用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗炎性疾病的吗啉－乙酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、制备它们的方法、含有它们的药用制剂以及它们在治疗中的用途。
炎症是对组织损伤或微生物侵袭的初始应答并且以白细胞粘附到内皮上、组织中的血细胞渗出和激活为特征。白细胞激活可以导致毒性有氧物质(例如超氧阴离子)的产生、颗粒体产物(例如过氧化物酶和蛋白水解酶)的释放。循环的白细胞包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同的炎症形式涉及到不同类型的白细胞浸润、由粘附分子的分布所调节的特有的分布形式、细胞因子和趋化因子在所述组织中的表达。
白细胞的主要功能是保护宿主免受有机体如细菌和寄生虫的侵袭。一旦组织受到损伤或感染，将发生一系列的过程，使白细胞从循环进入到受损组织发生局部募集。控制白细胞的募集以便有序地破坏并吞噬异物或死亡细胞，随后是组织修复和分解炎性渗出物。然而，在慢性炎症情况下，白细胞募集常常是不适当的，分解没有得到充分的控制，所述炎症反应引起组织破坏。越来越多的证据表明以哮喘为特征的支气管炎症表现为特殊形式的细胞介导免疫性，其中由Th2 T淋巴细胞释放的细胞因子产物如IL-4和IL-5协调粒细胞特别是嗜酸性粒细胞和较少数量的嗜碱性粒细胞的蓄积和激活。通过细胞毒碱性蛋白、促炎介质和氧自由基的释放，嗜酸性粒细胞引起粘膜损伤并启动引起支气管机能亢进的机制。因此，阻断Th2细胞和嗜酸性粒细胞的募集和激活似乎在哮喘中具有抗炎特性。另外，嗜酸性粒细胞也与其它类型疾病如鼻炎、湿疹、过敏性肠综合征和寄生虫感染有关系。
趋化因子是一大族的小蛋白，它们与白细胞的运输和募集有关(参见Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))。它们由多种细胞释放并起到吸引和激活各种细胞类型包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞的作用。根据靠近所述趋化因子蛋白氨基末端的两个被保留的半胱氨酸残基的间隔分类，有两种主要的趋化因子家族，即CXC-(α)和CC-(β)趋化因子。趋化因子连接在属于G-蛋白-偶联的七跨膜域蛋白家族的特殊细胞表面受体上(参见Luster，1998)。在其它应答反应中，趋化因子受体的激活导致胞内钙的增加、细胞形状的改变、增加细胞粘着分子的表达、脱粒和细胞迁移的促进(趋化性)。
到目前为此，已确定了9种CC趋化因子受体(CCR-1到9)。对本发明而言特别重要的是CC-趋化因子受体-3(CCR-3)，CC-趋化因子受体-3主要表达在嗜酸性粒细胞上，也表达在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Th2细胞上(Luster，1998)。已知在CCR-3上起作用的趋化因子如RANTES、MCP-3和MCP-4可以募集和激活嗜酸性粒细胞。特别重要的是eotaxin和eotaxin-2，其特异性地结合在CCR-3上。CCR-3趋化因子的局部化和功能表明它们在变应性疾病如哮喘的发展中起着重要的作用。因此，CCR-3特异性表达在涉及炎性变应应答的所有主要细胞类型上。在对炎性刺激的应答中产生作用于CCR-3上的趋化因子，所产生的趋化因子募集这些细胞类型到炎症部位中，在此引起它们的激活(例如Griffiths等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)，Lloyd等，J.Exp.Med.，191，265-273(2000))。另外，抗-CCR-3单克隆抗体完全抑制eotaxin与嗜酸性粒细胞的相互作用(Heath，H.等，(1997)J.Clin.Invest.99(2)，178-184)，同时CCR-3特异性趋化因子eotaxin的抗体可以在哮喘的动物模型中降低支气管反应过度和肺嗜曙红细胞增多(Gonzalo等，J.Exp.Med.，188，157-167(1998))。因此，多方面的证据表明，CCR-3受体的拮抗剂很可能在治疗炎性疾病方面具有治疗作用。
在本申请递交日之前，已经公开了许多与CCR-3拮抗剂有关的专利申请。例如，EP 0 903 349、FR 2785902、WO 00/29377、WO00/31032和WO 00/31033(全部以F.Hoffmann-La-Roche AG的名义)公开了以吡咯烷、哌啶和哌嗪为基础的化合物，这些化合物与本发明的化合物不同。
WO 99/55324、WO 00/04003、WO 00/27800、WO 00/27835、WO00/27843、WO 00/41685和WO 00/53172(全部以SmithKline BeechamCorporation的名义)描述了多种作为CCR-3拮抗剂的化合物，这些化合物与本发明的化合物不相干。
WO 00/34278(Toray Industries Inc.)描述了作为趋化因子抑制剂的稠合三唑并衍生化合物。
WO 00/35449、WO 00/35451、WO 00/35452、WO 00/35453、WO00/35454、WO 00/35876和WO 00/35877(Du Pont PharmaceuticalsCompany)描述了作为CCR-3拮抗剂的N-脲基烷基和杂环哌啶化合物。
WO 00/51607和WO 00/51608(Merck & Co.Inc.)描述了一系列趋化因子受体活性的吡咯烷调节剂。
WO 00/53600(Banyu Pharmaceuticl Co.Ltd.)描述了作为CCR-3受体抑制剂的哌啶衍生物。
WO 01/14333(AstraZeneca UK Ltd.)描述了作为趋化因子受体活性调节剂的被取代的哌啶化合物。
EP 0 760 362(Nisshin Flour Milling Co.Ltd.)描述了吗啉代烷基脲衍生物，公开了其可以用于治疗消化道疾病。
JP 04208267A(Mitsui Seiyaku Kogyo KK)也描述了吗啉代烷基脲衍生物，公开了其可以用作止吐药，促进蠕动并改善胃肠功能。
EP 243959A(Dainippon Pharm KK)描述了用作胃肠能动力增强剂的O-取代的N-吗啉基-烷基-苯甲酰胺衍生物。
JO 1117-882-A(Dainippon Pharm KK)描述了作为止吐药的杂环吗啉基亚烷基甲酰胺衍生物。
WO 00/71518(Sepracor Inc)描述了用于治疗疼痛、药瘾和耳鸣的吗啉代烷基酰胺衍生物。
WO 97/48695和WO 97/48397(Klinge Pharma Gmbh)描述了吡啶基烷、烯和/或炔酸酰胺化合物用作细胞生长抑制剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。
Kato等(1992)Chem.Pharm.Bull.40(3)，652-660、Kato等(1991)J.Med.Chem.34(2)，616-624和Kato等(1990)J.Med.Chem.33(5)，1406-1413描述了一系列吗啉苯甲酰胺，公开其作为选择性的和有效的胃动力药。
现在我们发现了一组新的CCR-3拮抗剂化合物，该化合物可以阻断嗜酸性粒细胞的迁移/趋化性，从而具有抗炎的特性。所以，这些化合物具有潜在的治疗作用，特别是提供免除嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2-细胞在涉及这类细胞类型的疾病、特别是变应性疾病，包括但不限于支气管哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的疾病中所引起的组织损伤。
除了在炎性疾病中起关键作用外，趋化因子及其受体还在传染性疾病中起作用。哺乳动物的巨细胞病毒、疱疹病毒和痘病毒表达趋化因子受体同系物，其可以由人CC趋化因子如RANTES和MCP-3激活(参见Wells和Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748，1997)。另外，人趋化因子受体如CXCR-4、CCR-5和CCR-3可以作为由微生物如人免疫缺陷病毒(HIV)感染哺乳动物细胞的共同受体。CCR-3作为某些临床的HIV-1毒株的共同受体并使病毒容易进入(例如Choe，H.等，Cell，1996，85，1135-1148)。CCR-3的关键配体eotaxin阻断HIV进入的过程。因此，趋化因子受体拮抗剂，包括CCR-3拮抗剂可以用于阻断由HIV引起的CCR-3表达细胞的感染或防止通过病毒如巨细胞病毒的免疫细胞应答的操作。
因此，根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物及其盐和溶剂合物
其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；R2代表氢或C1-6烷基；X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1- 4烷基或者Re和Rf可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；R3和R4独立代表氢或C1-4烷基；Z代表一个键、CO、SO2、CR9R6(CH2)n、(CH2)nCR9R6、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO、COCHR6(CH2)n或SO2CHR6(CH2)n；R5代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基-或式-Y2-J1的基团；R6代表氢、C1-4烷基、CONR7R8或COOC1-6烷基；a和b代表1或者2，从而a+b代表2或者3；n代表0-4的整数；J1和J2独立代表式(K)的部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于(equalless than)2，其中K被一个或更多个(如1或2个)以下的基团任选取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上；R7、R8、R9、R10、R13、R14和R15独立代表氢或C1-6烷基；R11和R12独立代表氢或C1-6烷基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；M代表稠合到单环芳基或单环杂芳基上的C3-8环烷基或C3-8环烯基；W代表饱和或不饱和、含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳族5-7元环，其任选被一个或更多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；t代表0或1；Y1、Y2和Y3独立代表一个键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或者Rc和Rd可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。
可以提及的式(I)化合物的具体的基团是那些以上所定义的基团，条件是所述式(I)的化合物不是式(I)a的化合物 其中Rai代表氢、卤素、硝基、SO2NH2或单-或双-(C1-4烷基氨磺酰基)；Rbi代表氢、卤素、氨基、硝基、-N(CH3)2或C2-5烷酰基氨基(条件是Rai和Rbi至少一个不是氢)；Rci代表卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、-SCH3、氨基或C2-5烷氧基羰基；Xi代表亚甲基或亚乙基；bi代表1或2；R3i和R4i代表氢或C1-4烷基；其中-Zi-R5i部分代表杂芳基C1-3烷基(其中杂芳基代表呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基或1，2-苯并异噁唑基)、苯基-C3-5链烯基、萘基、-C1-5亚烷基萘基、-C1-5亚烷基O萘基、-C1-5亚烷基CO萘基、苯基、-C1-5亚烷基苯基、-C1-5亚烷基O苯基或-C1-5亚烷基CO苯基(其中苯基被1-5个各自独立选自以下的基团取代卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基)(在EP 0243959A1中公开的式(I)a的化合物)；和/或条件是式(I)的化合物不是式(I)b的化合物 其中Het代表杂芳基部分；Raii、Rbii和Rcii代表氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基或NMe2；Xii代表亚甲基或亚乙基；R3ii代表氢或C1-4烷基；bii代表1或2；并且其中-ZiiR5ii部分代表任选取代的芳基-C1-5烷基(在J01117-882A中公开的式(I)b的化合物)；和/或条件是所述式(I)的化合物不是式(I)c的化合物 其中R1iii代表C1-6烷基、C3-8环烷基、杂芳基或芳基；R2iii代表C1-6烷基；Xiii代表亚乙基或式CReiiiRfiii的基团，其中Reiii和Rfiii独立代表氢或C1-4烷基；R3iii代表氢或C1-4烷基；biii代表1或2；Ziii代表CR9iiiR6iii(CH2)niii(其中R6iii代表氢或C1-4烷基，R9iii代表氢或C1-6烷基，niii代表0-3)；R5iii代表C1-6烷基、芳基、杂芳基或C2-6链烯基(在WO00/71518A2中公开的式(I)c的化合物)；和/或条件是所述式(I)的化合物不是式(I)d的化合物 其中Raiv代表氢、卤素、-CN、-CF3、OH、-CONH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-8烷氧基、-SCH3、C3-8环烷基、-COOC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-N(CH3)2；Rbiv代表氢、卤素、-CN、OH、-CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Rciv代表氢、卤素、C1-6烷基、-CF3；Y1iv代表C1-6亚烷基；R2iv代表氢或C1-6烷基；Xiv代表亚甲基或亚乙基；R3iv代表氢或C1-4烷基；R4iv代表氢或C1-4烷基；biv代表2；Ziv代表CR9ivR6iv(CH2)niv、CHR6iv(CH2)nivCO(其中R6iv代表氢或C1-4烷基，R9iv代表氢或甲基，niv代表0-3)或SO2CHR6iv(CH2)niv(其中R6iv代表氢，niv代表0)；R5iv代表C1-6烷基、C3-6链烯基、苯基、J1或杂芳基(其中所述苯基或杂芳基可以任选被1-3个卤素、CN、C1-6烷基、-CF3、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、-SCH3、COOH、COOC1-6烷基、硝基、氨基或-N(CH3)2取代)(在WO 97/48695A1和WO97/48397A1中公开的式(I)d的化合物)；和/或条件是式(I)的化合物不是式(I)e的化合物 其中Rav代表氯；Rbv代表氨基；Rcv代表甲氧基或乙氧基；-Zv-R5v部分代表苯基或C1-6烷基(在Kato等，(1992)Chem.Pharm.Bull.40(3)，652-660中公开了这类式(I)e的化合物)；还有其中Rav代表氯；Rbv代表氨基；Rcv代表甲氧基或乙氧基；-Zv-R5v部分代表-CH2-苯基，其中苯基被以下基团取代2-、3-或4-氯、2-、3-或4-氟、3-或4-CF3、3-或4-甲氧基、4-甲基、4-硝基、4-氨基、4-羧基甲基、3-或4-氰基、3，4-二氯、2，4-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2，4，6-三甲基(在Kato等，(1991)J.Med.Chem.34(2)，616-624中公开了这类式(I)e的化合物)；以及其中Rav代表氢、溴、氯、硝基或SO2NH2；Rbv代表氨基、-NMe2、-NEt2或-NHCOCH3；Rcv代表甲氧基、乙氧基、羟基或氯；-Zv-R5v部分代表-CH2-苯基(在Kato等，(1990)J.Med.Chem.33(5)，1406-1413中公开了这类式(I)e的化合物)。
优选的一组式(I)的化合物包括其中各基团如下所述的化合物R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个(例如1或2个)以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
一个优选小组的式(I)化合物包括其中各基团如下所述的化合物R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；Z代表一个键、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO；以及J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、氮、NR13或硫，X2代表CH2、氧、氮、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X2代表氧、氮、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个(例如1或2个)以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
适用的‘芳基’包括单环碳芳环(例如苯基)和双环碳芳环(例如萘基)，适用的‘杂芳基’包括含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双-杂芳环。适用的‘杂芳基’也可以扩大到包括含有4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双-杂芳环。单环杂芳环的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基。其它单环杂芳环的实例包括吡嗪基或四唑基。双环杂芳环的实例包括例如苯并咪唑基、喹啉基或吲哚基。其它双环杂芳环的实例包括例如苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基和喹喔啉基。碳环和杂芳环可以任选被例如一个或更多个以下的基团取代C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、W、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHF2、-SCF3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SCH3、-CONR16R17或-SO2NR16R17(其中R16和R17独立代表氢或C1-6烷基；R16和R17也可以独立代表C3-8环烷基)。其它的碳环和杂芳环的取代基包括-COOH和-NHSO2CH3。另外的其它取代基包括-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(SO2C1-6烷基)2、-NHCOCH2N(C1-6烷基)2、-NHCONHC1-6烷基、-CONH(CH2)2OC1-6烷基、-CONH(CH2)2N(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)2、C3-8环烷基、吗啉基、-CO甲基哌嗪基和CO吗啉基。
J1基团的实例包括二氢吲哚基，其可以任选被取代。
J2基团的实例包括硫代吗啉基和哌啶基，它们可以任选被例如叔丁氧基羰基取代。
M基团的实例包括四氢萘基。
W基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，它们可以任选被取代。
适用的烷基包括适用的相应烷基的直链和支链脂族异构体。推荐对适用的亚烷基和烷氧基作类似解释。
适用的C3-8环烷基包括适用的相应烷基的所有脂环(包括支链)异构体。
优选R1代表C1-6烷基(特别是丁基和-(CH2)2CH(CH3)2)、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(特别是其中芳基代表苯基，杂芳基代表四唑基、噁二唑基、噻唑基或噁唑基)、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(特别是其中杂芳基代表噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、吡啶基或四唑基)、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-(特别是其中芳基代表苯基)、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-(特别是其中C1-6烷基代表甲基)、M-Y1-、-CN、J2-Y1-或C3-8环烷基-Y1-(特别是环丙基和环已基)或C3-8环烯基-Y1-，其中所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代。
特别是R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代。
更优选R1代表芳基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-，特别是芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或芳基-(O)t-杂芳基-Y1-。在此定义中，芳基优选代表被一个或更多个以下基团任选取代的苯基-SO2-N(CH3)2、-SO2CH3、卤素(尤其是氟或氯)、C1-6烷基(尤其是甲基)、CH3CONH-、-CF3、CH3O-、-CONH2、(CH3)2N-或-SCH3。其它优选的苯基取代基包括-NHSO2CH3、-COOH、-COOCH3和-CONH-环丙基。更优选的苯基取代基包括-SO2NH环丙基、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH3、-N(CH3)SO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、-NH2、-SO2NH2、-NHCONHCH3、-NO2、-CONH(CH2)2OCH3、-CONHCH(CH3)2、-CONH(CH2)2OH、-CONH(CH2)2N(CH3)2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CONHCH3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-CN、-OH、-CO-4-甲基-1-哌嗪基和-CO吗啉基。杂芳基优选代表吲哚基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基或呋喃基，这些基团任选被一个或更多个以下的基团取代C1-6烷基(尤其是甲基)、CH3O-或卤素(尤其是溴)。杂芳基也可以优选代表四唑基或吡嗪基。杂芳基可以代表的更优选的基团包括苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、吡啶基、喹喔啉基和咪唑基。合适的杂芳基取代基包括卤素(尤其是溴)、-COCH3、-COOCH3、-CH3、-CH(CH3)2、吗啉基、环丙基、-CH2CH(CH3)2和-CH＝C(CH3)2。
最特别优选的化合物是那些其中R1为芳基-(O)t-杂芳基-Y1-，尤其是其中杂芳基代表任选取代的噁唑基(尤其是由甲基取代的噁唑基)，芳基代表苯基以及t代表0的化合物。
特别优选的R1是芳基-Y1-，特别是芳基代表任选被任何以上的取代基取代的苯基，尤其是由-SO2NH2取代的苯基。
优选Y1代表一个键、C1-6亚烷基、C3-8环烷基或-CHCH3，特别是C1-6亚烷基或C3-8环烷基，最优选亚甲基、亚乙基或环丙基，尤其是亚甲基或环丙基，最优选亚甲基。
优选R2代表氢。
优选X代表亚甲基。
优选R3和R4独立代表氢或甲基，尤其是氢。
优选Z代表一个键、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO或CHR6(CH2)nCO。
更优选Z代表一个键、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nO(特别是(CH2)2O)或CHR6(CH2)nCO，更优选CHR6(CH2)n或CHR6(CH2)nCO，最优选CH2、(CH2)3、CHCH3或CHCO，尤其是CH2或CH2CO，最特别优选CH2。
优选R5代表C2-6链烯基(特别是-CH2CH(CH3)＝CH2)、芳基、杂芳基或式-Y2-J1的基团，更优选芳基、杂芳基或式-Y2-J1的基团，最优选单环芳基、杂芳基或式-Y2-J1的基团，尤其是芳基或-Y2-J1，特别是可以任选取代的苯基。还特别优选R5代表杂芳基，特别是可以任选取代的噻吩基。杂芳基优选代表的其它基团包括可以任选取代的苯并噁二唑基、苯并噻二唑基或苯并噻吩基。特别优选R5代表任选被一个或更多个(例如1、2或3个)卤素取代的苯基。苯基的其它优选取代基包括-CN和-CF3。最特别优选R5代表任选被一个或更多个(例如1、2或3个)卤素取代的噻吩基。
特别优选的R5是二氯苯基、二氟苯基、氟苯基、氯代噻吩基(chlorothiophenyl)、氯苯基和三氟苯基，最优选二氯苯基、二氟苯基、氟苯基和氯代噻吩基。
最优选R5是二氯苯基(特别是3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基和2，5-二氯苯基)、4-氟苯基和3，4-二氟苯基。
最特别优选R5是二氯苯基，特别是3，4-二氯苯基。
优选Y2代表一个键。
优选J1代表二氢吲哚基，特别是二氢吲哚-1-基。
优选J2代表任选取代的哌啶基(特别是被-COOC1-6烷基如-COOC(CH3)3取代的哌啶基)或硫代吗啉基(特别是二氧代(dioxido)硫代吗啉基)或二氧代硫代吗啉基。
优选Y3代表一个键。
优选R6代表氢。
优选R7和R8代表氢。
优选R9代表氢。
优选R10和R13独立代表氢或甲基，尤其是氢。
优选R11和R12独立代表氢或甲基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起可以形成吗啉、哌啶或吡咯烷环，尤其是氢或甲基。
优选R14和R15独立代表氢或甲基。
优选R16和R17独立代表氢、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、环丙基或2-(二甲基氨基)乙基。最优选R16和R17独立代表氢或环丙基。
优选Rc和Rd独立代表氢或甲基，最优选氢或者Rc和Rd同与其相连的碳原子一起优选形成环丙基。
优选Re和Rf都代表氢。
优选a和b都代表1。
优选n代表0、1或2，更优选0。
优选p和q独立代表0或1，从而p+q代表0-1。最优选p和q都代表0。
优选t代表0。
优选W代表吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基。
优选X1代表硫、氧或NR11。更优选X1代表氧或NR11。
优选X2代表CH2、氧或NR12。
优选m1和m2独立代表1-2的一个正数，从而m1+m2在3-4的范围内。
所述式(I)化合物的合适的盐包括生理学上可接受的盐以及不是生理学上可接受的盐但可用于制备式(I)化合物及其生理学上可接受的盐的盐。如果合适，可以从无机或有机酸中衍生出酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。溶剂合物的实例包括水合物。
当式(I)的化合物含有手性中心时，本发明扩展到对映体(包括外消旋混合物)和非对映异构体的混合物以及扩展到单一的对映体。通常优选使用单一对映体形式的式(I)化合物。
可以由下文所述的工艺制备式(I)的化合物及其盐和溶剂合物，其内容组成了本发明的另一方面。
一种用于制备式(I)化合物的本发明方法，该方法包括(a)将式(II)的化合物或其被保护的衍生物用式R1COOH的化合物或其活化的衍生物酰化，
其中R2、R3、R4、R5、X、Z、a和b如上所定义，其中R1如上所定义；或(b)使式(III)化合物或其被保护的衍生物与式L1-Z-R5的化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4、X、a和b如上所定义，其中Z和R5如上所定义，并且L1代表合适的离去基团；或(c)将被保护的式(I)化合物脱保护；或(d)互变为其它式(I)的化合物。
我们也提供了根据本发明用于制备式(I)化合物的其它方法，该方法包括(e)形成式(I)的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(其中所述Y1基团通过杂环氮原子连接到杂芳基上)，R2代表氢，其包括使式(IV)的化合物 或其被保护的衍生物与杂环化合物反应，并随后除去固相树脂结合的保护基团，其中R3、R4、R5、X、Y1、Z、a和b如上所定义，L2代表合适的离去基团如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团如方法(c)中所述的基团，所述杂环化合物由以上R1基团杂芳基、芳基-(O)t-杂芳基或杂芳基-(O)t-杂芳基所限定，其中以上所述杂芳基含有至少一个NH原子；或(f)形成式(I)的化合物，其中Z代表CR9R6(CH2)n，R9代表氢，其包括使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R6CO(CH2)nR5化合物反应，随后将得到的亚胺还原；或(g)通过使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R5COOH的化合物或其活化的衍生物反应，形成式(I)的化合物，其中Z代表CO。
可以通过使式(II)的化合物与R1COOH反应简单地实施方法(a)，通常其可以使用烘箱如微波烘箱以600W的功率4分钟完成。在此反应中所使用的R1COOH的活化衍生物的实例包括酰卤和酸酐衍生物(例如酰氯)。或者，方法(a)可以在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵六氟磷酸盐(HATU)和合适的碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的温度如室温下进行。方法(a)也可以在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行。另外，方法(a)可以在1，1’-羰基二咪唑存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行。方法(a)也可以在合适的碱如聚乙烯吡啶和合适的溶剂如二氯甲烷存在下，在合适的温度如室温下进行。
方法(b)可以在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，任选在N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的温度如室温下进行。合适的离去基团(L1)的实例包括卤素如氯。
在方法(c)中，可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)’(J.Wiley and Sons，第三版，1999)中找到保护基团的实例和用于除去它们的方法。合适的胺保护基团包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，这些保护基团可以通过合适的水解或氢解除去。其它合适的胺保护基团包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱性催化水解，或固相树脂结合的苄基基团如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基基团(Ellman连接基团)或2，6-二甲氧基-4-[2-(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苄基，其可以由酸催化水解例如使用三氟乙酸除去。
可以使用常规互变方法如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核芳族取代、酯水解或酰胺键形成进行方法(d)。或者方法(d)的条件包括叔丁氧基羰基基团加成或除去以及磺酰化。
使用合适的碱如叔-丁醇钾和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在合适的温度如60℃下进行方法(e)。
在合适的酸如乙酸和合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下进行方法(f)。
在合适的试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在下，在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行方法(g)。
可以根据以下方法制备式(II)的化合物 其中R2、R3、R4、R5、X、a、b和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯，P2代表合适的保护基团如以上适用的如-COCF3。步骤(i)包括使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在合适的试剂如碘化钠和碳酸钾存在下，在合适的温度如室温下进行。或者，步骤(i)可以包括使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的温度如室温下进行。步骤(ii)包括在适合保护基团的常规条件下脱保护。当P2代表-COCF3时，可以通过使用水和甲醇，在碳酸钾存在下，在室温下完成脱保护。
也可以通过与以上方法(f)中所述类似的方法，通过式(V)化合物的还原胺化作用制备式(II)p的化合物。
可以根据以下的方法制备式(II)的化合物，其中R2代表氢，X代表亚甲基，a和b代表1，R3和R4都连接在吗啉环的5-位上 其中R3、R4、R5和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯。步骤(i)包括在没有溶剂的条件下，在50-60℃之间加热。步骤(ii)包括与2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在80℃、氮气氛下一起加热，随后与浓硫酸在150℃下一起搅拌。
可以根据以下方法制备其中R2代表H的式(II)的化合物 其中R3、R4、R5、X、a、b和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯。步骤(i)包括将式(VIII；Merrifield树脂)与碳酸钠在合适的溶剂如二甲亚砜中，在合适的温度如150℃下一起加热。步骤(ii)包括使式(IX)的化合物与式(X)的化合物在合适的溶剂如四氢呋喃存在下，在合适的温度如室温下反应。步骤(iii)包括在合适的温度如70℃下使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和合适的碱如N，N-二异丙基乙胺，随后在适合用于Merrifield树脂保护基团的常规条件下如酸催化水解进行脱保护。
在以上方法(a)中所使用的式R1COOH的化合物(及其活化的衍生物)是已知的化合物或者可以通过已知的方法合成。
例如，可以根据以下方法制备式R1COOH的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(其中连接Y1的杂芳基部分代表1，3-噁唑-4-基，t代表0) 其中Rw代表合适的以上对于杂芳基所述的取代基，尤其是C1-6烷基，Rx代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，Rz代表C1-6烷基，尤其是乙基，Hal代表卤原子，尤其是溴，Y1如上所定义。
可以根据在Svendsen and Boll(1973)Tetrehedron 29，4251-4258中所述的方法制备式(XII)的化合物。
步骤(i)通常可以在合适的溶剂如甲苯存在下，在合适的温度如140℃下并使用合适的条件如Dean-Stark条件进行。
步骤(ii)通常可以在合适的碱如氢氧化钠和合适的溶剂如水和乙醇存在下，在合适的温度如70℃下进行。
也可以根据以下方法制备式R1COOH的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(其中连接Y1的杂芳基部分代表1，3-噁唑-4-基，t代表0)
其中Rv代表C1-6烷基，尤其是甲基，Rw代表合适的以上对于杂芳基所述的取代基，尤其是C1-6烷基，Rx代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，Hal代表卤原子，尤其是氯，Y1如上所定义。
