水不溶性成形体的制造方法及水不溶性成形体的制作方法
水不溶性成形体的制造方法及水不溶性成形体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及水不溶性成形体的制造方法、水不溶性成形体、防粘连材料、注入材料 及缓释性制剂。
【背景技术】
[0002] 已知透明质酸、藻酸等聚阴离子性多糖类表现出适宜的粘性、粘合性、保湿性及生 物适应性。因此，这些聚阴离子性多糖类及其盐被广泛用作医疗用材料、食品用材料及化妆 品用材料等的原材料。
[0003] 其中，透明质酸的保水性等特征的物性优异并且安全性及生物适应性高，因此被 用于食品、化妆品及医药品等各种用途。例如在医疗领域，透明质酸被用于关节润滑剂、防 粘连材料的原料等。但是，作为原料的透明质酸钠的水溶性高，因此需要根据用途实施某些 不溶化处理。
[0004] 至此，针对通过利用了羧基的交联反应使透明质酸钠变得水不溶化的方法进行了 多种研究。例如，专利文献1记载了通过使用了碳二亚胺的交联反应，制造透明质酸、羧甲基 纤维素等聚阴离子性多糖类的非水溶性衍生物的方法。
[0005] 另外，专利文献2及3记载了使用多价阳离子使离子键合从而使透明质酸、羧烷基 纤维素等聚阴离子性多糖类水不溶化的方法。进而，专利文献4记载了使用金属盐使羧甲基 纤维素进行离子交换来得到水不溶化薄膜的方法。
[0006] 随后，专利文献5记载了使透明质酸钠水溶液在酸性条件下冷却至_20°C，形成分 子内交联进行水不溶化的方法。另外，专利文献6记载了使粉末状透明质酸与乙酸酐在浓硫 酸的存在下发生反应进行乙酰化。进而，专利文献7记载了使用包含醇的酸性的液体制造透 明质酸凝胶的方法。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献1:日本特表2003-518167号公报 [0010] 专利文献2:日本特开平5-124968号公报 [0011] 专利文献3:日本特开2008-13510号公报 [0012] 专利文献4:日本特开平6-128395号公报 [0013] 专利文献5:日本特开2003-252905号公报 [0014] 专利文献6:日本特开平8-53501号公报 [0015] 专利文献7:日本特开平5-58881号公报
【发明内容】
[0016] 发明要解决的问题
[0017] 但是，专利文献1所述的方法中由于使用交联剂，因此考虑对人体给予药品等用途 等的安全性的情况下，难以适用的情况较多。另外，专利文献2~4对于所得薄膜等的水不溶 性的程度没有任何记载。
[0018] 进而，专利文献5所述的方法必需将透明质酸钠水溶液的pH调节至1.2左右并且粘 度显著上升，因此成形等操作是困难的。另外，由于要进行长时间冷冻干燥，冷却所需电力 成本方面也存在问题。另外，由于将透明质酸钠水溶液置于酸性条件下时粘度急剧地上升， 因此有成形变困难而用途被限定的情况。需要说明的是，专利文献5中确认了分子内的交联 结构，但对于不溶化的程度则没有提及。
[0019] 另外，专利文献6对于所得透明质酸的乙酰化物的水不溶性的程度也没有任何记 载。进而，以专利文献7所述的方法得到的透明质酸凝胶包含大量的水分，所以也难以拿起。 因此，难以在维持成形体的形状的状态下进行不溶化。
[0020] 本发明是鉴于这样的现有技术具有的问题而作出的，其课题在于提供简便地制造 保持作为原料的聚阴离子性多糖类本身的特性、并且无需使用化学交联剂因而安全性高、 作为医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等有用的水不溶性成形体的方法。另外，本发 明的课题在于提供利用上述的方法制造的水不溶性成形体、防粘连材料、注入材料及缓释 性制剂。
[0021] 用于解决问题的方案
[0022] 本发明人等为了达成上述课题进行了深入研究，结果发现用包含酸酐的处理液对 使用了聚阴离子性多糖类的水溶性盐而形成的原料成形体进行处理，能够不使用化学交联 剂地达成上述课题，从而完成本发明。
[0023] 即，根据本发明，提供以下所示的水不溶性成形体的制造方法。
[0024] [ 1 ]一种水不溶性成形体的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的处理液对包 含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理，使前述原料成形体水不溶化。
[0025] [2]根据前述[1]所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述原料成形体的形 状为膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状或海绵状。
[0026] [3]根据前述[1]或[2]所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述聚阴离子性 多糖类为选自由羧烷基纤维素、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、透明质酸、肝素、藻酸、果胶及卡 拉胶组成的组中的至少一种。
[0027] [4]根据前述[1]~[3]中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述酸 酐为选自由乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐及马来酸酐组成的组中的至 少一种。
[0028] [5]根据前述[1]~[4]中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述处 理液还包含水及水溶性有机溶剂中的至少任一种介质。
[0029] [6]根据前述[5]所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述水溶性有机溶剂 为选自由甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、乙腈及四氢呋喃组成的组中的至少一种。
[0030] 另外，根据本发明，提供以下所示的水不溶性成形体。
[0031] [7]-种水不溶性成形体，其是通过前述[1]~[6]中任一项所述的制造方法制造 的。
[0032] [8]-种水不溶性成形体，其是从包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形 体中去除构成盐的阳离子物种的至少一部分而成的，并且溶胀率为6000质量％以下。
[0033] [9]-种水不溶性成形体，其为包含聚阴离子性多糖类的成形体，重复2次下述操 作后所得干燥体的质量为前述操作前的干燥质量的80%以上，所述操作为用水制成溶胀状 态后进行干燥。
[0034] [10]根据前述[7]~[9]中任一项所述的水不溶性成形体，其溶解于pH 12以上的 水性介质。
[0035] [11]根据前述[7]~[10]中任一项所述的水不溶性成形体，其为医疗用材料、食品 用材料或化妆品用材料。
[0036] 进而，根据本发明，提供以下所示的防粘连材料。
[0037] [12] -种防粘连材料，其是在前述[7]~[11]中任一项所述的水不溶性成形体中 保持多元醇或多元醇水溶液而成的。
[0038]另外，根据本发明，提供以下所示的注入材料。
[0039] [13]-种注入材料，其含有前述[7]~[11]中任一项所述的粉末状或颗粒状的水 不溶性成形体。
[0040] [14]根据前述[13]所述的注入材料，其还含有透明质酸的水溶性盐的水溶液。
[0041] [15]根据前述[13]或[14]所述的注入材料，其为关节变形治疗用关节内注入材料 或皮下注入材料。
[0042] 进而，根据本发明，提供以下所示的缓释性制剂。
[0043] [16] -种缓释性制剂，其包含前述[7]~[11]中任一项所述的水不溶性成形体和 药学上允许的有效成分。
[0044] 发明的效果
[0045] 根据本发明的水不溶性成形体的制造方法，能够无需使用化学交联剂地简便地制 造保持作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性、并且无需使用化学交联剂因而安全性 高、作为医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等有用的水不溶性成形体。
【附图说明】
[0046] 图1为实施例1所得的透明质酸钠膜(水不溶化处理前)的红外吸收光谱。
[0047]图2为实施例1所得的水不溶性膜(水不溶化处理后)的红外吸收光谱。
[0048]图3为实施例1所得的透明质酸钠膜(水不溶化处理前)的荧光X射线光谱。
[0049] 图4为实施例1所得的水不溶性膜(水不溶化处理后)的荧光X射线光谱。
【具体实施方式】
[0050] 以下，针对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于以下的实施方式。
[0051 ](水不溶性成形体及其制造方法）
[0052]本发明的水不溶性成形体的制造方法具有如下工序(水不溶化工序）：用包含酸酐 的处理液对包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理、使原料成形体水不 溶化而形成水不溶性成形体。以下，针对其细节进行说明。
