纤维形成用组合物及使用该纤维的生物相容性材料的制作方法
纤维形成用组合物及使用该纤维的生物相容性材料的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有高分子化合物、交联剂、酸化合物及溶剂的纤维形成用组合物、将 该组合物进行纺丝(优选进一步进行加热)而得到的耐有机溶剂性优异的纤维、及包含该纤 维的生物相容性材料(biocompatible material)，所述高分子化合物包含在侧链上具有轻 基的特定的单元结构。
【背景技术】
[0002] 近年来，具有纳米量级的直径的超细纤维受到关注，期待将其灵活利用于电池· 信息、环境?能源、医疗(例如，生物相容性材料等）·福利保障等各种领域中。
[0003] 作为形成上述超细纤维的原材料，正在研究尼龙等有机高分子，Ti〇2、Si〇2等无机 物质，纤维素、胶原蛋白等生物来源的高分子等种类广泛的原材料。
[0004] 作为将具有纳米量级的直径的超细纤维进行纺丝的技术，已知有熔喷法、复合熔 融纺丝法、静电纺丝法(electrospinning method)等，尤其是静电纺丝法作为能够将此前 无法处理的原材料制成纤维的方法而受到关注。例如，除了上述的纤维素、胶原蛋白等生物 来源的高分子以外，聚乳酸等医用高分子、聚乙烯醇等水溶性高分子也已被大量研究(专利 文献1~8、非专利文献1)。
[0005] 另一方面，对于细胞培养支架材料(cell culture scaffold material)等生物相 容性材料而言，近年来，由于安全性的问题而存在避免使用生物来源的原材料(尤其是来源 于牛的明胶等)的倾向，要求使用非生物来源的原材料(例如，合成聚合物等)来制造。
[0006] 此外，细胞培养支架材料等生物相容性材料需要使用乙醇等有机溶剂以进行灭菌 处理。因此，将上述超细纤维适用于生物相容性材料时，还需要对有机溶剂具有耐性。在上 述专利文献及非专利文献中，作为提高纤维的耐久性的手段，采用了利用交联剂使聚合物 彼此交联的方法等，但若聚合物的种类不同则交联条件不同，也有时需要进行UV照射、氯化 氢气体处理等繁杂的处理(例如，专利文献3、7及非专利文献1)。因此，要求开发出仅通过简 易的处理（例如，仅通过加热处理，优选仅通过短时间的低温加热处理）即可制造具有耐有 机溶剂性的纤维的方法。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献 1:US2002/0192468A1
[0010] 专利文献 2:CN101718004A
[0011] 专利文献3:日本特开2013-49927号公报 [0012] 专利文献4:日本特表2008-514341号公报
[0013] 专利文献 5:W02007/102606A1
[0014] 专利文献6:日本特开2009-100号公报
[0015] 专利文献 7:US2011/0275154A1
[0016] 专利文献8:日本特开2012-67432号公报
[0017] 非专利文献
[0018] 非专利文献I :Macromolecular Research(2010)，18(2)，137-143
【发明内容】
[0019] 发明所要解决的课题
[0020] 本发明的目的在于提供:用于制造可简便地制造且具有耐有机溶剂性的纤维的纤 维形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0021] 用于解决课题的手段
[0022] 本申请的发明人进行了锐意研究，结果发现，将含有包含在侧链上具有羟基的特 定单元结构的高分子化合物、交联剂、酸化合物及溶剂的纤维形成用组合物进行纺丝而制 造的纤维具有充分的耐有机溶剂性，并且进一步具有优异的生物相容性(作为一个具体例 子，具有作为细胞培养支架的功能），因此作为生物相容性材料是有用的，从而完成了本发 明。
[0023] 本发明中，由于将包含在侧链上具有羟基的特定单元结构的高分子化合物与交联 剂及酸化合物一起进行纺丝，所以羟基彼此介由交联剂而进行交联反应，由此使得高分子 化合物彼此交联，结果形成为具有耐有机溶剂性的纤维。
[0024]本申请的发明人还发现，通过实施加热处理，将本发明的纤维形成用组合物进行 纺丝而制造的纤维呈现出更优异的耐有机溶剂性。
[0025] 即，本发明如下所述。
[0026] [ 1 ]纤维形成用组合物，所述组合物含有：
[0027] (A)包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物，
[0028] (B)交联剂，
[0029] (C)酸化合物，及
[0030] (D)溶剂。
[0032]〔式（1)中，
[0033] R1表示氢原子或甲基，
[0034] Q1表示酯键或酰胺键，
[0035] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。〕
[0036] [2]如上述[1]所述的组合物，其中，所述高分子化合物的重均分子量为1，000~1， 000,000〇
[0037] [3]如上述[1]或[2]所述的组合物，其中，所述溶剂为极性溶剂。
[0038] [4]纤维的制造方法，所述方法包括将上述[1]~[3]中任一项所述的组合物进行 纺丝的工序。
[0039] [5]如上述[4]所述的方法，其中，所述纺丝为静电纺丝。
[0040] [6]如上述[4]或[5]所述的方法，其中，包括在70~300°C的范围内对经纺丝而得 的纤维进行加热的工序。
[0041] [7]纤维，其是利用上述[4]~[6]中任一项所述的方法制造的。
[0042] [8]生物相容性材料，包含上述[7]所述的纤维。
[0043] [ 9 ]纤维，所述纤维含有：
[0044] (A)包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物，
[0045] (B)交联剂，及
[0046] (C)酸化合物。
[0048] 〔式（1)中，
[0049] R1表示氢原子或甲基，
[0050] Q1表示酯键或酰胺键，
[0051] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。〕
[0052]发明的效果
[0053]根据本发明，能够提供用于制造可简便地制造且具有耐有机溶剂性的纤维的纤维 形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0054] 并且，本发明的纤维形成用组合物即使在于室温保存1周以上之后进行纺丝的情 况下，也能得到具有耐有机溶剂性的纤维。因此，根据本发明，还可以提供室温保存稳定性 优异的纤维形成用组合物。
[0055] 进而，可以提供用于制造具有作为细胞培养支架的充分的功能的纤维的纤维形成 用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
【附图说明】
[0056] 图1是将由实施例1的纤维形成用组合物得到的纤维于110°C加热处理24小时后的 SEM照片。
[0057]图2是将由实施例1的纤维形成用组合物得到的纤维于110°C加热处理24小时并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0058]图3是将由实施例2的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后的 SEM照片。
[0059] 图4是将由实施例2的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0060] 图5是将由实施例3的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理30分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0061] 图6是将由实施例4的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理30分钟后的 SEM照片。
[0062]图7是将由实施例4的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理30分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0063] 图8是将由实施例5的纤维形成用组合物得到的纤维于110°C加热处理10分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0064] 图9是将由比较例1的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后的 SEM照片。
[0065]图10是将由比较例1的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟并 在丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0066]图11是将由比较例2的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后 的SEM照片。
[0067]图12是将由比较例3的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后 的SEM照片。
【具体实施方式】
[0068] 1.纤维形成用组合物
[0069] 本发明的纤维形成用组合物(下文中亦称为"本发明的组合物"）的主要特征在于， 含有(A)包含通式（1)表示的单元结构的高分子化合物、（B)交联剂、（C)酸化合物、及(D)溶 剂。
[0070] [成分 A]
[0071] 本发明的组合物中，作为成分A，含有包含通式（1)表示的单元结构的高分子化合 物(下文中亦称为"成分A的高分子化合物"或简称为"成分A"）。由于成分A中所包含的通式 (1)表示的单元结构在侧链上具有羟基，因此，通过将成分A与交联剂及酸化合物一起进行 纺丝，羟基彼此介由交联剂而进行交联反应，由此使得高分子化合物彼此交联，可得到具有 耐有机溶剂性的纤维。此外，使用成分A的高分子化合物时，与羟基直接连接在主链上的聚 乙烯醇等相比，高分子化合物的制造容易进行。
[0073]〔式（1)中，
[0074] R1表示氢原子或甲基，
[0075] Q1表示酯键或酰胺键，
[0076] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。〕
[0077] 以下详细说明通式(1)中的各基团的定义。
[0078] R1表示氢原子或甲基。
[0079] Q1表示酯键或酰胺键，从成分A的高分子化合物在溶剂中的溶解性的观点考虑，优 选醋键。
[0080] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。该碳原子数为1~10的烷基可以是直链状或支链状中的任一种，作为其具体 例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、 叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1_二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基、癸基等。该烷基的碳原子数优选为1~6,更优选为1~4。 [0081 ]此外，作为R2中的碳原子数为6~10的芳香族烃基，例如可举出苯基、1-萘基、 2-萘 基等。