步骤(i)通常可以在合适的碱如吡啶存在下，在合适的温度如0℃到室温的温度下进行。
步骤(ii)通常可以在合适的碱如吡啶存在下，在合适的温度如90℃下进行，随后在合适的温度下如90℃下加入水。
步骤(iii)通常可以在合适的试剂如磷酰氯和合适的溶剂如甲苯存在下，在合适的条件如110℃下进行。
步骤(iv)通常可以在合适的碱如2M氢氧化钠水溶液和合适的溶剂如乙醇存在下，在合适的温度如室温下进行。
可以根据以下方法制备作为R-异构体的式(III)的化合物，其中R2代表氢，X代表亚甲基，a和b代表1，R3和R4都代表氢
其中R1如上所定义，P3是合适的保护基团如苄基。
式(XXII)的化合物可以如EP0995746中所述进行制备。
步骤(i)通常包括在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下，使用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
步骤(ii)通常包括单一的脱保护反应，如其可以包括在甲酸铵和合适的溶剂如乙醇存在下使用10％披钯活性碳。
可以以类似的方法制备作为S-异构体的式(III)的化合物，其中R1如上所定义。
可以根据以下方法制备式(IV)的化合物 其中R3、R5、R5、X、Y1、Z、a和b如上所定义，L2代表合适的离去基团如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团如在方法(c)中所述的基团。
步骤(i)通常包括在一种或更多种合适的溶剂如二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中使用合适的试剂如1，3-二异丙基碳二亚胺。
式(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)、(XIX)和(XXII)的化合物是已知的化合物或者可以根据已知的方法制备。
由以上R1基团杂芳基、芳基-(O)t-杂芳基或杂芳基-(O)t-杂芳基所定义的式L1-Z-R5、R6CO(CH2)nR5、R5COOH、L2-Y1-COOH和杂环化合物也可以是已知的或可以根据已知的方法制备。
式(III)的化合物可以根据与以上对于式(I)化合物所述的类似方法，使用适合于吗啉(或类似物)NH的保护基团如叔丁氧基羰基保护基团制备。
保护和脱保护形式的式(II)、(III)和(IV)化合物及其盐和溶剂合物也是本发明要求保护的一个方面。
可以根据以下的测定方法检测本发明的化合物在体外和体内的生物活性。
(a)CCR-3结合测定使用CCR-3竞争性结合SPA(闪烁亲近测定法)测定新的化合物对于CCR-3的亲合力。将由稳定表达CCR-3的K562细胞所制备的膜(2.5μg/孔)与0.25mg/孔麦胚凝集素SPA珠(Amersham)混合并在结合缓冲液(HEPES 50mM，CaCl21mM，MgCl25mM，0.5％BSA)中、在4℃下温育1.5小时。温育后，加入20pM[125I]eotaxin(Amersham)和逐渐增加浓度的化合物(1pM-30μM并在96孔板中、在22℃下温育2小时，然后在Microbeta平板计算器上计数。总测定容量是100μl。通过将所述数据与四参数逻辑斯谛方程拟合分析竞争结合数据。从至少两个实验中，以平均pIC50值(50％抑制[125I]eotaxin结合的化合物浓度的负对数)表示数据。
(b)嗜酸性粒细胞趋化性测定评估化合物对嗜酸性粒细胞趋化性的抑制作用。使用Miltenyi细胞分离柱以及如以前所述(Motegi & Kita，1998；J.Immunology.1614340-6)的磁性Super Macs磁体将来自人外周血的嗜酸性粒细胞经标准CD16细胞缺失提纯。将细胞重悬浮在RPMI 1640/10％FCS溶液中并与钙黄绿素-AM(Molecular Probes)在37℃下温育30分钟。温育后，将所述嗜酸性粒细胞以400g离心5分钟并以2.2百万/ml重悬浮在RPMI/FCS中。然后，将细胞在逐渐增加浓度的化合物(1pM-30μM)存在下、于37℃下温育30分钟。将用于对照应答的细胞仅与RPMI/FCS一起温育。将激动剂eotaxin(或是浓度反应曲线或是在EC80浓度的功能抑制曲线)加入到96孔趋化性板的下室(5μm滤膜Receptor Technologies)。将嗜酸性粒细胞(50μl的2百万/ml细胞)加入到滤板的上室并在37℃下温育45分钟。将留在趋化性滤板的上室中的细胞移出并通过读取荧光板读出器上的板将已迁移的嗜酸性粒细胞的数目定量。通过将所得数据与四参数逻辑斯谛方程拟合分析化合物对嗜酸性粒细胞趋化的抑制作用曲线。使用以下方程(Lazareno&Birdsall，1995.Br J.Pharmacol 1091110-9)得出函数pK1值(fpK1)。
(c)豚鼠卵清蛋白模型对豚鼠体内嗜酸性粒细胞浸润和过度反应性的抑制作用在根据Danahay等1997所述的方法中，给予卵清蛋白致敏的豚鼠美吡拉敏(300mg kg-1ip)以防止过敏性支气管痉孪。在卵清蛋白攻击(吸入由0.5％卵清蛋白溶液产生的气雾剂10分钟)前30分钟，经口服给予溶于10％DMSO和90％PEG200中的试验化合物。在卵清蛋白攻击不受限制的动物后24小时，使用整体容积描记法(Buxco Ltd.，USA)测定气道对血栓烷模拟物U46619的过度反应性。然后将豚鼠处死并灌洗肺部。然后，得到支气管肺泡灌洗液的总的和分类的白细胞计数并测嗜酸性粒细胞累计的百分率的减少(Sanjar等，1992)。以用溶媒对照应答的百分比表示的特定剂量的抑制作用提供数据。
其中本发明化合物可能具有有利抗炎性疗效的疾病的实例包括呼吸道疾病如支气管炎(包括慢性支气管炎)、哮喘(包括过敏原诱导的哮喘反应)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和鼻炎。其它本发明化合物可能具有有利疗效的呼吸道疾病是鼻窦炎。其它有关的疾病包括胃肠道疾病如肠炎性疾病包括炎性肠疾病(如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎)以及由放射线照射或过敏原接触而引起的肠炎性疾病。另外，本发明的化合物可以用于治疗肾炎、皮肤病如银屑病、湿疹、变应性皮炎和超敏性反应以及具有炎性成分的中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、脑膜炎、多发性硬化和AIDS痴呆。本发明化合物也用于治疗鼻息肉、结膜炎或瘙痒症。另外本发明的化合物可以用于治疗病毒性疾病如HIV。
本发明化合物可能具有有利疗效的其它疾病实例包括心血管疾病如动脉粥性硬化、外周性血管疾病和特发性嗜酸性粒细胞增多综合征。本发明化合物可能有效的其它疾病是其它的嗜酸性粒细胞增多病如丘-施综合征。此外，由于常常在寄生虫疾病，尤其是蠕虫感染中发现嗜酸性粒细胞增多，因此本发明的化合物可以用于治疗以下疾病的嗜酸性粒细胞过度增多的炎症棘球蚴(棘球属种)、绦虫感染(绦虫属种)，血吸虫(血吸虫病)和线虫(蛔虫)感染如钩虫(钩虫属种)、蛔虫、类圆线虫病、旋毛虫以及特别是淋巴丝虫病包括盘尾丝虫、布氏丝虫属、吴策线虫属(象皮病)。
本发明的化合物也可以用作为免疫抑制剂并由此已用于治疗自身免疫病如移植后的同种异体组织移植排斥、类风湿关节炎和糖尿病。
本发明的化合物也用于抑制转移。
主要目标疾病包括哮喘、COPD和上呼吸道炎性疾病包括季节性和常年性鼻炎。优选的主要目标疾病包括哮喘和上呼吸道炎性疾病包括季节性和常年性鼻炎。其它主要目标疾病还包括胃肠道炎性疾病如炎性肠疾病。
本发领域技术人员可以理解除治疗所有确定的疾病外，可将治疗扩展到预防。
正如以上所述，式(I)的化合物用于作为药物，特别是作为抗炎药物。
另一方面，由此提供本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为药物的用途，特别是在治疗具有炎症疾病如哮喘或鼻炎的病人中的用途。
根据本发明的其它方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗具有炎性疾病如哮喘或鼻炎的患者的药物中的用途。
在另一方面，提供治疗具有炎性疾病如哮喘或鼻炎的人或动物个体的方法，所述方法包括给予所述人或动物个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可以将本发明的化合物配制成用于以任何常规方式给药的形式，因此本发明也包括用于抗炎症治疗的药用组合物，该药用组合物包括式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂合物，以及如果需要与一种可更多种生理学上可接受的稀释剂或载体一起。
本发明也提供制备药用制剂的方法，该方法包括将各种成分进行混合。
可以将本发明的化合物例如配制成用于口服、吸入、鼻内、口腔含化、胃肠外或直肠给药，特别是用于口服给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；或者润湿剂如十二烷基硫酸钠。可以根据本领域已知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂，或者可以是用于与水或其它合适的溶媒在使用前组合的干燥产物。这样的液体配制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性溶媒(其可以包括食用油)如杏仁油、分级的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；或防腐剂如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸。如果合适，所述制剂也可以包括缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露糖醇)。
用于口腔含化给药的所述组合物可以以常规方法制备成片剂或锭剂剂型。
所述化合物也可以制备成例如含有常规栓剂碱如可可脂或其它甘油酯的栓剂。
也可以将本发明的化合物配制成用于经大剂量注射或连续输入进行胃肠外给药，可以是单位剂量形式例如安瓿剂、管形瓶、小容量输液剂或预灌装注射器，或含有附加防腐剂的多剂量。所述组合物可以在水性或非水性溶媒中配制成如溶液、悬浮液或乳化剂的形式并且可以含有配制剂如抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和/或张力调节剂。另一方面，所述活性成分可以粉末形式用于在使用前与合适的溶媒如无菌、无热原的水混合。可以通过将无菌粉末无菌装填到各个无菌容器中或通过将无菌溶液无菌装填到各个容器中并冷冻干燥制备成干燥的固体剂型。
本发明的药用组合物也可以用于与其它治疗药物如抗炎药(皮质类固醇(如丙酸氟替卡松、倍氯米松双丙酸酯、糠酸莫米他松、去炎松缩丙酮或布地奈德)或NSAID(例如色甘酸钠、奈多罗米钠、PDE-4抑制剂、白三烯拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶以及弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂))或β肾上腺素药(如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)、抗组胺药(如美沙吡林或氯雷他定)或抗感染药(如抗菌药、抗病毒药)联合给药。
可以理解当将本发明的化合物与其它通常经吸入或鼻内给药的治疗药联合给药时，所得到的药用组合物可以通过吸入或鼻内给药。
本发明的化合物可以方便地以剂量如0.001-500mg/kg体重、优选0.01-500mg/kg体重、更优选0.01-100mg/kg体重每天1-4次给药。当然实际的剂量将根据病人的年龄和状况以及所选择的给药途径决定。
本发明的化合物具有以下优势它们与已知的类似化合物相比可以更有效，可以显示出更大的选择性，具有较少的副作用，具有长的有效期，当经口服给药时具有更大的生物利用率，更容易和经济地合成或具有更合乎要求的特性。
通过参考以下实施例说明本发明实施例通用实验方法标准自动制备HPLC柱、条件和洗脱剂使用Supelco+5μm(100mm×22mm内径)柱进行自动制备高效液相层析(自动制备HPLC)，将该柱以每分钟4ml的流速用含有i)0.1％三氟乙酸水溶液和ii)0.1％三氟乙酸的乙腈溶液的混合溶剂洗脱，所述洗脱剂以ii)在所述溶剂混合物中的百分比表示。
质量定向的自动制备HPLC柱、条件和洗脱剂使用LCABZ+5μm(5cm×10mm内径)柱进行质量定向(massdirected)自动制备高效液相层析，将该柱以每分钟8ml的流速用两种溶剂系统(A)0.1％甲酸水溶液和(B)95％乙腈和0.5％甲酸的水溶液进行梯度洗脱。使用VG平台质谱分光光度计与HP1100二极管阵列检测器以及精确流量分流器进行质谱测量。
正相自动制备HPLC柱、条件使用Nucleosil硅胶5μm(100mm×20mm内径)柱进行正相自动制备高效液相层析(正相自动制备HPLC)，将该柱以每分钟30ml的流速用乙酸乙酯庚烷两步梯度(i)0％-25％乙酸乙酯7分钟，随后(ii)25％-100％乙酸乙酯5.5分钟洗脱。
LC/MS系统使用三种交替液相色谱质谱(LC/MS)系统系统A本系统使用3μm ABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，将该柱体以每分钟3ml的流速用溶剂A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程100％A0.7分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在3.5分钟内；保持100％B1.1分钟；恢复到100％A0.2分钟洗脱。
系统B本系统使用3mABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，以每分钟1ml的流速用溶剂A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程100％A1.0分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在9.0分钟内；保持100％B3.0分钟；恢复到100％A2.0分钟洗脱。
系统C本系统使用3μmABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，以每分钟1ml的流速用溶剂A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程100％A2.0分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在20分钟内；保持100％B5.0分钟；恢复到100％A2.0分钟；保持100％A1.0分钟洗脱。
所有LC/MS系统(除质量定向自动制备HPLC系统外)使用微量质谱仪，该仪器具有电喷射离子化方式，正极和负极离子转换，质量范围80-100a.m.u。
热喷雾质谱在HP 5989A机动质谱仪上测定热喷雾质谱，该仪具有+ve热喷射，源温度250℃，探针温度120℃(杆)，190℃(尖端)，检出质量范围100-850a.m.u。以0.7ml/分钟的流速，将化合物注射进10μl含有65％甲醇和35％0.05M乙酸铵水溶液的溶剂混合物。
正相分析HPLC法使用Nucleosil硅胶3μm(150mm×4.6mm内径)柱进行正相自动分析高效液体层析(正相分析HPLC)，将该柱以每分钟2ml的流速用乙酸乙酯庚烷两步梯度(i)0％-40％乙酸乙酯7分钟，随后经(ii)40％-100％乙酸乙酯2.5分钟洗脱。
标准手性分析HPLC系统该系统使用250×4.6mm Chiralpak AD 10μm柱，该柱体用无水乙醇庚烷混合物以每分钟1ml的流速洗脱，UV检出在215nm处。
标准手性制备HPLC系统该系统使用Chiralpak AD柱(2cm×25cm)，该柱体用无水乙醇庚烷混合物(15ml/分钟，25分钟内，UV检出在215nm处)。
固相萃取(离子交换)‘SCX’指lsolute Flash SCX-2磺酸固相萃取柱。
使用疏水性玻璃料的有机/水相分离‘疏水性玻璃料’指装有PTFE过滤器的Whatman聚丙烯滤管，孔大小为5.0μm。
所有温度都以℃表示。
中间体中间体1[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺将2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(Chem Abs第40172-06-3号，0.980g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物在80℃、氮气氛下加热3小时。将得到的固体用浓硫酸(1.5ml)处理，然后在150℃下搅拌24小时，将该混合物用水(100ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。将黑色水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH12，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(1.02g)。
LC-MS(系统A)Rt1.6分钟。
中间体1(备选方法)[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺向经搅拌的中间体42(2.97g)在甲醇(15ml)和水(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.53g)。将该混合物在22℃下搅拌18小时，然后在真空下除去甲醇。加入水(25ml)并将该混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机相用水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂，得到浅黄色油状物。将该油状物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析纯化，用75∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液洗脱。合并所需部分并在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物为无色油状物(1.85g)。
LC-MS(系统A)Rt1.77分钟，质谱m/z275[MH+]。
中间体1A[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺与对甲苯磺酸1∶1的盐将2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(2.25g)和2-氯代丙烯腈(1.0ml)的四氢呋喃(3ml)溶液在40℃下加热66小时。在真空下蒸发溶剂剩下树胶状物。将残余物重溶于四氢呋喃(20ml)中并冷却至0-5℃。用10分钟将叔丁醇钾(1.2g)分批加入到所述溶液中并将混合物在0-5℃下再搅拌45分钟。将该混合物用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，分离各相并将有机相用20％w/w氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发溶剂剩下树胶状物(2.75g)。
在15-25℃下，将一份该树胶状物(0.22g)的四氢呋喃(1ml)溶液用1M硼烷.四氢呋喃络合物的四氢呋喃(2.44ml)溶液滴加处理。将该混合物在15-25℃下搅拌16小时，滴加入甲醇(3ml)。将混合物再搅拌5小时并真空蒸发溶剂。将残余物重溶于乙酸乙酯(4ml)中并加入对甲苯磺酸一水合物(0.123g)。将该混合物在50℃下加热20分钟，将该悬浮液冷却至15-25℃并搅拌15分钟。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(0.123g)，为白色固体。
LC-MS(系统A)Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。
中间体22-[(3，4-二氯苄基)氨基]-2-甲基丙-1-醇将3，4-二氯苄基氯(3.95g)加入到2-氨基-2-甲基丙-1-醇(17.8g)中并将该混合物在60℃、氮气氛下搅拌2小时。经在真空下蒸馏除去过量的胺并将残余物分配在饱和含水碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。分离各相，将有机层用水(4×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为白色固体(4.7g)。
LC-MS(系统A)Rt2.07分钟。
中间体31-[4-(3，4-二氯苄基)-5，5-二甲基吗啉-2-基]-甲胺将中间体2(0.260g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.205g)的混合物在80℃、氮气氛下加热3小时。将该混合物用浓硫酸(0.3ml)处理，然后在150℃下搅拌18小时。将该混合物用水(25ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。将黑色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(0.225g)。
LC-MS(系统A)Rt1.92分钟。
中间体42-[(3，4-二氯苄基)氨基]丙-1-醇将3，4-二氯苄基氯(0.988g)加入到2-氨基-1-丙醇(4.10g)中并将该混合物在50℃、氮气氛下搅拌2小时。将该混合物分配在饱和含水碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间并分离各相。将有机层用水(4×100ml)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为白色固体(0.935g)。
LC-MS(系统A)Rt2.13分钟。
中间体51-[(顺式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲胺(与反式异构体的2∶1混合物)将中间体4(0.470g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.410g)的混合物在80℃、氮气氛下加热5小时。将该混合物用浓硫酸(0.6ml)处理，然后在150℃下搅拌42小时。将该混合物用水(50ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。将黑色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(0.42g)。
LC-MS(系统A)Rt1.74分钟。
中间体62-{[3-(3，4-二氯苯基)丙基]氨基}乙醇将4-(3-溴代丙基)-1，2-二氯苯(Chem Abs第29648-26-8号，1.30g)加入到乙醇胺(2.8ml)中并将该混合物在60℃、氮气氛下搅拌2小时。将该混合物在真空、80℃下浓缩并将残余物分配到饱和含水碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。分离各相，将含水层用乙酸乙酯(100ml)再萃取并用水(2×100ml)和盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(Na2SO4)。在真空下浓缩溶液，得到标题化合物为浅黄色液体(1.10g)。
LC-MS(系统A)Rt2.40分钟。
中间体71-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]吗啉-2-基}甲胺将中间体6(1.05g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物在80℃、氮气氛下加热2小时。将该混合物用浓硫酸(1.5ml)处理，然后在150℃下搅拌18小时。将该混合物用水(100ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。将黑色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(0.980g)。
LC-MS(系统A)Rt2.05分钟。
中间体81-[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐将氯甲基聚苯乙烯-二乙烯基苯(Merrifield树脂，以4.0mmol g-1附载)(5.0g)和碳酸氢钠(14.5g)的二甲亚砜(80ml)的混合物在150℃下加热8小时。将该溶液冷却，放置24小时，然后过滤。将该固体用水(3×100ml)、四氢呋喃(3×100ml)和二乙醚(3×100ml)连续洗涤，然后在真空下干燥得到甲酰基聚苯乙烯为黄色固体，该固体没有鉴定。将一份所述固体(1.0g)用四氢呋喃(5×10ml)洗涤并移到圆底烧瓶中。将1-吗啉-2-基甲胺二盐酸盐(0.435g)溶于甲醇(10ml)中并等量装载到两个固相萃取柱(Isolute SCX磺酸，每个为10g)上，该柱体由施加甲醇制备。用甲醇洗脱，然后用0.880氮∶甲醇10∶90洗脱得到澄清无色的油状物(0.280g)。将该油状物的四氢呋喃(2.3ml)溶液加入到装有甲酰聚苯乙烯的圆底烧瓶中并将该混合物在20℃下搅拌24小时。然后将混合物过滤并将固体用四氢呋喃∶甲醇1∶1洗涤以使剩下N-{[4-(聚苯乙烯树脂)苯基]亚甲基}-1-吗啉-2-基甲胺，为黄色固体，未对其定性。将装在两个厚壁玻璃小瓶(Reactivials)中的两部分所述固体(2×50mg)分别用N，N-二甲基甲酰胺(1.25ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.097ml)和1，2-二氯-3-(氯甲基)苯(0.076ml)处理，并将该混合物在70℃下搅拌20小时，然后冷却。将该混合物合并，过滤并顺序用N，N-二甲基甲酰胺(10×10ml)和四氢呋喃(5×10ml)洗涤，然后用四氢呋喃∶2M盐酸水溶液3∶1(3ml)处理。2小时后在20℃下摇动，将混合物过滤，用四氢呋喃(4×5ml)洗涤，在真空下浓缩过滤液和洗涤液，得到标题化合物为白色晶体(0.060g)。
1H NMR(MeOD)7.85(1H，dd，芳族CH)，7.78(1H，dd，芳族CH)，7.53(1H，t，芳族CH)，4.72(2H，AB，CH2)，4.30-4.23(2H，m，2×CH)，4.05(1H，br.t，CH)，3.65(1H，br.d，CH)，3.58(1H，br.d，CH)，3.47(1H，dd，CH)，3.30-3.22(2H，m，2×CH)，3.08(1H，br.m，CH)。
中间体91-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺经制备手性-HPLC将中间体1(外消旋混合物，8g)分离为它的单一对映体。使用2”×22cm Chiralpak AD 20μm柱、Merck self packDAC系统进行所述分离，用95∶5∶0.1(v/v)庚烷∶无水乙醇∶二乙胺(流速55ml/分钟，40分钟内，UV检测225nm)洗脱；试样载荷制备400mg试样在20ml3∶2(v/v)无水乙醇系统洗脱剂中的溶液。
使用制备HPLC保留时间23.0分钟得到标题化合物(2.49g)。
中间体9A1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与D-酒石酸1∶1的盐将35％肼的水(1.8ml)溶液加入到中间体41(5g)的工业用甲基化酒精(75ml)中，并将该混合物加热至回流。加入氯仿(75ml)并将该混合物在回流下加热65小时。将反应混合物冷却至0-4℃并放置15分钟。经真空过滤除去副产物邻苯二甲酰肼并用氯仿(50ml)洗涤。用水(50ml，25ml)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发溶剂得到油状物。将该油状物溶于甲醇(20ml)中，将其在真空下蒸发得到油状物。将该油状物溶于甲醇(100ml)中并加入D-酒石酸(1.05g)。将该混合物加热并保持在回流下30分钟。将所述溶液冷却至45-50℃，然后结晶析出。将该淤浆保持在该温度下30分钟，然后冷却至0-4℃并保持30分钟。经过滤离析产物，得到标题化合物白色固体(2.59g)。
将粗制的D-酒石酸盐的样品(500mg)溶于水(1.4ml)中。加入甲醇(23ml)得到淤浆，将该淤浆加热至回流得到溶液。将混合物在回流下搅拌30分钟，然后缓慢冷却，在55℃下结晶析出。将得到的淤浆冷却至0-4℃并放置30分钟。经过滤离析产物，得到标题化合物为白色固体(0.355g)。
ee91.6％eeLC-MS(系统A)Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，UV检出在220nm处)，Rt8.9分钟。
中间体9A(备选方法)1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与D-酒石酸1∶1的盐将中间体1(0.613g)溶于甲醇(12.3ml)中。加入D-酒石酸(0.335g)并将所述淤浆加热至回流50分钟。将该混合物冷却至0-5℃并经过滤分离沉淀物，得到标题化合物为白色固体(0.4g)。
ee76％ee。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，UV检出在220nm处)，Rt8.9分钟。
中间体101-[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体10，得到标题化合物(2.24g)，制备HPLC保留时间27.8分钟。
中间体10A1-[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与L-酒石酸1∶1的盐将[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺(中间体1)(0.500g)溶于甲醇(5ml)中。加入L-酒石酸(0.273g)并将该混合物加热至～65℃得到乳状淤浆，保持在此温度下1小时。再加入甲醇(5ml)并将混合物缓慢放置冷却至15-25℃，然后再冷却至0-4℃。将该混合物在此温度下搅拌30分钟并经过滤分离产物，得到标题化合物为白色固体(0.38g)。
ee78％LC-MS(系统A)Rt1.75分钟。质谱m/z 275/277[MH+]。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，UV检出在220nm处)，Rt10.5分钟。
中间体11[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酸乙酯使用Dean-Stark分水器，将4-氟苯甲酰胺(12.9g)和4-溴-3-氧代戊酸乙酯(Chem Abs第36187-69-6号，5.24g)的无水甲苯(120ml)悬浮液在140℃下加热19小时。将该溶液冷却，过滤并将残余的固体用甲苯(30ml)洗涤。在真空下浓缩合并的滤液和洗涤液，得到棕色油状物，将该油状物在硅胶(90g柱)上经Biotage快速层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(5∶95，7.5∶92.5，10∶90)洗脱，得到标题化合物为黄色固体(2.98g)。
LC-MS(系统A)Rt3.26分钟。质谱m/z264[MH+]。
中间体12[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酸将中间体11(2.98g)的乙醇(25ml)溶液用氢氧化钠水溶液(2.5M，18ml)处理并将该溶液在70℃下搅拌3.5小时，然后冷却。将该物质在真空下浓缩以便除去乙醇，然后用乙酸乙酯(30ml)洗涤水相。经加入盐酸水溶液(5M)将水相调节至pH 1并将所需的酸萃取进乙酸乙酯(1×100ml，1×50ml)中。将合并的有机相用稀氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩溶液，得到标题化合物为奶油状固体(2.54g)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟。质谱m/z236[MH+]。
中间体131-{4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲胺以与中间体1(备选方法)类似的方法，由中间体19和2-氯-5-(氯甲基)噻吩制备中间体13，随后经脱保护反应得到标题化合物。
中间体141-{(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}-甲胺以与分离中间体1得到中间体9相类似的方法，经手性制备HPLC将中间体13分离成它的单一对映体，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt25.2分钟。
手性制备HPLC保留时间25.2分钟。
中间体14A1-{(2R)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}-甲胺以与中间体14类似的方法，制备中间体14A，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt34分钟。
手性制备HPLC保留时间34分钟。
中间体15N-{[(2S)-4-苄基吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺将(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙酸(0.263g)、1-羟基苯并三唑(0.163g)和N，N-二异丙基乙胺(0.211ml)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.232g)处理。将该混合物搅拌5分钟，用1-[(2S)-4-苄基吗啉-2-基]甲胺(根据EP 0995 746 AI制备；0.192g)处理并将该溶液在22℃下搅拌18小时。将混合物分配在二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间。在疏水玻璃料中分离各相；将有机相装载到固相萃取柱中(10g，SCX)并用甲醇洗脱，随后经0.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.394g)。
LC-MS(系统A)Rt2.42分钟。质谱m/z406[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷，Rt18.55分钟。
中间体15AN-{[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺以与中间体15类似的方法由1-[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲胺(根据EP 0 995 746 A1制备)，得到所述R异构体。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷，Rt16.296分钟。
中间体162-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺将中间体15(0.192g)和甲酸铵(0.4g)的无水乙醇(2ml)混合物用10％披钯活性碳(0.1g)处理。1.5小时后将该混合物用甲酸铵(0.6g)处理并在氮气氛下再搅拌15.5小时。将该混合物通过硅藻土过滤并将残余物用无水乙醇(20ml)洗涤。在减压下除去溶剂以剩下树胶状物。将残余物分配在乙酸乙酯(20ml)和2N氢氧化钠(20ml)之间。分离各相并用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。将合并的有机萃取液通过经Whatman sllicone处理的滤纸过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.077g)为无色树胶状物。
LC-MS(系统A)Rt2.14分钟。质谱m/z316[MH+]。
中间体172-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺以与中间体16类似的方法由中间体15A制备中间体17，得到标题化合物。
中间体18{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙酸将甲磺酰氯(1.70ml)加入到经搅拌的3-氨基苯乙酸(3.2g)和碳酸钠(5.44g)的水(36ml)溶液中并将该混合物在85℃下搅拌加热4小时，冷却并用浓盐酸酸化至pH2。在大约4℃下放置18小时后，滤出固体并将残余物用水和乙醚洗涤。合并含水层和乙醚滤液并在真空下蒸发得到固体，将该固体溶于热水中，将溶液趁热过滤，将滤液冷却，然后在4℃下放置18小时。滤出沉淀的固体，用少量冷水洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物为浅黄色固体(0.417g)。