[0053]水不溶化工序中使用的原料成形体是使用聚阴离子性多糖类的水溶性盐而形成 的。聚阴离子性多糖类为在其分子构造中具有1个以上羧基、磺酸基等带负电荷的阴离子性 基的多糖类。另外，聚阴离子性多糖类的水溶性盐是指聚阴离子性多糖类中的阴离子性基 的至少一部分形成盐。需要说明的是，聚阴离子性多糖类中的阴离子性基也可以被导入至 多糖类的分子中。
[0054] 作为聚阴离子性多糖类的具体例，可列举出羧甲基纤维素、羧乙基纤维素等羧烷 基纤维素、 羧甲基淀粉、羧甲基直链淀粉、硫酸软骨素(包含软骨素-4-硫酸及软骨素-6-硫 酸）、透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、藻酸、果胶、卡拉胶、硫酸皮肤素、及皮肤素-6-硫酸等。这些聚阴离子性多糖类可以单独一种使用或组合两种以上使用。
[0055] 作为聚阴离子性多糖类的水溶性盐，可列举出无机盐、铵盐及有机胺盐等。作为无 机盐的具体例，可列举出钠、钾等碱金属盐;钙盐等碱土金属盐;锌、铁等金属盐等。
[0056] 原料成形体，可以通过例如使聚阴离子性多糖类的水溶性盐在水中溶解而得到的 水溶液成形为所期望的形状后、进行干燥等来得到。作为原料成形体的形状，例如可列举出 膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状及海绵状等。通过使这些形状的原料成形体 水不溶化，可以得到膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状及海绵状等根据用途的 形状的水不溶性成形体。需要说明的是，也可以根据需要对所得水不溶性成形体进一步成 形而加工成所期望的形状。
[0057] 例如，将聚阴离子性多糖类的水溶性盐的水溶液流入适当的容器后、进行干燥或 冷冻干燥，由此可以得到膜状(片状)或块状(block状、海绵状)的原料成形体。另外，通过将 聚阴离子性多糖类的水溶性盐的水溶液从喷嘴向不良溶剂中挤出，由此可以得到纤维状的 原料成形体。将聚阴离子性多糖类的水溶性盐的水溶液填充至适当的管中后、进行干燥或 冷冻干燥，由此可以得到棒状的原料成形体。另外，将干燥的聚阴离子性多糖类粉碎、进行 粉体化，由此可以得到粉末状或颗粒状的原料成形体。如此，根据本发明的水不溶性成形体 的制造方法，将聚阴离子性多糖类成形为所期望的形状后进行水不溶化处理，因此可以得 到根据用途的形状的水不溶化物(水不溶性成形体）。
[0058]用于处理原料成形体的处理液含有酸酐。作为酸酐的具体例，可列举出乙酸酐、丙 酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐及马来酸酐等。其中，优选为乙酸酐及丙酸酐。这些 酸酐可以单独一种使用或组合两种以上使用。
[0059]处理液优选还包含水及水溶性有机溶剂中的至少任一种介质并且该介质中溶解 或分散有酸酐。通过使用这样的介质中溶解或分散有酸酐的处理液，可以使原料成形体充 分且快速地水不溶化，从而能够得到水不溶性成形体。
[0060] 作为水溶性有机溶剂的具体例，可列举出：甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜(DMS0)、 乙腈及四氢呋喃等。其中，优选为甲醇、乙醇及二甲基亚砜。这些水溶性有机溶剂可以单独 一种使用或组合两种以上使用。
[0061 ]处理液中的酸酐的浓度通常为0.1~50质量％、优选为5~30质量％。酸酐的浓度 不足0.1质量％时，存在所得的水不溶性成形体的水不溶化的程度变得不充分或水不溶化 需要长时间的倾向。另一方面，酸酐的浓度超过50质量％时，存在效果达到极限的倾向。
[0062]需要说明的是，聚阴离子性多糖类的亲水性高，因此从使原料成形体更充分且快 速地水不溶化的观点出发，优选处理液含有水作为介质。处理液中的水的含量优选设为原 料成形体不溶解或不溶胀的程度。具体而言，处理液中的水的含量优选为0.01~50质量％、 进一步优选为5~20质量％。处理液中的水的含量不足0.01 %时，在甲醇以外的溶剂中有不 溶化变得不充分的情况。另外，处理液中的水的含量超过50%时，有所得水不溶性成形体的 形状维持变困难的情况。
[0063] 水不溶化工序中，用包含酸酐的处理液处理原料成形体。通过用处理液对原料成 形体进行处理，使原料成形体维持其形状地直接水不溶化，从而形成水不溶性成形体。对于 用处理液处理原料成形体的方法没有特别限定，但优选进行以下处理:使处理液接触原料 成形体的整体并且使处理液浸透直至原料成形体的内部。作为具体的处理方法，可列举出： 将原料成形体浸渍于处理液中；使处理液涂布或吹送(喷雾)于原料成形体等方法。
[0064] 需要说明的是，处理粉末状或颗粒状的原料成形体使其水不溶化的情况下，首先 将粉末状或颗粒状的原料成形体分散于构成原料成形体的聚阴离子性多糖类的水溶性盐 的不良溶剂中。接着，添加处理液，使不良溶剂中呈分散状态的粉末状或颗粒状的原料成形 体与处理液接触，将原料成形体用处理液处理即可。作为不良溶剂，可以使用甲醇、乙醇、丙 醇、二甲基亚砜、乙腈及四氢呋喃等。这些不良溶剂可以单独一种使用或组合两种以上使 用。需要说明的是，该不良溶剂也可以含有不使粉末状或颗粒状的原料成形体溶解的程度 的微量的水。
[0065]另外，处理时的温度为不超过处理液的沸点的温度即可，没有特别限定。从抑制聚 阴离子性多糖类的分解变性的观点及抑制介质、副产物等的挥发的观点出发，处理时的温 度优选设为〇~80°c、进一步优选设为0~70°C、特别优选设为室温(25°C)~60°C。其中，在 处理时处理液不挥发的条件，例如使用热压制、热辊等处理时不产生分解变性等，能够在更 短时间内得到水不溶性成形体。例如，利用热压制、热辊等进行处理的情况下，处理时的温 度优选设为50~90°C、处理时间优选设为30分钟以下。水不溶化工序之后，可以根据需要使 用水、水溶性有机溶剂等进行清洗等，由此得到本发明的水不溶性成形体。
[0066]对使用聚阴离子性多糖类的钠盐形成的原料成形体用乙酸酐的醇溶液进行处理 的情况下推测的反应示于以下。需要说明的是，推测的反应应是水不溶化的一个原因，但也 有与其它水不溶化原因组合、或完全由于其它原因而水不溶化的可能性。即，本发明不限定 于推测的以下的反应。
[0067] Ri-C00Na+ (CH3C0) 2O+R2-OH
[0068] -^Ri-COOH+CH3COONa+CH3COOR2 ---(1)
[0069] 反应式（1)中、表示聚阴离子性多糖类的主链、R2表示醇的主链。乙酸酐在醇存在 下开裂时夺取聚阴离子性多糖类的钠，羧基从钠盐型变为酸型。针对该点，可以通过水不溶 性成形体中的Na含量的测定或利用水不溶性成形体的碱溶液进行滴定来确认。
[0070] 反应系存在水的情况下，推测在上述反应式（1)所示的反应之外，下述式(2)所示 的反应同时地进行，羧基从钠盐型变为酸型。
[0071] Ri-C00Na+(CH3C0)2+H20
[0072] -^Ri-COOH+CH3COONa+CH3COOH ---(2)
[0073] 需要说明的是，也可以不使所得水不溶性成形体的分子中的全部阴离子性基都变 成酸型。
[0074] 即使将使用聚阴离子性多糖类的水溶性盐形成的原料成形体浸渍于盐酸等无机 酸、乙酸等有机酸，也难以得到充分地水不溶化的成形体。另外，即使将处理液中的酸酐替 换为与该酸酐对应的酸，也不能得到水不溶性成形体。由此推测，也包含聚阴离子性多糖类 的阴离子基变为酸型以外的原因，才可以得到水不溶性成形体。
[0075] 本发明的水不溶性成形体的制造方法中无需使用化学交联剂，因此构成所得水不 溶性成形体的分子中不会组入源自化学交联剂的官能团等结构。因此，利用上述的制造方 法制造的本发明的水不溶性成形体保持了作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性并且 安全性高。因此，本发明的水不溶性成形体除了在防粘连材料等医疗用材料之外，适宜用作 食品用材料、化妆品用材料。
[0076] 需要说明的是，本说明书中的"水不溶性"是指不易溶解于水中的性质。更具体而 言，包含聚阴离子性多糖类的本发明的水不溶性成形体在重复2次用水制成溶胀状态后进 行干燥的操作所得的干燥体的质量，为该操作前的干燥质量的80 %以上。
[0077] 本发明的水不溶性成形体可以通过从包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料 成形体中去除构成盐的阳离子物种的至少一部分来制造。并且，本发明的水不溶性成形体 的溶胀率优选为6000质量％以下、进一步优选为900质量％以下、特别优选为100~500质 量％、最优选为150~350质量％。如此，本发明的水不溶性成形体中，溶胀率足够低，除了防 粘连材料等医疗用材料之外，作为食品用材料、化妆品用材料也是适宜的。本说明书中的 "溶胀率"是指"水分保持后(溶胀后）的水不溶性成形体的质量"相对于"水分保持前(溶胀 前）的水不溶性成形体的质量"的比率(质量％)。需要说明的是，将处理液中的水的量以例 如不超过20质量％的范围增加，由此可以制造溶胀率比较低(例如，6000质量％以下）的水 不溶性成形体。另外，增加处理液中的酸酐的量(例如上限20质量％)，由此可以制造溶胀率 比较低(例如，6000质量％以下）的水不溶性成形体。
[0078]本发明的水不溶性成形体是不使用化学交联剂而用包含酸酐的处理液处理包含 聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体，使原料成形体水不溶化来得到的。因此，对于 本发明的水不溶性成形体，构成它的聚阴离子性多糖类的分子实质上没有交联。进而，聚阴 离子性多糖类中实质上没有形成新的共价键。其中推测，构成本发明的水不溶性成形体的 聚阴离子性多糖类的分子间形成了氢键、疏水键及范德华力等物理键。针对这样的物理键 在聚阴离子性多糖类的分子间形成的观点，能够通过测定红外吸收光谱来... 确认。