[0082]从纤维形成时的交联反应效率、所制造的纤维的生物相容性的观点考虑，R2优选 为至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~1〇(更优选为1~6,特别优选为1~4)的烷基 或至少1个氢原子被羟基取代的苯基。
[0083]对于通式（1)表示的单元结构而言，R1为氢原子或甲基、Q1为酯键、R2为至少1个氢 原子被羟基取代的碳原子数为1~1〇(更优选为1~6,特别优选为1~4)的烷基是优选的。 [0084]通式(1)表示的单元结构优选为通式(2)表示的单元结构。
[0086] 〔式⑵中，R3与上述R1的含义相同，R4与上述R2的含义相同。〕
[0087] 成分A的高分子化合物可以单独含有1种通式（1)表示的单元结构，也可以含有2种 以上。
[0088] 只要不明显损害本发明的目的，则成分A的高分子化合物还可以含有通式（1)表示 的单元结构以外的单元结构，从纤维形成时的交联反应效率、所制造的纤维的生物相容性 的观点考虑，成分A的高分子化合物中的通式（1)表示的单元结构相对于全部单元结构的含 有比例优选为20摩尔％以上，更优选为40摩尔％以上。
[0089] 从使用了上述组合物的纤维的耐有机溶剂性的观点考虑，成分A的重均分子量优 选为1,000~1，000,000的范围，更优选为5，000~500,000的范围，特别优选为10,000~ 200,000的范围。本发明中，所谓"重均分子量"，是指利用凝胶渗透色谱法(GPC)测定的换算 为聚苯乙烯的分子量。
[0090] 成分A可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0091]成分A可以通过本身已知的方法或以其为基准的方法来制造。例如，可以通过在适 当的溶剂(例如，2-丁酮等）中使用适当的聚合引发剂(例如，2,2'_偶氮双(异丁酸)二甲酯 等)将与单元结构相对应的单体聚合等进行制造，但并不限定于此。也可以使用市售品。 [0092]作为与通式（1)表示的单元结构相对应的单体，可举出（甲基)丙烯酸-2-羟基乙酯 (例如，CAS号:868-77-9的化合物）、（甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯(例如，CAS号:923-26-2的化 合物）、（甲基）丙烯酸-4-羟基丁酯（例如，CAS号：2478-10-6的化合物）、N-羟甲基（甲基）丙 烯酰胺（例如，CAS号：923-02-4的化合物）、N- (2-羟乙基）（甲基）丙烯酰胺（例如，CAS号： 5238-56-2的化合物）、N-(2-羟丙基）（甲基)丙烯酰胺(例如，CAS号：26099-09-2的化合物）、 对羟基（甲基）丙稀酰苯胺(p-hydroxy(meth)acrylic anilide)(例如，CAS号：19243-95-9 的化合物）等，优选为（甲基）丙烯酸-2-羟基乙酯或（甲基）丙烯酸-2-羟基丙酯，最优选为 (甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯。
[0093] 需要说明的是，本发明中，所谓（甲基)丙烯酸酯化合物，是指丙烯酸酯化合物和甲 基丙烯酸酯化合物两者。例如，（甲基)丙烯酸是指丙烯酸和甲基丙烯酸两者。
[0094] 关于本发明的组合物中的成分A的含有比例，从制造粗细适当的纤维、本发明组合 物的保存稳定性的观点考虑，该比例优选为5~50重量％，更优选为10~40重量％，特别优 选为14~35重量％。
[0095] [成分 B]
[0096] 本发明的组合物含有作为成分B的交联剂(下文中亦称为"成分B的交联剂"或简称 为"成分B"）。对于成分B而言，通过与后述的成分C并用，使得成分A的羟基彼此介由成分B自 身而进行交联，由此可对纤维赋予耐有机溶剂性。
[0097]作为成分B的交联剂，例如可举出1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、1，3,4,6_四（丁 氧基甲基)甘脲等氨基塑料(aminoplast)交联剂;2,2_双(4-羟基-3,5-二羟甲基苯基)丙烷 等酸醛塑料(phenoplast)交联剂；1,6-己二异氰酸酯等异氰酸酯交联剂；1,4-双（乙稀氧 基)丁烷等乙烯基醚交联剂;等。
[0098] 成分B优选为氨基塑料(aminoplast)交联剂，优选为1，3,4,6_四（羟甲基）甘脲 (CAS号：5395-50-6)、1，3，4，6-四（甲氧基甲基）甘脲(CAS号：17464-88-9)、1，3，4，6-四（乙 氧基甲基)甘脲(CAS号:65952-06-9)、1，3,4,6_四（1-甲基乙氧基)甘脲(?△3号：508220-69-7)、1，3,4,6_四（1，1_二甲基乙氧基）甘脲（CAS号：547744-08-1)或1，3,4,6_四（丁氧基甲 基)甘脲(CAS号：15968-37-3)，更优选为1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲。
[0099] 成分B可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0100]成分B的交联剂可以通过本身已知的方法或以其为基准的方法来制造。此外，也可 以使用市售品。
[0101] 从与成分A的反应效率的观点考虑，本发明的组合物中的成分B的含有比例优选为 〇. 1~5重量％，更优选为0.5~3重量％，特别优选为0.7~2重量％。
[0102] 从制造纤维时的反应效率的观点考虑，本发明的组合物中含有的成分A和成分B的 重量比（成分A的重量/成分B的重量)优选为5~65,更优选为15~25。
[0103] [成分 C]
[0104] 本发明的组合物含有作为成分C的酸化合物(下文中亦称为"成分C的酸化合物"或 简称为"成分C"）。该酸化合物也可以为盐的形态，即，本发明中记为"酸化合物"的术语是也 包含盐的概念。对于成分C而言，通过与成分B并用，从而在成分A的羟基彼此介由成分B而进 行交联反应时，可以促进该交联反应。
[0105] 作为成分C的酸化合物，例如可举出磺酸化合物、羧酸化合物等有机酸化合物;盐 酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等无机酸化合物等。
[0106] 成分C优选为有机酸化合物，更优选为磺酸化合物。作为磺酸化合物，例如可举出 对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鐵(pyridinium p-toluenesulfonate)、三氟甲磺酸等，优选 为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鑰。
[0107] 成分C可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0108] 成分C的酸化合物可以通过本身已知的方法或以其为基准的方法来制造。此外，也 可以使用市售品。
[0109] 从交联反应速度、交联反应效率的观点考虑，本发明的组合物中的成分C的含有比 例优选为〇. 01~I. 〇重量％，更优选为〇. 05~0.5重量％，特别优选为0.1~0.3重量％。
[0110] 从交联反应速度、交联反应效率的观点考虑，本发明的组合物中含有的成分A和成 分C的重量比（成分A的重量/成分C的重量)优选为20~120,更优选为80~110。
[成分 D]
[0112] 本发明的组合物含有作为成分D的溶剂（下文中亦称为"成分D的溶剂"或简称为 "成分D"）。
[0113] 成分D的溶剂只要能至少将上述成分A~C均匀地溶解或分散、且不与各成分反应 即可，不受特别限制，但从成分A~C的溶解性的观点考虑，优选为极性溶剂。
[0114] 作为该极性溶剂，例如可举出水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙二醇单甲基醚、丙酮、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，为了实现组合物的纺丝容易性，优选丙酮与 二甲基乙酰胺的混合溶剂，其优选的混合比率（重量％ )为：丙酮/二甲基乙酰胺=(90重 量％~60重量％ )/(10重量％~40重量％ )。
[0115] 成分D可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0116] 从本发明的组合物的浓度、本发明的组合物的保存稳定性的观点考虑，本发明的 组合物中的成分D的含有比例优选为50~95重量％，更优选为55~90重量％，特别优选为60 ~85重量％。
[0117] 只要不明显损害本发明的目的，则本发明的组合物除了含有成分A~D以外，还可 以根据需要含有通常用于纤维形成用组合物中的添加剂。作为所述添加剂，例如可举出表 面活性剂、流变调节剂、药剂、微粒等。
[0118] 本发明的组合物可通过将上述成分A~D、或将成分A~D及上述添加剂混合而制 备。混合方法不受特别限制，可通过本身已知的方法或基于其的方法进行混合。
[0119] 本发明的组合物可用于纤维形成。使用本发明的组合物形成的纤维的种类不受特 别限制，例如，用于生物相容性材料等时，优选纳米纤维、超细纤维(microf iber)等，更优选 纳米纤维。本发明中，所谓"纳米纤维"，是指具有纳米量级（例如，1~1000 nm)的直径的纤 维，此外，所谓"超细纤维"，是指具有微米量级(例如，1~1000M1)的直径的纤维。
[0120] 可根据纤维的用途等对使用本发明的组合物形成的纤维的直径进行适当的调整， 但从本发明的组合物的浓度、及纺丝的容易程度的观点考虑，优选为1~lOOOnm，更优选为 10~lOOOnm。本发明中，纤维的直径利用扫描电子显微镜(SEM)进行测定。
[0121] 2.纤维的制造方法
[0122] 本发明的纤维的制造方法(下文中亦称为"本发明的方法"）的主要特征在于，包括 将本发明的组合物进行纺丝的工序。
[0123] 本发明的组合物的纺丝方法只要能够形成纤维即可，不受特别限制，例如，可举出 熔喷法、复合熔融纺丝法、静电纺丝法等，从纤维形成能力的观点考虑，优选静电纺丝法。
[0124] 静电纺丝法是已知的纺丝方法，可使用已知的静电纺丝装置进行。下述各种条件 可根据欲制造的纤维的直径等进行适宜设定：将本发明的组合物从喷嘴（例如，喷针 (needl e)等)的前端喷出的速度(喷出速度）；施加电压;从将本发明的组合物喷出的喷嘴的 前端到接受本发明的组合物的基板之间的距离(喷出距离)等。喷出速度通常为0.1~?〇〇μ 1/min，优选为0.5~50μ1/η?η，更优选为1~20μ1/η?η。施加电压通常为0.5~80kV，优选为1 ~60kV，更优选为3~40kV。喷出距离通常为1~60cm，优选为2~40cm，更优选为3~30cm。
[0125] 对于本发明的方法而言，优选地，在将本发明的组合物进行纺丝之后，进一步包括 以特定的温度对该经纺丝而得的纤维进行加热的工序。通过以特定的温度对经纺丝而得的 纤维进行加热，能够使其呈现出更优异的耐有机溶剂性。
[0126] 对经纺丝而得的纤维进行加热的温度通常为70~300°C的范围，从成分B的交联剂 的反应性、及成分A的高分子化合物的耐热性的观点考虑，优选为80~250°C，更优选为90~ 200°C。该温度低于70°C时，成分A彼此的交联反应不充分，存在所制造的纤维的耐有机溶剂 性变低的倾向；该温度高于300°C时，成分A的高分子化合物自身发生热致分解或溶解等，无 法形成纤维。