1H nmr(400MHz，d6DMSO)12.35(1H，br，s，COOH)，9.74(1H，s，NH)，7.27(1H，dd，CH)，7.13-7.08(2H，m，2×CH)，6.99(1H，br，d，CH)，3.54(2H，s，CH2)，2.98(3H，s，CH3)LC-MS(系统A)Rt 2.07分钟。质谱m/z＝247[MNH4+]m/z＝228[MH-]。
中间体192，2，2-三氟-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺在氮气氛下，向经搅拌的吗啉-2-基甲胺(3.1g)的甲醇(70ml)溶液中加入α，α，α-三氟乙酸乙酯的醚溶液(5ml溶于20ml乙醚中)中，所述醚溶液已用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并干燥。将该混合物在22℃下搅拌30分钟，然后在真空下除去所有挥发性物质。将残余物溶于甲醇(10ml)中并再在真空下除去挥发性物质，得到标题化合物为白色易碎的泡沫(4.9g)。
热喷雾质谱m/z213[MH+]。
中间体201-[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体1(备选方法)类似的方法并随后脱保护由中间体19和3，4-二氟苄基溴制备中间体20，得到标题化合物。
中间体211-[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体1(备选方法)类似的方法并随后脱保护由中间体19和4-氟代苄基氯制备中间体21，得到标题化合物。
中间体221-[(2S)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与分离中间体1得到中间体9相类似的方法，经手性制备HPLC将中间体21分离成它的单一对映体，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt18.43分钟。
手性制备HPLC保留时间18.43分钟。
中间体231-[(2R)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体22类似的方法制备中间体23，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt26.56分钟。
手性制备HPLC保留时间26.56分钟。
中间体24[(2S)-4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体24。
制备手性HPLC保留时间26.1分钟。
中间体25[(2S)-4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体25。
制备手性HPLC保留时间25.3分钟。
中间体26[(2S)-4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体26。
制备手性HPLC保留时间28.3分钟。
中间体271-[(顺式)-4-(2，5-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲胺(与反式异构体的2∶1混合物)以与中间体5类似的方法制备中间体27。
LC-MS(系统A)Rt1.88分钟。质谱m/z289[MH+]。
中间体282-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺以与中间体16类似的方法制备中间体28。
LC-MS(系统A)Rt2.21分钟。质谱m/z334[MH+]。
中间体29[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺将中间体19(0.300g)和N，N-二异丙基乙胺(0.372ml)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物用3-氟苄基溴(0.295g)处理。将该溶液在20℃、氮氛下搅拌24小时。将混合物分配在二氯甲烷(10ml)和饱和含水碳酸钾(10ml)之间。分离各相并将有机相应用于离子交换柱(10gIsolute SCX，用甲醇预洗过)中。将SCX柱用甲醇(40ml)洗脱，随后经10％0.880氨的甲醇溶液(40ml)洗脱并在真空下浓缩所需部分。将残余物溶于甲醇(2ml)中并用2N氢氧化钠水溶液(2ml)处理。将该溶液在20℃下搅拌24小时。将混合物分配在二氯甲烷(15ml)和水(20ml)之间。将含水萃取液用二氯甲烷(15ml)洗涤并将合并的有机萃取液浓缩，得到标题化合物为无色树胶状物(0.150g)。
热喷雾质谱m/z225[MH+]。
中间体30[(2S)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯将3，4-二氯苯甲酸(0.5g)、1-羟基苯并三唑(0.376g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.432g)和N，N-二异丙基乙胺(0.485ml)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在20℃下搅拌10分钟。将该混合物用(2R)-吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，WO9639407A1的已知化合物)处理并在20℃下搅拌24小时。将混合物分配在乙酸乙酯(75ml)和2N盐酸水溶液(50ml)之间。分离各相并将有机萃取液用2N盐酸水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物为黄色油状物(0.774g)。
LC-MS(系统A)Rt3.24分钟。质谱m/z389[MH+]。
中间体311-[(2S)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐将中间体30(0.770g)用4.0M氯化氢的二噁烷(8ml)溶液处理。将该混合物在20℃下搅拌30分钟。在真空下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(0.592g)。
LC-MS(系统A)Rt2.04分钟。质谱m/z289[MH+]。
中间体324-氧代-3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]戊酸甲酯在0℃、氮气氛、搅拌下，将烟酰氯盐酸盐(nicotinyl chloridehydrochloride)(178mg)加入到经搅拌的天冬氨酸β-甲基酯盐酸盐(183mg)的吡啶悬浮液中，将该混合物在0℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌0.5小时。加入乙酐(0.37ml)，将该混合物在90℃下加热2小时。加入水(0.6ml)并继续加热15分钟，然后将该混合物分配在饱和含水碳酸氢钠和二氯甲烷中。在真空下蒸发有机层，得到黄色油状物(110mg)。
LC-MS(系统A)Rt1.86分钟。质谱m/z251[MH+]。
中间体33(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯将中间体32(110mg)用三氯氧化磷(0.51ml)的甲苯溶液(2ml)处理并将该混合物在回流下加热3.5小时。将该混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中并用二氯甲烷(20ml)萃取。在真空下蒸发有机层，得到黄色树胶状物(111mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.30分钟。质谱m/z233[MH+]。
中间体34(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-基)乙酸将中间体33(111mg)溶于四氢呋喃(2ml)和水(0.2ml)中并加入氢氧化锂(12mg)。将该混合物在22℃下搅拌17小时并在60℃下加热2小时。加入乙醇(3ml)和2N氢氧化钠水溶液(1ml)，并在22℃下连续搅拌2小时。将该混合物应用于磺酸离子交换柱(10g Isolute SCX)中并用甲醇、随后用10％三乙胺的甲醇溶液洗脱。蒸发含有三乙胺的所需部分，得到标题化合物为树胶状物(46mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.12分钟。质谱m/z219[MH+]。
中间体354-(甲硫基)丁酸乙酯将4-溴代丁酸乙酯(0.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液用硫代甲醇钠(0.103g)处理并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分配在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间，将有机层用1∶1饱和氯化钠水溶液和水(10ml)洗涤。在真空下蒸发有机层，得到标题化合物为清澄的油状物(0.135g)。
NMR(CDCl3)4.06δ(2H，q，CH2)，2.46δ(2H，t，CH2)，2.35δ(2H，t，CH2)，2.03δ(3H，s，CH3)，1.85δ(2H，m，CH2)，1.18δ(3H，t，CH3)。
中间体364-(甲基磺酰基)丁酸乙酯将中间体35(0.126g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液用间氯过苯甲酸(0.27g)分批处理约5分钟。将该混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钠水溶液(10ml)处理并搅拌约5分钟。使用疏水玻璃料分离有机层并在真空下蒸发，得到标题化合物为浅黄色油状物(0.133g)。
NMR(CDCl3)4.15δ(2H，q，CH2)，3.11δ(2H，t，CH2)，2.93δ(3H，s，CH3)，2.52δ(2H，t，CH2)，2.17δ(2H，m，CH2)，1.28δ(3H，t，CH3)。
中间体374-(甲基磺酰基)丁酸向中间体36(0.130g)的乙醇(2ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.75ml)。将该混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜。将该溶液在真空下蒸发以除去乙醇并上样到固相萃取柱(Isolute SCX磺酸柱，2g)。将该柱用甲醇(15ml)洗脱并在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物为清澄的油状物(0.110g)。
NMR(MeOD)3.09δ(2H，m，CH2)，2.88δ(3H，s，CH3)，2.41δ(2H，t，CH2)，1.98δ(2H，m，CH2)。
中间体38[5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙酸甲酯将4-氟苄胺肟(1.54g)和丙二酸二甲酯(5.7ml)在回流下、在对二甲苯(20ml)中加热2小时。将该混合物冷却，用1M盐酸水溶液洗涤，分离有机相并干燥(MgSO4)，在真空下蒸发溶剂。将无色油状残余物用甲苯稀释并将所述甲苯蒸发三次；将残余物重溶于二氯甲烷中并在氮气流下蒸发溶剂，得到标题化合物为无色晶体(1.59g)。
热喷雾质谱m/z 237[MH+]，254[MNH4+]。
中间体39[3-(氨基磺酰基)苯基]乙酸甲酯将0.880氨(0.027ml)加入到经搅拌的[3-(氯代磺酰基)苯基]乙酸甲酯(0.35g)的1∶1二氯甲烷和乙腈的混合物(1.75ml)中并将该混合物在22℃下搅拌2小时。将该混合物再放置18小时并在真空下蒸发溶剂。将残余物重溶于二氯甲烷中并上样到硅胶柱(10g，Varian BondElut，用二氯甲烷预调节过)中。将该柱体用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇(各1柱体积)洗脱，真空蒸发含产物的流分，将残余物通过5g硅胶柱体，该柱体以相同的方法制备和洗脱。真空蒸发含有产物的所需部分，得到残余物，将该残余物再用质量定向制备HPLC纯化，得到标题化合物为无色树胶状物(0.018g)。
LC-MS(系统A)Rt2.12分钟。质谱m/z230[MH+]；247[MNH4+]。
中间体40[3-(氨基磺酰基)苯基]乙酸与N，N，N，-三乙胺形成的化合物(1∶1)将一部分(0.120ml)氢氧化钠(0.123g)的水(3.05ml)溶液加入到经搅拌的中间体39(0.018g)的甲醇(2ml)和水(1ml)溶液中，在22℃下连续搅拌7小时。将所述混合物的pH调节至大约为8并将该混合物上样到氨丙基离子交换柱(2g，Isolute SPE，用甲醇预调节过)中。用甲醇(3柱体积)、随后用10％三乙胺的甲醇(2柱体积)洗脱，在真空下蒸发基本流分得到标题化合物为无色树胶状物(0.022g)。
LC-MS(系统A)Rt 1.75分钟。质谱m/z214[MH-]；233[MNH4+]。
中间体412-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮搅拌着在氮气氛下向2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(2g)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(2.16g)。将该混合物在66℃下加热22小时，然后冷却至0℃。再加入部分四氢呋喃(10ml)，随后加入三苯膦(2.88g)。然后用10分钟加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.2g)。将该混合物在0℃下再搅拌30分钟并在室温下搅拌14小时。向该粗制的溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，然后加入2M盐酸水溶液(250ml)。经过滤分离得到的白色沉淀物并在真空下干燥得到标题化合物，其为白色晶状盐酸盐(2.01g)。将该盐酸盐分配在8％碳酸氢钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(50ml)之间。分离有机相，经硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂得到固体。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)并在真空下再一次蒸发溶剂，得到标题化合物为白色固体(1.1g)。
LC-MS(系统A)Rt2.91分钟。质谱m/z405[MH+]。
中间体42N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺在氮气氛下向经搅拌的中间体19(3.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(2.46g)和碘化钠(2.12g)。将3，4-二氯苄基氯(2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加入到所述混物中。将该混合物在22℃下搅拌18小时，然后在真空下除去挥发性物质。将残余物分配在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸钠水溶液(50ml)之间。随后用另外的饱和碳酸钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂得到浅黄色油状物。将该油状物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析纯化，用25％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物为无色油状物(2.97g)。
LC-MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z371[MH+]。
实施例实施例1N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺将中间体1(0.028g)和苯乙酸(0.015g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中、在满功率下加热4分钟。将该粗制混合物在硅胶柱(Varian Bond-Elut，1g)上经层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1随后2∶1)洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.029g)。
LC-MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z393[MH+]。
实施例2N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺与甲酸的盐(1∶1)经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(甲磺酰基)苯基]乙酸(0.043g)的混合物制备实施例2，得到标题化合物(0.03g)。
LC-MS(系统A)Rt2.32分钟，质谱m/z471[MH+]。
实施例3N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(3-氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(3-氟苯基)乙酸(0.031g)的混合物制备实施例3，得到标题化合物(0.041g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z411[MH+]。
实施例4N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-氟苯基)乙酸(0.031g)的混合物制备实施例4，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.72分钟，质谱m/z411[MH+]。
实施例5N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-甲硫基)苯乙酸(0.036g)的混合物制备实施例5，得到标题化合物(0.028g)。
LC-MS(系统A)Rt2.77分钟，质谱m/z439[MH+]。
实施例6N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(3，4-二氟苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例6，得到标题化合物(0.0195g)。
LC-MS(系统A)Rt2.84分钟，质谱m/z 429[MH+]。
实施例7N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺与甲酸的盐(1∶1)经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}乙酸(0.049g)的混合物制备实施例7，得到标题化合物(0.031g)。
LC-MS(系统A)Rt2.46分钟，质谱m/z500[MH+]。
实施例82-(3-氯苯基-)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和3-(氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例8，得到标题化合物(0.034g)。
LC-MS(系统A)Rt2.64分钟，质谱m/z427[MH+]。
实施例9N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-甲基苯基)-乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-甲基苯基)乙酸(0.03g)的混合物制备实施例9，得到标题化合物(0.024g)。
LC-MS(系统A)Rt2.64分钟，质谱m/z407[MH+]。
实施例104-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基}-2-氧代乙基}-苯甲酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(氨基羰基)苯基]乙酸(0.036g)的混合物制备实施例10，得到标题化合物(0.01g)。
LC-MS(系统A)Rt2.20分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例112-(4-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.028g)和(4-氯苯基)乙酸(0.019g)的混合物制备实施例11，得到标题化合物(0.033g)。
LC-MS(系统A)Rt2.86分钟，质谱m/z427[MH+]。
实施例12N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺与甲酸的盐(1∶1)经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(二甲基氨基)苯基]乙酸(0.036g)的混合物制备实施例12，得到标题化合物(0.025g)。
LC-MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例13N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，5-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2，5-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例13，得到标题化合物(0.025g)。
LC-MS(系统A)Rt2.89分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例14N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(0.041g)的混合物制备实施例14，得到标题化合物(0.015g)。
LC-MS(系统A)Rt3.00分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例15N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(3，4-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例15，得到标题化合物(0.015g)。
LC-MS(系统A)Rt2.93分钟，质谱m/z461[MH+]。
实施例162-(2-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2-氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例16，得到标题化合物(0.025g)。
LC-MS(系统A)Rt2.67分钟，质谱m/z429[MH+]。
实施例172-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸(0.054g)的混合物制备实施例17，得到标题化合物(0.04g)。
LC-MS(系统A)Rt3.24分钟，质谱m/z529[MH+]。
实施例18N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2，4-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例18，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.72分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例19N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例19，得到标题化合物(0.014g)。
LC-MS(系统A)Rt2.77分钟，质谱m/z425[MH+]。
实施例20N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2，6-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例20，得到标题化合物(0.011g)。
LC-MS(系统A)Rt2.81分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例21N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.028g)和苯氧基乙酸(0.017g)的混合物制备实施例21，得到标题化合物(0.026g)。
LC-MS(系统A)Rt2.74分钟，质谱m/z409[MH+]。
实施例22N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.028g)和(4-甲氧基苯基)乙酸(0.018g)的混合物制备实施例22，得到标题化合物(0.02g)。
LC-MS(系统A)Rt2.66分钟，质谱m/z423[MH+]。
实施例232-(4-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)-5，5-二甲基吗啉-2-基]甲基}乙酰胺将中间体3(0.030g)和4-氯苯基乙酸(0.020g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中以满功率加热4分钟。将该粗制混合物经硅胶(Varian Bond-Elut柱体，1g)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(19∶1随后1∶1)洗脱，得到棕色固体，将该固体用乙醚研磨，得到标题化合物为灰白色固体(0.018g)。
LC-MS(系统A)Rt3.21分钟，质谱m/z455[MH+]。
实施例24N-{[(顺式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺将中间体5(0.060g)和苯乙酸(0.027g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中以满功率加热4分钟。将该粗制混合物经正相制备HPLC纯化，得到标题化合物为无色树胶状物(27mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z407[MH+]。
实施例25N-{[(反式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺经与实施例24类似的方法，使用中间体5(0.06g)和苯乙酸(0.027g)的混合物制备实施例25，得到标题化合物为无色树胶状物(18mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z407[MH+]。
实施例262-(4-氯苯基)-N-{[(顺式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例24类似的方法，使用中间体5(0.06g)和(4-氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例26，得到标题化合物(0.027g)。
LC-MS(系统A)Rt3.10分钟，质谱m/z441[MH+]。
实施例272-(4-氯苯基)-N-{[(反式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例24类似的方法，使用中间体5(0.06g)和(4-氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例27，得到标题化合物(0.018g)。
LC-MS(系统A)Rt3.10分钟，质谱m/z441[MH+]。
实施例28N-({4-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]吗啉-2-基}甲基)-2-苯基乙酰胺将中间体7(0.030g)和苯乙酸(0.015g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中以满功率加热4分钟。将该粗制混合物经硅胶(Varian Bond-Elut，1g)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1随后2∶1)洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.004g)。
LC-MS(系统A)Rt2.74分钟，质谱m/z421[MH+]。
实施例292-(4-氯苯基)-N-{[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺三氟乙酸盐将中间体8(0.060g)溶于甲醇(10ml)中并上样到固相萃取柱(2gIsolute SCX磺酸)，该柱体已使用甲醇准备。用甲醇洗脱，然后用0.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到澄澈无色树胶状物(0.027g)。将其用(4-氯苯基)乙酸(0.017g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1滴)处理并进行微波照射(600W，满功率，4分钟)。经自动制备HPLC(梯度分布30-60％(ii)20分钟内，Rt13分钟)提纯，得到标题化合物(0.018g)为白色固体。
LC-MS(系统A)Rt2.87分钟，质谱m/z429[MH+]。
实施例301-(4-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(0.039g)的混合物制备实施例30，得到标题化合物(0.008g)。
LC-MS(系统A)Rt3.03分钟，质谱m/z455[MH+]。
实施例31N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.044g)的混合物制备实施例31，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z476[MH+]。
实施例32N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-噻吩-3-基乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和噻吩-3-基乙酸(0.028g)的混合物制备实施例32，得到标题化合物(0.016g)。
LC-MS(系统A)Rt2.50分钟，质谱m/z399[MH+]。
实施例33N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酸(0.043g)的混合物制备实施例33，得到标题化合物(0.036g)。
LC-MS(系统A)Rt2.80分钟，质谱m/z474[MH+]。
实施例34N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酸(0.043g)的混合物制备实施例34，得到标题化合物(0.014g)。
LC-MS(系统A)Rt2.61分钟，质谱m/z473[MH+]。
实施例352-(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.047g)的混合物制备实施例35，得到标题化合物(0.032g)。
LC-MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z491[MH+]。
实施例36N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(0.042g)的混合物制备实施例36，得到标题化合物(0.049g)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z476[MH+]。
实施例37N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(0.044g)的混合物制备实施例37，得到标题化合物(0.05g)。
LC-MS(系统A)Rt2.43分钟，质谱m/z478[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂60％EtOH/正庚烷Rt9.22分钟和12.42分钟。
实施例38N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-呋喃基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和2-呋喃乙酸(0.025g)的混合物制备实施例38，得到标题化合物(0.044g)。
LC-MS(系统A)Rt2.38分钟，质谱m/z383[MH+]。
实施例39N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺(实施例2的单一对映体)经与实施例1类似的方法，使用中间体9(0.055g)和4-(甲磺酰基)苯乙酸(0.050g)的混合物制备实施例39，得到标题化合物(0.045g)。
手性分析HPLC，洗脱剂35％EtOH/正庚烷Rt20.56分钟。
实施例40N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体10(0.055g)和4-(甲磺酰基)苯乙酸(0.050g)的混合物制备实施例40，得到标题化合物(0.046g)。
手性分析HPLC，洗脱剂35％EtOH/正庚烷Rt17.16分钟。
实施例41N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[2-(4-氟苯基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酰胺将中间体12(0.050g)用N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)处理，随后用1-羟基苯并三唑水合物(0.027g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.044g)和中间体1(0.042g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.027ml)溶液处理。将该混合物在22℃下搅拌20小时，然后放置6天。将该溶液用二氯甲烷(10ml)稀释并连续用稀碳酸氢钠水溶液(10ml)和稀氯化钠水溶液(2×10ml)洗涤。用疏水玻璃料(6ml)分离有机相并直接排放到SCX柱(2g Isolute SPE)上，所述柱体已经使用甲醇制备。用甲醇、然后用0.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到标题化合物(0.048g)为橙色玻璃状固体。
LC-MS(系统A)Rt2.93分钟，质谱m/z492[MH+]。
实施例42N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺由实施例37的外消旋混合物进行手性分离经手性制备HPLC系统将实施例37分离为它的单一对映体。使用Chiralpak AD柱(2cm×25cm)进行所述分离，用60％乙醇的庚烷(15ml/分钟，25分钟内，UV检测λ＝215nm)洗脱，得到S异构体。
手性分析HPLC，洗脱剂60％EtOH/正庚烷Rt12.22分钟。
实施例43N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺经与实施例42类似的方法制备实施例43，，其仅得到R异构体。
手性分析HPLC，洗脱剂60％EtOH/正庚烷Rt9.20分钟。