[0079] 本发明的水不溶性成形体是在从酸性至碱性的广泛pH范围中稳定且不溶于水性 的。但是，本发明的水不溶性成形体，例如与pH 12以上的水性介质接触或浸渍等的情况下， 分子间之间的物理键解离从而能够容易地溶解。
[0080] (防粘连材料及其制造方法）
[0081] 接着，针对本发明的防粘连材料的制造方法进行说明。本发明的防粘连材料的制 造方法具有使前述的水不溶性成形体中保持多元醇或多元醇水溶液的工序。作为多元醇的 具体例，可列举出：乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、甲基甘油、聚氧乙烯葡萄糖苷、麦芽糖醇、 甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、还原糖浆、二丙二醇、丁二醇、缬氨酸、丙二醇、甘油(丙三醇）、 聚甘油、脂肪酸甘油酯等。其中，可以适宜使用甘油、木糖醇、山梨糖醇、低分子聚乙二醇等 医疗领域、食品领域中使用的多元醇。这些适宜使用的多元醇，可以从市场获取并直接使 用。对于甘油、山梨糖醇等，期望使用符合日本药典的产品。甘油是可以用作向静脉注射剂 程度的、安全性高的原材料，因此特别优选。
[0082] 作为在水不溶性成形体中保持多元醇或多元醇水溶液的方法，例如有使水不溶性 成形体浸渍于多元醇或特定浓度的多元醇水溶液中的方法等。即，使特定形状的水不溶性 成形体浸渍于多元醇水溶液而将水不溶性成形体的内部用多元醇水溶液进行置换，从而保 持所期望的浓度的多元醇水溶液，由此可以得到所期望的本发明的防粘连材料。
[0083] (注入材料）
[0084] 本发明的注入材料含有前述的水不溶性成形体之中的形状为粉末状或颗粒状的 水不溶性成形体。本发明的注入材料也可以进一步含有未进行水不溶化的透明质酸的水溶 性盐的水溶液等液态介质。构成本发明的注入材料的水不溶性成形体，如前所述，可以无需 化学交联剂地制造，保持了作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性，因此安全性优异。另 外，本发明的注入材料含有粉末状或颗粒状的水不溶性成形体，因此流动性高，通过适宜调 节粉末或颗粒的粒径，能够经由注射针头容易地注入患部等。因此，本发明的注入材料例如 作为关节变形治疗用关节内注入剂及皮下注入剂等是有用的。
[0085](缓释性制剂）
[0086] 本发明的缓释性制剂包含前述的水不溶性成形体和药学上允许的有效成分。构成 本发明的缓释性制剂的水不溶性成形体，如前所述，可以不使用化学交联剂来制造且保持 了作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性，因此安全性优异。另外，水不溶性成形体在生 物体内缓慢地分解而被吸收，因此可以使有效成分缓慢地释放。需要说明的是，有效成分的 种类只要是药学上允许的，就没有特别限定。
[0087] 作为缓释性制剂的形式，例如可列举出：使成形为片状的水不溶性成形体含浸有 效成分或其溶液等;包含含水不溶性成形体的胶囊及该胶囊内密封的有效成分等。可以通 过适宜设定片或胶囊的厚度、形状等来控制生物体内的缓释性。
[0088] 实施例
[0089] 以下，基于实施例对本发明具体地进行说明，但本发明不受这些实施例的限定。需 要说明的是，实施例、比较例中的"％"只要没有特别说明，均为质量基准。
[0090] (实施例1)
[0091 ] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆(vat)，在30 °C下干燥得到透明质酸钠膜。将所得透明质酸钠膜浸渍于100mL的处理液（1体积％乙酸酐/ 甲醇溶液），在室温下放置18小时进行水不溶化处理。将水不溶化处理后的膜以甲醇、80体 积％甲醇水溶液、及水的顺序清洗得到水不溶性膜。
[0092] 图1为实施例1中得到的透明质酸钠膜(水不溶化处理前）的红外吸收光谱。另外， 图2为实施例1中得到的水不溶性膜(水不溶化处理后）的红外吸收光谱。如图1及2所示，可 知通过水不溶化处理，源自解离的羧基的HOOcnf 1(箭头1(图1))及1600CHT1(箭头2(图1)) 的吸收减少，源自非解离的羧基的1220CHT 1(箭头3(图2))及1730CHT1(箭头4(图2))的吸收 增加。
[0093] 图3为实施例1中得到的透明质酸钠膜(水不溶化处理前）的荧光X射线光谱。另外， 图4为实施例1中得到的水不溶性膜(水不溶化处理后）的荧光X射线光谱。通过比较这些图 (光谱)可知，利用水不溶化处理的膜中的钠的变化量。即，如图3及4所示可知，膜中的钠量 由于水不溶化处理减少至1/4左右。
[0094] 另外，针对实施例1中得到的透明质酸钠膜(水不溶化处理前)及水不溶性膜(水不 溶化处理后），进行13C_NMR分析。其结果，即使进行水不溶化处理，也未观测到0-乙酰基、及 羧基与羟基的酯键。根据以上的结果推测，由于水不溶化处理而发生反应式（1)及(2)所示 的反应，包含这些反应的几个原因有助于透明质酸钠膜的水不溶化。
[0095] (实施例2~13、比较例1~3)
[0096] 使用表1所示种类的聚阴离子性多糖类的水溶性盐及处理液，除此以外与前述的 实施例1同样地得到水不溶性膜。
[0097](评价1:溶解度试验）
[0098] 将切成2cm见方的水不溶性膜放入直径3.5cm、深度1.5cm的容器中，添加 roS缓冲 液(pH6.8)5mL。将该容器放入调节至37°C的振荡机中，以10~20rpm进行振荡。目视观察水 不溶性膜的经时的状态变化，基于以下所示评价基准对膜的水不溶性进行评价。将结果示 于表2。
[0099] ◎:膜被水不溶化，保持了原形。
[0100]〇:膜被水不溶化，但片段化。
[0101] Λ:膜变为水不溶性的凝胶，没能保持原形。
[0102] X :膜没有被水不溶化而溶解。
[0103] (评价2:溶胀率的测定）
[0104] 根据以下的步骤，测定制作的水不溶性膜的溶胀率。测定干燥状态的水不溶性膜 的质量记作"溶胀前质量"。接着，将水不溶性膜浸渍于足量的水中，在室温下静置1小时。将 附着在充分溶胀的水不溶性膜的表面的剩余的水分用纸巾等去除，测定质量记作"溶胀后 质量"。"溶胀率"是指"溶胀后质量"相对于"溶胀前质量"的比率(质量％)。将结果示于表2。 需要说明的是，实施例1制造的水不溶性膜难以从浸渍的水中拿起，及难以去除附着在其表 面的剩余的水分，因此没能测定溶胀率。
[0105] (评价3:非溶解率的测定）
[0106] 将制作的水不溶性膜在足量的水(25°C)中浸渍1小时使其溶胀后，在洁净台等的 送风下进行干燥。重复2次的溶胀与干燥地进行溶胀?干燥处理后，测定所得干燥体的质 量。接着，根据下述式算出非溶解率。将结果示于表2。需要说明的是，实施例1制造的水不溶 性膜难以从浸渍的水中拿起，因此没能测定非溶解率。
[0107] 非溶解率（％) = (γ/χ)χ?〇〇
[0108] X:溶胀?干燥处理前(初期)的水不溶性膜的干燥体的质量(g)
[0109] Y:溶胀·干燥处理后的水不溶性膜的干燥体的质量(g)
[0110] 表1
[0111]
[0114] *:小能制作水小浴性膜[0115] (比较例4)
[0112]
[0113]
[0116] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌至均匀后，添加 IN盐酸而制备pH2.5的水溶液。将所得水溶液流 入不锈钢制盆，在30°C下干燥来形成膜。针对形成的膜实施前述的"溶解度试验"时，膜吸水 溶胀成块状而没能保留原形。另外，溶胀成块状的膜缓慢溶解而变小。
[0117](实施例⑷
[0118] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌，得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆，在30°C下 干燥得到透明质酸钠膜。将所得透明质酸钠膜浸渍于100mL的处理液（乙酸酐100%)，在室 温下放置18小时，但不能充分地水不溶化。另一方面，将所得透明质酸钠膜浸渍于100mL的 处理液（乙酸酐100%)、在室温下放置10天进行水不溶化处理。对进行了水不溶化处理的膜 以甲醇、80体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗得到水不溶性膜。针对所得水不溶性膜 实施前述的"溶解度试验"时，膜的原形保持72小时以上。
[0119](实施例 15)
[0120] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌，得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆，在-30°C 冷冻后，以架加热温度(shelf heating temperature)120°C进行干燥，由此得到包含透明 质酸钠的海绵状的成形体。将所得海绵状 的成形体浸渍于l〇〇mL的处理液（10%乙酸酐/甲 醇溶液）中，在室温下放置18小时进行水不溶化处理。将进行了水不溶化处理的成形体以甲 醇、80体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗，得到水不溶性的海绵状成形体。针对所得 水不溶性的海绵状成形体，实施前述的"溶解度试验"时，海绵状的原形保持72小时以上。
[0121] (实施例16)
