O-取代6-甲基曲马多衍生物的制作方法
专利名称：O-取代6-甲基曲马多衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及O-取代6-甲基曲马多衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物以及O-取代6-甲基曲马多用于生产治疗疼痛药物的用途。
治疗慢性和非慢性疼痛病症在医学上非常重要。因此普遍需要高效治疗疼痛。迫切需要患者指定性目标治疗慢性或非慢性疼痛病症，一般理解为包括成功满意地治疗患者某部位的疼痛，最近应用镇痛领域和有关伤害的基础研究中的大量科学研究记录了这种需要。
常规的阿片样物质(例如吗啡)在治疗剧烈疼痛到极端疼痛方面有很好的效果。但是它们的应用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、呕吐、镇静作用、便秘以及形成耐药性。另外，在治疗神经性或伴随性疼痛、尤其是肿瘤患者方面疗效较差。
基于此，本发明目的是相应地提供新的有效止痛物质，它适合治疗疼痛，尤其适合治疗急性疼痛，但也适合治疗慢性以及神经性疼痛。
本发明相应地提供通式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物 其中
R选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-环烷基、C4-6-环烷基或苯硫基(thiophenyl)；任选为其消旋体、纯立体异构体形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)，或者任意混合比例的立体异构体的混合物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物；制备形式、其酸或碱形式或者其盐的形式，尤其是生理相容性盐形式，或者为其溶剂化物形式，尤其是水合物。
根据本发明的物质具有显著止痛作用。
本发明中烷基基团和环烷基基团理解为可以是未取代、单取代或多取代的饱和、不饱和(但不是芳族基团)、直链、支链以及环状的烃基。就此而言，C1-2-烷基是指C1-或C2-烷基，C1-3烷基是指C1-、C2-或C3-烷基，C1-4烷基是指C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基，此外，C3-4-环烷基是指C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基是指C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基是指C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3- 7-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基是指C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基是指C4-、C5-、或C6-环烷基，C4-7-环烷基是指C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基是指C5-或C6-环烷基，C5-7-环烷基是指C5-、C6-或C7-环烷基。只要环烷基不形成芳族体系，术语环烷基也包括单不饱和或多不饱和(优选单不饱和)的环烷基。烷基或环烷基基团优选甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，但是也可以为CHF2、CF3、CH2OCH3或CH2OH。
除非另有特别定义，本发明中关于烷基和环烷基的术语“取代(的)”是指至少一个(也任选几个)氢原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，在多取代情况下，术语“多取代(的)”以及“取代(的)”是指由相同或不同取代基在不同或相同碳原子上多取代，例如CF3为在相同碳原子上的三取代，或者-CH(OH)-CH＝CH＝CHCl2为在不同碳原子上的三取代。关于此取代基特别优选F、Cl以及OH。关于环烷基，氢原子还可以被OC1-3-烷基或C1-3烷基(各种单取代或多取代或者未取代)替代，特别是被甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3或乙氧基取代。
术语(CH2)3-6应理解为是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，术语(CH2)1- 4理解为指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
术语“芳基”应理解为是指包含至少一个芳族环的环系，但是其中的一个环没有杂原子。实例有苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或茚满基，特别是9H-芴基或蒽基，它们可以未被取代、单取代或多取代。
术语“杂芳基”应理解为是指具有至少一个不饱和环的杂环环系，所述不饱和环可以包含一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，环系也可以为单取代或多取代基团。可以列举的杂芳基实例包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二氧六环、咔唑、吲哚以及喹唑啉。
除非另有特别说明，关于芳基和杂芳基的术语“取代(的)”是指芳基或杂芳基被OH、F、Cl、Br、I、NH2、SH、CF3、CH2F、CHF2、CN、NO2、C1-6-烷基(饱和)、C1-6-烷氧基或C2-6-亚烷基取代。
术语盐应理解为是指根据本发明的活性成分的任何形式，其中活性成分采用离子形式或带电荷并且与平衡离子(阳离子或阴离子)偶合，以溶液存在。此术语还理解为包括活性成分与其它分子及离子的复合物，尤其是通过离子相互作用复合的复合物。此术语应该理解为尤其是指生理上相容阳离子盐或碱盐以及生理上相容的阴离子盐或者酸盐。