实施例44N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)乙酰胺将(5-苯基-2H-四唑-2-基)乙酸(0.082g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在氮气氛下用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵(0.152g)和N，N-二异丙基乙胺(0.139ml)处理，随后用中间体9(0.110g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)处理，将该混合物在22℃下搅拌4小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中。将该溶液用10％柠檬酸水溶液(20ml)、盐水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，随后用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色固体(0.184g)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z461[MH+]。
实施例45N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体24(0.014g)和{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酸(0.013g)的混合物制备实施例45，得到标题化合物(0.022g)。
LC-MS(系统A)Rt 2.09分钟，质谱m/z454[MH+]。
实施例46N-{[(2S)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体24(0.09g)和4-(甲磺酰基氨基)苯乙酸(0.1g)的混合物制备实施例46，得到标题化合物(0.077g)。
LC-MS(系统A)Rt2.05分钟，质谱m/z436[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％EtOH/正庚烷Rt23.09分钟。
实施例47N-{[(2R)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体24(0.023g)和4-(甲磺酰基氨基)苯乙酸(0.025g)的混合物制备实施例47，得到标题化合物(0.01g)。
LC-MS(系统A)Rt2.06分钟，质谱m/z436[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％EtOH/正庚烷Rt18.78分钟。
实施例48N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，除了使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑作为偶合试剂外，使用中间体24(0.013g)和4-(甲磺酰基氨基)苯乙酸(0.013g)的混合物制备实施例48，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.01分钟，质谱m/z436[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％EtOH/正庚烷Rt19.40分钟和23.51分钟。
实施例49N-({[(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体14(0.1g)和中间体18(0.1g)的混合物制备实施例49，得到标题化合物(0.102g)。
LC-MS(系统A)Rt2.23分钟，质谱m/z458[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂20％EtOH/正庚烷Rt13.18分钟。
实施例50N-({(2R)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲基)-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体14A(0.1g)和中间体18(0.1g)的混合物制备实施例50，得到标题化合物(0.085g)。
LC-MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z458[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂20％EtOH/正庚烷Rt10.65分钟。
实施例51N-({4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，除了使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑作为偶合试剂外，使用中间体24(0.007g)和中间体18(0.007g)的混合物制备实施例51，得到标题化合物(0.0077g)。
LC-MS(系统A)Rt2.29分钟，质谱m/z458[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂20％EtOH/正庚烷Rt10.65分钟和13.23分钟。
实施例52N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，6-二氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和2，6-二氟苯乙酸(0.035g)的混合物制备实施例52，得到标题化合物(0.057g)。
LC-MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z429[MH+]。
实施例53N-环丙基-3-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺将实施例57(0.300g)、1-羟基苯并三唑(0.171g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.098g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(6.6ml)中搅拌并加入N，N-二异丙基乙胺(0.190ml)。将该混合物在20℃下搅拌直至得到清澄的溶液。将部分混合物(1.1ml)转移到烧瓶中，加入环丙胺(0.0077ml)并将该混合物在20℃、氮气氛下搅拌17小时。加入聚苯乙烯异氰酸甲酯(Argonaut Technologies，0.034g，填充1.57mmol/g)和大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙铵(AgonautTechnologies，0.015g，填充3.2mmol/g)并连续搅拌1小时。将该混合物过滤，用甲醇洗涤树脂珠粒，在真空下将合并的滤液减少到大约1ml并经固相萃取(2g，SCX柱)纯化，用甲醇、随后经10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。通过蒸发基本流分中的溶剂分离产物并进一步经固相萃取(5g，Varian Bondelut硅胶柱)纯化，用一个柱容量的二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇连续洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.034g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z476，478[MH+]。
实施例54N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺将中间体16(0.077g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.044ml)和3，4-二氯苄基氯(0.035ml)处理。将该混合物在22℃下搅拌19小时并分配在氯仿(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)之间。使用疏水玻璃料分离各相并将有机相上样到固相萃取柱(10g，SCX)上。用甲醇、随后经.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到清澄无色树胶状物。将该粗制混合物经硅胶(Trikonex FlashtubeTM2008，8g)快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.0023g)。
LC-MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z474[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷Rt12.39分钟。
实施例54(备选操作)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体9(0.055g)和2-苯基-5-甲基-4-噁唑基乙酸(0.050g)的混合物制备实施例54，得到标题化合物(0.046g)。
LC-MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z474[MH+]。
实施例55N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与在实施例54中所述类似的方法，使用中间体17(0.081g)和3，4-二氯苄基氯(0.037g)制备实施例55，得到无色树脂状物(0.011g)。
LC-MS(系统A)Rt2.87分钟，质谱m/z474[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷Rt9.812分钟。
实施例55(备选操作)N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与在实施例1类似的方法，使用中间体10(0.055g)和2-苯基-5-甲基-4-噁唑基乙酸(0.050g)的混合物制备实施例55，得到标题化合物(0.042g)。
LC-MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z474[MH+]。
实施例54和55的混合物手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷Rt9.73分钟和12.42分钟。
实施例563-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯将[3-(甲氧基羰基)苯基]乙酸(0.200g)、中间体1(0.284g)、1-羟基苯并三唑(0.182g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.316g)的混合物在二氯甲烷(10ml)中搅拌并将N，N-二异丙基乙胺(0.352ml)加入到所述溶液中。在20℃、氮气氛下连续搅拌8小时。将该混合物经固相萃取(2×10g，Varian Bondelut硅胶柱)纯化，用一个柱容量的二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇连续洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.266g)。
LC-MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z＝451,453[MH+]。
实施例573-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸与N，N，N-三乙胺形成的化合物(1∶1)向实施例56(0.261g)在水(4ml)和甲醇(12ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(0.054g)的水(0.5ml)溶液并将该混合物在20℃下搅拌72小时。经加入2N盐酸将该混合物的pH调至大约为6并经固相萃取(10g，SCX柱)纯化，用甲醇、随后用10％三乙胺的甲醇溶液洗脱。真空蒸发基本部分，得到标题化合物为无色树胶状物(0.319g)。
LC-MS(系统A)Rt2.66分钟，质谱m/z437,439[MH+]。
实施例58-85
实施例86N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)乙酰胺用最小量的1％乙酸/N，N-二甲基甲酰胺将2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，载荷0.9mmol/g，1g)溶胀形成淤浆。将中间体1(0.969g)加入到该混合物的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中并将该混合物在室温下摇动100分钟。加入1％乙酸/N，N-二甲基甲酰胺(10ml)随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(333mg)。然后将该混合物摇动20分钟并再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.300g)并在室温下连续摇动18小时。然后使该反应溶液流出并用(N，N-二甲基甲酰胺5×10ml，甲醇5×10ml，二氯甲烷5×10ml，乙醚3×10ml)洗涤所述树脂。然后将该树脂在真空下干燥。
然后将所述树脂(0.100g)用二氯甲烷溶胀并排出过量的溶剂。配制二异丙基碳二亚胺(0.0705ml)和溴乙酸(0.125g)的1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1ml)溶液并搅拌大约5分钟，然后加入到所述树脂中。然后将树脂在室温下摇动2小时。排出溶液并用(N，N-二甲基甲酰胺5×10ml，甲醇5×10ml，二氯甲烷5×10ml)洗涤所述树脂。
制备叔丁醇钾(0.050g)和5-苯基-1-H-四唑吡咯(0.131g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液并搅拌5分钟，然后将其加入到所述树脂中。将反应混合物加热至60℃并摇动18小时。然后将该反应溶液排出并用(N，N-二甲基甲酰胺5×1ml，甲醇5×1ml，二氯甲烷5×1ml)洗涤所述树脂。
然后将1∶1三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1ml)加入到所述树脂中并将该混合物摇动90分钟。将树脂过滤，用二氯甲烷(1ml)洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发。将得到的固体经质量定向制备HPLC纯化，得到标题化合物(15mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.77分钟，质谱m/z461[MH+]。
实施例87-90
实施例91N-{[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺将中间体29(0.0134g)、{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酸(0.0137g，WO9929655A1的已知化合物)、1-羟基苯并三唑(0.0097g)和N，N-二异丙基乙胺(0.01ml)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.00138g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液处理。将该混合物在20℃搅拌24小时。将混合物分配在二氯甲烷(4ml)和饱和含水碳酸氢钠(4ml)之间。分离各相并将有机相上样到离子交换柱(2gIsolute SCX，用甲醇预洗涤)上。将所述SCX柱体用甲醇(10ml)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(10ml)洗脱并在真空下浓缩所需部分，得到无色树胶状的标题化合物(0.0174g)。
表2续(44)
实施例135N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺富马酸盐将实施例54(1g)溶于乙腈(10ml)和甲醇(3ml)中。加入富马酸(0.245g)形成淤浆。将所述淤浆加热并在回流下保持1小时，此期间所述反应混合物变为溶液。加热1小时后，将溶液缓慢冷却至23℃。滤出产物并用乙腈(2×5ml)洗涤，然后在真空烘箱中、50℃干燥16小时，得到标题化合物为白色固体(0.35g)。
1H nmr(400MHz，d6DMSO)13δ(2H，v.br.s，富马酸COOH)，8.03δ(1H，br.t，NH)，7.92-7.87δ(2H，m，芳族CH’s)，7.56δ(1H，d，芳族CH)，7.52-7.46δ(4H，m，芳族CH’s)，7.27δ(1H，dd，芳族CH)，6.62δ(2H，s，富马酸CH)，3.78δ(1H，ddd，CH)，3.53-3.44δ(2H，m，2xCH)，3.43δ(2H，s，CH2)，3.35δ(2H，s，CH2)，3.12δ(2H，br.t，CH2)，2.68δ(1H，br.dd，CH)，2.56δ(1H，dddd，CH)，2.31δ(3H，s，CH3)，2.05δ(1H，ddd，CH)，1.82δ(1H，dd，CH)。
实施例136-138
实施例139N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺将甲磺酰氯(0.022ml)加入到经搅拌的实施例132(0.114g)的二氯甲烷(5ml)溶液中并在22℃下连续搅拌2小时。再放置112小时后，加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂(0.026g)并再连续搅拌2小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并将该混合物上样到10g离子交换柱(Isolute SCX，用甲醇预制备)上。用甲醇(3个柱容量)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱并蒸发第一个基本流分得到残余物，将所述残余物重溶于二氯甲烷中，用聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂(3.85mmol/g，0.026g)处理并放置1小时。将该混合物上样到10g硅胶柱(Varian Bond Elut，用二氯甲烷预调节)上并用各为1柱容量的二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇洗脱。在真空下蒸发所需部分，得到标题化合物为无色树脂状物(0.115g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z486[MH+]。
实施例140-150
实施例151N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺将碳酸钾(0.035g)和碘代甲烷(0.015ml)加入到经搅拌的实施例139(0.115g)的丙酮(1ml)溶液中并在22℃下连续搅拌72小时，然后加入另一部分碘代甲烷(0.003ml)。再搅拌24小时后，加入更多量的碘代甲烷(0.003ml)和碳酸钾(0.007g)并将该混合物再搅拌48小时。将该混合物以两个相等的部分上样到两个离子交换柱(2g，Isolute SCX，用甲醇预调节)中。用甲醇(3个柱容量)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱，在真空下从第一个基本流分中蒸发出各洗脱液，得到标题化合物为浅黄色树胶状物(0.038g)。
LC-MS(系统A)Rt2.73分钟，质谱m/z500[MH+]。
实施例152-157
实施例158N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺与甲酸的化合物(1∶1)在22℃、氮气氛下，将N，N’-羰基二咪唑(15mg)加入到经搅拌的中间体34(20mg)的溶液中并将该混合物在22℃下搅拌1小时。加入中间体9(26mg)并将该混合物在22℃下搅拌24小时。将该混合物直接上样到磺酸离子交换柱(Isolute SCX，2g)上并用甲醇、随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。蒸发氨的甲醇溶液部分得到树胶状物(50mg)，将该树胶状物经在硅胶上固相萃取(1gVarian Bondelut柱体)进一步纯化，用氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇洗脱，得到树胶状物(38mg)。将该树胶状物分配在二氯甲烷和水之间并将有机层用聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂(Argonaut，95mg，1.6mmol/g)处理。摇动4小时后将该树脂滤出并蒸发滤液，得到树胶状物(29mg)，将该树胶状物在硅胶上经层析进一步纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨100∶0∶0-95∶5∶0.5洗脱，随后通过质量定向制备HPLC，得到标题化合物(7.6mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.48分钟，质谱m/z475[MH+]。
实施例159-161
实施例1622-[3-(氨基磺酰基)苯基]-N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺向经搅拌的中间体40(0.021g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.015g)、N，N-二异丙基乙胺(0.028ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.025g)，随后加入中间体9(0.023g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将该混合物在22℃下搅拌4小时。将该混合物上样到离子交换柱(Isolute SCX，2g，预先用甲醇调节)。用甲醇(3个柱容量)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱，在真空下将第一个基本流分蒸发得到残余物，将该残余物重溶于二氯甲烷中并上样到硅胶柱(2g，Varian Bond Elut，用二氯甲烷预调节)上。用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇(各为1个柱容量)洗脱并在真空下蒸发含有产物的部分，得到标题化合物为黄色树胶状物(0.026g)。
LC-MS(系统A)Rt2.38分钟，质谱m/z472[MH+]。
在Chiralcel OD-H柱上的手性分析HPLC，在230nm检测，洗脱剂25％EtOH/正庚烷，Rt12.4分钟。
实施例162A-213
LC-MS(系统A)Rt2.14分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例92-134
实施例214N-({(2S)-4-[3-(4-氯苯基)丙基]吗啉-2-基}甲基)-2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酰胺用三乙酰氧基硼氢化钠(0.080g)处理中间体28(0.04g)、3-(4-氯苯基)丙醛(0.026g)和乙酸(0.02ml)在二氯甲烷(4ml)中的混合物。将该混合物在20℃下搅拌72小时。将该混合物分配在氯仿(6ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)之间。分离各相，将有机相上样到离子交换柱(Isolute SCX，2g，预先用甲醇洗涤)。用甲醇(10ml)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(10ml)洗脱SCX柱，在真空下将合适的部分浓缩，得到标题化合物为无色树胶状物(0.055g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z486[MH+]。
实施例215-219
实施例220N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙酰胺将中间体38(0.024g)、中间体9(0.025g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1滴)的混合物在600W微波炉中以满功率辐射4分钟。将该反应混合物溶解于甲醇中并且上样到离子交换柱(Isolute SCX，2g，预先用甲醇调节)。用甲醇(3个柱容量)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱，在真空下将第一个基本流分蒸发得到粗品产物。在硅胶(8克柱)上经Biotage快速柱层析纯化，100∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.088氨洗脱，得到标题化合物为白色固体(0.025g)。LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z479，481[MH+]。
实施例221-224
实施例225N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}戊酰胺用戊酰氯(0.018ml)处理含有聚乙烯基吡啶(0.1g)悬浮体的中间体9(0.028g)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后将该混合物于20℃振摇16小时。加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯清除剂树脂(Argonaut Technologies，4.46mmol/g；0.067g)并且将该混合物于20℃振摇2小时。过滤该混合物并且将滤液直接上样到硅胶柱(1g Varian Bond Elut)上。用氯仿、乙醚和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.0225g)。
LC-MS(系统A)Rt2.43分钟，质谱m/z359[MH+]。
实施例226-238
实施例239N-{[(2S)-4-[3，4-二氯苯甲酰基]吗啉-2-基]甲基}-2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酰胺于20℃下，将中间体12(0.015g)、1-羟基苯并三唑(0.0097g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.012g)和N，N-二异丙基乙胺(0.027ml)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物搅拌10分钟。用中间体31(0.023g)处理该混合物并且于20℃搅拌96小时。顺序将该混合物上样到磺酸离子交换柱(SCX，1g，预先用甲醇洗涤)和IsoluteR氨基丙基固相提取柱(1g)上，用甲醇(5ml)洗脱这两个柱。在真空下除去溶剂，得到标题化合物为黄色树胶状物(0.032g)。
LC-MS(系统A)Rt3.3分钟，质谱m/z506[MH+]。
实施例2404-[3-({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以与实施例44类似的方式，由3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸制备实施例240。
LC-MS(系统A)Rt2.89分钟，质谱m/z514[MH+]。
生物学数据在CCR-3结合和/或嗜酸性粒细胞趋化性测定(测定(a)和(b))中测试所述实施例化合物，得出以下结果
还在CCR-3结合测定(测定(a))中测定了实施例1、4、9、11、15-16、18、20-21、23-24、26、28-30、33-34、36、40、43、47-48、50-52、56-161和163-240的化合物并且得到的pIC50值大于5.0。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非本文另外要求，措词“包含”和类似的说法“包括”和“含有”可以理解为意味着包括一个指定的整数或者步骤或者一组整数但是不排除任何其它的整数或者步骤或者一组整数或者步骤。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其盐和溶剂合物 其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；R2代表氢或C1-6烷基；X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1-4烷基或者Re和Rf可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；R3和R4独立代表氢或C1-4烷基；Z代表一个键、CO、SO2、CR9R6(CH2)n、(CH2)nCR9R6、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO、COCHR6(CH2)n或SO2CHR6(CH2)n；R5代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基-或式-Y2-J1的基团；R6代表氢、C1-4烷基、CONR7R8或COOC1-6烷基；a和b代表1或2，从而a+b代表2或3；n代表0-4的整数；J1和J2独立代表式(K)的部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上；R7、R8、R9、R10、R13、R14和R15独立代表氢或C1-6烷基；R11和R12独立代表氢或C1-6烷基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；M代表稠合到单环芳基或单环杂芳基上的C3-8环烷基或C3-8环烯基；W代表饱和或不饱和、5-7元含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳族环，任选被一个或更多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；t代表0或1；Y1、Y2和Y3独立代表一个键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或者Rc和Rd可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；Z代表一个键、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、氮、NR13或硫，X2代表CH2、氧、氮、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X2代表氧、氮、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
4.权利要求1-3中任何一项的式(I)化合物，其中R1代表芳基-Y1-。
5.权利要求4的式(I)化合物，其中R1代表任选取代的苯基-Y1-，其中苯基可以任选被取代。
6.权利要求1-5中任何一项的式(I)化合物，其中-Y1-代表-CH2-。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中X代表亚甲基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中a和b都代表1。
9.权利要求1或权利要求3的式(I)化合物，其中Z代表一个键、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nO或CHR6(CH2)nCO。
10.权利要求9的式(I)化合物，其中Z代表CH2。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中R6代表任选被一个或多个卤原子取代的苯基。
12.权利要求11的式(I)化合物，其中R6代表3，4-二氯苯基。
13.权利要求1-12中任何一项的式(I)化合物，该化合物为实施例1-240中所述化合物或其中任何一种化合物的盐或溶剂合物。
14.权利要求13的式(I)化合物，该化合物为2-[3-(氨基磺酰基)苯基]-N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺或其盐。
15.一种药用组合物，该组合物含有与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体相混合的权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.用作药物的权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
18.一种治疗或者预防炎性疾病例如哮喘的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.一种制备权利要求1-14中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括(a)用式R1COOH的化合物或其活化的衍生物将式(II)的化合物酰化， 其中R2、R3、R4、R5、X、Z、a和b如权利要求1所定义，其中R1如权利要求1所定义；或(b)使式(III)化合物与式L1-Z-R5的化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4、X、a和b如权利要求1所定义，其中Z和R5如权利要求1所定义并且L1代表合适的离去基团；或(c)将被保护的式(I)化合物脱保护；或(d)互变为其它的式(I)化合物。
20.一种制备权利要求1-14中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括(e)形成式(I)的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-，其中所述Y1基团通过杂环氮原子连接到杂芳基上，并且R2代表氢，本步骤包括使式(IV)的化合物或其被保护的衍生物与杂环化合物反应，随后除去固相树脂结合的保护基团， 其中R3、R4、R5、X、Y1、Z、a和b如权利要求1所定义，L2代表合适的离去基团例如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团，所述杂环化合物由上述R1基团杂芳基、芳基-(O)t-杂芳基或杂芳基-(O)t-杂芳基所限定，其中所述杂芳基含有至少一个NH原子；或(f)形成式(I)的化合物，其中Z代表CR9R6(CH2)n，R9代表氢，本步骤包括使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R6CO(CH2)nR5化合物反应，随后将得到的亚胺还原；或(g)通过使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R5COOH的化合物或其活化的衍生物反应，形成式(I)的化合物，其中Z代表CO。
21.一种式(II)的化合物或其被保护的衍生物或其盐或其溶剂合物， 其中R2、R3、R4、R5、X、Z、a和b如权利要求1所定义。
22.一种式(III)的化合物或其被保护的衍生物或其盐或其溶剂合物， 其中R1、R2、R3、R4、X、a和b如权利要求1所定义。
23.一种式(IV)的化合物或其盐或溶剂合物， 其中R3、R4、R5、X、Y1、Z、a和b如权利要求1所定义，L2代表合适的离去基团例如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，制备它们的方法，含有它们的制剂以及它们在治疗炎性疾病中的用途，其中R
文档编号A61K31/5377GK1678594SQ01819636
公开日2005年10月5日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者R·A·安克利夫, C·M·库克, C·D·埃尔德雷, P·M·戈雷, L·A·哈里森, S·T·霍奇森, D·B·朱德, S·E·凯林, X·Q·莱维尔, G·M·罗伯森, S·斯万森 申请人:葛兰素集团有限公司
技术领域：