[0122] 使透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）10g溶 解于水90g，得到均匀的粘稠的透明质酸钠水溶液。将所得透明质酸钠水溶液放入装有18规 格(gauge)针头的注射器并挤出，由此得到纤维状的成形体。所得纤维状的成形体的粘度 高，因此保持了纤维状。将所得纤维状的成形体浸渍于100mL的处理液（10%乙酸酐/甲醇溶 液），在室温下放置18小时进行水不溶化处理。对进行了水不溶化处理的成形体以甲醇、80 体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗，得到水不溶性的纤维状成形体。针对所得水不溶 性的纤维状成形体实施前述的"溶解度试验"时，纤维状的原形保持72小时以上。
[0123](实施例 17)
[0124]将实施例15制造的水不溶性的海绵状成形体切成茧型后，使之含浸于市售的化妆 水。茧型的海绵状成形体没有溶解于化妆水。另外，对皮肤贴附性高，因此能够用作眼周围 贴附用的化妆材料。
[0125](实施例 18)
[0126]将切成12cmX 9cm的尺寸的实施例5制造的水不溶性膜浸渍在10体积％甘油水溶 液后，风干并密封进灭菌用袋。照射25kGy的辐射线，对每个灭菌用袋进行灭菌，得到防粘连 膜。将成年犬（比格犬(beagle dog)、雌、1.5岁、体重约10kg)全身麻醉处理后剖腹，剥离3cm 见方腹侧壁表皮。配置防粘连膜使其覆盖剥离部分，并关腹。2周后，将同一犬在全身麻醉处 理后进行剖腹时，未发生粘连。另外，配置(植入)于犬的体内的防粘连膜在植入后2周后消 失。推测这是因为构成防粘连膜的透明质酸的羧基逐渐被生物体内的钠离子等中和，变成 可溶性的透明质酸盐而溶解并被生物体内吸收。与此相对，针对没有配置防粘连膜而关腹 的犬，观察到了剥离部分与肠发生粘连。
[0127] (实施例19~21)
[0128] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌，得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆，在30°C下 进行干燥得到透明质酸钠膜。将所得透明质酸钠膜浸渍于l〇〇mL的处理液(20%乙酸酐/甲 醇溶液），在室温(25°C)下放置18小时(实施例19)、在50°C下放置1小时(实施例20)、及在85 °C下放置5分钟（实施例21)进行水不溶化处理。将水不溶化处理后的膜以甲醇、80体积％甲 醇水溶液、及水的顺序进行清洗得到水不溶性膜。针对所得水不溶性膜，进行前述的"评价 1:溶解度试验"，评价水不溶性。其结果，确认了均为水不溶化、膜的原形保持了72小时以 上。另外，所得水不溶性膜的溶胀率分别为244 % (实施例19 )、192 % (实施例20)、及161 % (实施例21)。
[0129] (评价4:溶解性）
[0130] 将实施例5制造的水不溶性膜lg浸渍于10体积％碳酸钠水溶液时，30分钟后溶解。 另一方面，将实施例5制造的水不溶性膜lg浸渍于水时，经过30分钟也没有溶解而保留了原 形。根据以上，确认了本实施方式的水不溶性膜在钠盐(钠离子)存在下，透明质酸的羧基被 中和而变成可溶性的透明质酸盐，缓慢地溶解。
[0131] (评价5:分解性）
[0132] 将实施例5制造的水不溶性膜lg浸渍于5000单位/mL的透明质酸酶水溶液，放入调 节至37°C的振荡机以10~20rpm进行振荡。另一方面，进行对照试验:将实施例5制造的水不 溶性膜lg浸渍于PBS缓冲液(pH6.8)，放入调节至37°C的振荡机以10~20rpm进行振荡。5天 后，浸渍于PBS缓冲液的水不溶性膜保留了原形，然而浸渍于透明质酸酶水溶液的水不溶性 膜完全地溶解。本实施方式的水不溶性膜保持了透明质酸骨架，因此可以说其被透明质酸 酶分解。根据以上，可以推测本实施方式的水不溶性膜配置在生物体内的情况下，通过与水 溶性透明质酸同样的代谢途径进行代谢。
[0133] (评价6:长期溶解度试验）
[0134] 将实施例5制造的水不溶性膜切成2cm见方，装入直径3.5cm、深度1.5cm的容器，添 加 PBS缓冲液(pH6.8)5mL。将该容器装入调节至37°C的振荡机，以10~20rpm进行振荡。其结 果，判明即使经过3个月以上，也保持膜的原形。
[0135] (实施例22)
[0136] 将透明质酸钠(分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）的粉末 1.0g添加至乙醇64. OmL，在烧杯中搅拌得到分散液。接着，添加水16. OmL并进一步搅拌。添 加乙酸酐20mL后，在室温下连续搅拌18小时进行水不溶化处理。将水不溶化处理后的粉末 以甲醇、80体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗，得到水不溶性粉末(水不溶性的透明 质酸粉末）。针对所得水不溶性粉末，进行前述的"评价1:溶解度试验"，评价水不溶性。其结 果，确认了粉末的质量保持在72小时以上。另外，将所得水不溶性粉末供试于与实施例18实 施同样的动物实验。其结果，确认了具有防粘连效果。
[0137] 产业上的可利用性
[0138] 本发明的水不溶性成形体作为医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等是有用
【主权项】
1. 一种水不溶性成形体的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的处理液对包含聚 阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理，使所述原料成形体水不溶化。2. 根据权利要求1所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述原料成形体的形状为 膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状或海绵状。3. 根据权利要求1或2所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述聚阴离子性多糖 类为选自由羧烷基纤维素、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、透明质酸、肝素、藻酸、果胶及卡拉胶 组成的组中的至少一种。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述酸酐为 选自由乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐及马来酸酐组成的组中的至少一 种。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述处理液 还包含水及水溶性有机溶剂中的至少任一种介质。6. 根据权利要求5所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述水溶性有机溶剂为选 自由甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、乙腈及四氢呋喃组成的组中的至少一种。7. -种水不溶性成形体，其是通过权利要求1~6中任一项所述的制造方法制造的。8. -种水不溶性成形体，其是从包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体中去 除构成盐的阳离子物种的至少一部分而成的，并且溶胀率为6000质量％以下。9. 一种水不溶性成形体，其为包含聚阴离子性多糖类的成形体，重复2次下述操作后所 得干燥体的质量为所述操作前的干燥质量的80%以上，所述操作为用水制成溶胀状态后进 行干燥。10. 根据权利要求7~9中任一项所述的水不溶性成形体，其溶解于pH12以上的水性介 质。11. 根据权利要求7~10中任一项所述的水不溶性成形体，其为医疗用材料、食品用材 料或化妆品用材料。12. -种防粘连材料，其是在权利要求7~11中任一项所述的水不溶性成形体中保持多 元醇或多元醇水溶液而成的。13. -种注入材料，其含有权利要求7~11中任一项所述的粉末状或颗粒状的水不溶性 成形体。14. 根据权利要求13所述的注入材料，其还含有透明质酸的水溶性盐的水溶液。15. 根据权利要求13或14所述的注入材料，其为关节变形治疗用关节内注入材料或皮 下注入材料。16. -种缓释性制剂，其包含权利要求7~11中任一项所述的水不溶性成形体和药学上 允许的有效成分。
【专利摘要】本发明提供水不溶性成形体的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的处理液对包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理，使前述原料成形体水不溶化；所述方法能够简便地制造保持作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性、并且无需使用化学交联剂因而安全性高、用作医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等的水不溶性成形体。
【IPC分类】A61K8/73, A61L31/00, C08J7/14, A61Q19/00, A61P41/00, A61L27/00
【公开号】CN105492512
【申请号】CN201480048023
【发明人】礒野康幸, 野一色泰晴