[0127] 关于对经纺丝而得的纤维的加热方法，只要能以上述的加热温度进行加 热即可， 不受特别限制，可以通过本身已知的方法或基于其的方法适宜加热。作为该加热方法的具 体例，可举出在大气下使用加热板或烘箱等的方法等。
[0128] 对经纺丝而得的纤维进行加热的时间可根据加热温度等进行适宜设定，但从交联 反应速度、生产效率的观点考虑，优选为1分钟~48小时，更优选为5分钟~36小时，特别优 选为10分钟~24小时。
[0129] 通过本发明的方法制造的纤维（下文中亦称为"本发明的纤维"）的种类不受特别 限制，例如，用于生物相容性材料等时，优选纳米纤维、超细纤维等，更优选纳米纤维。
[0130] 本发明的纤维含有(A)包含通式（1)表示的单元结构的高分子化合物、（B)交联剂 及(C)酸化合物。本发明的纤维中含有的成分A~C均与针对本发明的组合物说明过的物质 相同，其优选的实施方式也相同。
[0131] 本发明的纤维的直径可根据纤维的用途等进行适宜调整，例如，作为细胞培养支 架材料使用时，从细胞培养效率的观点考虑，优选为1~1000 nm，更优选为10~1000 nm 0
[0132] 本发明的纤维的长度优选相对于上述纤维的直径为1000倍以上。
[0133] 纤维的总重量为例如10yg/cm2以上。
[0134] 本发明的纤维的用途不受特别限制，如后述的实施例所示，本发明的纤维具有优 异的耐有机溶剂性，所以适合于生物相容性材料。此外，由于本发明的纤维具有充分的作为 细胞培养支架的功能，所以适合于细胞培养支架材料。
[0135] 3.生物相容性材料
[0136] 本发明的生物相容性材料的主要特征在于包含本发明的纤维。本发明中，所谓"生 物相容性材料"，是指不给机体带来不良影响、可作为医用材料、化妆用材料等使用的材料。
[0137] 本发明的生物相容性材料的种类不受特别限制，例如，可举出细胞培养支架材料、 创伤被覆材料、面罩(美容用、卫生管理用）等。其中，由于本发明的纤维具有充分的作为细 胞培养支架的功能，所以细胞培养支架材料是优选的。
[0138] 对于本发明的生物相容性材料而言，可以使用本发明的纤维作为一种原材料，通 过本身已知的方法或以基于其的方法进行制造。
[0139] 实施例
[0140] 以下，说明本发明涉及的具体例，但本发明不受其任何限定。
[0141][高分子化合物1~3的重均分子量的测定]
[0142] 下述高分子化合物1~3的重均分子量利用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定。测定 中使用的装置、测定条件如下所述。
[0143] 装置:TOSOH HLC-8320GPC系统
[0144] 色谱柱：Shodex(注册商标)KF-803L、KF-802及 KF-801
[0145] 柱温：40°C
[0146] 洗脱液:DMF
[0147] 流速:0.6ml/分钟 [0148]检测器:RI
[0149] 标准样品：聚苯乙稀
[0150] <高分子化合物1~3的合成>
[0151] (高分子化合物1)
[0152]将50.0g甲基丙烯酸-2-羟基丙酯（东京化成工业株式会社制）、及3.0g的2,2'_偶 氮双(异丁酸)二甲酯(和光纯药工业株式会社制)溶解在123.7g的2-丁酮中，在氮气氛下滴 加至88.4g经加热回流的2-丁酮中。滴加结束后，在保持加热回流的同时反应17小时。然后， 将该反应混合液浓缩至100mL左右的量，添加乙醚从而使聚合物析出。过滤得到聚合物后， 在减压下进行干燥，由此得到47.3g高分子化合物1。重均分子量以聚苯乙烯换算计为11， 800 〇
[0153](高分子化合物2)
[0154]将50.0g甲基丙烯酸-2-羟基丙酯（东京化成工业株式会社制）、及0.5g的2,2'_偶 氮双(异丁酸)二甲酯(和光纯药工业株式会社制)溶解在117.Sg的2-丁酮中，在氮气氛下滴 加至84.2g经加热回流的2-丁酮中。滴加结束后，在保持加热回流的同时反应17小时。然后， 将该反应混合液浓缩至100mL左右的量，添加乙醚从而使聚合物析出。过滤得到聚合物后， 在减压下进行干燥，由此得到48. Sg高分子化合物2。重均分子量以聚苯乙烯换算计为35， 600 〇
[0155](高分子化合物3)
[0156]将50.(^甲基丙烯酸-2-羟基丙酯（东京化成工业株式会社制）、及0.058的2,2'-偶 氮双(异丁酸)二甲酯(和光纯药工业株式会社制)溶解在116.Sg的2-丁酮中，在氮气氛下滴 加至83.4g经加热回流的2-丁酮中。滴加结束后，在保持加热回流的同时反应17小时。然后， 将该反应混合液浓缩至150ml左右的量，添加乙醚从而使聚合物析出。过滤得到聚合物后， 在减压下进行干燥，由此得到31.6g高分子化合物3。重均分子量以聚苯乙烯换算计为153， 000〇
[0157] <纤维形成用组合物(溶液)的制备>
[0158] (实施例1)
[0159] 将10.80g高分子化合物、0.04g的1，3，4，6-四（甲氧基甲基)甘脲、0.008g对甲苯磺 酸、0.360g二甲基乙酰胺、及1.08g丙酮混合后，使用混合转子(mix rotor)VMR_5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例1的纤维形成用组合物。实施例1的纤维 形成用组合物中的高分子化合物1的含有比例为约35重量％。
[0160] (实施例2)
[0161] 将20.70g高分子化合物、0.035g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、0.007g对甲苯 磺酸、0.400g二甲基乙酰胺、及I . 19g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例2的纤维形成用组合物。实施例2的纤维 形成用组合物中的高分子化合物2的含有比例为约30重量％。
[0162] (实施例3)
[0163] 将30.70g高分子化合物、0.035g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、0.007g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 40g二甲基乙酰胺、及1.2g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5 (AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例3的纤维形成用组合物。实施例3的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约30重量％。
[0164] (实施例4)
[0165] 将30.70g高分子化合物、0.035g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基）甘脲、0.007g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 60g二甲基乙酰胺、及1.8g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5 (AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例4的纤维形成用组合物。实施例4的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约22重量％。
[0166] (实施例5)
[0167] 将30.35g高分子化合物、0.018g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、0.004g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 4 9 g二甲基乙酰胺、及1.5 g丙酮混合后，使用混合转子V M R - 5 (A S 0 N E Corporat ion制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例5的纤维形成用组合物。实施例5的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约15重量％。
[0168] (实施例6)
[0169] 将30.60g高分子化合物、0.030g的1，3，4，6-四（甲氧基甲基)甘脲、0.006g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 4 6 g二甲基乙酰胺、及1.3 9 g丙酮混合后，使用混合转子V M R - 5 (A S 0 N E Corporat ion制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例6的纤维形成用组合物。实施例6的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约24重量％。
[0170](比较例1)
[0171] 将30 · 50g高分子化合物、0 · 005g对甲苯磺酸、0 · 440g二甲基乙酰胺、及1 · 32g丙酮 混合后，使用混合转子VMR-5 (AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到比较例1 的纤维形成用组合物。比较例1的纤维形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约22 重量％。
[0172] (比较例2)
[0173] 将30.50g高分子化合物、0.025g的1，3，4，6-四（甲氧基甲基）甘脲、0.434g二甲基 乙酰胺、及1 · 30g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌 至溶解，得到比较例2的纤维形成用组合物。比较例2的纤维形成用组合物中的高分子化合 物3的含有比例为约22重量％。
[0174] (比较例3)
[0175] 将30.50g高分子化合物、0.443g二甲基乙酰胺、及1.33g丙酮混合后，使用混合转 子VMR-5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到比较例3的纤维形成用组合 物。比较例3的纤维形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约22重量％。
[0178] 注)PL-LI: 1，3，4，6-四（甲氧基甲基)甘脲、PTSA:对甲苯磺酸、PyPTS:对甲苯磺酸 吡啶鑰、DMAc:二甲基乙酰胺
[0179] [利用静电纺丝法进行的纤维的制造方法]
[0180] 在下述试验例1~3中，使用Esprayer ES_2000(Fuence Co. ,Ltd.制），利用静电纺 丝法实施纤维的制造。将纤维形成用组合物注入Iml的锁式（lock-type)玻璃注射器(AS ONE Corporation制）中，并安装针长为13mm的锁式金属制喷针24G(Musashi engineering, Inc.制）。从喷针前端到接受纤维的基板之间的距离（喷出距离）为20cm。施加电压为25kV， 喷出速度为ΙΟμΙ/min。