本发明涉及新的化合物、制备它们的方法、含有它们的药用制剂以及它们在治疗中的用途。
炎症是对组织损伤或微生物侵袭的初始应答并且以白细胞粘附到内皮上、组织中的血细胞渗出和激活为特征。白细胞激活可以导致毒性有氧物质(例如超氧阴离子)的产生、颗粒体产物(例如过氧化物酶和蛋白水解酶)的释放。循环的白细胞包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同的炎症形式涉及到不同类型的白细胞浸润、由粘附分子的分布所调节的特有的分布形式、细胞因子和趋化因子在所述组织中的表达。
白细胞的主要功能是保护宿主免受有机体如细菌和寄生虫的侵袭。一旦组织受到损伤或感染，将发生一系列的过程，使白细胞从循环进入到受损组织发生局部募集。控制白细胞的募集以便有序地破坏并吞噬异物或死亡细胞，随后是组织修复和分解炎性渗出物。然而，在慢性炎症情况下，白细胞募集常常是不适当的，分解没有得到充分的控制，所述炎症反应引起组织破坏。越来越多的证据表明以哮喘为特征的支气管炎症表现为特殊形式的细胞介导免疫性，其中由Th2 T淋巴细胞释放的细胞因子产物如IL-4和IL-5协调粒细胞特别是嗜酸性粒细胞和较少数量的嗜碱性粒细胞的蓄积和激活。通过细胞毒碱性蛋白、促炎介质和氧自由基的释放，嗜酸性粒细胞引起粘膜损伤并启动引起支气管机能亢进的机制。因此，阻断Th2细胞和嗜酸性粒细胞的募集和激活似乎在哮喘中具有抗炎特性。另外，嗜酸性粒细胞也与其它类型疾病如鼻炎、湿疹、过敏性肠综合征和寄生虫感染有关系。
趋化因子是一大族的小蛋白，它们与白细胞的运输和募集有关(参见Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))。它们由多种细胞释放并起到吸引和激活各种细胞类型包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞的作用。根据靠近所述趋化因子蛋白氨基末端的两个被保留的半胱氨酸残基的间隔分类，有两种主要的趋化因子家族，即CXC-(α)和CC-(β)趋化因子。趋化因子连接在属于G-蛋白-偶联的七跨膜域蛋白家族的特殊细胞表面受体上(参见Luster，1998)。在其它应答反应中，趋化因子受体的激活导致胞内钙的增加、细胞形状的改变、增加细胞粘着分子的表达、脱粒和细胞迁移的促进(趋化性)。
到目前为此，已确定了9种CC趋化因子受体(CCR-1到9)。对本发明而言特别重要的是CC-趋化因子受体-3(CCR-3)，CC-趋化因子受体-3主要表达在嗜酸性粒细胞上，也表达在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Th2细胞上(Luster，1998)。已知在CCR-3上起作用的趋化因子如RANTES、MCP-3和MCP-4可以募集和激活嗜酸性粒细胞。特别重要的是eotaxin和eotaxin-2，其特异性地结合在CCR-3上。CCR-3趋化因子的局部化和功能表明它们在变应性疾病如哮喘的发展中起着重要的作用。因此，CCR-3特异性表达在涉及炎性变应应答的所有主要细胞类型上。在对炎性刺激的应答中产生作用于CCR-3上的趋化因子，所产生的趋化因子募集这些细胞类型到炎症部位中，在此引起它们的激活(例如Griffiths等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)，Lloyd等，J.Exp.Med.，191，265-273(2000))。另外，抗-CCR-3单克隆抗体完全抑制eotaxin与嗜酸性粒细胞的相互作用(Heath，H.等，(1997)J.Clin.Invest.99(2)，178-184)，同时CCR-3特异性趋化因子eotaxin的抗体可以在哮喘的动物模型中降低支气管反应过度和肺嗜曙红细胞增多(Gonzalo等，J.Exp.Med.，188，157-167(1998))。因此，多方面的证据表明，CCR-3受体的拮抗剂很可能在治疗炎性疾病方面具有治疗作用。
在本申请递交日之前，已经公开了许多与CCR-3拮抗剂有关的专利申请。例如，EP 0 903 349、FR 2785902、WO 00/29377、WO00/31032和WO 00/31033(全部以F.Hoffmann-La-Roche AG的名义)公开了以吡咯烷、哌啶和哌嗪为基础的化合物，这些化合物与本发明的化合物不同。
WO 99/55324、WO 00/04003、WO 00/27800、WO 00/27835、WO00/27843、WO 00/41685和WO 00/53172(全部以SmithKline BeechamCorporation的名义)描述了多种作为CCR-3拮抗剂的化合物，这些化合物与本发明的化合物不相干。
WO 00/34278(Toray Industries Inc.)描述了作为趋化因子抑制剂的稠合三唑并衍生化合物。
WO 00/35449、WO 00/35451、WO 00/35452、WO 00/35453、WO00/35454、WO 00/35876和WO 00/35877(Du Pont PharmaceuticalsCompany)描述了作为CCR-3拮抗剂的N-脲基烷基和杂环哌啶化合物。
WO 00/51607和WO 00/51608(Merck & Co.Inc.)描述了一系列趋化因子受体活性的吡咯烷调节剂。
WO 00/53600(Banyu Pharmaceuticl Co.Ltd.)描述了作为CCR-3受体抑制剂的哌啶衍生物。
WO 01/14333(AstraZeneca UK Ltd.)描述了作为趋化因子受体活性调节剂的被取代的哌啶化合物。
EP 0 760 362(Nisshin Flour Milling Co.Ltd.)描述了吗啉代烷基脲衍生物，公开了其可以用于治疗消化道疾病。
JP 04208267A(Mitsui Seiyaku Kogyo KK)也描述了吗啉代烷基脲衍生物，公开了其可以用作止吐药，促进蠕动并改善胃肠功能。
EP 243959A(Dainippon Pharm KK)描述了用作胃肠能动力增强剂的O-取代的N-吗啉基-烷基-苯甲酰胺衍生物。
JO 1117-882-A(Dainippon Pharm KK)描述了作为止吐药的杂环吗啉基亚烷基甲酰胺衍生物。
WO 00/71518(Sepracor Inc)描述了用于治疗疼痛、药瘾和耳鸣的吗啉代烷基酰胺衍生物。
WO 97/48695和WO 97/48397(Klinge Pharma Gmbh)描述了吡啶基烷、烯和/或炔酸酰胺化合物用作细胞生长抑制剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。
Kato等(1992)Chem.Pharm.Bull.40(3)，652-660、Kato等(1991)J.Med.Chem.34(2)，616-624和Kato等(1990)J.Med.Chem.33(5)，1406-1413描述了一系列吗啉苯甲酰胺，公开其作为选择性的和有效的胃动力药。
现在我们发现了一组新的CCR-3拮抗剂化合物，该化合物可以阻断嗜酸性粒细胞的迁移/趋化性，从而具有抗炎的特性。所以，这些化合物具有潜在的治疗作用，特别是提供免除嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2-细胞在涉及这类细胞类型的疾病、特别是变应性疾病，包括但不限于支气管哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的疾病中所引起的组织损伤。
除了在炎性疾病中起关键作用外，趋化因子及其受体还在传染性疾病中起作用。哺乳动物的巨细胞病毒、疱疹病毒和痘病毒表达趋化因子受体同系物，其可以由人CC趋化因子如RANTES和MCP-3激活(参见Wells和Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748，1997)。另外，人趋化因子受体如CXCR-4、CCR-5和CCR-3可以作为由微生物如人免疫缺陷病毒(HIV)感染哺乳动物细胞的共同受体。CCR-3作为某些临床的HIV-1毒株的共同受体并使病毒容易进入(例如Choe，H.等，Cell，1996，85，1135-1148)。CCR-3的关键配体eotaxin阻断HIV进入的过程。因此，趋化因子受体拮抗剂，包括CCR-3拮抗剂可以用于阻断由HIV引起的CCR-3表达细胞的感染或防止通过病毒如巨细胞病毒的免疫细胞应答的操作。
因此，根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物及其盐和溶剂合物
其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；R2代表氢或C1-6烷基；X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1- 4烷基或者Re和Rf可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；R3和R4独立代表氢或C1-4烷基；Z代表一个键、CO、SO2、CR9R6(CH2)n、(CH2)nCR9R6、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO、COCHR6(CH2)n或SO2CHR6(CH2)n；R5代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基-或式-Y2-J1的基团；R6代表氢、C1-4烷基、CONR7R8或COOC1-6烷基；a和b代表1或者2，从而a+b代表2或者3；n代表0-4的整数；J1和J2独立代表式(K)的部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于(equalless than)2，其中K被一个或更多个(如1或2个)以下的基团任选取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上；R7、R8、R9、R10、R13、R14和R15独立代表氢或C1-6烷基；R11和R12独立代表氢或C1-6烷基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；M代表稠合到单环芳基或单环杂芳基上的C3-8环烷基或C3-8环烯基；W代表饱和或不饱和、含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳族5-7元环，其任选被一个或更多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；t代表0或1；Y1、Y2和Y3独立代表一个键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或者Rc和Rd可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。
可以提及的式(I)化合物的具体的基团是那些以上所定义的基团，条件是所述式(I)的化合物不是式(I)a的化合物 其中Rai代表氢、卤素、硝基、SO2NH2或单-或双-(C1-4烷基氨磺酰基)；Rbi代表氢、卤素、氨基、硝基、-N(CH3)2或C2-5烷酰基氨基(条件是Rai和Rbi至少一个不是氢)；Rci代表卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C3-6环烷基、-SCH3、氨基或C2-5烷氧基羰基；Xi代表亚甲基或亚乙基；bi代表1或2；R3i和R4i代表氢或C1-4烷基；其中-Zi-R5i部分代表杂芳基C1-3烷基(其中杂芳基代表呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基或1，2-苯并异噁唑基)、苯基-C3-5链烯基、萘基、-C1-5亚烷基萘基、-C1-5亚烷基O萘基、-C1-5亚烷基CO萘基、苯基、-C1-5亚烷基苯基、-C1-5亚烷基O苯基或-C1-5亚烷基CO苯基(其中苯基被1-5个各自独立选自以下的基团取代卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基)(在EP 0243959A1中公开的式(I)a的化合物)；和/或条件是式(I)的化合物不是式(I)b的化合物 其中Het代表杂芳基部分；Raii、Rbii和Rcii代表氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基或NMe2；Xii代表亚甲基或亚乙基；R3ii代表氢或C1-4烷基；bii代表1或2；并且其中-ZiiR5ii部分代表任选取代的芳基-C1-5烷基(在J01117-882A中公开的式(I)b的化合物)；和/或条件是所述式(I)的化合物不是式(I)c的化合物 其中R1iii代表C1-6烷基、C3-8环烷基、杂芳基或芳基；R2iii代表C1-6烷基；Xiii代表亚乙基或式CReiiiRfiii的基团，其中Reiii和Rfiii独立代表氢或C1-4烷基；R3iii代表氢或C1-4烷基；biii代表1或2；Ziii代表CR9iiiR6iii(CH2)niii(其中R6iii代表氢或C1-4烷基，R9iii代表氢或C1-6烷基，niii代表0-3)；R5iii代表C1-6烷基、芳基、杂芳基或C2-6链烯基(在WO00/71518A2中公开的式(I)c的化合物)；和/或条件是所述式(I)的化合物不是式(I)d的化合物 其中Raiv代表氢、卤素、-CN、-CF3、OH、-CONH2、-COOH、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-8烷氧基、-SCH3、C3-8环烷基、-COOC1-6烷基、-NHCOC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-N(CH3)2；Rbiv代表氢、卤素、-CN、OH、-CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Rciv代表氢、卤素、C1-6烷基、-CF3；Y1iv代表C1-6亚烷基；R2iv代表氢或C1-6烷基；Xiv代表亚甲基或亚乙基；R3iv代表氢或C1-4烷基；R4iv代表氢或C1-4烷基；biv代表2；Ziv代表CR9ivR6iv(CH2)niv、CHR6iv(CH2)nivCO(其中R6iv代表氢或C1-4烷基，R9iv代表氢或甲基，niv代表0-3)或SO2CHR6iv(CH2)niv(其中R6iv代表氢，niv代表0)；R5iv代表C1-6烷基、C3-6链烯基、苯基、J1或杂芳基(其中所述苯基或杂芳基可以任选被1-3个卤素、CN、C1-6烷基、-CF3、C3-8环烷基、羟基、C1-6烷氧基、-SCH3、COOH、COOC1-6烷基、硝基、氨基或-N(CH3)2取代)(在WO 97/48695A1和WO97/48397A1中公开的式(I)d的化合物)；和/或条件是式(I)的化合物不是式(I)e的化合物 其中Rav代表氯；Rbv代表氨基；Rcv代表甲氧基或乙氧基；-Zv-R5v部分代表苯基或C1-6烷基(在Kato等，(1992)Chem.Pharm.Bull.40(3)，652-660中公开了这类式(I)e的化合物)；还有其中Rav代表氯；Rbv代表氨基；Rcv代表甲氧基或乙氧基；-Zv-R5v部分代表-CH2-苯基，其中苯基被以下基团取代2-、3-或4-氯、2-、3-或4-氟、3-或4-CF3、3-或4-甲氧基、4-甲基、4-硝基、4-氨基、4-羧基甲基、3-或4-氰基、3，4-二氯、2，4-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2，4，6-三甲基(在Kato等，(1991)J.Med.Chem.34(2)，616-624中公开了这类式(I)e的化合物)；以及其中Rav代表氢、溴、氯、硝基或SO2NH2；Rbv代表氨基、-NMe2、-NEt2或-NHCOCH3；Rcv代表甲氧基、乙氧基、羟基或氯；-Zv-R5v部分代表-CH2-苯基(在Kato等，(1990)J.Med.Chem.33(5)，1406-1413中公开了这类式(I)e的化合物)。
优选的一组式(I)的化合物包括其中各基团如下所述的化合物R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个(例如1或2个)以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
一个优选小组的式(I)化合物包括其中各基团如下所述的化合物R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；Z代表一个键、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO；以及J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、氮、NR13或硫，X2代表CH2、氧、氮、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X2代表氧、氮、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个(例如1或2个)以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
适用的‘芳基’包括单环碳芳环(例如苯基)和双环碳芳环(例如萘基)，适用的‘杂芳基’包括含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双-杂芳环。适用的‘杂芳基’也可以扩大到包括含有4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双-杂芳环。单环杂芳环的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基。其它单环杂芳环的实例包括吡嗪基或四唑基。双环杂芳环的实例包括例如苯并咪唑基、喹啉基或吲哚基。其它双环杂芳环的实例包括例如苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基和喹喔啉基。碳环和杂芳环可以任选被例如一个或更多个以下的基团取代C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、W、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHF2、-SCF3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SCH3、-CONR16R17或-SO2NR16R17(其中R16和R17独立代表氢或C1-6烷基；R16和R17也可以独立代表C3-8环烷基)。其它的碳环和杂芳环的取代基包括-COOH和-NHSO2CH3。另外的其它取代基包括-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(SO2C1-6烷基)2、-NHCOCH2N(C1-6烷基)2、-NHCONHC1-6烷基、-CONH(CH2)2OC1-6烷基、-CONH(CH2)2N(C1-6烷基)2、-CON(C1-6烷基)2、C3-8环烷基、吗啉基、-CO甲基哌嗪基和CO吗啉基。
J1基团的实例包括二氢吲哚基，其可以任选被取代。
J2基团的实例包括硫代吗啉基和哌啶基，它们可以任选被例如叔丁氧基羰基取代。
M基团的实例包括四氢萘基。
W基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，它们可以任选被取代。
适用的烷基包括适用的相应烷基的直链和支链脂族异构体。推荐对适用的亚烷基和烷氧基作类似解释。
适用的C3-8环烷基包括适用的相应烷基的所有脂环(包括支链)异构体。
优选R1代表C1-6烷基(特别是丁基和-(CH2)2CH(CH3)2)、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(特别是其中芳基代表苯基，杂芳基代表四唑基、噁二唑基、噻唑基或噁唑基)、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(特别是其中杂芳基代表噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、吡啶基或四唑基)、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-(特别是其中芳基代表苯基)、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-(特别是其中C1-6烷基代表甲基)、M-Y1-、-CN、J2-Y1-或C3-8环烷基-Y1-(特别是环丙基和环已基)或C3-8环烯基-Y1-，其中所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代。
特别是R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代。
更优选R1代表芳基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-，特别是芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或芳基-(O)t-杂芳基-Y1-。在此定义中，芳基优选代表被一个或更多个以下基团任选取代的苯基-SO2-N(CH3)2、-SO2CH3、卤素(尤其是氟或氯)、C1-6烷基(尤其是甲基)、CH3CONH-、-CF3、CH3O-、-CONH2、(CH3)2N-或-SCH3。其它优选的苯基取代基包括-NHSO2CH3、-COOH、-COOCH3和-CONH-环丙基。更优选的苯基取代基包括-SO2NH环丙基、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH3、-N(CH3)SO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、-NH2、-SO2NH2、-NHCONHCH3、-NO2、-CONH(CH2)2OCH3、-CONHCH(CH3)2、-CONH(CH2)2OH、-CONH(CH2)2N(CH3)2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CONHCH3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-CN、-OH、-CO-4-甲基-1-哌嗪基和-CO吗啉基。杂芳基优选代表吲哚基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基或呋喃基，这些基团任选被一个或更多个以下的基团取代C1-6烷基(尤其是甲基)、CH3O-或卤素(尤其是溴)。杂芳基也可以优选代表四唑基或吡嗪基。杂芳基可以代表的更优选的基团包括苯并三唑基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、吡啶基、喹喔啉基和咪唑基。合适的杂芳基取代基包括卤素(尤其是溴)、-COCH3、-COOCH3、-CH3、-CH(CH3)2、吗啉基、环丙基、-CH2CH(CH3)2和-CH＝C(CH3)2。
最特别优选的化合物是那些其中R1为芳基-(O)t-杂芳基-Y1-，尤其是其中杂芳基代表任选取代的噁唑基(尤其是由甲基取代的噁唑基)，芳基代表苯基以及t代表0的化合物。
特别优选的R1是芳基-Y1-，特别是芳基代表任选被任何以上的取代基取代的苯基，尤其是由-SO2NH2取代的苯基。
优选Y1代表一个键、C1-6亚烷基、C3-8环烷基或-CHCH3，特别是C1-6亚烷基或C3-8环烷基，最优选亚甲基、亚乙基或环丙基，尤其是亚甲基或环丙基，最优选亚甲基。
优选R2代表氢。
优选X代表亚甲基。
优选R3和R4独立代表氢或甲基，尤其是氢。
优选Z代表一个键、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO或CHR6(CH2)nCO。
更优选Z代表一个键、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nO(特别是(CH2)2O)或CHR6(CH2)nCO，更优选CHR6(CH2)n或CHR6(CH2)nCO，最优选CH2、(CH2)3、CHCH3或CHCO，尤其是CH2或CH2CO，最特别优选CH2。
优选R5代表C2-6链烯基(特别是-CH2CH(CH3)＝CH2)、芳基、杂芳基或式-Y2-J1的基团，更优选芳基、杂芳基或式-Y2-J1的基团，最优选单环芳基、杂芳基或式-Y2-J1的基团，尤其是芳基或-Y2-J1，特别是可以任选取代的苯基。还特别优选R5代表杂芳基，特别是可以任选取代的噻吩基。杂芳基优选代表的其它基团包括可以任选取代的苯并噁二唑基、苯并噻二唑基或苯并噻吩基。特别优选R5代表任选被一个或更多个(例如1、2或3个)卤素取代的苯基。苯基的其它优选取代基包括-CN和-CF3。最特别优选R5代表任选被一个或更多个(例如1、2或3个)卤素取代的噻吩基。
特别优选的R5是二氯苯基、二氟苯基、氟苯基、氯代噻吩基(chlorothiophenyl)、氯苯基和三氟苯基，最优选二氯苯基、二氟苯基、氟苯基和氯代噻吩基。
最优选R5是二氯苯基(特别是3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基和2，5-二氯苯基)、4-氟苯基和3，4-二氟苯基。
最特别优选R5是二氯苯基，特别是3，4-二氯苯基。
优选Y2代表一个键。
优选J1代表二氢吲哚基，特别是二氢吲哚-1-基。
优选J2代表任选取代的哌啶基(特别是被-COOC1-6烷基如-COOC(CH3)3取代的哌啶基)或硫代吗啉基(特别是二氧代(dioxido)硫代吗啉基)或二氧代硫代吗啉基。
优选Y3代表一个键。
优选R6代表氢。
优选R7和R8代表氢。
优选R9代表氢。
优选R10和R13独立代表氢或甲基，尤其是氢。
优选R11和R12独立代表氢或甲基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起可以形成吗啉、哌啶或吡咯烷环，尤其是氢或甲基。
优选R14和R15独立代表氢或甲基。
优选R16和R17独立代表氢、甲基、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、环丙基或2-(二甲基氨基)乙基。最优选R16和R17独立代表氢或环丙基。
优选Rc和Rd独立代表氢或甲基，最优选氢或者Rc和Rd同与其相连的碳原子一起优选形成环丙基。
优选Re和Rf都代表氢。
优选a和b都代表1。
优选n代表0、1或2，更优选0。
优选p和q独立代表0或1，从而p+q代表0-1。最优选p和q都代表0。
优选t代表0。
优选W代表吡咯烷基或哌啶基，尤其是吡咯烷基。
优选X1代表硫、氧或NR11。更优选X1代表氧或NR11。
优选X2代表CH2、氧或NR12。
优选m1和m2独立代表1-2的一个正数，从而m1+m2在3-4的范围内。
所述式(I)化合物的合适的盐包括生理学上可接受的盐以及不是生理学上可接受的盐但可用于制备式(I)化合物及其生理学上可接受的盐的盐。如果合适，可以从无机或有机酸中衍生出酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。溶剂合物的实例包括水合物。
当式(I)的化合物含有手性中心时，本发明扩展到对映体(包括外消旋混合物)和非对映异构体的混合物以及扩展到单一的对映体。通常优选使用单一对映体形式的式(I)化合物。
可以由下文所述的工艺制备式(I)的化合物及其盐和溶剂合物，其内容组成了本发明的另一方面。
一种用于制备式(I)化合物的本发明方法，该方法包括(a)将式(II)的化合物或其被保护的衍生物用式R1COOH的化合物或其活化的衍生物酰化，
其中R2、R3、R4、R5、X、Z、a和b如上所定义，其中R1如上所定义；或(b)使式(III)化合物或其被保护的衍生物与式L1-Z-R5的化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4、X、a和b如上所定义，其中Z和R5如上所定义，并且L1代表合适的离去基团；或(c)将被保护的式(I)化合物脱保护；或(d)互变为其它式(I)的化合物。
我们也提供了根据本发明用于制备式(I)化合物的其它方法，该方法包括(e)形成式(I)的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(其中所述Y1基团通过杂环氮原子连接到杂芳基上)，R2代表氢，其包括使式(IV)的化合物 或其被保护的衍生物与杂环化合物反应，并随后除去固相树脂结合的保护基团，其中R3、R4、R5、X、Y1、Z、a和b如上所定义，L2代表合适的离去基团如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团如方法(c)中所述的基团，所述杂环化合物由以上R1基团杂芳基、芳基-(O)t-杂芳基或杂芳基-(O)t-杂芳基所限定，其中以上所述杂芳基含有至少一个NH原子；或(f)形成式(I)的化合物，其中Z代表CR9R6(CH2)n，R9代表氢，其包括使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R6CO(CH2)nR5化合物反应，随后将得到的亚胺还原；或(g)通过使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R5COOH的化合物或其活化的衍生物反应，形成式(I)的化合物，其中Z代表CO。
可以通过使式(II)的化合物与R1COOH反应简单地实施方法(a)，通常其可以使用烘箱如微波烘箱以600W的功率4分钟完成。在此反应中所使用的R1COOH的活化衍生物的实例包括酰卤和酸酐衍生物(例如酰氯)。或者，方法(a)可以在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵六氟磷酸盐(HATU)和合适的碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在合适的温度如室温下进行。方法(a)也可以在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行。另外，方法(a)可以在1，1’-羰基二咪唑存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行。方法(a)也可以在合适的碱如聚乙烯吡啶和合适的溶剂如二氯甲烷存在下，在合适的温度如室温下进行。
方法(b)可以在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，任选在N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的温度如室温下进行。合适的离去基团(L1)的实例包括卤素如氯。
在方法(c)中，可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)’(J.Wiley and Sons，第三版，1999)中找到保护基团的实例和用于除去它们的方法。合适的胺保护基团包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，这些保护基团可以通过合适的水解或氢解除去。其它合适的胺保护基团包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱性催化水解，或固相树脂结合的苄基基团如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基基团(Ellman连接基团)或2，6-二甲氧基-4-[2-(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苄基，其可以由酸催化水解例如使用三氟乙酸除去。
可以使用常规互变方法如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核芳族取代、酯水解或酰胺键形成进行方法(d)。或者方法(d)的条件包括叔丁氧基羰基基团加成或除去以及磺酰化。
使用合适的碱如叔-丁醇钾和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在合适的温度如60℃下进行方法(e)。
在合适的酸如乙酸和合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下进行方法(f)。
在合适的试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在下，在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行方法(g)。
可以根据以下方法制备式(II)的化合物 其中R2、R3、R4、R5、X、a、b和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯，P2代表合适的保护基团如以上适用的如-COCF3。步骤(i)包括使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在合适的试剂如碘化钠和碳酸钾存在下，在合适的温度如室温下进行。或者，步骤(i)可以包括使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在合适的温度如室温下进行。步骤(ii)包括在适合保护基团的常规条件下脱保护。当P2代表-COCF3时，可以通过使用水和甲醇，在碳酸钾存在下，在室温下完成脱保护。
也可以通过与以上方法(f)中所述类似的方法，通过式(V)化合物的还原胺化作用制备式(II)p的化合物。
可以根据以下的方法制备式(II)的化合物，其中R2代表氢，X代表亚甲基，a和b代表1，R3和R4都连接在吗啉环的5-位上 其中R3、R4、R5和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯。步骤(i)包括在没有溶剂的条件下，在50-60℃之间加热。步骤(ii)包括与2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在80℃、氮气氛下一起加热，随后与浓硫酸在150℃下一起搅拌。
可以根据以下方法制备其中R2代表H的式(II)的化合物 其中R3、R4、R5、X、a、b和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯。步骤(i)包括将式(VIII；Merrifield树脂)与碳酸钠在合适的溶剂如二甲亚砜中，在合适的温度如150℃下一起加热。步骤(ii)包括使式(IX)的化合物与式(X)的化合物在合适的溶剂如四氢呋喃存在下，在合适的温度如室温下反应。步骤(iii)包括在合适的温度如70℃下使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和合适的碱如N，N-二异丙基乙胺，随后在适合用于Merrifield树脂保护基团的常规条件下如酸催化水解进行脱保护。
在以上方法(a)中所使用的式R1COOH的化合物(及其活化的衍生物)是已知的化合物或者可以通过已知的方法合成。
例如，可以根据以下方法制备式R1COOH的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(其中连接Y1的杂芳基部分代表1，3-噁唑-4-基，t代表0) 其中Rw代表合适的以上对于杂芳基所述的取代基，尤其是C1-6烷基，Rx代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，Rz代表C1-6烷基，尤其是乙基，Hal代表卤原子，尤其是溴，Y1如上所定义。
可以根据在Svendsen and Boll(1973)Tetrehedron 29，4251-4258中所述的方法制备式(XII)的化合物。
步骤(i)通常可以在合适的溶剂如甲苯存在下，在合适的温度如140℃下并使用合适的条件如Dean-Stark条件进行。
步骤(ii)通常可以在合适的碱如氢氧化钠和合适的溶剂如水和乙醇存在下，在合适的温度如70℃下进行。
也可以根据以下方法制备式R1COOH的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(其中连接Y1的杂芳基部分代表1，3-噁唑-4-基，t代表0)
其中Rv代表C1-6烷基，尤其是甲基，Rw代表合适的以上对于杂芳基所述的取代基，尤其是C1-6烷基，Rx代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，Hal代表卤原子，尤其是氯，Y1如上所定义。
步骤(i)通常可以在合适的碱如吡啶存在下，在合适的温度如0℃到室温的温度下进行。
步骤(ii)通常可以在合适的碱如吡啶存在下，在合适的温度如90℃下进行，随后在合适的温度下如90℃下加入水。
步骤(iii)通常可以在合适的试剂如磷酰氯和合适的溶剂如甲苯存在下，在合适的条件如110℃下进行。