【申请人】大日精化工业株式会社
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月22日
【公告号】EP3040367A1, US20160208064, WO2015029892A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及水不溶性成形体的制造方法、水不溶性成形体、防粘连材料、注入材料 及缓释性制剂。
【背景技术】
[0002] 已知透明质酸、藻酸等聚阴离子性多糖类表现出适宜的粘性、粘合性、保湿性及生 物适应性。因此，这些聚阴离子性多糖类及其盐被广泛用作医疗用材料、食品用材料及化妆 品用材料等的原材料。
[0003] 其中，透明质酸的保水性等特征的物性优异并且安全性及生物适应性高，因此被 用于食品、化妆品及医药品等各种用途。例如在医疗领域，透明质酸被用于关节润滑剂、防 粘连材料的原料等。但是，作为原料的透明质酸钠的水溶性高，因此需要根据用途实施某些 不溶化处理。
[0004] 至此，针对通过利用了羧基的交联反应使透明质酸钠变得水不溶化的方法进行了 多种研究。例如，专利文献1记载了通过使用了碳二亚胺的交联反应，制造透明质酸、羧甲基 纤维素等聚阴离子性多糖类的非水溶性衍生物的方法。
[0005] 另外，专利文献2及3记载了使用多价阳离子使离子键合从而使透明质酸、羧烷基 纤维素等聚阴离子性多糖类水不溶化的方法。进而，专利文献4记载了使用金属盐使羧甲基 纤维素进行离子交换来得到水不溶化薄膜的方法。
[0006] 随后，专利文献5记载了使透明质酸钠水溶液在酸性条件下冷却至_20°C，形成分 子内交联进行水不溶化的方法。另外，专利文献6记载了使粉末状透明质酸与乙酸酐在浓硫 酸的存在下发生反应进行乙酰化。进而，专利文献7记载了使用包含醇的酸性的液体制造透 明质酸凝胶的方法。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献1:日本特表2003-518167号公报 [0010] 专利文献2:日本特开平5-124968号公报 [0011] 专利文献3:日本特开2008-13510号公报 [0012] 专利文献4:日本特开平6-128395号公报 [0013] 专利文献5:日本特开2003-252905号公报 [0014] 专利文献6:日本特开平8-53501号公报 [0015] 专利文献7:日本特开平5-58881号公报
【发明内容】
[0016] 发明要解决的问题
[0017] 但是，专利文献1所述的方法中由于使用交联剂，因此考虑对人体给予药品等用途 等的安全性的情况下，难以适用的情况较多。另外，专利文献2~4对于所得薄膜等的水不溶 性的程度没有任何记载。
[0018] 进而，专利文献5所述的方法必需将透明质酸钠水溶液的pH调节至1.2左右并且粘 度显著上升，因此成形等操作是困难的。另外，由于要进行长时间冷冻干燥，冷却所需电力 成本方面也存在问题。另外，由于将透明质酸钠水溶液置于酸性条件下时粘度急剧地上升， 因此有成形变困难而用途被限定的情况。需要说明的是，专利文献5中确认了分子内的交联 结构，但对于不溶化的程度则没有提及。
[0019] 另外，专利文献6对于所得透明质酸的乙酰化物的水不溶性的程度也没有任何记 载。进而，以专利文献7所述的方法得到的透明质酸凝胶包含大量的水分，所以也难以拿起。 因此，难以在维持成形体的形状的状态下进行不溶化。
[0020] 本发明是鉴于这样的现有技术具有的问题而作出的，其课题在于提供简便地制造 保持作为原料的聚阴离子性多糖类本身的特性、并且无需使用化学交联剂因而安全性高、 作为医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等有用的水不溶性成形体的方法。另外，本发 明的课题在于提供利用上述的方法制造的水不溶性成形体、防粘连材料、注入材料及缓释 性制剂。
[0021] 用于解决问题的方案
[0022] 本发明人等为了达成上述课题进行了深入研究，结果发现用包含酸酐的处理液对 使用了聚阴离子性多糖类的水溶性盐而形成的原料成形体进行处理，能够不使用化学交联 剂地达成上述课题，从而完成本发明。
[0023] 即，根据本发明，提供以下所示的水不溶性成形体的制造方法。
[0024] [ 1 ]一种水不溶性成形体的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的处理液对包 含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理，使前述原料成形体水不溶化。
[0025] [2]根据前述[1]所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述原料成形体的形 状为膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状或海绵状。
[0026] [3]根据前述[1]或[2]所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述聚阴离子性 多糖类为选自由羧烷基纤维素、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、透明质酸、肝素、藻酸、果胶及卡 拉胶组成的组中的至少一种。
[0027] [4]根据前述[1]~[3]中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述酸 酐为选自由乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐及马来酸酐组成的组中的至 少一种。
[0028] [5]根据前述[1]~[4]中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述处 理液还包含水及水溶性有机溶剂中的至少任一种介质。
[0029] [6]根据前述[5]所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，前述水溶性有机溶剂 为选自由甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、乙腈及四氢呋喃组成的组中的至少一种。
[0030] 另外，根据本发明，提供以下所示的水不溶性成形体。
[0031] [7]-种水不溶性成形体，其是通过前述[1]~[6]中任一项所述的制造方法制造 的。
[0032] [8]-种水不溶性成形体，其是从包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形 体中去除构成盐的阳离子物种的至少一部分而成的，并且溶胀率为6000质量％以下。
[0033] [9]-种水不溶性成形体，其为包含聚阴离子性多糖类的成形体，重复2次下述操 作后所得干燥体的质量为前述操作前的干燥质量的80%以上，所述操作为用水制成溶胀状 态后进行干燥。
[0034] [10]根据前述[7]~[9]中任一项所述的水不溶性成形体，其溶解于pH 12以上的 水性介质。
[0035] [11]根据前述[7]~[10]中任一项所述的水不溶性成形体，其为医疗用材料、食品 用材料或化妆品用材料。
[0036] 进而，根据本发明，提供以下所示的防粘连材料。
[0037] [12] -种防粘连材料，其是在前述[7]~[11]中任一项所述的水不溶性成形体中 保持多元醇或多元醇水溶液而成的。
[0038]另外，根据本发明，提供以下所示的注入材料。
[0039] [13]-种注入材料，其含有前述[7]~[11]中任一项所述的粉末状或颗粒状的水 不溶性成形体。
[0040] [14]根据前述[13]所述的注入材料，其还含有透明质酸的水溶性盐的水溶液。
[0041] [15]根据前述[13]或[14]所述的注入材料，其为关节变形治疗用关节内注入材料 或皮下注入材料。
[0042] 进而，根据本发明，提供以下所示的缓释性制剂。
[0043] [16] -种缓释性制剂，其包含前述[7]~[11]中任一项所述的水不溶性成形体和 药学上允许的有效成分。
[0044] 发明的效果
[0045] 根据本发明的水不溶性成形体的制造方法，能够无需使用化学交联剂地简便地制 造保持作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性、并且无需使用化学交联剂因而安全性 高、作为医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等有用的水不溶性成形体。
【附图说明】
[0046] 图1为实施例1所得的透明质酸钠膜(水不溶化处理前)的红外吸收光谱。
[0047]图2为实施例1所得的水不溶性膜(水不溶化处理后)的红外吸收光谱。
[0048]图3为实施例1所得的透明质酸钠膜(水不溶化处理前)的荧光X射线光谱。
[0049] 图4为实施例1所得的水不溶性膜(水不溶化处理后)的荧光X射线光谱。
【具体实施方式】
[0050] 以下，针对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于以下的实施方式。
[0051 ](水不溶性成形体及其制造方法）
[0052]本发明的水不溶性成形体的制造方法具有如下工序(水不溶化工序）：用包含酸酐 的处理液对包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理、使原料成形体水不 溶化而形成水不溶性成形体。以下，针对其细节进行说明。