本发明中，术语生理相容性阳离子盐或碱盐应理解为是指至少一种本发明化合物(通常为(去质子)酸)作为阴离子与至少一种阳离子、优选无机阳离子的盐，所述无机阳离子为生理相容性无机阳离子，尤其当用于人和/或哺乳动物时。特别优选碱金属和碱土金属的盐，但也包括NH4+盐，尤其是一或二钠盐、一或二钾盐、镁盐或钙盐。
本发明中，术语生理相容性阴离子盐或酸盐应理解为是指至少一种本发明化合物(通常质子化例如氮原子质子化)作为阳离子与至少一种阴离子的盐，所述阴离子为生理相容性阴离子，尤其是当用于人和/或哺乳动物时。本发明中该术语尤其理解为与生理相容性酸形成的盐，即各活性组分与生理相容性无机酸或有机酸的盐，尤其是用于人和/或哺乳动物时。特定酸的生理相容性盐的实例为以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬门氨酸。尤其优选盐酸盐。
本发明的一个优选实施方案中，根据本发明式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物中
R选自H；饱和或不饱和、直链、未取代或单取代的(优选-OCH3取代的)C1-3-烷基；饱和并且未取代的-CH3-C4-6-环烷基或者C4-6-环烷基；未取代的苯硫基；R优选选自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；环丁基、环戊基、-CH3-环丁基或苯硫基，均为非取代基团；R特别优选H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；环丁基、环戊基或CH3-环丁基，均为非取代基团。
本发明进一步优选的实施方案中，根据本发明式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物中，R为H。
本发明的另一实施方案中，根据本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物选自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基环己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇5 1-(3-环戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基环己醇7 1-(3-环丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇8 1-(3-环丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基环己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]环己醇；并且所述衍生物优选2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；所述衍生物特别优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；它们任选为其消旋体、纯立体异构体形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)、或者任意混合比例的立体异构体的混合物形式(尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物)；典型形式、其酸或碱形式或者其盐的形式(尤其是生理相容性盐)、或者其溶剂化物形式，尤其是水合物，又特别是盐酸盐、二盐酸盐或钠盐。
本发明的另一优选实施方案中，根据本发明式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物为根据下式Ia的立体异构体形式 本发明的另一优选实施方案中，根据本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物选自所述(RS，RS，RS)消旋体、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体或者选自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋体，优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体、尤其是(-)-(S，S，S)对映异构体，或者所述衍生物选自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；优选为游离碱形式；或为盐形式，优选生理相容性盐，特别是盐酸盐；或为溶剂化物形式，特别是水合物。
本发明物质是毒物学上无害的，是指它们在药物中适合用作药用活性成分。因此本发明还提供药物，该药物包含至少一种根据本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物以及任选适当的添加剂和/或助剂物质和/或任选其它活性成分。
本发明药物除了包含至少一种本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物外，还任选适当的添加剂和/或助剂物质，即还含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并且所述药物可以以下形式使用注射溶液剂、滴剂或汁剂形式的液体药物剂型，或者为颗粒剂、片剂、小丸剂、贴剂、胶囊剂、膏剂或气雾剂形式的半固体药物剂型。助剂物质等的选择及其使用量取决于药物给予的途径口服、经口给药、胃肠外、静脉内、腹腔内、皮内、肌内、鼻内、口腔内、直肠或局部给药(例如给药至皮肤、粘膜或眼)。片剂、糖包衣丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁剂和糖浆剂形式的制剂适合口服给药，而溶液剂、混悬剂、易于复水的干燥制剂以及喷雾剂适合胃肠外、局部以及吸入给药。本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物的贮库制剂、溶解制剂或膏剂(任选加入促进皮肤穿透的试剂)为适合经皮给药的制剂。可以提供适合口服或经皮给药的制剂形式用于延迟释放本发明O-取代6-甲基曲马多衍生物。原则上，本领域熟练技术人员已知的其它活性成分可以加入本发明药物中。