步骤(iv)通常可以在合适的碱如2M氢氧化钠水溶液和合适的溶剂如乙醇存在下，在合适的温度如室温下进行。
可以根据以下方法制备作为R-异构体的式(III)的化合物，其中R2代表氢，X代表亚甲基，a和b代表1，R3和R4都代表氢
其中R1如上所定义，P3是合适的保护基团如苄基。
式(XXII)的化合物可以如EP0995746中所述进行制备。
步骤(i)通常包括在合适的碱如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下，使用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
步骤(ii)通常包括单一的脱保护反应，如其可以包括在甲酸铵和合适的溶剂如乙醇存在下使用10％披钯活性碳。
可以以类似的方法制备作为S-异构体的式(III)的化合物，其中R1如上所定义。
可以根据以下方法制备式(IV)的化合物 其中R3、R5、R5、X、Y1、Z、a和b如上所定义，L2代表合适的离去基团如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团如在方法(c)中所述的基团。
步骤(i)通常包括在一种或更多种合适的溶剂如二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中使用合适的试剂如1，3-二异丙基碳二亚胺。
式(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)、(XIX)和(XXII)的化合物是已知的化合物或者可以根据已知的方法制备。
由以上R1基团杂芳基、芳基-(O)t-杂芳基或杂芳基-(O)t-杂芳基所定义的式L1-Z-R5、R6CO(CH2)nR5、R5COOH、L2-Y1-COOH和杂环化合物也可以是已知的或可以根据已知的方法制备。
式(III)的化合物可以根据与以上对于式(I)化合物所述的类似方法，使用适合于吗啉(或类似物)NH的保护基团如叔丁氧基羰基保护基团制备。
保护和脱保护形式的式(II)、(III)和(IV)化合物及其盐和溶剂合物也是本发明要求保护的一个方面。
可以根据以下的测定方法检测本发明的化合物在体外和体内的生物活性。
(a)CCR-3结合测定使用CCR-3竞争性结合SPA(闪烁亲近测定法)测定新的化合物对于CCR-3的亲合力。将由稳定表达CCR-3的K562细胞所制备的膜(2.5μg/孔)与0.25mg/孔麦胚凝集素SPA珠(Amersham)混合并在结合缓冲液(HEPES 50mM，CaCl21mM，MgCl25mM，0.5％BSA)中、在4℃下温育1.5小时。温育后，加入20pM[125I]eotaxin(Amersham)和逐渐增加浓度的化合物(1pM-30μM并在96孔板中、在22℃下温育2小时，然后在Microbeta平板计算器上计数。总测定容量是100μl。通过将所述数据与四参数逻辑斯谛方程拟合分析竞争结合数据。从至少两个实验中，以平均pIC50值(50％抑制[125I]eotaxin结合的化合物浓度的负对数)表示数据。
(b)嗜酸性粒细胞趋化性测定评估化合物对嗜酸性粒细胞趋化性的抑制作用。使用Miltenyi细胞分离柱以及如以前所述(Motegi & Kita，1998；J.Immunology.1614340-6)的磁性Super Macs磁体将来自人外周血的嗜酸性粒细胞经标准CD16细胞缺失提纯。将细胞重悬浮在RPMI 1640/10％FCS溶液中并与钙黄绿素-AM(Molecular Probes)在37℃下温育30分钟。温育后，将所述嗜酸性粒细胞以400g离心5分钟并以2.2百万/ml重悬浮在RPMI/FCS中。然后，将细胞在逐渐增加浓度的化合物(1pM-30μM)存在下、于37℃下温育30分钟。将用于对照应答的细胞仅与RPMI/FCS一起温育。将激动剂eotaxin(或是浓度反应曲线或是在EC80浓度的功能抑制曲线)加入到96孔趋化性板的下室(5μm滤膜Receptor Technologies)。将嗜酸性粒细胞(50μl的2百万/ml细胞)加入到滤板的上室并在37℃下温育45分钟。将留在趋化性滤板的上室中的细胞移出并通过读取荧光板读出器上的板将已迁移的嗜酸性粒细胞的数目定量。通过将所得数据与四参数逻辑斯谛方程拟合分析化合物对嗜酸性粒细胞趋化的抑制作用曲线。使用以下方程(Lazareno&Birdsall，1995.Br J.Pharmacol 1091110-9)得出函数pK1值(fpK1)。
(c)豚鼠卵清蛋白模型对豚鼠体内嗜酸性粒细胞浸润和过度反应性的抑制作用在根据Danahay等1997所述的方法中，给予卵清蛋白致敏的豚鼠美吡拉敏(300mg kg-1ip)以防止过敏性支气管痉孪。在卵清蛋白攻击(吸入由0.5％卵清蛋白溶液产生的气雾剂10分钟)前30分钟，经口服给予溶于10％DMSO和90％PEG200中的试验化合物。在卵清蛋白攻击不受限制的动物后24小时，使用整体容积描记法(Buxco Ltd.，USA)测定气道对血栓烷模拟物U46619的过度反应性。然后将豚鼠处死并灌洗肺部。然后，得到支气管肺泡灌洗液的总的和分类的白细胞计数并测嗜酸性粒细胞累计的百分率的减少(Sanjar等，1992)。以用溶媒对照应答的百分比表示的特定剂量的抑制作用提供数据。
其中本发明化合物可能具有有利抗炎性疗效的疾病的实例包括呼吸道疾病如支气管炎(包括慢性支气管炎)、哮喘(包括过敏原诱导的哮喘反应)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和鼻炎。其它本发明化合物可能具有有利疗效的呼吸道疾病是鼻窦炎。其它有关的疾病包括胃肠道疾病如肠炎性疾病包括炎性肠疾病(如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎)以及由放射线照射或过敏原接触而引起的肠炎性疾病。另外，本发明的化合物可以用于治疗肾炎、皮肤病如银屑病、湿疹、变应性皮炎和超敏性反应以及具有炎性成分的中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、脑膜炎、多发性硬化和AIDS痴呆。本发明化合物也用于治疗鼻息肉、结膜炎或瘙痒症。另外本发明的化合物可以用于治疗病毒性疾病如HIV。
本发明化合物可能具有有利疗效的其它疾病实例包括心血管疾病如动脉粥性硬化、外周性血管疾病和特发性嗜酸性粒细胞增多综合征。本发明化合物可能有效的其它疾病是其它的嗜酸性粒细胞增多病如丘-施综合征。此外，由于常常在寄生虫疾病，尤其是蠕虫感染中发现嗜酸性粒细胞增多，因此本发明的化合物可以用于治疗以下疾病的嗜酸性粒细胞过度增多的炎症棘球蚴(棘球属种)、绦虫感染(绦虫属种)，血吸虫(血吸虫病)和线虫(蛔虫)感染如钩虫(钩虫属种)、蛔虫、类圆线虫病、旋毛虫以及特别是淋巴丝虫病包括盘尾丝虫、布氏丝虫属、吴策线虫属(象皮病)。
本发明的化合物也可以用作为免疫抑制剂并由此已用于治疗自身免疫病如移植后的同种异体组织移植排斥、类风湿关节炎和糖尿病。
本发明的化合物也用于抑制转移。
主要目标疾病包括哮喘、COPD和上呼吸道炎性疾病包括季节性和常年性鼻炎。优选的主要目标疾病包括哮喘和上呼吸道炎性疾病包括季节性和常年性鼻炎。其它主要目标疾病还包括胃肠道炎性疾病如炎性肠疾病。
本发领域技术人员可以理解除治疗所有确定的疾病外，可将治疗扩展到预防。
正如以上所述，式(I)的化合物用于作为药物，特别是作为抗炎药物。
另一方面，由此提供本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为药物的用途，特别是在治疗具有炎症疾病如哮喘或鼻炎的病人中的用途。
根据本发明的其它方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗具有炎性疾病如哮喘或鼻炎的患者的药物中的用途。
在另一方面，提供治疗具有炎性疾病如哮喘或鼻炎的人或动物个体的方法，所述方法包括给予所述人或动物个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可以将本发明的化合物配制成用于以任何常规方式给药的形式，因此本发明也包括用于抗炎症治疗的药用组合物，该药用组合物包括式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂合物，以及如果需要与一种可更多种生理学上可接受的稀释剂或载体一起。
本发明也提供制备药用制剂的方法，该方法包括将各种成分进行混合。
可以将本发明的化合物例如配制成用于口服、吸入、鼻内、口腔含化、胃肠外或直肠给药，特别是用于口服给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；或者润湿剂如十二烷基硫酸钠。可以根据本领域已知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂，或者可以是用于与水或其它合适的溶媒在使用前组合的干燥产物。这样的液体配制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性溶媒(其可以包括食用油)如杏仁油、分级的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；或防腐剂如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸。如果合适，所述制剂也可以包括缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露糖醇)。
用于口腔含化给药的所述组合物可以以常规方法制备成片剂或锭剂剂型。
所述化合物也可以制备成例如含有常规栓剂碱如可可脂或其它甘油酯的栓剂。
也可以将本发明的化合物配制成用于经大剂量注射或连续输入进行胃肠外给药，可以是单位剂量形式例如安瓿剂、管形瓶、小容量输液剂或预灌装注射器，或含有附加防腐剂的多剂量。所述组合物可以在水性或非水性溶媒中配制成如溶液、悬浮液或乳化剂的形式并且可以含有配制剂如抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和/或张力调节剂。另一方面，所述活性成分可以粉末形式用于在使用前与合适的溶媒如无菌、无热原的水混合。可以通过将无菌粉末无菌装填到各个无菌容器中或通过将无菌溶液无菌装填到各个容器中并冷冻干燥制备成干燥的固体剂型。
本发明的药用组合物也可以用于与其它治疗药物如抗炎药(皮质类固醇(如丙酸氟替卡松、倍氯米松双丙酸酯、糠酸莫米他松、去炎松缩丙酮或布地奈德)或NSAID(例如色甘酸钠、奈多罗米钠、PDE-4抑制剂、白三烯拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶以及弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂))或β肾上腺素药(如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)、抗组胺药(如美沙吡林或氯雷他定)或抗感染药(如抗菌药、抗病毒药)联合给药。
可以理解当将本发明的化合物与其它通常经吸入或鼻内给药的治疗药联合给药时，所得到的药用组合物可以通过吸入或鼻内给药。
本发明的化合物可以方便地以剂量如0.001-500mg/kg体重、优选0.01-500mg/kg体重、更优选0.01-100mg/kg体重每天1-4次给药。当然实际的剂量将根据病人的年龄和状况以及所选择的给药途径决定。
本发明的化合物具有以下优势它们与已知的类似化合物相比可以更有效，可以显示出更大的选择性，具有较少的副作用，具有长的有效期，当经口服给药时具有更大的生物利用率，更容易和经济地合成或具有更合乎要求的特性。
通过参考以下实施例说明本发明实施例通用实验方法标准自动制备HPLC柱、条件和洗脱剂使用Supelco+5μm(100mm×22mm内径)柱进行自动制备高效液相层析(自动制备HPLC)，将该柱以每分钟4ml的流速用含有i)0.1％三氟乙酸水溶液和ii)0.1％三氟乙酸的乙腈溶液的混合溶剂洗脱，所述洗脱剂以ii)在所述溶剂混合物中的百分比表示。
质量定向的自动制备HPLC柱、条件和洗脱剂使用LCABZ+5μm(5cm×10mm内径)柱进行质量定向(massdirected)自动制备高效液相层析，将该柱以每分钟8ml的流速用两种溶剂系统(A)0.1％甲酸水溶液和(B)95％乙腈和0.5％甲酸的水溶液进行梯度洗脱。使用VG平台质谱分光光度计与HP1100二极管阵列检测器以及精确流量分流器进行质谱测量。
正相自动制备HPLC柱、条件使用Nucleosil硅胶5μm(100mm×20mm内径)柱进行正相自动制备高效液相层析(正相自动制备HPLC)，将该柱以每分钟30ml的流速用乙酸乙酯庚烷两步梯度(i)0％-25％乙酸乙酯7分钟，随后(ii)25％-100％乙酸乙酯5.5分钟洗脱。
LC/MS系统使用三种交替液相色谱质谱(LC/MS)系统系统A本系统使用3μm ABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，将该柱体以每分钟3ml的流速用溶剂A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程100％A0.7分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在3.5分钟内；保持100％B1.1分钟；恢复到100％A0.2分钟洗脱。
系统B本系统使用3mABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，以每分钟1ml的流速用溶剂A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程100％A1.0分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在9.0分钟内；保持100％B3.0分钟；恢复到100％A2.0分钟洗脱。
系统C本系统使用3μmABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，以每分钟1ml的流速用溶剂A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程100％A2.0分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在20分钟内；保持100％B5.0分钟；恢复到100％A2.0分钟；保持100％A1.0分钟洗脱。
所有LC/MS系统(除质量定向自动制备HPLC系统外)使用微量质谱仪，该仪器具有电喷射离子化方式，正极和负极离子转换，质量范围80-100a.m.u。
热喷雾质谱在HP 5989A机动质谱仪上测定热喷雾质谱，该仪具有+ve热喷射，源温度250℃，探针温度120℃(杆)，190℃(尖端)，检出质量范围100-850a.m.u。以0.7ml/分钟的流速，将化合物注射进10μl含有65％甲醇和35％0.05M乙酸铵水溶液的溶剂混合物。
正相分析HPLC法使用Nucleosil硅胶3μm(150mm×4.6mm内径)柱进行正相自动分析高效液体层析(正相分析HPLC)，将该柱以每分钟2ml的流速用乙酸乙酯庚烷两步梯度(i)0％-40％乙酸乙酯7分钟，随后经(ii)40％-100％乙酸乙酯2.5分钟洗脱。
标准手性分析HPLC系统该系统使用250×4.6mm Chiralpak AD 10μm柱，该柱体用无水乙醇庚烷混合物以每分钟1ml的流速洗脱，UV检出在215nm处。
标准手性制备HPLC系统该系统使用Chiralpak AD柱(2cm×25cm)，该柱体用无水乙醇庚烷混合物(15ml/分钟，25分钟内，UV检出在215nm处)。
固相萃取(离子交换)‘SCX’指lsolute Flash SCX-2磺酸固相萃取柱。
使用疏水性玻璃料的有机/水相分离‘疏水性玻璃料’指装有PTFE过滤器的Whatman聚丙烯滤管，孔大小为5.0μm。
所有温度都以℃表示。
中间体中间体1[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺将2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(Chem Abs第40172-06-3号，0.980g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物在80℃、氮气氛下加热3小时。将得到的固体用浓硫酸(1.5ml)处理，然后在150℃下搅拌24小时，将该混合物用水(100ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。将黑色水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH12，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(1.02g)。
LC-MS(系统A)Rt1.6分钟。
中间体1(备选方法)[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺向经搅拌的中间体42(2.97g)在甲醇(15ml)和水(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.53g)。将该混合物在22℃下搅拌18小时，然后在真空下除去甲醇。加入水(25ml)并将该混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机相用水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂，得到浅黄色油状物。将该油状物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析纯化，用75∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液洗脱。合并所需部分并在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物为无色油状物(1.85g)。
LC-MS(系统A)Rt1.77分钟，质谱m/z275[MH+]。
中间体1A[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺与对甲苯磺酸1∶1的盐将2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(2.25g)和2-氯代丙烯腈(1.0ml)的四氢呋喃(3ml)溶液在40℃下加热66小时。在真空下蒸发溶剂剩下树胶状物。将残余物重溶于四氢呋喃(20ml)中并冷却至0-5℃。用10分钟将叔丁醇钾(1.2g)分批加入到所述溶液中并将混合物在0-5℃下再搅拌45分钟。将该混合物用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，分离各相并将有机相用20％w/w氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发溶剂剩下树胶状物(2.75g)。
在15-25℃下，将一份该树胶状物(0.22g)的四氢呋喃(1ml)溶液用1M硼烷.四氢呋喃络合物的四氢呋喃(2.44ml)溶液滴加处理。将该混合物在15-25℃下搅拌16小时，滴加入甲醇(3ml)。将混合物再搅拌5小时并真空蒸发溶剂。将残余物重溶于乙酸乙酯(4ml)中并加入对甲苯磺酸一水合物(0.123g)。将该混合物在50℃下加热20分钟，将该悬浮液冷却至15-25℃并搅拌15分钟。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(0.123g)，为白色固体。
LC-MS(系统A)Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。
中间体22-[(3，4-二氯苄基)氨基]-2-甲基丙-1-醇将3，4-二氯苄基氯(3.95g)加入到2-氨基-2-甲基丙-1-醇(17.8g)中并将该混合物在60℃、氮气氛下搅拌2小时。经在真空下蒸馏除去过量的胺并将残余物分配在饱和含水碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。分离各相，将有机层用水(4×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为白色固体(4.7g)。
LC-MS(系统A)Rt2.07分钟。
中间体31-[4-(3，4-二氯苄基)-5，5-二甲基吗啉-2-基]-甲胺将中间体2(0.260g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.205g)的混合物在80℃、氮气氛下加热3小时。将该混合物用浓硫酸(0.3ml)处理，然后在150℃下搅拌18小时。将该混合物用水(25ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。将黑色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(0.225g)。
LC-MS(系统A)Rt1.92分钟。
中间体42-[(3，4-二氯苄基)氨基]丙-1-醇将3，4-二氯苄基氯(0.988g)加入到2-氨基-1-丙醇(4.10g)中并将该混合物在50℃、氮气氛下搅拌2小时。将该混合物分配在饱和含水碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间并分离各相。将有机层用水(4×100ml)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为白色固体(0.935g)。
LC-MS(系统A)Rt2.13分钟。
中间体51-[(顺式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲胺(与反式异构体的2∶1混合物)将中间体4(0.470g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.410g)的混合物在80℃、氮气氛下加热5小时。将该混合物用浓硫酸(0.6ml)处理，然后在150℃下搅拌42小时。将该混合物用水(50ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。将黑色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(0.42g)。
LC-MS(系统A)Rt1.74分钟。
中间体62-{[3-(3，4-二氯苯基)丙基]氨基}乙醇将4-(3-溴代丙基)-1，2-二氯苯(Chem Abs第29648-26-8号，1.30g)加入到乙醇胺(2.8ml)中并将该混合物在60℃、氮气氛下搅拌2小时。将该混合物在真空、80℃下浓缩并将残余物分配到饱和含水碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间。分离各相，将含水层用乙酸乙酯(100ml)再萃取并用水(2×100ml)和盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(Na2SO4)。在真空下浓缩溶液，得到标题化合物为浅黄色液体(1.10g)。
LC-MS(系统A)Rt2.40分钟。
中间体71-{4-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]吗啉-2-基}甲胺将中间体6(1.05g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物在80℃、氮气氛下加热2小时。将该混合物用浓硫酸(1.5ml)处理，然后在150℃下搅拌18小时。将该混合物用水(100ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。将黑色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物为棕色油状物(0.980g)。
LC-MS(系统A)Rt2.05分钟。
中间体81-[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐将氯甲基聚苯乙烯-二乙烯基苯(Merrifield树脂，以4.0mmol g-1附载)(5.0g)和碳酸氢钠(14.5g)的二甲亚砜(80ml)的混合物在150℃下加热8小时。将该溶液冷却，放置24小时，然后过滤。将该固体用水(3×100ml)、四氢呋喃(3×100ml)和二乙醚(3×100ml)连续洗涤，然后在真空下干燥得到甲酰基聚苯乙烯为黄色固体，该固体没有鉴定。将一份所述固体(1.0g)用四氢呋喃(5×10ml)洗涤并移到圆底烧瓶中。将1-吗啉-2-基甲胺二盐酸盐(0.435g)溶于甲醇(10ml)中并等量装载到两个固相萃取柱(Isolute SCX磺酸，每个为10g)上，该柱体由施加甲醇制备。用甲醇洗脱，然后用0.880氮∶甲醇10∶90洗脱得到澄清无色的油状物(0.280g)。将该油状物的四氢呋喃(2.3ml)溶液加入到装有甲酰聚苯乙烯的圆底烧瓶中并将该混合物在20℃下搅拌24小时。然后将混合物过滤并将固体用四氢呋喃∶甲醇1∶1洗涤以使剩下N-{[4-(聚苯乙烯树脂)苯基]亚甲基}-1-吗啉-2-基甲胺，为黄色固体，未对其定性。将装在两个厚壁玻璃小瓶(Reactivials)中的两部分所述固体(2×50mg)分别用N，N-二甲基甲酰胺(1.25ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.097ml)和1，2-二氯-3-(氯甲基)苯(0.076ml)处理，并将该混合物在70℃下搅拌20小时，然后冷却。将该混合物合并，过滤并顺序用N，N-二甲基甲酰胺(10×10ml)和四氢呋喃(5×10ml)洗涤，然后用四氢呋喃∶2M盐酸水溶液3∶1(3ml)处理。2小时后在20℃下摇动，将混合物过滤，用四氢呋喃(4×5ml)洗涤，在真空下浓缩过滤液和洗涤液，得到标题化合物为白色晶体(0.060g)。
1H NMR(MeOD)7.85(1H，dd，芳族CH)，7.78(1H，dd，芳族CH)，7.53(1H，t，芳族CH)，4.72(2H，AB，CH2)，4.30-4.23(2H，m，2×CH)，4.05(1H，br.t，CH)，3.65(1H，br.d，CH)，3.58(1H，br.d，CH)，3.47(1H，dd，CH)，3.30-3.22(2H，m，2×CH)，3.08(1H，br.m，CH)。
中间体91-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺经制备手性-HPLC将中间体1(外消旋混合物，8g)分离为它的单一对映体。使用2”×22cm Chiralpak AD 20μm柱、Merck self packDAC系统进行所述分离，用95∶5∶0.1(v/v)庚烷∶无水乙醇∶二乙胺(流速55ml/分钟，40分钟内，UV检测225nm)洗脱；试样载荷制备400mg试样在20ml3∶2(v/v)无水乙醇系统洗脱剂中的溶液。
使用制备HPLC保留时间23.0分钟得到标题化合物(2.49g)。
中间体9A1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与D-酒石酸1∶1的盐将35％肼的水(1.8ml)溶液加入到中间体41(5g)的工业用甲基化酒精(75ml)中，并将该混合物加热至回流。加入氯仿(75ml)并将该混合物在回流下加热65小时。将反应混合物冷却至0-4℃并放置15分钟。经真空过滤除去副产物邻苯二甲酰肼并用氯仿(50ml)洗涤。用水(50ml，25ml)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发溶剂得到油状物。将该油状物溶于甲醇(20ml)中，将其在真空下蒸发得到油状物。将该油状物溶于甲醇(100ml)中并加入D-酒石酸(1.05g)。将该混合物加热并保持在回流下30分钟。将所述溶液冷却至45-50℃，然后结晶析出。将该淤浆保持在该温度下30分钟，然后冷却至0-4℃并保持30分钟。经过滤离析产物，得到标题化合物白色固体(2.59g)。
将粗制的D-酒石酸盐的样品(500mg)溶于水(1.4ml)中。加入甲醇(23ml)得到淤浆，将该淤浆加热至回流得到溶液。将混合物在回流下搅拌30分钟，然后缓慢冷却，在55℃下结晶析出。将得到的淤浆冷却至0-4℃并放置30分钟。经过滤离析产物，得到标题化合物为白色固体(0.355g)。
ee91.6％eeLC-MS(系统A)Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，UV检出在220nm处)，Rt8.9分钟。
中间体9A(备选方法)1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与D-酒石酸1∶1的盐将中间体1(0.613g)溶于甲醇(12.3ml)中。加入D-酒石酸(0.335g)并将所述淤浆加热至回流50分钟。将该混合物冷却至0-5℃并经过滤分离沉淀物，得到标题化合物为白色固体(0.4g)。
ee76％ee。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，UV检出在220nm处)，Rt8.9分钟。
中间体101-[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体10，得到标题化合物(2.24g)，制备HPLC保留时间27.8分钟。
中间体10A1-[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与L-酒石酸1∶1的盐将[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺(中间体1)(0.500g)溶于甲醇(5ml)中。加入L-酒石酸(0.273g)并将该混合物加热至～65℃得到乳状淤浆，保持在此温度下1小时。再加入甲醇(5ml)并将混合物缓慢放置冷却至15-25℃，然后再冷却至0-4℃。将该混合物在此温度下搅拌30分钟并经过滤分离产物，得到标题化合物为白色固体(0.38g)。
ee78％LC-MS(系统A)Rt1.75分钟。质谱m/z 275/277[MH+]。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，UV检出在220nm处)，Rt10.5分钟。
中间体11[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酸乙酯使用Dean-Stark分水器，将4-氟苯甲酰胺(12.9g)和4-溴-3-氧代戊酸乙酯(Chem Abs第36187-69-6号，5.24g)的无水甲苯(120ml)悬浮液在140℃下加热19小时。将该溶液冷却，过滤并将残余的固体用甲苯(30ml)洗涤。在真空下浓缩合并的滤液和洗涤液，得到棕色油状物，将该油状物在硅胶(90g柱)上经Biotage快速层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(5∶95，7.5∶92.5，10∶90)洗脱，得到标题化合物为黄色固体(2.98g)。
LC-MS(系统A)Rt3.26分钟。质谱m/z264[MH+]。
中间体12[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酸将中间体11(2.98g)的乙醇(25ml)溶液用氢氧化钠水溶液(2.5M，18ml)处理并将该溶液在70℃下搅拌3.5小时，然后冷却。将该物质在真空下浓缩以便除去乙醇，然后用乙酸乙酯(30ml)洗涤水相。经加入盐酸水溶液(5M)将水相调节至pH 1并将所需的酸萃取进乙酸乙酯(1×100ml，1×50ml)中。将合并的有机相用稀氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩溶液，得到标题化合物为奶油状固体(2.54g)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟。质谱m/z236[MH+]。
中间体131-{4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲胺以与中间体1(备选方法)类似的方法，由中间体19和2-氯-5-(氯甲基)噻吩制备中间体13，随后经脱保护反应得到标题化合物。
中间体141-{(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}-甲胺以与分离中间体1得到中间体9相类似的方法，经手性制备HPLC将中间体13分离成它的单一对映体，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt25.2分钟。
手性制备HPLC保留时间25.2分钟。
中间体14A1-{(2R)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}-甲胺以与中间体14类似的方法，制备中间体14A，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt34分钟。
手性制备HPLC保留时间34分钟。
中间体15N-{[(2S)-4-苄基吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺将(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙酸(0.263g)、1-羟基苯并三唑(0.163g)和N，N-二异丙基乙胺(0.211ml)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.232g)处理。将该混合物搅拌5分钟，用1-[(2S)-4-苄基吗啉-2-基]甲胺(根据EP 0995 746 AI制备；0.192g)处理并将该溶液在22℃下搅拌18小时。将混合物分配在二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间。在疏水玻璃料中分离各相；将有机相装载到固相萃取柱中(10g，SCX)并用甲醇洗脱，随后经0.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.394g)。
LC-MS(系统A)Rt2.42分钟。质谱m/z406[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷，Rt18.55分钟。
中间体15AN-{[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺以与中间体15类似的方法由1-[(2R)-4-苄基吗啉-2-基]甲胺(根据EP 0 995 746 A1制备)，得到所述R异构体。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷，Rt16.296分钟。
中间体162-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺将中间体15(0.192g)和甲酸铵(0.4g)的无水乙醇(2ml)混合物用10％披钯活性碳(0.1g)处理。1.5小时后将该混合物用甲酸铵(0.6g)处理并在氮气氛下再搅拌15.5小时。将该混合物通过硅藻土过滤并将残余物用无水乙醇(20ml)洗涤。在减压下除去溶剂以剩下树胶状物。将残余物分配在乙酸乙酯(20ml)和2N氢氧化钠(20ml)之间。分离各相并用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。将合并的有机萃取液通过经Whatman sllicone处理的滤纸过滤并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.077g)为无色树胶状物。
LC-MS(系统A)Rt2.14分钟。质谱m/z316[MH+]。
中间体172-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺以与中间体16类似的方法由中间体15A制备中间体17，得到标题化合物。
中间体18{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙酸将甲磺酰氯(1.70ml)加入到经搅拌的3-氨基苯乙酸(3.2g)和碳酸钠(5.44g)的水(36ml)溶液中并将该混合物在85℃下搅拌加热4小时，冷却并用浓盐酸酸化至pH2。在大约4℃下放置18小时后，滤出固体并将残余物用水和乙醚洗涤。合并含水层和乙醚滤液并在真空下蒸发得到固体，将该固体溶于热水中，将溶液趁热过滤，将滤液冷却，然后在4℃下放置18小时。滤出沉淀的固体，用少量冷水洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物为浅黄色固体(0.417g)。