[0053]水不溶化工序中使用的原料成形体是使用聚阴离子性多糖类的水溶性盐而形成 的。聚阴离子性多糖类为在其分子构造中具有1个以上羧基、磺酸基等带负电荷的阴离子性 基的多糖类。另外，聚阴离子性多糖类的水溶性盐是指聚阴离子性多糖类中的阴离子性基 的至少一部分形成盐。需要说明的是，聚阴离子性多糖类中的阴离子性基也可以被导入至 多糖类的分子中。
[0054] 作为聚阴离子性多糖类的具体例，可列举出羧甲基纤维素、羧乙基纤维素等羧烷 基纤维素、 羧甲基淀粉、羧甲基直链淀粉、硫酸软骨素(包含软骨素-4-硫酸及软骨素-6-硫 酸）、透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、藻酸、果胶、卡拉胶、硫酸皮肤素、及皮肤素-6-硫酸等。这些聚阴离子性多糖类可以单独一种使用或组合两种以上使用。
[0055] 作为聚阴离子性多糖类的水溶性盐，可列举出无机盐、铵盐及有机胺盐等。作为无 机盐的具体例，可列举出钠、钾等碱金属盐;钙盐等碱土金属盐;锌、铁等金属盐等。
[0056] 原料成形体，可以通过例如使聚阴离子性多糖类的水溶性盐在水中溶解而得到的 水溶液成形为所期望的形状后、进行干燥等来得到。作为原料成形体的形状，例如可列举出 膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状及海绵状等。通过使这些形状的原料成形体 水不溶化，可以得到膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状及海绵状等根据用途的 形状的水不溶性成形体。需要说明的是，也可以根据需要对所得水不溶性成形体进一步成 形而加工成所期望的形状。
[0057] 例如，将聚阴离子性多糖类的水溶性盐的水溶液流入适当的容器后、进行干燥或 冷冻干燥，由此可以得到膜状(片状)或块状(block状、海绵状)的原料成形体。另外，通过将 聚阴离子性多糖类的水溶性盐的水溶液从喷嘴向不良溶剂中挤出，由此可以得到纤维状的 原料成形体。将聚阴离子性多糖类的水溶性盐的水溶液填充至适当的管中后、进行干燥或 冷冻干燥，由此可以得到棒状的原料成形体。另外，将干燥的聚阴离子性多糖类粉碎、进行 粉体化，由此可以得到粉末状或颗粒状的原料成形体。如此，根据本发明的水不溶性成形体 的制造方法，将聚阴离子性多糖类成形为所期望的形状后进行水不溶化处理，因此可以得 到根据用途的形状的水不溶化物(水不溶性成形体）。
[0058]用于处理原料成形体的处理液含有酸酐。作为酸酐的具体例，可列举出乙酸酐、丙 酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐及马来酸酐等。其中，优选为乙酸酐及丙酸酐。这些 酸酐可以单独一种使用或组合两种以上使用。
[0059]处理液优选还包含水及水溶性有机溶剂中的至少任一种介质并且该介质中溶解 或分散有酸酐。通过使用这样的介质中溶解或分散有酸酐的处理液，可以使原料成形体充 分且快速地水不溶化，从而能够得到水不溶性成形体。
[0060] 作为水溶性有机溶剂的具体例，可列举出：甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜(DMS0)、 乙腈及四氢呋喃等。其中，优选为甲醇、乙醇及二甲基亚砜。这些水溶性有机溶剂可以单独 一种使用或组合两种以上使用。
[0061 ]处理液中的酸酐的浓度通常为0.1~50质量％、优选为5~30质量％。酸酐的浓度 不足0.1质量％时，存在所得的水不溶性成形体的水不溶化的程度变得不充分或水不溶化 需要长时间的倾向。另一方面，酸酐的浓度超过50质量％时，存在效果达到极限的倾向。
[0062]需要说明的是，聚阴离子性多糖类的亲水性高，因此从使原料成形体更充分且快 速地水不溶化的观点出发，优选处理液含有水作为介质。处理液中的水的含量优选设为原 料成形体不溶解或不溶胀的程度。具体而言，处理液中的水的含量优选为0.01~50质量％、 进一步优选为5~20质量％。处理液中的水的含量不足0.01 %时，在甲醇以外的溶剂中有不 溶化变得不充分的情况。另外，处理液中的水的含量超过50%时，有所得水不溶性成形体的 形状维持变困难的情况。
[0063] 水不溶化工序中，用包含酸酐的处理液处理原料成形体。通过用处理液对原料成 形体进行处理，使原料成形体维持其形状地直接水不溶化，从而形成水不溶性成形体。对于 用处理液处理原料成形体的方法没有特别限定，但优选进行以下处理:使处理液接触原料 成形体的整体并且使处理液浸透直至原料成形体的内部。作为具体的处理方法，可列举出： 将原料成形体浸渍于处理液中；使处理液涂布或吹送(喷雾)于原料成形体等方法。
[0064] 需要说明的是，处理粉末状或颗粒状的原料成形体使其水不溶化的情况下，首先 将粉末状或颗粒状的原料成形体分散于构成原料成形体的聚阴离子性多糖类的水溶性盐 的不良溶剂中。接着，添加处理液，使不良溶剂中呈分散状态的粉末状或颗粒状的原料成形 体与处理液接触，将原料成形体用处理液处理即可。作为不良溶剂，可以使用甲醇、乙醇、丙 醇、二甲基亚砜、乙腈及四氢呋喃等。这些不良溶剂可以单独一种使用或组合两种以上使 用。需要说明的是，该不良溶剂也可以含有不使粉末状或颗粒状的原料成形体溶解的程度 的微量的水。
[0065]另外，处理时的温度为不超过处理液的沸点的温度即可，没有特别限定。从抑制聚 阴离子性多糖类的分解变性的观点及抑制介质、副产物等的挥发的观点出发，处理时的温 度优选设为〇~80°c、进一步优选设为0~70°C、特别优选设为室温(25°C)~60°C。其中，在 处理时处理液不挥发的条件，例如使用热压制、热辊等处理时不产生分解变性等，能够在更 短时间内得到水不溶性成形体。例如，利用热压制、热辊等进行处理的情况下，处理时的温 度优选设为50~90°C、处理时间优选设为30分钟以下。水不溶化工序之后，可以根据需要使 用水、水溶性有机溶剂等进行清洗等，由此得到本发明的水不溶性成形体。
[0066]对使用聚阴离子性多糖类的钠盐形成的原料成形体用乙酸酐的醇溶液进行处理 的情况下推测的反应示于以下。需要说明的是，推测的反应应是水不溶化的一个原因，但也 有与其它水不溶化原因组合、或完全由于其它原因而水不溶化的可能性。即，本发明不限定 于推测的以下的反应。
[0067] Ri-C00Na+ (CH3C0) 2O+R2-OH
[0068] -^Ri-COOH+CH3COONa+CH3COOR2 ---(1)
[0069] 反应式（1)中、表示聚阴离子性多糖类的主链、R2表示醇的主链。乙酸酐在醇存在 下开裂时夺取聚阴离子性多糖类的钠，羧基从钠盐型变为酸型。针对该点，可以通过水不溶 性成形体中的Na含量的测定或利用水不溶性成形体的碱溶液进行滴定来确认。
[0070] 反应系存在水的情况下，推测在上述反应式（1)所示的反应之外，下述式(2)所示 的反应同时地进行，羧基从钠盐型变为酸型。
[0071] Ri-C00Na+(CH3C0)2+H20
[0072] -^Ri-COOH+CH3COONa+CH3COOH ---(2)
[0073] 需要说明的是，也可以不使所得水不溶性成形体的分子中的全部阴离子性基都变 成酸型。
[0074] 即使将使用聚阴离子性多糖类的水溶性盐形成的原料成形体浸渍于盐酸等无机 酸、乙酸等有机酸，也难以得到充分地水不溶化的成形体。另外，即使将处理液中的酸酐替 换为与该酸酐对应的酸，也不能得到水不溶性成形体。由此推测，也包含聚阴离子性多糖类 的阴离子基变为酸型以外的原因，才可以得到水不溶性成形体。
[0075] 本发明的水不溶性成形体的制造方法中无需使用化学交联剂，因此构成所得水不 溶性成形体的分子中不会组入源自化学交联剂的官能团等结构。因此，利用上述的制造方 法制造的本发明的水不溶性成形体保持了作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性并且 安全性高。因此，本发明的水不溶性成形体除了在防粘连材料等医疗用材料之外，适宜用作 食品用材料、化妆品用材料。
[0076] 需要说明的是，本说明书中的"水不溶性"是指不易溶解于水中的性质。更具体而 言，包含聚阴离子性多糖类的本发明的水不溶性成形体在重复2次用水制成溶胀状态后进 行干燥的操作所得的干燥体的质量，为该操作前的干燥质量的80 %以上。
[0077] 本发明的水不溶性成形体可以通过从包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料 成形体中去除构成盐的阳离子物种的至少一部分来制造。并且，本发明的水不溶性成形体 的溶胀率优选为6000质量％以下、进一步优选为900质量％以下、特别优选为100~500质 量％、最优选为150~350质量％。如此，本发明的水不溶性成形体中，溶胀率足够低，除了防 粘连材料等医疗用材料之外，作为食品用材料、化妆品用材料也是适宜的。本说明书中的 "溶胀率"是指"水分保持后(溶胀后）的水不溶性成形体的质量"相对于"水分保持前(溶胀 前）的水不溶性成形体的质量"的比率(质量％)。需要说明的是，将处理液中的水的量以例 如不超过20质量％的范围增加，由此可以制造溶胀率比较低(例如，6000质量％以下）的水 不溶性成形体。另外，增加处理液中的酸酐的量(例如上限20质量％)，由此可以制造溶胀率 比较低(例如，6000质量％以下）的水不溶性成形体。