[0181] [纤维形态的确认方法]
[0182] 在下述试验例1~3中，纤维形态的确认通过下述方法进行：利用离子溅射仪^-1030,Hitachi High-Technologies Corporation制）在纤维上进行 1 分钟的Pt-Pd蒸链后， 使用扫描电子显微镜（SEM)(S-4800,Hitachi High-Technologies Corporation制）以 10， 000倍的放大倍率进行观察。
[0183] 纤维形态得以维持时，评价为"良好"，没有维持纤维形态时，评价为"不良"。
[0184] [纤维直径的测定方法]
[0185] 在下述试验例1~3中，纤维直径(纤维的粗细）的测定通过下述方法进行:使用扫 描电子显微镜（SEM) (S-4800,Hi tachi High-Technologies Corporation制），拍摄放大倍 率为10,000倍的图像并保存后，使用附带的长度测量工具进行。
[0186] <试验例1:加热处理及溶剂耐性试验>
[0187] 将实施例1~5及比较例1~3的纤维形成用组合物在制备后立即利用静电纺丝法 进行纺丝，然后以表2所示的条件对得到的纤维实施加热处理，对加热处理后的纤维形态进 行确认。
[0188] 将实施过加热处理的纤维在丙酮中浸渍10秒后，再次确认纤维形态，并测定纤维 直径。
[0189] 结果示于表2(加热处理后的纤维形态）及表3(丙酮浸渍后的纤维形态及纤维直 径)中。
[0194] 使用实施例1~5的纤维形成用组合物制造的纤维均为良好的形态(与高分子化合 物的分子量及高分子化合物的含量无关）。
[0195] 此外，根据实施例1及实施例5的结果可知，将本发明的纤维形成用组合物进行静 电纺丝而制造的纤维，即使在加热处理为低温短时间（例如，I l〇°C、10分钟）的情况下也保 持耐有机溶剂性。
[0196] 也就是说，在通过静电纺丝法将本发明的纤维形成用组合物进行纺丝从而制造纤 维时，为了制成耐有机溶剂性优异的纤维，更优选以ll〇°C以上的温度进行加热处理。
[0197] 此外，结果还表明，在以上述条件进行静电纺丝时，制造的纤维的纤维直径取决于 成分A的高分子化合物的重均分子量、和纤维形成用组合物中的成分A的高分子化合物的含 有比例。因此，通过调整成分A的高分子化合物的重均分子量、及纤维形成用组合物中的成 分A的高分子化合物的含有比例，能够得到具有所期望的纤维直径的纤维。
[0198] <试验例2:室温保存稳定性试验>
[0199] 将实施例1、2、4及比较例1的纤维形成用组合物于23°C下保存3周后，利用静电纺 丝法进行纺丝，以表4所示的条件对得到的纤维实施加热处理，对加热处理后的纤维形态进 行确认。
[0200] 将实施过加热处理的纤维在丙酮中浸渍10秒后，再次确认纤维形态，并测定纤维 直径。
[0201] 结果示于表4(加热处理后的纤维形态）及表5(丙酮浸渍后的纤维形态及纤维直 径)中。
[0202] 表 4
[0206] 确认到了实施例1、2及4的纤维形成用组合物即使于23°C保存3周后也能够形成良 好形态的纤维，室温保存稳定性优异。
[0207] 另一方面，对于由比较例1的纤维形成用组合物得到的纤维而言，虽然于110°C进 行加热后的纤维形态良好，但于180°C进行加热后，未能维持良好的纤维形态。
[0208] 根据上述结果可推断，根据保存条件、加热处理条件的不同，比较例1的纤维形成 用组合物的纤维形成会变得不稳定。
[0209] 作为其原因，可以认为：由于比较例1的纤维形成用组合物不含有交联剂，所以于 180°C进行加热处理时，纤维因不耐受加热而在交联反应充分进行之前即已溶解。
[0210] <试验例3:细胞培养评价>
[0211] 利用静电纺丝法将实施例6的纤维形成用组合物进行纺丝后，在得到的纤维上进 行了细胞培养评价。需要说明的是，下文中，CO 2培养箱中的CO2的浓度（％)用气氛中的0)2的 体积％表示。此外，PBS是指磷酸盐缓冲生理盐水(Sigma-Aldrich Japan制），FBS是指胎牛 血清(Biological Industries公司制）。
[0212][细胞的制备]
[0213] 细胞使用了人胚胎肾细胞株Hek293(DS Pharma Biomedical Co. ,Ltd.制）。用于 细胞培养的培养基使用 了包含10% (v/v)FBS及1 % (v/v)NEAA(Non-Essential Amino Acids，非必需氨基酸）（GIBC0公司制）的EMEM(Eagle's Minimum Essential Medium，伊格 尔氏最低限度必需介质）培养基(和光纯药工业株式会社制）。对于细胞，在37°CC02培养箱 内，在保持5%二氧化碳浓度的状态下，使用直径为IOcm的平皿(培养基IOmL)静置培养2日 以上。接着，使用IOmL的PBS对该细胞进行清洗后，添加 ImL的胰蛋白酶-EDTA(乙二胺四乙 酸)溶液(和光纯药工业株式会社制），将细胞剥离并悬浮于IOmL上述培养基中。对该悬浮液 进行离心分离(Tomy Seiko Co. ,Ltd.制，LC-200，1000rpm/3分钟，室温）后，除去上清液，添 加上述培养基从而制备细胞悬浮液。
[0214][实施例6的纤维的制造]
[0215] 利用静电纺丝法将实施例6的纤维形成用组合物进行纺丝，向玻璃基板上吹喷10 分钟后，于180°C加热处理30分钟。作为玻璃基板，使用了TEMPAX Float (注册商标）（Φ 12mm、厚度1mm)。将得到的纤维用乙醇清洗并风干后，使用扫描电子显微镜（SEM)确认纤维 形态。由实施例6的纤维形成用组合物得到的纤维的纤维直径为约500nm。
[0216] 需要说明的是，下文中，为了方便起见，将对实施例6的纤维形成用组合物进行纺 丝而形成纤维的玻璃基板称为"实施例6的纤维基板"。
[0217][细胞培养]
[0218] 在24孔平底微孔板(Corning Incorporated制）中配置实施例6的纤维基板、及作 为对照的未处理的玻璃基板，在包含1 % (v/v)青霉素/链霉素溶液(GIBC0公司制）的EMEM培 养基（和光纯药工业株式会社制）中浸渍15分钟。将该培养基除去后，各添加 ImL已制备成 1.0 X IO5个细胞/孔的Hek293(人胎儿肾细胞）的细胞悬浮液。然后，在保持5%二氧化碳浓 度的状态下，在CO 2培养箱内于37°C静置24小时。
[0219] [使用锥虫蓝(Trypan Blue)的细胞数计测]
[0220] 在24小时的细胞培养之后，将进行了细胞培养的实施例6的纤维基板及玻璃基板 上的上清液除去，用2mL的I3BS进行清洗。除去PBS后，添加300yL的胰蛋白酶-EDTA溶液(和光 纯药工业株式会社制）。在CO 2培养箱内于37°C静置5分钟后，添加 ImL包含10%(v/v)FBS的 EMEM培养基，通过吹吸（pipetting)将细胞剥离。将剥离的细胞转移至1.5mL微量离心管 (micro test tube) (Eppendorf公司制）中，在一部分培养液中添加等量的锥虫蓝染色液 (GIBC0公司制)后，使用细胞计数器(Bio-Rad公司制，TC20)计测活细胞数。
[0221] [使用WST-8的细胞数计测]
[0222] 在24小时的细胞培养之后，将进行了细胞培养的实施例6的纤维基板及玻璃基板 上的上清液除去，用2mL的PBS进行清洗。除去I 3BS后，添加 ImL包含10% (v/v)FBS及1 % (v/v) NEAA(GIBC0公司制）的EMEM培养基，进而添加 IOOyL的WST-8试剂(KISHIDA CHEMICAL Co.， Ltd.制）。在⑶2培养箱内于37°C静置100分钟后，将IOOyL反应溶液转移至96孔平底微孔板 中，使用吸收分光计(Molecular Devices ,LLC.制，SpectraMax)测定450nm处的吸光度。
[0223] 各细胞数计测的结果(n = 3的平均值)示于表6。
[0226]根据表6的结果，可知在实施例6的纤维基板上发生细胞增殖，这表明利用实施例6 的纤维形成用组合物形成的纤维对生物体无害。此外，在实施例6的纤维基板上进行培养 时，细胞数较之在玻璃基板上培养时呈现出增加。尤其是在利用WST-8进行的细胞数计测 中，确认到细胞数增加了50%。在利用锥虫蓝进行的细胞数计测中，虽然并没有回收全部的 细胞来测定细胞数，但确认到细胞数增加了约30%。
[0227] 产业上的可利用性
[0228] 根据本发明，能够提供用于制造可简便地制造且具有耐有机溶剂性的纤维的纤维 形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0229] 此外，根据本发明，还可以提供室温保存稳定性优异的纤维形成用组合物。
[0230] 进而，可以提供用于制造具有充分的作为细胞培养支架的功能的纤维的纤维形成 用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0231] 本申请以在日本提出申请的日本特愿2013-180382(申请日：2013年8月30日）为基 础，其内容全部包含在本说明书中。
【主权项】
1. 纤维形成用组合物，所述组合物含有： (A) 包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物， (B) 交联剂， (C) 酸化合物，及 (D) 溶剂；式⑴中， R1表示氢原子或甲基， Q1表示酯键或酰胺键， R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10的芳 香族烃基。2. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述高分子化合物的重均分子量为1，000~1， 000,000〇3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述溶剂为极性溶剂。4. 纤维的制造方法，所述方法包括将权利要求1~3中任一项所述的组合物进行纺丝的 工序。5. 如权利要求4所述的方法，其中，所述纺丝为静电纺丝。6. 如权利要求4或5所述的方法，其中，包括在70~300°C的范围内对经纺丝而得的纤维 进行加热的工序。7. 纤维，其是利用权利要求4~6中任一项所述的方法制造的。8. 生物相容性材料，包含权利要求7所述的纤维。9. 纤维，所述纤维含有： (A) 包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物， (B) 交联剂，及 (C) 酸化合物；式⑴中， R1表示氢原子或甲基， Q1表示酯键或酰胺键， R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10的芳 香族烃基。
【专利摘要】本发明的目的在于提供用于制造可简便地制造、且具有耐有机溶剂性的纤维的纤维形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。本发明涉及纤维形成用组合物，其含有(A)包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物、(B)交联剂、(C)酸化合物、及(D)溶剂，式(1)中的各符号具有说明书中记载的含义。
【IPC分类】D01F6/52, D04H1/728
【公开号】CN105492670
【申请号】CN201480048111
【发明人】梅嵜真纪子, 岸冈高广, 西野泰斗, 大谷彩子