1H nmr(400MHz，d6DMSO)12.35(1H，br，s，COOH)，9.74(1H，s，NH)，7.27(1H，dd，CH)，7.13-7.08(2H，m，2×CH)，6.99(1H，br，d，CH)，3.54(2H，s，CH2)，2.98(3H，s，CH3)LC-MS(系统A)Rt 2.07分钟。质谱m/z＝247[MNH4+]m/z＝228[MH-]。
中间体192，2，2-三氟-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺在氮气氛下，向经搅拌的吗啉-2-基甲胺(3.1g)的甲醇(70ml)溶液中加入α，α，α-三氟乙酸乙酯的醚溶液(5ml溶于20ml乙醚中)中，所述醚溶液已用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并干燥。将该混合物在22℃下搅拌30分钟，然后在真空下除去所有挥发性物质。将残余物溶于甲醇(10ml)中并再在真空下除去挥发性物质，得到标题化合物为白色易碎的泡沫(4.9g)。
热喷雾质谱m/z213[MH+]。
中间体201-[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体1(备选方法)类似的方法并随后脱保护由中间体19和3，4-二氟苄基溴制备中间体20，得到标题化合物。
中间体211-[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体1(备选方法)类似的方法并随后脱保护由中间体19和4-氟代苄基氯制备中间体21，得到标题化合物。
中间体221-[(2S)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与分离中间体1得到中间体9相类似的方法，经手性制备HPLC将中间体21分离成它的单一对映体，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt18.43分钟。
手性制备HPLC保留时间18.43分钟。
中间体231-[(2R)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体22类似的方法制备中间体23，得到标题化合物。
LC-MS(系统A)Rt26.56分钟。
手性制备HPLC保留时间26.56分钟。
中间体24[(2S)-4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体24。
制备手性HPLC保留时间26.1分钟。
中间体25[(2S)-4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体25。
制备手性HPLC保留时间25.3分钟。
中间体26[(2S)-4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲胺以与中间体9类似的方法制备中间体26。
制备手性HPLC保留时间28.3分钟。
中间体271-[(顺式)-4-(2，5-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲胺(与反式异构体的2∶1混合物)以与中间体5类似的方法制备中间体27。
LC-MS(系统A)Rt1.88分钟。质谱m/z289[MH+]。
中间体282-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺以与中间体16类似的方法制备中间体28。
LC-MS(系统A)Rt2.21分钟。质谱m/z334[MH+]。
中间体29[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲胺将中间体19(0.300g)和N，N-二异丙基乙胺(0.372ml)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物用3-氟苄基溴(0.295g)处理。将该溶液在20℃、氮氛下搅拌24小时。将混合物分配在二氯甲烷(10ml)和饱和含水碳酸钾(10ml)之间。分离各相并将有机相应用于离子交换柱(10gIsolute SCX，用甲醇预洗过)中。将SCX柱用甲醇(40ml)洗脱，随后经10％0.880氨的甲醇溶液(40ml)洗脱并在真空下浓缩所需部分。将残余物溶于甲醇(2ml)中并用2N氢氧化钠水溶液(2ml)处理。将该溶液在20℃下搅拌24小时。将混合物分配在二氯甲烷(15ml)和水(20ml)之间。将含水萃取液用二氯甲烷(15ml)洗涤并将合并的有机萃取液浓缩，得到标题化合物为无色树胶状物(0.150g)。
热喷雾质谱m/z225[MH+]。
中间体30[(2S)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯将3，4-二氯苯甲酸(0.5g)、1-羟基苯并三唑(0.376g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.432g)和N，N-二异丙基乙胺(0.485ml)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在20℃下搅拌10分钟。将该混合物用(2R)-吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.500g，WO9639407A1的已知化合物)处理并在20℃下搅拌24小时。将混合物分配在乙酸乙酯(75ml)和2N盐酸水溶液(50ml)之间。分离各相并将有机萃取液用2N盐酸水溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物为黄色油状物(0.774g)。
LC-MS(系统A)Rt3.24分钟。质谱m/z389[MH+]。
中间体311-[(2S)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)吗啉-2-基]甲胺盐酸盐将中间体30(0.770g)用4.0M氯化氢的二噁烷(8ml)溶液处理。将该混合物在20℃下搅拌30分钟。在真空下除去溶剂，得到标题化合物为白色固体(0.592g)。
LC-MS(系统A)Rt2.04分钟。质谱m/z289[MH+]。
中间体324-氧代-3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]戊酸甲酯在0℃、氮气氛、搅拌下，将烟酰氯盐酸盐(nicotinyl chloridehydrochloride)(178mg)加入到经搅拌的天冬氨酸β-甲基酯盐酸盐(183mg)的吡啶悬浮液中，将该混合物在0℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌0.5小时。加入乙酐(0.37ml)，将该混合物在90℃下加热2小时。加入水(0.6ml)并继续加热15分钟，然后将该混合物分配在饱和含水碳酸氢钠和二氯甲烷中。在真空下蒸发有机层，得到黄色油状物(110mg)。
LC-MS(系统A)Rt1.86分钟。质谱m/z251[MH+]。
中间体33(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯将中间体32(110mg)用三氯氧化磷(0.51ml)的甲苯溶液(2ml)处理并将该混合物在回流下加热3.5小时。将该混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中并用二氯甲烷(20ml)萃取。在真空下蒸发有机层，得到黄色树胶状物(111mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.30分钟。质谱m/z233[MH+]。
中间体34(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-基)乙酸将中间体33(111mg)溶于四氢呋喃(2ml)和水(0.2ml)中并加入氢氧化锂(12mg)。将该混合物在22℃下搅拌17小时并在60℃下加热2小时。加入乙醇(3ml)和2N氢氧化钠水溶液(1ml)，并在22℃下连续搅拌2小时。将该混合物应用于磺酸离子交换柱(10g Isolute SCX)中并用甲醇、随后用10％三乙胺的甲醇溶液洗脱。蒸发含有三乙胺的所需部分，得到标题化合物为树胶状物(46mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.12分钟。质谱m/z219[MH+]。
中间体354-(甲硫基)丁酸乙酯将4-溴代丁酸乙酯(0.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液用硫代甲醇钠(0.103g)处理并将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分配在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间，将有机层用1∶1饱和氯化钠水溶液和水(10ml)洗涤。在真空下蒸发有机层，得到标题化合物为清澄的油状物(0.135g)。
NMR(CDCl3)4.06δ(2H，q，CH2)，2.46δ(2H，t，CH2)，2.35δ(2H，t，CH2)，2.03δ(3H，s，CH3)，1.85δ(2H，m，CH2)，1.18δ(3H，t，CH3)。
中间体364-(甲基磺酰基)丁酸乙酯将中间体35(0.126g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液用间氯过苯甲酸(0.27g)分批处理约5分钟。将该混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钠水溶液(10ml)处理并搅拌约5分钟。使用疏水玻璃料分离有机层并在真空下蒸发，得到标题化合物为浅黄色油状物(0.133g)。
NMR(CDCl3)4.15δ(2H，q，CH2)，3.11δ(2H，t，CH2)，2.93δ(3H，s，CH3)，2.52δ(2H，t，CH2)，2.17δ(2H，m，CH2)，1.28δ(3H，t，CH3)。
中间体374-(甲基磺酰基)丁酸向中间体36(0.130g)的乙醇(2ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.75ml)。将该混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜。将该溶液在真空下蒸发以除去乙醇并上样到固相萃取柱(Isolute SCX磺酸柱，2g)。将该柱用甲醇(15ml)洗脱并在真空下蒸发溶剂，得到标题化合物为清澄的油状物(0.110g)。
NMR(MeOD)3.09δ(2H，m，CH2)，2.88δ(3H，s，CH3)，2.41δ(2H，t，CH2)，1.98δ(2H，m，CH2)。
中间体38[5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙酸甲酯将4-氟苄胺肟(1.54g)和丙二酸二甲酯(5.7ml)在回流下、在对二甲苯(20ml)中加热2小时。将该混合物冷却，用1M盐酸水溶液洗涤，分离有机相并干燥(MgSO4)，在真空下蒸发溶剂。将无色油状残余物用甲苯稀释并将所述甲苯蒸发三次；将残余物重溶于二氯甲烷中并在氮气流下蒸发溶剂，得到标题化合物为无色晶体(1.59g)。
热喷雾质谱m/z 237[MH+]，254[MNH4+]。
中间体39[3-(氨基磺酰基)苯基]乙酸甲酯将0.880氨(0.027ml)加入到经搅拌的[3-(氯代磺酰基)苯基]乙酸甲酯(0.35g)的1∶1二氯甲烷和乙腈的混合物(1.75ml)中并将该混合物在22℃下搅拌2小时。将该混合物再放置18小时并在真空下蒸发溶剂。将残余物重溶于二氯甲烷中并上样到硅胶柱(10g，Varian BondElut，用二氯甲烷预调节过)中。将该柱体用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇(各1柱体积)洗脱，真空蒸发含产物的流分，将残余物通过5g硅胶柱体，该柱体以相同的方法制备和洗脱。真空蒸发含有产物的所需部分，得到残余物，将该残余物再用质量定向制备HPLC纯化，得到标题化合物为无色树胶状物(0.018g)。
LC-MS(系统A)Rt2.12分钟。质谱m/z230[MH+]；247[MNH4+]。
中间体40[3-(氨基磺酰基)苯基]乙酸与N，N，N，-三乙胺形成的化合物(1∶1)将一部分(0.120ml)氢氧化钠(0.123g)的水(3.05ml)溶液加入到经搅拌的中间体39(0.018g)的甲醇(2ml)和水(1ml)溶液中，在22℃下连续搅拌7小时。将所述混合物的pH调节至大约为8并将该混合物上样到氨丙基离子交换柱(2g，Isolute SPE，用甲醇预调节过)中。用甲醇(3柱体积)、随后用10％三乙胺的甲醇(2柱体积)洗脱，在真空下蒸发基本流分得到标题化合物为无色树胶状物(0.022g)。
LC-MS(系统A)Rt 1.75分钟。质谱m/z214[MH-]；233[MNH4+]。
中间体412-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮搅拌着在氮气氛下向2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(2g)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(2.16g)。将该混合物在66℃下加热22小时，然后冷却至0℃。再加入部分四氢呋喃(10ml)，随后加入三苯膦(2.88g)。然后用10分钟加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.2g)。将该混合物在0℃下再搅拌30分钟并在室温下搅拌14小时。向该粗制的溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，然后加入2M盐酸水溶液(250ml)。经过滤分离得到的白色沉淀物并在真空下干燥得到标题化合物，其为白色晶状盐酸盐(2.01g)。将该盐酸盐分配在8％碳酸氢钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(50ml)之间。分离有机相，经硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂得到固体。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)并在真空下再一次蒸发溶剂，得到标题化合物为白色固体(1.1g)。
LC-MS(系统A)Rt2.91分钟。质谱m/z405[MH+]。
中间体42N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺在氮气氛下向经搅拌的中间体19(3.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(2.46g)和碘化钠(2.12g)。将3，4-二氯苄基氯(2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加入到所述混物中。将该混合物在22℃下搅拌18小时，然后在真空下除去挥发性物质。将残余物分配在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸钠水溶液(50ml)之间。随后用另外的饱和碳酸钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂得到浅黄色油状物。将该油状物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析纯化，用25％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物为无色油状物(2.97g)。
LC-MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z371[MH+]。
实施例实施例1N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺将中间体1(0.028g)和苯乙酸(0.015g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中、在满功率下加热4分钟。将该粗制混合物在硅胶柱(Varian Bond-Elut，1g)上经层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1随后2∶1)洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.029g)。
LC-MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z393[MH+]。
实施例2N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺与甲酸的盐(1∶1)经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(甲磺酰基)苯基]乙酸(0.043g)的混合物制备实施例2，得到标题化合物(0.03g)。
LC-MS(系统A)Rt2.32分钟，质谱m/z471[MH+]。
实施例3N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(3-氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(3-氟苯基)乙酸(0.031g)的混合物制备实施例3，得到标题化合物(0.041g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z411[MH+]。
实施例4N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-氟苯基)乙酸(0.031g)的混合物制备实施例4，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.72分钟，质谱m/z411[MH+]。
实施例5N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-甲硫基)苯乙酸(0.036g)的混合物制备实施例5，得到标题化合物(0.028g)。
LC-MS(系统A)Rt2.77分钟，质谱m/z439[MH+]。
实施例6N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(3，4-二氟苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例6，得到标题化合物(0.0195g)。
LC-MS(系统A)Rt2.84分钟，质谱m/z 429[MH+]。
实施例7N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺与甲酸的盐(1∶1)经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}乙酸(0.049g)的混合物制备实施例7，得到标题化合物(0.031g)。
LC-MS(系统A)Rt2.46分钟，质谱m/z500[MH+]。
实施例82-(3-氯苯基-)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和3-(氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例8，得到标题化合物(0.034g)。
LC-MS(系统A)Rt2.64分钟，质谱m/z427[MH+]。
实施例9N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-甲基苯基)-乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-甲基苯基)乙酸(0.03g)的混合物制备实施例9，得到标题化合物(0.024g)。
LC-MS(系统A)Rt2.64分钟，质谱m/z407[MH+]。
实施例104-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基}-2-氧代乙基}-苯甲酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(氨基羰基)苯基]乙酸(0.036g)的混合物制备实施例10，得到标题化合物(0.01g)。
LC-MS(系统A)Rt2.20分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例112-(4-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.028g)和(4-氯苯基)乙酸(0.019g)的混合物制备实施例11，得到标题化合物(0.033g)。
LC-MS(系统A)Rt2.86分钟，质谱m/z427[MH+]。
实施例12N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺与甲酸的盐(1∶1)经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(二甲基氨基)苯基]乙酸(0.036g)的混合物制备实施例12，得到标题化合物(0.025g)。
LC-MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例13N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，5-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2，5-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例13，得到标题化合物(0.025g)。
LC-MS(系统A)Rt2.89分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例14N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸(0.041g)的混合物制备实施例14，得到标题化合物(0.015g)。
LC-MS(系统A)Rt3.00分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例15N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(3，4-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例15，得到标题化合物(0.015g)。
LC-MS(系统A)Rt2.93分钟，质谱m/z461[MH+]。
实施例162-(2-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2-氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例16，得到标题化合物(0.025g)。
LC-MS(系统A)Rt2.67分钟，质谱m/z429[MH+]。
实施例172-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸(0.054g)的混合物制备实施例17，得到标题化合物(0.04g)。
LC-MS(系统A)Rt3.24分钟，质谱m/z529[MH+]。
实施例18N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，4-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2，4-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例18，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.72分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例19N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例19，得到标题化合物(0.014g)。
LC-MS(系统A)Rt2.77分钟，质谱m/z425[MH+]。
实施例20N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和(2，6-二氯苯基)乙酸(0.041g)的混合物制备实施例20，得到标题化合物(0.011g)。
LC-MS(系统A)Rt2.81分钟，质谱m/z463[MH+]。
实施例21N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.028g)和苯氧基乙酸(0.017g)的混合物制备实施例21，得到标题化合物(0.026g)。
LC-MS(系统A)Rt2.74分钟，质谱m/z409[MH+]。
实施例22N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.028g)和(4-甲氧基苯基)乙酸(0.018g)的混合物制备实施例22，得到标题化合物(0.02g)。
LC-MS(系统A)Rt2.66分钟，质谱m/z423[MH+]。
实施例232-(4-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)-5，5-二甲基吗啉-2-基]甲基}乙酰胺将中间体3(0.030g)和4-氯苯基乙酸(0.020g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中以满功率加热4分钟。将该粗制混合物经硅胶(Varian Bond-Elut柱体，1g)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(19∶1随后1∶1)洗脱，得到棕色固体，将该固体用乙醚研磨，得到标题化合物为灰白色固体(0.018g)。
LC-MS(系统A)Rt3.21分钟，质谱m/z455[MH+]。
实施例24N-{[(顺式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺将中间体5(0.060g)和苯乙酸(0.027g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中以满功率加热4分钟。将该粗制混合物经正相制备HPLC纯化，得到标题化合物为无色树胶状物(27mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z407[MH+]。
实施例25N-{[(反式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}-2-苯基乙酰胺经与实施例24类似的方法，使用中间体5(0.06g)和苯乙酸(0.027g)的混合物制备实施例25，得到标题化合物为无色树胶状物(18mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z407[MH+]。
实施例262-(4-氯苯基)-N-{[(顺式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例24类似的方法，使用中间体5(0.06g)和(4-氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例26，得到标题化合物(0.027g)。
LC-MS(系统A)Rt3.10分钟，质谱m/z441[MH+]。
实施例272-(4-氯苯基)-N-{[(反式)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例24类似的方法，使用中间体5(0.06g)和(4-氯苯基)乙酸(0.034g)的混合物制备实施例27，得到标题化合物(0.018g)。
LC-MS(系统A)Rt3.10分钟，质谱m/z441[MH+]。
实施例28N-({4-[3-(3，4-二氯苯基)丙基]吗啉-2-基}甲基)-2-苯基乙酰胺将中间体7(0.030g)和苯乙酸(0.015g)的混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(0.015ml)处理，然后在600W微波炉中以满功率加热4分钟。将该粗制混合物经硅胶(Varian Bond-Elut，1g)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1随后2∶1)洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.004g)。
LC-MS(系统A)Rt2.74分钟，质谱m/z421[MH+]。
实施例292-(4-氯苯基)-N-{[4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺三氟乙酸盐将中间体8(0.060g)溶于甲醇(10ml)中并上样到固相萃取柱(2gIsolute SCX磺酸)，该柱体已使用甲醇准备。用甲醇洗脱，然后用0.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到澄澈无色树胶状物(0.027g)。将其用(4-氯苯基)乙酸(0.017g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1滴)处理并进行微波照射(600W，满功率，4分钟)。经自动制备HPLC(梯度分布30-60％(ii)20分钟内，Rt13分钟)提纯，得到标题化合物(0.018g)为白色固体。
LC-MS(系统A)Rt2.87分钟，质谱m/z429[MH+]。
实施例301-(4-氯苯基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}环丙烷甲酰胺三氟乙酸盐经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和1-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(0.039g)的混合物制备实施例30，得到标题化合物(0.008g)。
LC-MS(系统A)Rt3.03分钟，质谱m/z455[MH+]。
实施例31N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(0.044g)的混合物制备实施例31，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z476[MH+]。
实施例32N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-噻吩-3-基乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和噻吩-3-基乙酸(0.028g)的混合物制备实施例32，得到标题化合物(0.016g)。
LC-MS(系统A)Rt2.50分钟，质谱m/z399[MH+]。
实施例33N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酸(0.043g)的混合物制备实施例33，得到标题化合物(0.036g)。
LC-MS(系统A)Rt2.80分钟，质谱m/z474[MH+]。
实施例34N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酸(0.043g)的混合物制备实施例34，得到标题化合物(0.014g)。
LC-MS(系统A)Rt2.61分钟，质谱m/z473[MH+]。
实施例352-(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.047g)的混合物制备实施例35，得到标题化合物(0.032g)。
LC-MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z491[MH+]。
实施例36N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(0.042g)的混合物制备实施例36，得到标题化合物(0.049g)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z476[MH+]。
实施例37N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(0.044g)的混合物制备实施例37，得到标题化合物(0.05g)。
LC-MS(系统A)Rt2.43分钟，质谱m/z478[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂60％EtOH/正庚烷Rt9.22分钟和12.42分钟。
实施例38N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-呋喃基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.056g)和2-呋喃乙酸(0.025g)的混合物制备实施例38，得到标题化合物(0.044g)。
LC-MS(系统A)Rt2.38分钟，质谱m/z383[MH+]。
实施例39N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺(实施例2的单一对映体)经与实施例1类似的方法，使用中间体9(0.055g)和4-(甲磺酰基)苯乙酸(0.050g)的混合物制备实施例39，得到标题化合物(0.045g)。
手性分析HPLC，洗脱剂35％EtOH/正庚烷Rt20.56分钟。
实施例40N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体10(0.055g)和4-(甲磺酰基)苯乙酸(0.050g)的混合物制备实施例40，得到标题化合物(0.046g)。
手性分析HPLC，洗脱剂35％EtOH/正庚烷Rt17.16分钟。
实施例41N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[2-(4-氟苯基-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酰胺将中间体12(0.050g)用N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)处理，随后用1-羟基苯并三唑水合物(0.027g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.044g)和中间体1(0.042g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.027ml)溶液处理。将该混合物在22℃下搅拌20小时，然后放置6天。将该溶液用二氯甲烷(10ml)稀释并连续用稀碳酸氢钠水溶液(10ml)和稀氯化钠水溶液(2×10ml)洗涤。用疏水玻璃料(6ml)分离有机相并直接排放到SCX柱(2g Isolute SPE)上，所述柱体已经使用甲醇制备。用甲醇、然后用0.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到标题化合物(0.048g)为橙色玻璃状固体。
LC-MS(系统A)Rt2.93分钟，质谱m/z492[MH+]。
实施例42N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺由实施例37的外消旋混合物进行手性分离经手性制备HPLC系统将实施例37分离为它的单一对映体。使用Chiralpak AD柱(2cm×25cm)进行所述分离，用60％乙醇的庚烷(15ml/分钟，25分钟内，UV检测λ＝215nm)洗脱，得到S异构体。
手性分析HPLC，洗脱剂60％EtOH/正庚烷Rt12.22分钟。
实施例43N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺经与实施例42类似的方法制备实施例43，，其仅得到R异构体。
手性分析HPLC，洗脱剂60％EtOH/正庚烷Rt9.20分钟。