[0078]本发明的水不溶性成形体是不使用化学交联剂而用包含酸酐的处理液处理包含 聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体，使原料成形体水不溶化来得到的。因此，对于 本发明的水不溶性成形体，构成它的聚阴离子性多糖类的分子实质上没有交联。进而，聚阴 离子性多糖类中实质上没有形成新的共价键。其中推测，构成本发明的水不溶性成形体的 聚阴离子性多糖类的分子间形成了氢键、疏水键及范德华力等物理键。针对这样的物理键 在聚阴离子性多糖类的分子间形成的观点，能够通过测定红外吸收光谱来... 确认。
[0079] 本发明的水不溶性成形体是在从酸性至碱性的广泛pH范围中稳定且不溶于水性 的。但是，本发明的水不溶性成形体，例如与pH 12以上的水性介质接触或浸渍等的情况下， 分子间之间的物理键解离从而能够容易地溶解。
[0080] (防粘连材料及其制造方法）
[0081] 接着，针对本发明的防粘连材料的制造方法进行说明。本发明的防粘连材料的制 造方法具有使前述的水不溶性成形体中保持多元醇或多元醇水溶液的工序。作为多元醇的 具体例，可列举出：乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、甲基甘油、聚氧乙烯葡萄糖苷、麦芽糖醇、 甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、还原糖浆、二丙二醇、丁二醇、缬氨酸、丙二醇、甘油(丙三醇）、 聚甘油、脂肪酸甘油酯等。其中，可以适宜使用甘油、木糖醇、山梨糖醇、低分子聚乙二醇等 医疗领域、食品领域中使用的多元醇。这些适宜使用的多元醇，可以从市场获取并直接使 用。对于甘油、山梨糖醇等，期望使用符合日本药典的产品。甘油是可以用作向静脉注射剂 程度的、安全性高的原材料，因此特别优选。
[0082] 作为在水不溶性成形体中保持多元醇或多元醇水溶液的方法，例如有使水不溶性 成形体浸渍于多元醇或特定浓度的多元醇水溶液中的方法等。即，使特定形状的水不溶性 成形体浸渍于多元醇水溶液而将水不溶性成形体的内部用多元醇水溶液进行置换，从而保 持所期望的浓度的多元醇水溶液，由此可以得到所期望的本发明的防粘连材料。
[0083] (注入材料）
[0084] 本发明的注入材料含有前述的水不溶性成形体之中的形状为粉末状或颗粒状的 水不溶性成形体。本发明的注入材料也可以进一步含有未进行水不溶化的透明质酸的水溶 性盐的水溶液等液态介质。构成本发明的注入材料的水不溶性成形体，如前所述，可以无需 化学交联剂地制造，保持了作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性，因此安全性优异。另 外，本发明的注入材料含有粉末状或颗粒状的水不溶性成形体，因此流动性高，通过适宜调 节粉末或颗粒的粒径，能够经由注射针头容易地注入患部等。因此，本发明的注入材料例如 作为关节变形治疗用关节内注入剂及皮下注入剂等是有用的。
[0085](缓释性制剂）
[0086] 本发明的缓释性制剂包含前述的水不溶性成形体和药学上允许的有效成分。构成 本发明的缓释性制剂的水不溶性成形体，如前所述，可以不使用化学交联剂来制造且保持 了作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性，因此安全性优异。另外，水不溶性成形体在生 物体内缓慢地分解而被吸收，因此可以使有效成分缓慢地释放。需要说明的是，有效成分的 种类只要是药学上允许的，就没有特别限定。
[0087] 作为缓释性制剂的形式，例如可列举出：使成形为片状的水不溶性成形体含浸有 效成分或其溶液等;包含含水不溶性成形体的胶囊及该胶囊内密封的有效成分等。可以通 过适宜设定片或胶囊的厚度、形状等来控制生物体内的缓释性。
[0088] 实施例
[0089] 以下，基于实施例对本发明具体地进行说明，但本发明不受这些实施例的限定。需 要说明的是，实施例、比较例中的"％"只要没有特别说明，均为质量基准。
[0090] (实施例1)
[0091 ] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆(vat)，在30 °C下干燥得到透明质酸钠膜。将所得透明质酸钠膜浸渍于100mL的处理液（1体积％乙酸酐/ 甲醇溶液），在室温下放置18小时进行水不溶化处理。将水不溶化处理后的膜以甲醇、80体 积％甲醇水溶液、及水的顺序清洗得到水不溶性膜。
[0092] 图1为实施例1中得到的透明质酸钠膜(水不溶化处理前）的红外吸收光谱。另外， 图2为实施例1中得到的水不溶性膜(水不溶化处理后）的红外吸收光谱。如图1及2所示，可 知通过水不溶化处理，源自解离的羧基的HOOcnf 1(箭头1(图1))及1600CHT1(箭头2(图1)) 的吸收减少，源自非解离的羧基的1220CHT 1(箭头3(图2))及1730CHT1(箭头4(图2))的吸收 增加。
[0093] 图3为实施例1中得到的透明质酸钠膜(水不溶化处理前）的荧光X射线光谱。另外， 图4为实施例1中得到的水不溶性膜(水不溶化处理后）的荧光X射线光谱。通过比较这些图 (光谱)可知，利用水不溶化处理的膜中的钠的变化量。即，如图3及4所示可知，膜中的钠量 由于水不溶化处理减少至1/4左右。
[0094] 另外，针对实施例1中得到的透明质酸钠膜(水不溶化处理前)及水不溶性膜(水不 溶化处理后），进行13C_NMR分析。其结果，即使进行水不溶化处理，也未观测到0-乙酰基、及 羧基与羟基的酯键。根据以上的结果推测，由于水不溶化处理而发生反应式（1)及(2)所示 的反应，包含这些反应的几个原因有助于透明质酸钠膜的水不溶化。
[0095] (实施例2~13、比较例1~3)
[0096] 使用表1所示种类的聚阴离子性多糖类的水溶性盐及处理液，除此以外与前述的 实施例1同样地得到水不溶性膜。
[0097](评价1:溶解度试验）
[0098] 将切成2cm见方的水不溶性膜放入直径3.5cm、深度1.5cm的容器中，添加 roS缓冲 液(pH6.8)5mL。将该容器放入调节至37°C的振荡机中，以10~20rpm进行振荡。目视观察水 不溶性膜的经时的状态变化，基于以下所示评价基准对膜的水不溶性进行评价。将结果示 于表2。
[0099] ◎:膜被水不溶化，保持了原形。
[0100]〇:膜被水不溶化，但片段化。
[0101] Λ:膜变为水不溶性的凝胶，没能保持原形。
[0102] X :膜没有被水不溶化而溶解。
[0103] (评价2:溶胀率的测定）
[0104] 根据以下的步骤，测定制作的水不溶性膜的溶胀率。测定干燥状态的水不溶性膜 的质量记作"溶胀前质量"。接着，将水不溶性膜浸渍于足量的水中，在室温下静置1小时。将 附着在充分溶胀的水不溶性膜的表面的剩余的水分用纸巾等去除，测定质量记作"溶胀后 质量"。"溶胀率"是指"溶胀后质量"相对于"溶胀前质量"的比率(质量％)。将结果示于表2。 需要说明的是，实施例1制造的水不溶性膜难以从浸渍的水中拿起，及难以去除附着在其表 面的剩余的水分，因此没能测定溶胀率。
[0105] (评价3:非溶解率的测定）
[0106] 将制作的水不溶性膜在足量的水(25°C)中浸渍1小时使其溶胀后，在洁净台等的 送风下进行干燥。重复2次的溶胀与干燥地进行溶胀?干燥处理后，测定所得干燥体的质 量。接着，根据下述式算出非溶解率。将结果示于表2。需要说明的是，实施例1制造的水不溶 性膜难以从浸渍的水中拿起，因此没能测定非溶解率。
[0107] 非溶解率（％) = (γ/χ)χ?〇〇
[0108] X:溶胀?干燥处理前(初期)的水不溶性膜的干燥体的质量(g)
[0109] Y:溶胀·干燥处理后的水不溶性膜的干燥体的质量(g)
[0110] 表1
[0111]
[0114] *:小能制作水小浴性膜[0115] (比较例4)
[0112]
[0113]
[0116] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌至均匀后，添加 IN盐酸而制备pH2.5的水溶液。将所得水溶液流 入不锈钢制盆，在30°C下干燥来形成膜。针对形成的膜实施前述的"溶解度试验"时，膜吸水 溶胀成块状而没能保留原形。另外，溶胀成块状的膜缓慢溶解而变小。
[0117](实施例⑷
[0118] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌，得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆，在30°C下 干燥得到透明质酸钠膜。将所得透明质酸钠膜浸渍于100mL的处理液（乙酸酐100%)，在室 温下放置18小时，但不能充分地水不溶化。另一方面，将所得透明质酸钠膜浸渍于100mL的 处理液（乙酸酐100%)、在室温下放置10天进行水不溶化处理。对进行了水不溶化处理的膜 以甲醇、80体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗得到水不溶性膜。针对所得水不溶性膜 实施前述的"溶解度试验"时，膜的原形保持72小时以上。
[0119](实施例 15)
[0120] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌，得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆，在-30°C 冷冻后，以架加热温度(shelf heating temperature)120°C进行干燥，由此得到包含透明 质酸钠的海绵状的成形体。将所得海绵状 的成形体浸渍于l〇〇mL的处理液（10%乙酸酐/甲 醇溶液）中，在室温下放置18小时进行水不溶化处理。将进行了水不溶化处理的成形体以甲 醇、80体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗，得到水不溶性的海绵状成形体。针对所得 水不溶性的海绵状成形体，实施前述的"溶解度试验"时，海绵状的原形保持72小时以上。