【申请人】日产化学工业株式会社
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月29日
【公告号】EP3040455A1, US20160201226, WO2015030153A1
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有高分子化合物、交联剂、酸化合物及溶剂的纤维形成用组合物、将 该组合物进行纺丝(优选进一步进行加热)而得到的耐有机溶剂性优异的纤维、及包含该纤 维的生物相容性材料(biocompatible material)，所述高分子化合物包含在侧链上具有轻 基的特定的单元结构。
【背景技术】
[0002] 近年来，具有纳米量级的直径的超细纤维受到关注，期待将其灵活利用于电池· 信息、环境?能源、医疗(例如，生物相容性材料等）·福利保障等各种领域中。
[0003] 作为形成上述超细纤维的原材料，正在研究尼龙等有机高分子，Ti〇2、Si〇2等无机 物质，纤维素、胶原蛋白等生物来源的高分子等种类广泛的原材料。
[0004] 作为将具有纳米量级的直径的超细纤维进行纺丝的技术，已知有熔喷法、复合熔 融纺丝法、静电纺丝法(electrospinning method)等，尤其是静电纺丝法作为能够将此前 无法处理的原材料制成纤维的方法而受到关注。例如，除了上述的纤维素、胶原蛋白等生物 来源的高分子以外，聚乳酸等医用高分子、聚乙烯醇等水溶性高分子也已被大量研究(专利 文献1~8、非专利文献1)。
[0005] 另一方面，对于细胞培养支架材料(cell culture scaffold material)等生物相 容性材料而言，近年来，由于安全性的问题而存在避免使用生物来源的原材料(尤其是来源 于牛的明胶等)的倾向，要求使用非生物来源的原材料(例如，合成聚合物等)来制造。
[0006] 此外，细胞培养支架材料等生物相容性材料需要使用乙醇等有机溶剂以进行灭菌 处理。因此，将上述超细纤维适用于生物相容性材料时，还需要对有机溶剂具有耐性。在上 述专利文献及非专利文献中，作为提高纤维的耐久性的手段，采用了利用交联剂使聚合物 彼此交联的方法等，但若聚合物的种类不同则交联条件不同，也有时需要进行UV照射、氯化 氢气体处理等繁杂的处理(例如，专利文献3、7及非专利文献1)。因此，要求开发出仅通过简 易的处理（例如，仅通过加热处理，优选仅通过短时间的低温加热处理）即可制造具有耐有 机溶剂性的纤维的方法。
[0007] 现有技术文献
[0008] 专利文献
[0009] 专利文献 1:US2002/0192468A1
[0010] 专利文献 2:CN101718004A
[0011] 专利文献3:日本特开2013-49927号公报 [0012] 专利文献4:日本特表2008-514341号公报
[0013] 专利文献 5:W02007/102606A1
[0014] 专利文献6:日本特开2009-100号公报
[0015] 专利文献 7:US2011/0275154A1
[0016] 专利文献8:日本特开2012-67432号公报
[0017] 非专利文献
[0018] 非专利文献I :Macromolecular Research(2010)，18(2)，137-143
【发明内容】
[0019] 发明所要解决的课题
[0020] 本发明的目的在于提供:用于制造可简便地制造且具有耐有机溶剂性的纤维的纤 维形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0021] 用于解决课题的手段
[0022] 本申请的发明人进行了锐意研究，结果发现，将含有包含在侧链上具有羟基的特 定单元结构的高分子化合物、交联剂、酸化合物及溶剂的纤维形成用组合物进行纺丝而制 造的纤维具有充分的耐有机溶剂性，并且进一步具有优异的生物相容性(作为一个具体例 子，具有作为细胞培养支架的功能），因此作为生物相容性材料是有用的，从而完成了本发 明。
[0023] 本发明中，由于将包含在侧链上具有羟基的特定单元结构的高分子化合物与交联 剂及酸化合物一起进行纺丝，所以羟基彼此介由交联剂而进行交联反应，由此使得高分子 化合物彼此交联，结果形成为具有耐有机溶剂性的纤维。
[0024]本申请的发明人还发现，通过实施加热处理，将本发明的纤维形成用组合物进行 纺丝而制造的纤维呈现出更优异的耐有机溶剂性。
[0025] 即，本发明如下所述。
[0026] [ 1 ]纤维形成用组合物，所述组合物含有：
[0027] (A)包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物，
[0028] (B)交联剂，
[0029] (C)酸化合物，及
[0030] (D)溶剂。
[0032]〔式（1)中，
[0033] R1表示氢原子或甲基，
[0034] Q1表示酯键或酰胺键，
[0035] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。〕
[0036] [2]如上述[1]所述的组合物，其中，所述高分子化合物的重均分子量为1，000~1， 000,000〇
[0037] [3]如上述[1]或[2]所述的组合物，其中，所述溶剂为极性溶剂。
[0038] [4]纤维的制造方法，所述方法包括将上述[1]~[3]中任一项所述的组合物进行 纺丝的工序。
[0039] [5]如上述[4]所述的方法，其中，所述纺丝为静电纺丝。
[0040] [6]如上述[4]或[5]所述的方法，其中，包括在70~300°C的范围内对经纺丝而得 的纤维进行加热的工序。
[0041] [7]纤维，其是利用上述[4]~[6]中任一项所述的方法制造的。
[0042] [8]生物相容性材料，包含上述[7]所述的纤维。
[0043] [ 9 ]纤维，所述纤维含有：
[0044] (A)包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物，
[0045] (B)交联剂，及
[0046] (C)酸化合物。
[0048] 〔式（1)中，
[0049] R1表示氢原子或甲基，
[0050] Q1表示酯键或酰胺键，
[0051] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。〕
[0052]发明的效果
[0053]根据本发明，能够提供用于制造可简便地制造且具有耐有机溶剂性的纤维的纤维 形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0054] 并且，本发明的纤维形成用组合物即使在于室温保存1周以上之后进行纺丝的情 况下，也能得到具有耐有机溶剂性的纤维。因此，根据本发明，还可以提供室温保存稳定性 优异的纤维形成用组合物。
[0055] 进而，可以提供用于制造具有作为细胞培养支架的充分的功能的纤维的纤维形成 用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
【附图说明】
[0056] 图1是将由实施例1的纤维形成用组合物得到的纤维于110°C加热处理24小时后的 SEM照片。
[0057]图2是将由实施例1的纤维形成用组合物得到的纤维于110°C加热处理24小时并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0058]图3是将由实施例2的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后的 SEM照片。
[0059] 图4是将由实施例2的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0060] 图5是将由实施例3的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理30分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0061] 图6是将由实施例4的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理30分钟后的 SEM照片。
[0062]图7是将由实施例4的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理30分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0063] 图8是将由实施例5的纤维形成用组合物得到的纤维于110°C加热处理10分钟并在 丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0064] 图9是将由比较例1的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后的 SEM照片。
[0065]图10是将由比较例1的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟并 在丙酮中浸渍后的SEM照片。
[0066]图11是将由比较例2的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后 的SEM照片。
[0067]图12是将由比较例3的纤维形成用组合物得到的纤维于180°C加热处理10分钟后 的SEM照片。
【具体实施方式】
[0068] 1.纤维形成用组合物
[0069] 本发明的纤维形成用组合物(下文中亦称为"本发明的组合物"）的主要特征在于， 含有(A)包含通式（1)表示的单元结构的高分子化合物、（B)交联剂、（C)酸化合物、及(D)溶 剂。
[0070] [成分 A]
[0071] 本发明的组合物中，作为成分A，含有包含通式（1)表示的单元结构的高分子化合 物(下文中亦称为"成分A的高分子化合物"或简称为"成分A"）。由于成分A中所包含的通式 (1)表示的单元结构在侧链上具有羟基，因此，通过将成分A与交联剂及酸化合物一起进行 纺丝，羟基彼此介由交联剂而进行交联反应，由此使得高分子化合物彼此交联，可得到具有 耐有机溶剂性的纤维。此外，使用成分A的高分子化合物时，与羟基直接连接在主链上的聚 乙烯醇等相比，高分子化合物的制造容易进行。
[0073]〔式（1)中，
[0074] R1表示氢原子或甲基，
[0075] Q1表示酯键或酰胺键，
[0076] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。〕
[0077] 以下详细说明通式(1)中的各基团的定义。
[0078] R1表示氢原子或甲基。
[0079] Q1表示酯键或酰胺键，从成分A的高分子化合物在溶剂中的溶解性的观点考虑，优 选醋键。
[0080] R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10 的芳香族烃基。该碳原子数为1~10的烷基可以是直链状或支链状中的任一种，作为其具体 例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、 叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1_二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基、癸基等。该烷基的碳原子数优选为1~6,更优选为1~4。 [0081 ]此外，作为R2中的碳原子数为6~10的芳香族烃基，例如可举出苯基、1-萘基、 2-萘 基等。