实施例44N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)乙酰胺将(5-苯基-2H-四唑-2-基)乙酸(0.082g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在氮气氛下用六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵(0.152g)和N，N-二异丙基乙胺(0.139ml)处理，随后用中间体9(0.110g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)处理，将该混合物在22℃下搅拌4小时。在真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中。将该溶液用10％柠檬酸水溶液(20ml)、盐水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。经硅胶(Merck 9385)快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，随后用乙醚研磨得到的产物，得到标题化合物为白色固体(0.184g)。
LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z461[MH+]。
实施例45N-{[4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体24(0.014g)和{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酸(0.013g)的混合物制备实施例45，得到标题化合物(0.022g)。
LC-MS(系统A)Rt 2.09分钟，质谱m/z454[MH+]。
实施例46N-{[(2S)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体24(0.09g)和4-(甲磺酰基氨基)苯乙酸(0.1g)的混合物制备实施例46，得到标题化合物(0.077g)。
LC-MS(系统A)Rt2.05分钟，质谱m/z436[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％EtOH/正庚烷Rt23.09分钟。
实施例47N-{[(2R)-4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体24(0.023g)和4-(甲磺酰基氨基)苯乙酸(0.025g)的混合物制备实施例47，得到标题化合物(0.01g)。
LC-MS(系统A)Rt2.06分钟，质谱m/z436[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％EtOH/正庚烷Rt18.78分钟。
实施例48N-{[4-(4-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，除了使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑作为偶合试剂外，使用中间体24(0.013g)和4-(甲磺酰基氨基)苯乙酸(0.013g)的混合物制备实施例48，得到标题化合物(0.019g)。
LC-MS(系统A)Rt2.01分钟，质谱m/z436[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％EtOH/正庚烷Rt19.40分钟和23.51分钟。
实施例49N-({[(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体14(0.1g)和中间体18(0.1g)的混合物制备实施例49，得到标题化合物(0.102g)。
LC-MS(系统A)Rt2.23分钟，质谱m/z458[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂20％EtOH/正庚烷Rt13.18分钟。
实施例50N-({(2R)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲基)-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，使用中间体14A(0.1g)和中间体18(0.1g)的混合物制备实施例50，得到标题化合物(0.085g)。
LC-MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z458[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂20％EtOH/正庚烷Rt10.65分钟。
实施例51N-({4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺经与实施例44类似的方法，除了使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑作为偶合试剂外，使用中间体24(0.007g)和中间体18(0.007g)的混合物制备实施例51，得到标题化合物(0.0077g)。
LC-MS(系统A)Rt2.29分钟，质谱m/z458[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂20％EtOH/正庚烷Rt10.65分钟和13.23分钟。
实施例52N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(2，6-二氟苯基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体1(0.055g)和2，6-二氟苯乙酸(0.035g)的混合物制备实施例52，得到标题化合物(0.057g)。
LC-MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z429[MH+]。
实施例53N-环丙基-3-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺将实施例57(0.300g)、1-羟基苯并三唑(0.171g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.098g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(6.6ml)中搅拌并加入N，N-二异丙基乙胺(0.190ml)。将该混合物在20℃下搅拌直至得到清澄的溶液。将部分混合物(1.1ml)转移到烧瓶中，加入环丙胺(0.0077ml)并将该混合物在20℃、氮气氛下搅拌17小时。加入聚苯乙烯异氰酸甲酯(Argonaut Technologies，0.034g，填充1.57mmol/g)和大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙铵(AgonautTechnologies，0.015g，填充3.2mmol/g)并连续搅拌1小时。将该混合物过滤，用甲醇洗涤树脂珠粒，在真空下将合并的滤液减少到大约1ml并经固相萃取(2g，SCX柱)纯化，用甲醇、随后经10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。通过蒸发基本流分中的溶剂分离产物并进一步经固相萃取(5g，Varian Bondelut硅胶柱)纯化，用一个柱容量的二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇连续洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.034g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z476，478[MH+]。
实施例54N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺将中间体16(0.077g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.044ml)和3，4-二氯苄基氯(0.035ml)处理。将该混合物在22℃下搅拌19小时并分配在氯仿(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)之间。使用疏水玻璃料分离各相并将有机相上样到固相萃取柱(10g，SCX)上。用甲醇、随后经.880氨∶甲醇10∶90洗脱，得到清澄无色树胶状物。将该粗制混合物经硅胶(Trikonex FlashtubeTM2008，8g)快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.0023g)。
LC-MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z474[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷Rt12.39分钟。
实施例54(备选操作)N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与实施例1类似的方法，使用中间体9(0.055g)和2-苯基-5-甲基-4-噁唑基乙酸(0.050g)的混合物制备实施例54，得到标题化合物(0.046g)。
LC-MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z474[MH+]。
实施例55N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与在实施例54中所述类似的方法，使用中间体17(0.081g)和3，4-二氯苄基氯(0.037g)制备实施例55，得到无色树脂状物(0.011g)。
LC-MS(系统A)Rt2.87分钟，质谱m/z474[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷Rt9.812分钟。
实施例55(备选操作)N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺经与在实施例1类似的方法，使用中间体10(0.055g)和2-苯基-5-甲基-4-噁唑基乙酸(0.050g)的混合物制备实施例55，得到标题化合物(0.042g)。
LC-MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z474[MH+]。
实施例54和55的混合物手性分析HPLC，洗脱剂10％EtOH/正庚烷Rt9.73分钟和12.42分钟。
实施例563-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯将[3-(甲氧基羰基)苯基]乙酸(0.200g)、中间体1(0.284g)、1-羟基苯并三唑(0.182g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.316g)的混合物在二氯甲烷(10ml)中搅拌并将N，N-二异丙基乙胺(0.352ml)加入到所述溶液中。在20℃、氮气氛下连续搅拌8小时。将该混合物经固相萃取(2×10g，Varian Bondelut硅胶柱)纯化，用一个柱容量的二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇连续洗脱，得到标题化合物为无色树胶状物(0.266g)。
LC-MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z＝451,453[MH+]。
实施例573-[2-({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸与N，N，N-三乙胺形成的化合物(1∶1)向实施例56(0.261g)在水(4ml)和甲醇(12ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(0.054g)的水(0.5ml)溶液并将该混合物在20℃下搅拌72小时。经加入2N盐酸将该混合物的pH调至大约为6并经固相萃取(10g，SCX柱)纯化，用甲醇、随后用10％三乙胺的甲醇溶液洗脱。真空蒸发基本部分，得到标题化合物为无色树胶状物(0.319g)。
LC-MS(系统A)Rt2.66分钟，质谱m/z437,439[MH+]。
实施例58-85
实施例86N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)乙酰胺用最小量的1％乙酸/N，N-二甲基甲酰胺将2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，载荷0.9mmol/g，1g)溶胀形成淤浆。将中间体1(0.969g)加入到该混合物的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中并将该混合物在室温下摇动100分钟。加入1％乙酸/N，N-二甲基甲酰胺(10ml)随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(333mg)。然后将该混合物摇动20分钟并再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.300g)并在室温下连续摇动18小时。然后使该反应溶液流出并用(N，N-二甲基甲酰胺5×10ml，甲醇5×10ml，二氯甲烷5×10ml，乙醚3×10ml)洗涤所述树脂。然后将该树脂在真空下干燥。
然后将所述树脂(0.100g)用二氯甲烷溶胀并排出过量的溶剂。配制二异丙基碳二亚胺(0.0705ml)和溴乙酸(0.125g)的1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1ml)溶液并搅拌大约5分钟，然后加入到所述树脂中。然后将树脂在室温下摇动2小时。排出溶液并用(N，N-二甲基甲酰胺5×10ml，甲醇5×10ml，二氯甲烷5×10ml)洗涤所述树脂。
制备叔丁醇钾(0.050g)和5-苯基-1-H-四唑吡咯(0.131g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液并搅拌5分钟，然后将其加入到所述树脂中。将反应混合物加热至60℃并摇动18小时。然后将该反应溶液排出并用(N，N-二甲基甲酰胺5×1ml，甲醇5×1ml，二氯甲烷5×1ml)洗涤所述树脂。
然后将1∶1三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1ml)加入到所述树脂中并将该混合物摇动90分钟。将树脂过滤，用二氯甲烷(1ml)洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发。将得到的固体经质量定向制备HPLC纯化，得到标题化合物(15mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.77分钟，质谱m/z461[MH+]。
实施例87-90
实施例91N-{[4-(3-氟苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺将中间体29(0.0134g)、{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酸(0.0137g，WO9929655A1的已知化合物)、1-羟基苯并三唑(0.0097g)和N，N-二异丙基乙胺(0.01ml)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.00138g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液处理。将该混合物在20℃搅拌24小时。将混合物分配在二氯甲烷(4ml)和饱和含水碳酸氢钠(4ml)之间。分离各相并将有机相上样到离子交换柱(2gIsolute SCX，用甲醇预洗涤)上。将所述SCX柱体用甲醇(10ml)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(10ml)洗脱并在真空下浓缩所需部分，得到无色树胶状的标题化合物(0.0174g)。
表2续(44)
实施例135N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺富马酸盐将实施例54(1g)溶于乙腈(10ml)和甲醇(3ml)中。加入富马酸(0.245g)形成淤浆。将所述淤浆加热并在回流下保持1小时，此期间所述反应混合物变为溶液。加热1小时后，将溶液缓慢冷却至23℃。滤出产物并用乙腈(2×5ml)洗涤，然后在真空烘箱中、50℃干燥16小时，得到标题化合物为白色固体(0.35g)。
1H nmr(400MHz，d6DMSO)13δ(2H，v.br.s，富马酸COOH)，8.03δ(1H，br.t，NH)，7.92-7.87δ(2H，m，芳族CH’s)，7.56δ(1H，d，芳族CH)，7.52-7.46δ(4H，m，芳族CH’s)，7.27δ(1H，dd，芳族CH)，6.62δ(2H，s，富马酸CH)，3.78δ(1H，ddd，CH)，3.53-3.44δ(2H，m，2xCH)，3.43δ(2H，s，CH2)，3.35δ(2H，s，CH2)，3.12δ(2H，br.t，CH2)，2.68δ(1H，br.dd，CH)，2.56δ(1H，dddd，CH)，2.31δ(3H，s，CH3)，2.05δ(1H，ddd，CH)，1.82δ(1H，dd，CH)。
实施例136-138
实施例139N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺将甲磺酰氯(0.022ml)加入到经搅拌的实施例132(0.114g)的二氯甲烷(5ml)溶液中并在22℃下连续搅拌2小时。再放置112小时后，加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂(0.026g)并再连续搅拌2小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并将该混合物上样到10g离子交换柱(Isolute SCX，用甲醇预制备)上。用甲醇(3个柱容量)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱并蒸发第一个基本流分得到残余物，将所述残余物重溶于二氯甲烷中，用聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂(3.85mmol/g，0.026g)处理并放置1小时。将该混合物上样到10g硅胶柱(Varian Bond Elut，用二氯甲烷预调节)上并用各为1柱容量的二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇洗脱。在真空下蒸发所需部分，得到标题化合物为无色树脂状物(0.115g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z486[MH+]。
实施例140-150
实施例151N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-{3-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺将碳酸钾(0.035g)和碘代甲烷(0.015ml)加入到经搅拌的实施例139(0.115g)的丙酮(1ml)溶液中并在22℃下连续搅拌72小时，然后加入另一部分碘代甲烷(0.003ml)。再搅拌24小时后，加入更多量的碘代甲烷(0.003ml)和碳酸钾(0.007g)并将该混合物再搅拌48小时。将该混合物以两个相等的部分上样到两个离子交换柱(2g，Isolute SCX，用甲醇预调节)中。用甲醇(3个柱容量)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱，在真空下从第一个基本流分中蒸发出各洗脱液，得到标题化合物为浅黄色树胶状物(0.038g)。
LC-MS(系统A)Rt2.73分钟，质谱m/z500[MH+]。
实施例152-157
实施例158N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-基)乙酰胺与甲酸的化合物(1∶1)在22℃、氮气氛下，将N，N’-羰基二咪唑(15mg)加入到经搅拌的中间体34(20mg)的溶液中并将该混合物在22℃下搅拌1小时。加入中间体9(26mg)并将该混合物在22℃下搅拌24小时。将该混合物直接上样到磺酸离子交换柱(Isolute SCX，2g)上并用甲醇、随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。蒸发氨的甲醇溶液部分得到树胶状物(50mg)，将该树胶状物经在硅胶上固相萃取(1gVarian Bondelut柱体)进一步纯化，用氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇洗脱，得到树胶状物(38mg)。将该树胶状物分配在二氯甲烷和水之间并将有机层用聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂(Argonaut，95mg，1.6mmol/g)处理。摇动4小时后将该树脂滤出并蒸发滤液，得到树胶状物(29mg)，将该树胶状物在硅胶上经层析进一步纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨100∶0∶0-95∶5∶0.5洗脱，随后通过质量定向制备HPLC，得到标题化合物(7.6mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.48分钟，质谱m/z475[MH+]。
实施例159-161
实施例1622-[3-(氨基磺酰基)苯基]-N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺向经搅拌的中间体40(0.021g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.015g)、N，N-二异丙基乙胺(0.028ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.025g)，随后加入中间体9(0.023g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将该混合物在22℃下搅拌4小时。将该混合物上样到离子交换柱(Isolute SCX，2g，预先用甲醇调节)。用甲醇(3个柱容量)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱，在真空下将第一个基本流分蒸发得到残余物，将该残余物重溶于二氯甲烷中并上样到硅胶柱(2g，Varian Bond Elut，用二氯甲烷预调节)上。用二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇(各为1个柱容量)洗脱并在真空下蒸发含有产物的部分，得到标题化合物为黄色树胶状物(0.026g)。
LC-MS(系统A)Rt2.38分钟，质谱m/z472[MH+]。
在Chiralcel OD-H柱上的手性分析HPLC，在230nm检测，洗脱剂25％EtOH/正庚烷，Rt12.4分钟。
实施例162A-213
LC-MS(系统A)Rt2.14分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例92-134
实施例214N-({(2S)-4-[3-(4-氯苯基)丙基]吗啉-2-基}甲基)-2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酰胺用三乙酰氧基硼氢化钠(0.080g)处理中间体28(0.04g)、3-(4-氯苯基)丙醛(0.026g)和乙酸(0.02ml)在二氯甲烷(4ml)中的混合物。将该混合物在20℃下搅拌72小时。将该混合物分配在氯仿(6ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)之间。分离各相，将有机相上样到离子交换柱(Isolute SCX，2g，预先用甲醇洗涤)。用甲醇(10ml)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(10ml)洗脱SCX柱，在真空下将合适的部分浓缩，得到标题化合物为无色树胶状物(0.055g)。
LC-MS(系统A)Rt2.65分钟，质谱m/z486[MH+]。
实施例215-219
实施例220N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-[5-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙酰胺将中间体38(0.024g)、中间体9(0.025g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1滴)的混合物在600W微波炉中以满功率辐射4分钟。将该反应混合物溶解于甲醇中并且上样到离子交换柱(Isolute SCX，2g，预先用甲醇调节)。用甲醇(3个柱容量)、随后用10％0.088氨的甲醇溶液(2个柱容量)洗脱，在真空下将第一个基本流分蒸发得到粗品产物。在硅胶(8克柱)上经Biotage快速柱层析纯化，100∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.088氨洗脱，得到标题化合物为白色固体(0.025g)。LC-MS(系统A)Rt2.85分钟，质谱m/z479，481[MH+]。
实施例221-224
实施例225N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}戊酰胺用戊酰氯(0.018ml)处理含有聚乙烯基吡啶(0.1g)悬浮体的中间体9(0.028g)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后将该混合物于20℃振摇16小时。加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯清除剂树脂(Argonaut Technologies，4.46mmol/g；0.067g)并且将该混合物于20℃振摇2小时。过滤该混合物并且将滤液直接上样到硅胶柱(1g Varian Bond Elut)上。用氯仿、乙醚和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.0225g)。
LC-MS(系统A)Rt2.43分钟，质谱m/z359[MH+]。
实施例226-238
实施例239N-{[(2S)-4-[3，4-二氯苯甲酰基]吗啉-2-基]甲基}-2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噁唑-4-基]乙酰胺于20℃下，将中间体12(0.015g)、1-羟基苯并三唑(0.0097g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.012g)和N，N-二异丙基乙胺(0.027ml)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物搅拌10分钟。用中间体31(0.023g)处理该混合物并且于20℃搅拌96小时。顺序将该混合物上样到磺酸离子交换柱(SCX，1g，预先用甲醇洗涤)和IsoluteR氨基丙基固相提取柱(1g)上，用甲醇(5ml)洗脱这两个柱。在真空下除去溶剂，得到标题化合物为黄色树胶状物(0.032g)。
LC-MS(系统A)Rt3.3分钟，质谱m/z506[MH+]。
实施例2404-[3-({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯以与实施例44类似的方式，由3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸制备实施例240。
LC-MS(系统A)Rt2.89分钟，质谱m/z514[MH+]。
生物学数据在CCR-3结合和/或嗜酸性粒细胞趋化性测定(测定(a)和(b))中测试所述实施例化合物，得出以下结果
还在CCR-3结合测定(测定(a))中测定了实施例1、4、9、11、15-16、18、20-21、23-24、26、28-30、33-34、36、40、43、47-48、50-52、56-161和163-240的化合物并且得到的pIC50值大于5.0。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非本文另外要求，措词“包含”和类似的说法“包括”和“含有”可以理解为意味着包括一个指定的整数或者步骤或者一组整数但是不排除任何其它的整数或者步骤或者一组整数或者步骤。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其盐和溶剂合物 其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；R2代表氢或C1-6烷基；X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1-4烷基或者Re和Rf可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；R3和R4独立代表氢或C1-4烷基；Z代表一个键、CO、SO2、CR9R6(CH2)n、(CH2)nCR9R6、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO、COCHR6(CH2)n或SO2CHR6(CH2)n；R5代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基-或式-Y2-J1的基团；R6代表氢、C1-4烷基、CONR7R8或COOC1-6烷基；a和b代表1或2，从而a+b代表2或3；n代表0-4的整数；J1和J2独立代表式(K)的部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上；R7、R8、R9、R10、R13、R14和R15独立代表氢或C1-6烷基；R11和R12独立代表氢或C1-6烷基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；M代表稠合到单环芳基或单环杂芳基上的C3-8环烷基或C3-8环烯基；W代表饱和或不饱和、5-7元含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳族环，任选被一个或更多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；t代表0或1；Y1、Y2和Y3独立代表一个键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或者Rc和Rd可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；Z代表一个键、CO、CR9R6(CH2)n、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、氮、NR13或硫，X2代表CH2、氧、氮、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X2代表氧、氮、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。
4.权利要求1-3中任何一项的式(I)化合物，其中R1代表芳基-Y1-。
5.权利要求4的式(I)化合物，其中R1代表任选取代的苯基-Y1-，其中苯基可以任选被取代。
6.权利要求1-5中任何一项的式(I)化合物，其中-Y1-代表-CH2-。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中X代表亚甲基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中a和b都代表1。
9.权利要求1或权利要求3的式(I)化合物，其中Z代表一个键、CO、CHR6(CH2)n、CHR6(CH2)nO或CHR6(CH2)nCO。
10.权利要求9的式(I)化合物，其中Z代表CH2。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中R6代表任选被一个或多个卤原子取代的苯基。
12.权利要求11的式(I)化合物，其中R6代表3，4-二氯苯基。
13.权利要求1-12中任何一项的式(I)化合物，该化合物为实施例1-240中所述化合物或其中任何一种化合物的盐或溶剂合物。
14.权利要求13的式(I)化合物，该化合物为2-[3-(氨基磺酰基)苯基]-N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}乙酰胺或其盐。
15.一种药用组合物，该组合物含有与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体相混合的权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.用作药物的权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
18.一种治疗或者预防炎性疾病例如哮喘的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1-14中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.一种制备权利要求1-14中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括(a)用式R1COOH的化合物或其活化的衍生物将式(II)的化合物酰化， 其中R2、R3、R4、R5、X、Z、a和b如权利要求1所定义，其中R1如权利要求1所定义；或(b)使式(III)化合物与式L1-Z-R5的化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4、X、a和b如权利要求1所定义，其中Z和R5如权利要求1所定义并且L1代表合适的离去基团；或(c)将被保护的式(I)化合物脱保护；或(d)互变为其它的式(I)化合物。
20.一种制备权利要求1-14中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括(e)形成式(I)的化合物，其中R1代表杂芳基-Y1、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-或杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-，其中所述Y1基团通过杂环氮原子连接到杂芳基上，并且R2代表氢，本步骤包括使式(IV)的化合物或其被保护的衍生物与杂环化合物反应，随后除去固相树脂结合的保护基团， 其中R3、R4、R5、X、Y1、Z、a和b如权利要求1所定义，L2代表合适的离去基团例如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团，所述杂环化合物由上述R1基团杂芳基、芳基-(O)t-杂芳基或杂芳基-(O)t-杂芳基所限定，其中所述杂芳基含有至少一个NH原子；或(f)形成式(I)的化合物，其中Z代表CR9R6(CH2)n，R9代表氢，本步骤包括使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R6CO(CH2)nR5化合物反应，随后将得到的亚胺还原；或(g)通过使式(III)的化合物或其被保护的衍生物与式R5COOH的化合物或其活化的衍生物反应，形成式(I)的化合物，其中Z代表CO。
21.一种式(II)的化合物或其被保护的衍生物或其盐或其溶剂合物， 其中R2、R3、R4、R5、X、Z、a和b如权利要求1所定义。
22.一种式(III)的化合物或其被保护的衍生物或其盐或其溶剂合物， 其中R1、R2、R3、R4、X、a和b如权利要求1所定义。
23.一种式(IV)的化合物或其盐或溶剂合物， 其中R3、R4、R5、X、Y1、Z、a和b如权利要求1所定义，L2代表合适的离去基团例如卤原子如溴，P1代表固相树脂结合的保护基团。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，制备它们的方法，含有它们的制剂以及它们在治疗炎性疾病中的用途，其中R
文档编号A61K31/5377GK1678594SQ01819636
公开日2005年10月5日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者R·A·安克利夫, C·M·库克, C·D·埃尔德雷, P·M·戈雷, L·A·哈里森, S·T·霍奇森, D·B·朱德, S·E·凯林, X·Q·莱维尔, G·M·罗伯森, S·斯万森 申请人:葛兰素集团有限公司
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