[0121] (实施例16)
[0122] 使透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）10g溶 解于水90g，得到均匀的粘稠的透明质酸钠水溶液。将所得透明质酸钠水溶液放入装有18规 格(gauge)针头的注射器并挤出，由此得到纤维状的成形体。所得纤维状的成形体的粘度 高，因此保持了纤维状。将所得纤维状的成形体浸渍于100mL的处理液（10%乙酸酐/甲醇溶 液），在室温下放置18小时进行水不溶化处理。对进行了水不溶化处理的成形体以甲醇、80 体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗，得到水不溶性的纤维状成形体。针对所得水不溶 性的纤维状成形体实施前述的"溶解度试验"时，纤维状的原形保持72小时以上。
[0123](实施例 17)
[0124]将实施例15制造的水不溶性的海绵状成形体切成茧型后，使之含浸于市售的化妆 水。茧型的海绵状成形体没有溶解于化妆水。另外，对皮肤贴附性高，因此能够用作眼周围 贴附用的化妆材料。
[0125](实施例 18)
[0126]将切成12cmX 9cm的尺寸的实施例5制造的水不溶性膜浸渍在10体积％甘油水溶 液后，风干并密封进灭菌用袋。照射25kGy的辐射线，对每个灭菌用袋进行灭菌，得到防粘连 膜。将成年犬（比格犬(beagle dog)、雌、1.5岁、体重约10kg)全身麻醉处理后剖腹，剥离3cm 见方腹侧壁表皮。配置防粘连膜使其覆盖剥离部分，并关腹。2周后，将同一犬在全身麻醉处 理后进行剖腹时，未发生粘连。另外，配置(植入)于犬的体内的防粘连膜在植入后2周后消 失。推测这是因为构成防粘连膜的透明质酸的羧基逐渐被生物体内的钠离子等中和，变成 可溶性的透明质酸盐而溶解并被生物体内吸收。与此相对，针对没有配置防粘连膜而关腹 的犬，观察到了剥离部分与肠发生粘连。
[0127] (实施例19~21)
[0128] 将透明质酸钠（分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）1.0g和 水99.0g混合，在烧杯中搅拌，得到均匀的水溶液。将所得水溶液流入不锈钢制盆，在30°C下 进行干燥得到透明质酸钠膜。将所得透明质酸钠膜浸渍于l〇〇mL的处理液(20%乙酸酐/甲 醇溶液），在室温(25°C)下放置18小时(实施例19)、在50°C下放置1小时(实施例20)、及在85 °C下放置5分钟（实施例21)进行水不溶化处理。将水不溶化处理后的膜以甲醇、80体积％甲 醇水溶液、及水的顺序进行清洗得到水不溶性膜。针对所得水不溶性膜，进行前述的"评价 1:溶解度试验"，评价水不溶性。其结果，确认了均为水不溶化、膜的原形保持了72小时以 上。另外，所得水不溶性膜的溶胀率分别为244 % (实施例19 )、192 % (实施例20)、及161 % (实施例21)。
[0129] (评价4:溶解性）
[0130] 将实施例5制造的水不溶性膜lg浸渍于10体积％碳酸钠水溶液时，30分钟后溶解。 另一方面，将实施例5制造的水不溶性膜lg浸渍于水时，经过30分钟也没有溶解而保留了原 形。根据以上，确认了本实施方式的水不溶性膜在钠盐(钠离子)存在下，透明质酸的羧基被 中和而变成可溶性的透明质酸盐，缓慢地溶解。
[0131] (评价5:分解性）
[0132] 将实施例5制造的水不溶性膜lg浸渍于5000单位/mL的透明质酸酶水溶液，放入调 节至37°C的振荡机以10~20rpm进行振荡。另一方面，进行对照试验:将实施例5制造的水不 溶性膜lg浸渍于PBS缓冲液(pH6.8)，放入调节至37°C的振荡机以10~20rpm进行振荡。5天 后，浸渍于PBS缓冲液的水不溶性膜保留了原形，然而浸渍于透明质酸酶水溶液的水不溶性 膜完全地溶解。本实施方式的水不溶性膜保持了透明质酸骨架，因此可以说其被透明质酸 酶分解。根据以上，可以推测本实施方式的水不溶性膜配置在生物体内的情况下，通过与水 溶性透明质酸同样的代谢途径进行代谢。
[0133] (评价6:长期溶解度试验）
[0134] 将实施例5制造的水不溶性膜切成2cm见方，装入直径3.5cm、深度1.5cm的容器，添 加 PBS缓冲液(pH6.8)5mL。将该容器装入调节至37°C的振荡机，以10~20rpm进行振荡。其结 果，判明即使经过3个月以上，也保持膜的原形。
[0135] (实施例22)
[0136] 将透明质酸钠(分子量(标称值）：80万、Kikkoman Biochemifa Company制）的粉末 1.0g添加至乙醇64. OmL，在烧杯中搅拌得到分散液。接着，添加水16. OmL并进一步搅拌。添 加乙酸酐20mL后，在室温下连续搅拌18小时进行水不溶化处理。将水不溶化处理后的粉末 以甲醇、80体积％甲醇水溶液、及水的顺序进行清洗，得到水不溶性粉末(水不溶性的透明 质酸粉末）。针对所得水不溶性粉末，进行前述的"评价1:溶解度试验"，评价水不溶性。其结 果，确认了粉末的质量保持在72小时以上。另外，将所得水不溶性粉末供试于与实施例18实 施同样的动物实验。其结果，确认了具有防粘连效果。
[0137] 产业上的可利用性
[0138] 本发明的水不溶性成形体作为医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等是有用
【主权项】
1. 一种水不溶性成形体的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的处理液对包含聚 阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理，使所述原料成形体水不溶化。2. 根据权利要求1所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述原料成形体的形状为 膜状、块状、纤维状、棒状、管状、粉末状、颗粒状或海绵状。3. 根据权利要求1或2所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述聚阴离子性多糖 类为选自由羧烷基纤维素、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、透明质酸、肝素、藻酸、果胶及卡拉胶 组成的组中的至少一种。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述酸酐为 选自由乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐及马来酸酐组成的组中的至少一 种。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述处理液 还包含水及水溶性有机溶剂中的至少任一种介质。6. 根据权利要求5所述的水不溶性成形体的制造方法，其中，所述水溶性有机溶剂为选 自由甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、乙腈及四氢呋喃组成的组中的至少一种。7. -种水不溶性成形体，其是通过权利要求1~6中任一项所述的制造方法制造的。8. -种水不溶性成形体，其是从包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体中去 除构成盐的阳离子物种的至少一部分而成的，并且溶胀率为6000质量％以下。9. 一种水不溶性成形体，其为包含聚阴离子性多糖类的成形体，重复2次下述操作后所 得干燥体的质量为所述操作前的干燥质量的80%以上，所述操作为用水制成溶胀状态后进 行干燥。10. 根据权利要求7~9中任一项所述的水不溶性成形体，其溶解于pH12以上的水性介 质。11. 根据权利要求7~10中任一项所述的水不溶性成形体，其为医疗用材料、食品用材 料或化妆品用材料。12. -种防粘连材料，其是在权利要求7~11中任一项所述的水不溶性成形体中保持多 元醇或多元醇水溶液而成的。13. -种注入材料，其含有权利要求7~11中任一项所述的粉末状或颗粒状的水不溶性 成形体。14. 根据权利要求13所述的注入材料，其还含有透明质酸的水溶性盐的水溶液。15. 根据权利要求13或14所述的注入材料，其为关节变形治疗用关节内注入材料或皮 下注入材料。16. -种缓释性制剂，其包含权利要求7~11中任一项所述的水不溶性成形体和药学上 允许的有效成分。
【专利摘要】本发明提供水不溶性成形体的制造方法，其具有如下工序：用包含酸酐的处理液对包含聚阴离子性多糖类的水溶性盐的原料成形体进行处理，使前述原料成形体水不溶化；所述方法能够简便地制造保持作为原料的聚阴离子性多糖类原有的特性、并且无需使用化学交联剂因而安全性高、用作医疗用材料、食品用材料及化妆品用材料等的水不溶性成形体。
【IPC分类】A61K8/73, A61L31/00, C08J7/14, A61Q19/00, A61P41/00, A61L27/00
【公开号】CN105492512
【申请号】CN201480048023
【发明人】礒野康幸, 野一色泰晴
【申请人】大日精化工业株式会社
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月22日
【公告号】EP3040367A1, US20160208064, WO2015029892A1
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