[0082]从纤维形成时的交联反应效率、所制造的纤维的生物相容性的观点考虑，R2优选 为至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~1〇(更优选为1~6,特别优选为1~4)的烷基 或至少1个氢原子被羟基取代的苯基。
[0083]对于通式（1)表示的单元结构而言，R1为氢原子或甲基、Q1为酯键、R2为至少1个氢 原子被羟基取代的碳原子数为1~1〇(更优选为1~6,特别优选为1~4)的烷基是优选的。 [0084]通式(1)表示的单元结构优选为通式(2)表示的单元结构。
[0086] 〔式⑵中，R3与上述R1的含义相同，R4与上述R2的含义相同。〕
[0087] 成分A的高分子化合物可以单独含有1种通式（1)表示的单元结构，也可以含有2种 以上。
[0088] 只要不明显损害本发明的目的，则成分A的高分子化合物还可以含有通式（1)表示 的单元结构以外的单元结构，从纤维形成时的交联反应效率、所制造的纤维的生物相容性 的观点考虑，成分A的高分子化合物中的通式（1)表示的单元结构相对于全部单元结构的含 有比例优选为20摩尔％以上，更优选为40摩尔％以上。
[0089] 从使用了上述组合物的纤维的耐有机溶剂性的观点考虑，成分A的重均分子量优 选为1,000~1，000,000的范围，更优选为5，000~500,000的范围，特别优选为10,000~ 200,000的范围。本发明中，所谓"重均分子量"，是指利用凝胶渗透色谱法(GPC)测定的换算 为聚苯乙烯的分子量。
[0090] 成分A可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0091]成分A可以通过本身已知的方法或以其为基准的方法来制造。例如，可以通过在适 当的溶剂(例如，2-丁酮等）中使用适当的聚合引发剂(例如，2,2'_偶氮双(异丁酸)二甲酯 等)将与单元结构相对应的单体聚合等进行制造，但并不限定于此。也可以使用市售品。 [0092]作为与通式（1)表示的单元结构相对应的单体，可举出（甲基)丙烯酸-2-羟基乙酯 (例如，CAS号:868-77-9的化合物）、（甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯(例如，CAS号:923-26-2的化 合物）、（甲基）丙烯酸-4-羟基丁酯（例如，CAS号：2478-10-6的化合物）、N-羟甲基（甲基）丙 烯酰胺（例如，CAS号：923-02-4的化合物）、N- (2-羟乙基）（甲基）丙烯酰胺（例如，CAS号： 5238-56-2的化合物）、N-(2-羟丙基）（甲基)丙烯酰胺(例如，CAS号：26099-09-2的化合物）、 对羟基（甲基）丙稀酰苯胺(p-hydroxy(meth)acrylic anilide)(例如，CAS号：19243-95-9 的化合物）等，优选为（甲基）丙烯酸-2-羟基乙酯或（甲基）丙烯酸-2-羟基丙酯，最优选为 (甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯。
[0093] 需要说明的是，本发明中，所谓（甲基)丙烯酸酯化合物，是指丙烯酸酯化合物和甲 基丙烯酸酯化合物两者。例如，（甲基)丙烯酸是指丙烯酸和甲基丙烯酸两者。
[0094] 关于本发明的组合物中的成分A的含有比例，从制造粗细适当的纤维、本发明组合 物的保存稳定性的观点考虑，该比例优选为5~50重量％，更优选为10~40重量％，特别优 选为14~35重量％。
[0095] [成分 B]
[0096] 本发明的组合物含有作为成分B的交联剂(下文中亦称为"成分B的交联剂"或简称 为"成分B"）。对于成分B而言，通过与后述的成分C并用，使得成分A的羟基彼此介由成分B自 身而进行交联，由此可对纤维赋予耐有机溶剂性。
[0097]作为成分B的交联剂，例如可举出1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、1，3,4,6_四（丁 氧基甲基)甘脲等氨基塑料(aminoplast)交联剂;2,2_双(4-羟基-3,5-二羟甲基苯基)丙烷 等酸醛塑料(phenoplast)交联剂；1,6-己二异氰酸酯等异氰酸酯交联剂；1,4-双（乙稀氧 基)丁烷等乙烯基醚交联剂;等。
[0098] 成分B优选为氨基塑料(aminoplast)交联剂，优选为1，3,4,6_四（羟甲基）甘脲 (CAS号：5395-50-6)、1，3，4，6-四（甲氧基甲基）甘脲(CAS号：17464-88-9)、1，3，4，6-四（乙 氧基甲基)甘脲(CAS号:65952-06-9)、1，3,4,6_四（1-甲基乙氧基)甘脲(?△3号：508220-69-7)、1，3,4,6_四（1，1_二甲基乙氧基）甘脲（CAS号：547744-08-1)或1，3,4,6_四（丁氧基甲 基)甘脲(CAS号：15968-37-3)，更优选为1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲。
[0099] 成分B可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0100]成分B的交联剂可以通过本身已知的方法或以其为基准的方法来制造。此外，也可 以使用市售品。
[0101] 从与成分A的反应效率的观点考虑，本发明的组合物中的成分B的含有比例优选为 〇. 1~5重量％，更优选为0.5~3重量％，特别优选为0.7~2重量％。
[0102] 从制造纤维时的反应效率的观点考虑，本发明的组合物中含有的成分A和成分B的 重量比（成分A的重量/成分B的重量)优选为5~65,更优选为15~25。
[0103] [成分 C]
[0104] 本发明的组合物含有作为成分C的酸化合物(下文中亦称为"成分C的酸化合物"或 简称为"成分C"）。该酸化合物也可以为盐的形态，即，本发明中记为"酸化合物"的术语是也 包含盐的概念。对于成分C而言，通过与成分B并用，从而在成分A的羟基彼此介由成分B而进 行交联反应时，可以促进该交联反应。
[0105] 作为成分C的酸化合物，例如可举出磺酸化合物、羧酸化合物等有机酸化合物;盐 酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等无机酸化合物等。
[0106] 成分C优选为有机酸化合物，更优选为磺酸化合物。作为磺酸化合物，例如可举出 对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鐵(pyridinium p-toluenesulfonate)、三氟甲磺酸等，优选 为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鑰。
[0107] 成分C可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0108] 成分C的酸化合物可以通过本身已知的方法或以其为基准的方法来制造。此外，也 可以使用市售品。
[0109] 从交联反应速度、交联反应效率的观点考虑，本发明的组合物中的成分C的含有比 例优选为〇. 01~I. 〇重量％，更优选为〇. 05~0.5重量％，特别优选为0.1~0.3重量％。
[0110] 从交联反应速度、交联反应效率的观点考虑，本发明的组合物中含有的成分A和成 分C的重量比（成分A的重量/成分C的重量)优选为20~120,更优选为80~110。
[成分 D]
[0112] 本发明的组合物含有作为成分D的溶剂（下文中亦称为"成分D的溶剂"或简称为 "成分D"）。
[0113] 成分D的溶剂只要能至少将上述成分A~C均匀地溶解或分散、且不与各成分反应 即可，不受特别限制，但从成分A~C的溶解性的观点考虑，优选为极性溶剂。
[0114] 作为该极性溶剂，例如可举出水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙二醇单甲基醚、丙酮、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，为了实现组合物的纺丝容易性，优选丙酮与 二甲基乙酰胺的混合溶剂，其优选的混合比率（重量％ )为：丙酮/二甲基乙酰胺=(90重 量％~60重量％ )/(10重量％~40重量％ )。
[0115] 成分D可以单独使用，也可以并用2种以上。
[0116] 从本发明的组合物的浓度、本发明的组合物的保存稳定性的观点考虑，本发明的 组合物中的成分D的含有比例优选为50~95重量％，更优选为55~90重量％，特别优选为60 ~85重量％。
[0117] 只要不明显损害本发明的目的，则本发明的组合物除了含有成分A~D以外，还可 以根据需要含有通常用于纤维形成用组合物中的添加剂。作为所述添加剂，例如可举出表 面活性剂、流变调节剂、药剂、微粒等。
[0118] 本发明的组合物可通过将上述成分A~D、或将成分A~D及上述添加剂混合而制 备。混合方法不受特别限制，可通过本身已知的方法或基于其的方法进行混合。
[0119] 本发明的组合物可用于纤维形成。使用本发明的组合物形成的纤维的种类不受特 别限制，例如，用于生物相容性材料等时，优选纳米纤维、超细纤维(microf iber)等，更优选 纳米纤维。本发明中，所谓"纳米纤维"，是指具有纳米量级（例如，1~1000 nm)的直径的纤 维，此外，所谓"超细纤维"，是指具有微米量级(例如，1~1000M1)的直径的纤维。
[0120] 可根据纤维的用途等对使用本发明的组合物形成的纤维的直径进行适当的调整， 但从本发明的组合物的浓度、及纺丝的容易程度的观点考虑，优选为1~lOOOnm，更优选为 10~lOOOnm。本发明中，纤维的直径利用扫描电子显微镜(SEM)进行测定。
[0121] 2.纤维的制造方法
[0122] 本发明的纤维的制造方法(下文中亦称为"本发明的方法"）的主要特征在于，包括 将本发明的组合物进行纺丝的工序。
[0123] 本发明的组合物的纺丝方法只要能够形成纤维即可，不受特别限制，例如，可举出 熔喷法、复合熔融纺丝法、静电纺丝法等，从纤维形成能力的观点考虑，优选静电纺丝法。
[0124] 静电纺丝法是已知的纺丝方法，可使用已知的静电纺丝装置进行。下述各种条件 可根据欲制造的纤维的直径等进行适宜设定：将本发明的组合物从喷嘴（例如，喷针 (needl e)等)的前端喷出的速度(喷出速度）；施加电压;从将本发明的组合物喷出的喷嘴的 前端到接受本发明的组合物的基板之间的距离(喷出距离)等。喷出速度通常为0.1~?〇〇μ 1/min，优选为0.5~50μ1/η?η，更优选为1~20μ1/η?η。施加电压通常为0.5~80kV，优选为1 ~60kV，更优选为3~40kV。喷出距离通常为1~60cm，优选为2~40cm，更优选为3~30cm。
[0125] 对于本发明的方法而言，优选地，在将本发明的组合物进行纺丝之后，进一步包括 以特定的温度对该经纺丝而得的纤维进行加热的工序。通过以特定的温度对经纺丝而得的 纤维进行加热，能够使其呈现出更优异的耐有机溶剂性。
[0126] 对经纺丝而得的纤维进行加热的温度通常为70~300°C的范围，从成分B的交联剂 的反应性、及成分A的高分子化合物的耐热性的观点考虑，优选为80~250°C，更优选为90~ 200°C。该温度低于70°C时，成分A彼此的交联反应不充分，存在所制造的纤维的耐有机溶剂 性变低的倾向；该温度高于300°C时，成分A的高分子化合物自身发生热致分解或溶解等，无 法形成纤维。
