步骤e)。随后，将 实施例1至3的经干燥的聚合物颗粒在所述流化床设备中以恒定引入空气流和产品温度进 行后处理(步骤f)。在对比实施例4的情况下，代替后处理，将步骤e延长。在所述后处理后， 将实施例1至3的聚合物颗粒利用喷射研磨机进行研磨，导致颗粒尺寸分布d5Q为27μηι或更 小，和dgo为57μηι或更小（步骤g)。
[0204] 实施例1至4的生物可吸收聚合物的玻璃化转变温度为：
[0205]
I................................·................................;...............................:................................·................................'
[0206] 表2:干燥步骤e
[0207]
[0208] 表3:后处理（步骤f)
[0209]
[0210] 表4:研磨(步骤g)
[0215] *d97
[0216] 实施例4说明所述后处理步骤f)不能被延长干燥步骤e替代。与实施例1-3相比，得 自实施例4的材料显示低的堆密度和振实密度，这被推测是由在所述聚合物材料中包括微 细孔的更高比例导致的。所述聚合物材料的电子显微镜照片证实了这个假设。
[0217] 贮存稳定性
[0218] 与对比实施例4类似地获得对比实施例5的粉末材料，除了在流动管中而不是流化 床设备中进行所述干燥步骤以及将所述聚合物粉碎成粉末以外。在表5至7中，将所述贮存 稳定性与得自实施例1和3的粉末材料进行比较。
[0219] 表5:对比实施例5的贮存稳定性
[0220]
[0221] 表6:得自实施例1的生物可降解粉末材料的贮存稳定性
[0222]
[0223」表7:得自实施例3的生物可降解粉末材料的贮存稳定性 [0224]
[0225] 表7:
[0226] *)BET表示比表面积(BET法）
[0227] 结果:对比实施例5的粉末材料具有极其高的比表面积并且与得自实施例2和得自 实施例3的粉末材料相比贮存稳定性较差。
【主权项】
1. 制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，该粉末具有 0.3g/ml或更高的堆密度， 〇. 4g/ml或更高的振实密度，和 2.0m2/g或更低的比表面积， 所述方法包括如下步骤： a. 将生物可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液， b. 将所述聚合物溶液与第二溶剂接触，该第二溶剂是所述生物可吸收聚酯的非溶剂， 并且其主要是水以导致所述生物可吸收聚酯以湿聚合物团料的形式沉淀， c. 在低于所述生物可吸收聚酯的TgQ的温度下预干燥所述湿聚合物团料， d. 将经预干燥的聚合物团料粉碎成聚合物颗粒，该聚合物颗粒具有的尺寸低于IOmm， e. 在低于所述生物可吸收聚酯的TgQ下干燥经粉碎的聚合物颗粒至残留水含量为1重 量％或更低， f. 在所述生物可吸收聚酯的TgO至TgE范围内的温度下后处理得自步骤e的聚合物颗粒， g. 将得自步骤f的聚合物颗粒粉碎成粉末，该粉末具有的颗粒尺寸d5Q为1 - 300μηι和d9〇为 大于30并且最高至3000μηι。2. 根据权利要求1的方法，其中在步骤f中将所述聚合物颗粒在所述生物可吸收聚酯的 Tg0至范围内的温度下干燥。3. 根据权利要求1或2的方法，其中将在步骤c中的所述聚合物团料干燥至作为干燥失 重(LOD)测量的残留水含量为30至70重量％。4. 根据权利要求1至3任一项的方法，其中将在步骤f中的所述聚合物颗粒干燥至通过 卡尔费休法测量的残留水含量为0.5重量％或更低。5. 根据权利要求1至4任一项的方法，其中所述步骤c、e或f中的至少一个是在流化床干 燥设备中进行的。6. 根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述生物可吸收聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚 己内酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己内酯三元 共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚二氧杂环己酮或乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物，或者上述聚 合物的任何共混物。7. 根据权利要求1至6任一项的方法，其中所述生物可吸收聚酯是聚（D，L-丙交酯-共 聚-乙交酯)共聚物，其具有的特性粘度为0.1-2.0。8. 根据权利要求7的方法，其中在所述聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物中的D，L-丙交酯对乙交酯的比例为70:30至30:70重量份。9. 以粉末形式的可由根据权利要求1至8任一项的方法获得的生物可吸收聚酯，所述粉 末具有的平均颗粒尺寸d5〇为1-30μηι和d 9Q为大于30-3000μηι，堆密度为低于0.3g/ml或更高， 振实密度为0.4g/ml或更高，和比表面积为2. OmVg或更小。10. 根据权利要求9的生物可吸收聚酯的用途，用于制备生物可吸收的含药物活性成分 的剂型，该剂型适合于在人体中或在动物体中的原位缓释应用。11. 根据权利要求9的生物可吸收聚酯的用途，用于制备生物可吸收外科制品，例如丝 线、棒、支架或假体。
【专利摘要】本发明涉及制备粉末形式生物可吸收聚酯的方法，所述粉末具有0.3g/ml或更高的堆密度，0.4g/ml或更高的振实密度，和2.0m2/g或更低的比表面积，所述方法包括如下步骤：a.将生物可吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液，b.将所述聚合物溶液与第二溶剂接触，该第二溶剂是所述生物可吸收聚酯的非溶剂，并且其主要是水以导致所述生物可吸收聚酯以湿聚合物团料的形式沉淀，c.在低于所述生物可吸收聚酯的TgO的温度下预干燥所述湿聚合物团料，d.将经预干燥的聚合物团料粉碎成聚合物颗粒，该聚合物颗粒具有的尺寸低于10mm，e.在低于所述生物可吸收聚酯的TgO下干燥经粉碎的聚合物颗粒至残留水含量为1重量％或更低，f.在所述生物可吸收聚酯的TgO至TgE范围内的温度下后处理得自步骤e的聚合物颗粒，g.将得自步骤f的聚合物颗粒粉碎成粉末，该粉末具有的颗粒尺寸d50为1–300μm和d90为大于30并且最高至3000μm。
【IPC分类】C08J3/12, C08J3/14, C08G63/90, C08G63/00, C08L67/04
【公开号】CN105492503
【申请号】CN201380079139
【发明人】H·贝尔, F·霍夫曼, S·施敏克, J·布雷希, I·瓦尔
【申请人】赢创罗姆有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2013年8月29日
【公告号】EP3039058A1, US20160208057, WO2015028060A1
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