[0127] 关于对经纺丝而得的纤维的加热方法，只要能以上述的加热温度进行加 热即可， 不受特别限制，可以通过本身已知的方法或基于其的方法适宜加热。作为该加热方法的具 体例，可举出在大气下使用加热板或烘箱等的方法等。
[0128] 对经纺丝而得的纤维进行加热的时间可根据加热温度等进行适宜设定，但从交联 反应速度、生产效率的观点考虑，优选为1分钟~48小时，更优选为5分钟~36小时，特别优 选为10分钟~24小时。
[0129] 通过本发明的方法制造的纤维（下文中亦称为"本发明的纤维"）的种类不受特别 限制，例如，用于生物相容性材料等时，优选纳米纤维、超细纤维等，更优选纳米纤维。
[0130] 本发明的纤维含有(A)包含通式（1)表示的单元结构的高分子化合物、（B)交联剂 及(C)酸化合物。本发明的纤维中含有的成分A~C均与针对本发明的组合物说明过的物质 相同，其优选的实施方式也相同。
[0131] 本发明的纤维的直径可根据纤维的用途等进行适宜调整，例如，作为细胞培养支 架材料使用时，从细胞培养效率的观点考虑，优选为1~1000 nm，更优选为10~1000 nm 0
[0132] 本发明的纤维的长度优选相对于上述纤维的直径为1000倍以上。
[0133] 纤维的总重量为例如10yg/cm2以上。
[0134] 本发明的纤维的用途不受特别限制，如后述的实施例所示，本发明的纤维具有优 异的耐有机溶剂性，所以适合于生物相容性材料。此外，由于本发明的纤维具有充分的作为 细胞培养支架的功能，所以适合于细胞培养支架材料。
[0135] 3.生物相容性材料
[0136] 本发明的生物相容性材料的主要特征在于包含本发明的纤维。本发明中，所谓"生 物相容性材料"，是指不给机体带来不良影响、可作为医用材料、化妆用材料等使用的材料。
[0137] 本发明的生物相容性材料的种类不受特别限制，例如，可举出细胞培养支架材料、 创伤被覆材料、面罩(美容用、卫生管理用）等。其中，由于本发明的纤维具有充分的作为细 胞培养支架的功能，所以细胞培养支架材料是优选的。
[0138] 对于本发明的生物相容性材料而言，可以使用本发明的纤维作为一种原材料，通 过本身已知的方法或以基于其的方法进行制造。
[0139] 实施例
[0140] 以下，说明本发明涉及的具体例，但本发明不受其任何限定。
[0141][高分子化合物1~3的重均分子量的测定]
[0142] 下述高分子化合物1~3的重均分子量利用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定。测定 中使用的装置、测定条件如下所述。
[0143] 装置:TOSOH HLC-8320GPC系统
[0144] 色谱柱：Shodex(注册商标)KF-803L、KF-802及 KF-801
[0145] 柱温：40°C
[0146] 洗脱液:DMF
[0147] 流速:0.6ml/分钟 [0148]检测器:RI
[0149] 标准样品：聚苯乙稀
[0150] <高分子化合物1~3的合成>
[0151] (高分子化合物1)
[0152]将50.0g甲基丙烯酸-2-羟基丙酯（东京化成工业株式会社制）、及3.0g的2,2'_偶 氮双(异丁酸)二甲酯(和光纯药工业株式会社制)溶解在123.7g的2-丁酮中，在氮气氛下滴 加至88.4g经加热回流的2-丁酮中。滴加结束后，在保持加热回流的同时反应17小时。然后， 将该反应混合液浓缩至100mL左右的量，添加乙醚从而使聚合物析出。过滤得到聚合物后， 在减压下进行干燥，由此得到47.3g高分子化合物1。重均分子量以聚苯乙烯换算计为11， 800 〇
[0153](高分子化合物2)
[0154]将50.0g甲基丙烯酸-2-羟基丙酯（东京化成工业株式会社制）、及0.5g的2,2'_偶 氮双(异丁酸)二甲酯(和光纯药工业株式会社制)溶解在117.Sg的2-丁酮中，在氮气氛下滴 加至84.2g经加热回流的2-丁酮中。滴加结束后，在保持加热回流的同时反应17小时。然后， 将该反应混合液浓缩至100mL左右的量，添加乙醚从而使聚合物析出。过滤得到聚合物后， 在减压下进行干燥，由此得到48. Sg高分子化合物2。重均分子量以聚苯乙烯换算计为35， 600 〇
[0155](高分子化合物3)
[0156]将50.(^甲基丙烯酸-2-羟基丙酯（东京化成工业株式会社制）、及0.058的2,2'-偶 氮双(异丁酸)二甲酯(和光纯药工业株式会社制)溶解在116.Sg的2-丁酮中，在氮气氛下滴 加至83.4g经加热回流的2-丁酮中。滴加结束后，在保持加热回流的同时反应17小时。然后， 将该反应混合液浓缩至150ml左右的量，添加乙醚从而使聚合物析出。过滤得到聚合物后， 在减压下进行干燥，由此得到31.6g高分子化合物3。重均分子量以聚苯乙烯换算计为153， 000〇
[0157] <纤维形成用组合物(溶液)的制备>
[0158] (实施例1)
[0159] 将10.80g高分子化合物、0.04g的1，3，4，6-四（甲氧基甲基)甘脲、0.008g对甲苯磺 酸、0.360g二甲基乙酰胺、及1.08g丙酮混合后，使用混合转子(mix rotor)VMR_5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例1的纤维形成用组合物。实施例1的纤维 形成用组合物中的高分子化合物1的含有比例为约35重量％。
[0160] (实施例2)
[0161] 将20.70g高分子化合物、0.035g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、0.007g对甲苯 磺酸、0.400g二甲基乙酰胺、及I . 19g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例2的纤维形成用组合物。实施例2的纤维 形成用组合物中的高分子化合物2的含有比例为约30重量％。
[0162] (实施例3)
[0163] 将30.70g高分子化合物、0.035g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、0.007g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 40g二甲基乙酰胺、及1.2g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5 (AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例3的纤维形成用组合物。实施例3的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约30重量％。
[0164] (实施例4)
[0165] 将30.70g高分子化合物、0.035g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基）甘脲、0.007g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 60g二甲基乙酰胺、及1.8g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5 (AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例4的纤维形成用组合物。实施例4的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约22重量％。
[0166] (实施例5)
[0167] 将30.35g高分子化合物、0.018g的1，3,4,6_四（甲氧基甲基)甘脲、0.004g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 4 9 g二甲基乙酰胺、及1.5 g丙酮混合后，使用混合转子V M R - 5 (A S 0 N E Corporat ion制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例5的纤维形成用组合物。实施例5的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约15重量％。
[0168] (实施例6)
[0169] 将30.60g高分子化合物、0.030g的1，3，4，6-四（甲氧基甲基)甘脲、0.006g对甲苯 磺酸吡啶鑰、〇 . 4 6 g二甲基乙酰胺、及1.3 9 g丙酮混合后，使用混合转子V M R - 5 (A S 0 N E Corporat ion制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到实施例6的纤维形成用组合物。实施例6的纤维 形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约24重量％。
[0170](比较例1)
[0171] 将30 · 50g高分子化合物、0 · 005g对甲苯磺酸、0 · 440g二甲基乙酰胺、及1 · 32g丙酮 混合后，使用混合转子VMR-5 (AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到比较例1 的纤维形成用组合物。比较例1的纤维形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约22 重量％。
[0172] (比较例2)
[0173] 将30.50g高分子化合物、0.025g的1，3，4，6-四（甲氧基甲基）甘脲、0.434g二甲基 乙酰胺、及1 · 30g丙酮混合后，使用混合转子VMR-5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌 至溶解，得到比较例2的纤维形成用组合物。比较例2的纤维形成用组合物中的高分子化合 物3的含有比例为约22重量％。
[0174] (比较例3)
[0175] 将30.50g高分子化合物、0.443g二甲基乙酰胺、及1.33g丙酮混合后，使用混合转 子VMR-5(AS ONE Corporation制）以IOOrpm搅拌至溶解，得到比较例3的纤维形成用组合 物。比较例3的纤维形成用组合物中的高分子化合物3的含有比例为约22重量％。
[0178] 注)PL-LI: 1，3，4，6-四（甲氧基甲基)甘脲、PTSA:对甲苯磺酸、PyPTS:对甲苯磺酸 吡啶鑰、DMAc:二甲基乙酰胺
[0179] [利用静电纺丝法进行的纤维的制造方法]
[0180] 在下述试验例1~3中，使用Esprayer ES_2000(Fuence Co. ,Ltd.制），利用静电纺 丝法实施纤维的制造。将纤维形成用组合物注入Iml的锁式（lock-type)玻璃注射器(AS ONE Corporation制）中，并安装针长为13mm的锁式金属制喷针24G(Musashi engineering, Inc.制）。从喷针前端到接受纤维的基板之间的距离（喷出距离）为20cm。施加电压为25kV， 喷出速度为ΙΟμΙ/min。
[0181] [纤维形态的确认方法]
[0182] 在下述试验例1~3中，纤维形态的确认通过下述方法进行：利用离子溅射仪^-1030,Hitachi High-Technologies Corporation制）在纤维上进行 1 分钟的Pt-Pd蒸链后， 使用扫描电子显微镜（SEM)(S-4800,Hitachi High-Technologies Corporation制）以 10， 000倍的放大倍率进行观察。
[0183] 纤维形态得以维持时，评价为"良好"，没有维持纤维形态时，评价为"不良"。
[0184] [纤维直径的测定方法]
[0185] 在下述试验例1~3中，纤维直径(纤维的粗细）的测定通过下述方法进行:使用扫 描电子显微镜（SEM) (S-4800,Hi tachi High-Technologies Corporation制），拍摄放大倍 率为10,000倍的图像并保存后，使用附带的长度测量工具进行。
[0186] <试验例1:加热处理及溶剂耐性试验>
[0187] 将实施例1~5及比较例1~3的纤维形成用组合物在制备后立即利用静电纺丝法 进行纺丝，然后以表2所示的条件对得到的纤维实施加热处理，对加热处理后的纤维形态进 行确认。
[0188] 将实施过加热处理的纤维在丙酮中浸渍10秒后，再次确认纤维形态，并测定纤维 直径。
[0189] 结果示于表2(加热处理后的纤维形态）及表3(丙酮浸渍后的纤维形态及纤维直 径)中。
[0194] 使用实施例1~5的纤维形成用组合物制造的纤维均为良好的形态(与高分子化合 物的分子量及高分子化合物的含量无关）。
[0195] 此外，根据实施例1及实施例5的结果可知，将本发明的纤维形成用组合物进行静 电纺丝而制造的纤维，即使在加热处理为低温短时间（例如，I l〇°C、10分钟）的情况下也保 持耐有机溶剂性。
[0196] 也就是说，在通过静电纺丝法将本发明的纤维形成用组合物进行纺丝从而制造纤 维时，为了制成耐有机溶剂性优异的纤维，更优选以ll〇°C以上的温度进行加热处理。
[0197] 此外，结果还表明，在以上述条件进行静电纺丝时，制造的纤维的纤维直径取决于 成分A的高分子化合物的重均分子量、和纤维形成用组合物中的成分A的高分子化合物的含 有比例。因此，通过调整成分A的高分子化合物的重均分子量、及纤维形成用组合物中的成 分A的高分子化合物的含有比例，能够得到具有所期望的纤维直径的纤维。
[0198] <试验例2:室温保存稳定性试验>
[0199] 将实施例1、2、4及比较例1的纤维形成用组合物于23°C下保存3周后，利用静电纺 丝法进行纺丝，以表4所示的条件对得到的纤维实施加热处理，对加热处理后的纤维形态进 行确认。
[0200] 将实施过加热处理的纤维在丙酮中浸渍10秒后，再次确认纤维形态，并测定纤维 直径。
[0201] 结果示于表4(加热处理后的纤维形态）及表5(丙酮浸渍后的纤维形态及纤维直 径)中。
[0202] 表 4
[0206] 确认到了实施例1、2及4的纤维形成用组合物即使于23°C保存3周后也能够形成良 好形态的纤维，室温保存稳定性优异。
[0207] 另一方面，对于由比较例1的纤维形成用组合物得到的纤维而言，虽然于110°C进 行加热后的纤维形态良好，但于180°C进行加热后，未能维持良好的纤维形态。
[0208] 根据上述结果可推断，根据保存条件、加热处理条件的不同，比较例1的纤维形成 用组合物的纤维形成会变得不稳定。
[0209] 作为其原因，可以认为：由于比较例1的纤维形成用组合物不含有交联剂，所以于 180°C进行加热处理时，纤维因不耐受加热而在交联反应充分进行之前即已溶解。
[0210] <试验例3:细胞培养评价>
[0211] 利用静电纺丝法将实施例6的纤维形成用组合物进行纺丝后，在得到的纤维上进 行了细胞培养评价。需要说明的是，下文中，CO 2培养箱中的CO2的浓度（％)用气氛中的0)2的 体积％表示。此外，PBS是指磷酸盐缓冲生理盐水(Sigma-Aldrich Japan制），FBS是指胎牛 血清(Biological Industries公司制）。
[0212][细胞的制备]
[0213] 细胞使用了人胚胎肾细胞株Hek293(DS Pharma Biomedical Co. ,Ltd.制）。用于 细胞培养的培养基使用 了包含10% (v/v)FBS及1 % (v/v)NEAA(Non-Essential Amino Acids，非必需氨基酸）（GIBC0公司制）的EMEM(Eagle's Minimum Essential Medium，伊格 尔氏最低限度必需介质）培养基(和光纯药工业株式会社制）。对于细胞，在37°CC02培养箱 内，在保持5%二氧化碳浓度的状态下，使用直径为IOcm的平皿(培养基IOmL)静置培养2日 以上。接着，使用IOmL的PBS对该细胞进行清洗后，添加 ImL的胰蛋白酶-EDTA(乙二胺四乙 酸)溶液(和光纯药工业株式会社制），将细胞剥离并悬浮于IOmL上述培养基中。对该悬浮液 进行离心分离(Tomy Seiko Co. ,Ltd.制，LC-200，1000rpm/3分钟，室温）后，除去上清液，添 加上述培养基从而制备细胞悬浮液。
[0214][实施例6的纤维的制造]
[0215] 利用静电纺丝法将实施例6的纤维形成用组合物进行纺丝，向玻璃基板上吹喷10 分钟后，于180°C加热处理30分钟。作为玻璃基板，使用了TEMPAX Float (注册商标）（Φ 12mm、厚度1mm)。将得到的纤维用乙醇清洗并风干后，使用扫描电子显微镜（SEM)确认纤维 形态。由实施例6的纤维形成用组合物得到的纤维的纤维直径为约500nm。
[0216] 需要说明的是，下文中，为了方便起见，将对实施例6的纤维形成用组合物进行纺 丝而形成纤维的玻璃基板称为"实施例6的纤维基板"。
[0217][细胞培养]
[0218] 在24孔平底微孔板(Corning Incorporated制）中配置实施例6的纤维基板、及作 为对照的未处理的玻璃基板，在包含1 % (v/v)青霉素/链霉素溶液(GIBC0公司制）的EMEM培 养基（和光纯药工业株式会社制）中浸渍15分钟。将该培养基除去后，各添加 ImL已制备成 1.0 X IO5个细胞/孔的Hek293(人胎儿肾细胞）的细胞悬浮液。然后，在保持5%二氧化碳浓 度的状态下，在CO 2培养箱内于37°C静置24小时。
[0219] [使用锥虫蓝(Trypan Blue)的细胞数计测]
[0220] 在24小时的细胞培养之后，将进行了细胞培养的实施例6的纤维基板及玻璃基板 上的上清液除去，用2mL的I3BS进行清洗。除去PBS后，添加300yL的胰蛋白酶-EDTA溶液(和光 纯药工业株式会社制）。在CO 2培养箱内于37°C静置5分钟后，添加 ImL包含10%(v/v)FBS的 EMEM培养基，通过吹吸（pipetting)将细胞剥离。将剥离的细胞转移至1.5mL微量离心管 (micro test tube) (Eppendorf公司制）中，在一部分培养液中添加等量的锥虫蓝染色液 (GIBC0公司制)后，使用细胞计数器(Bio-Rad公司制，TC20)计测活细胞数。
[0221] [使用WST-8的细胞数计测]
[0222] 在24小时的细胞培养之后，将进行了细胞培养的实施例6的纤维基板及玻璃基板 上的上清液除去，用2mL的PBS进行清洗。除去I 3BS后，添加 ImL包含10% (v/v)FBS及1 % (v/v) NEAA(GIBC0公司制）的EMEM培养基，进而添加 IOOyL的WST-8试剂(KISHIDA CHEMICAL Co.， Ltd.制）。在⑶2培养箱内于37°C静置100分钟后，将IOOyL反应溶液转移至96孔平底微孔板 中，使用吸收分光计(Molecular Devices ,LLC.制，SpectraMax)测定450nm处的吸光度。
[0223] 各细胞数计测的结果(n = 3的平均值)示于表6。
[0226]根据表6的结果，可知在实施例6的纤维基板上发生细胞增殖，这表明利用实施例6 的纤维形成用组合物形成的纤维对生物体无害。此外，在实施例6的纤维基板上进行培养 时，细胞数较之在玻璃基板上培养时呈现出增加。尤其是在利用WST-8进行的细胞数计测 中，确认到细胞数增加了50%。在利用锥虫蓝进行的细胞数计测中，虽然并没有回收全部的 细胞来测定细胞数，但确认到细胞数增加了约30%。
[0227] 产业上的可利用性
[0228] 根据本发明，能够提供用于制造可简便地制造且具有耐有机溶剂性的纤维的纤维 形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0229] 此外，根据本发明，还可以提供室温保存稳定性优异的纤维形成用组合物。
[0230] 进而，可以提供用于制造具有充分的作为细胞培养支架的功能的纤维的纤维形成 用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。
[0231] 本申请以在日本提出申请的日本特愿2013-180382(申请日：2013年8月30日）为基 础，其内容全部包含在本说明书中。
【主权项】
1. 纤维形成用组合物，所述组合物含有： (A) 包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物， (B) 交联剂， (C) 酸化合物，及 (D) 溶剂；式⑴中， R1表示氢原子或甲基， Q1表示酯键或酰胺键， R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10的芳 香族烃基。2. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述高分子化合物的重均分子量为1，000~1， 000,000〇3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述溶剂为极性溶剂。4. 纤维的制造方法，所述方法包括将权利要求1~3中任一项所述的组合物进行纺丝的 工序。5. 如权利要求4所述的方法，其中，所述纺丝为静电纺丝。6. 如权利要求4或5所述的方法，其中，包括在70~300°C的范围内对经纺丝而得的纤维 进行加热的工序。7. 纤维，其是利用权利要求4~6中任一项所述的方法制造的。8. 生物相容性材料，包含权利要求7所述的纤维。9. 纤维，所述纤维含有： (A) 包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物， (B) 交联剂，及 (C) 酸化合物；式⑴中， R1表示氢原子或甲基， Q1表示酯键或酰胺键， R2表示至少1个氢原子被羟基取代的碳原子数为1~10的烷基或碳原子数为6~10的芳 香族烃基。
【专利摘要】本发明的目的在于提供用于制造可简便地制造、且具有耐有机溶剂性的纤维的纤维形成用组合物、将该组合物进行纺丝而得到的纤维、及包含该纤维的生物相容性材料。本发明涉及纤维形成用组合物，其含有(A)包含通式(1)表示的单元结构的高分子化合物、(B)交联剂、(C)酸化合物、及(D)溶剂，式(1)中的各符号具有说明书中记载的含义。
【IPC分类】D01F6/52, D04H1/728
【公开号】CN105492670
【申请号】CN201480048111
【发明人】梅嵜真纪子, 岸冈高广, 西野泰斗, 大谷彩子
【申请人】日产化学工业株式会社
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年8月29日
【公告号】EP3040455A1, US20160201226, WO2015030153A1
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