给予患者的活性成分用量根据患者的体重、使用类型、所应用的适应症以及病症的严重程度而不同。使用至少一种本发明O-取代6-甲基曲马多衍生物，剂量通常为0.005～1000mg/kg、优选0.05～5mg/kg。
此外，本发明提供本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，尤其是神经性、慢性或急性疼痛；或治疗偏头痛、痛觉过敏以及异常性疼痛，尤其是热觉性痛觉过敏、机械性痛觉过敏以及异常性疼痛和寒冷引发的异常疼痛，或者炎症性疼痛或术后疼痛。
本发明还提供治疗需要治疗医学上相应症状的病人或非人类哺乳动物的方法，所述方法给予治疗有效量的本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物或本发明的药物。本发明尤其涉及治疗疼痛的合适方法，特别是神经性、慢性或急性疼痛，包括偏头痛、痛觉过敏以及异常性疼痛，尤其是热觉性痛觉过敏、机械性痛觉过敏以及异常疼痛和寒冷引发的异常疼痛，或者用于治疗炎症性疼痛或术后疼痛。
本发明还提供制备本发明O-取代6-甲基反苯环醇衍生物的方法，具体在以下说明书以及实施例中介绍。本发明还相应提供制备本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮与式III的有机金属化合物反应生成式I化合物 其中Z为Li，R同上述式I中的定义。本发明化合物的通用制备方法文献介绍的反应(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformation，第二版，Wiley，New York 1999以及其中引用的文献)以及本身已知的试验方法用于本合成。
通式I的O-衍生6-甲基曲马多化合物通过以下方法制备，该方法的特征在于2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮II与式III的有机金属化合物反应形成式I化合物， 其中当化合物中R不为氢时，Z为MgCl、MgBr、MgI或Li，而当R为氢时，Z为Li，R同上述式I中的定义。
或者，本发明式I化合物可以如下获得使3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚(IV)与式V的卤素化合物反应，其中X为氯或溴，使用的方法为本身已知的方法，应用碱(例如叔丁酸钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠)在溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中反应，温度优选0℃到溶剂回流温度之间。反应也可以用氢氧化钾或氢氧化钠在溶剂(例如甲醇或乙醇)中完成。 式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚也可以用本身已知的方法获得使2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇(用式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮与3-溴代苯甲醚和镁通过Grignard反应获得)与选择性醚裂解剂(例如二异丁基氢化铝、三氯化硼、三溴化硼或甲硫氨酸)反应。
与二异丁基氢化铝的反应优选在芳族烃(例如甲苯)中、温度在60-130℃间完成(Synthesis 1975，617；DBP 2409990，2409991以及Chem.Abstr.84，59862(1974))。
此外，式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚可以由1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇的还原性脱苄基作用获得。所述脱苄基作用在载体(例如活性碳)上吸收的催化剂铂或钯存在下、在氢气氛下于溶剂(例如乙酸或C1-4-烷基醇)中，在1-100巴压力、温度20-100℃下进行。
二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮II与式III Grignard化合物(其中Z为MgCl、MgBr或MgI)的反应、或与式III有机锂化合物的反应可以在脂肪族醚(例如乙醚和/或四氢呋喃)中、温度在-70-+60℃间进行。式III(其中Z为Cl、Br或I)的有机锂化合物可以通过与例如正丁基锂/己烷溶液反应的卤素-锂交换反应获得。
二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮II可以用文献已知的方法制备(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie E21b，1995，pp.1925-1929；M.Trmontini，L Angiolini，Mannich Bases，Chemistry and Uses，CRS Press，1994以及其中引用的文献)。
例如，式II的二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮可以用2-二甲基环己酮与二甲基胺盐酸盐以及甲醛在冰醋酸、水中或C1-4-烷基醇中反应，或者与二甲基铵二氯甲烷的乙腈溶液在乙酰氯催化作用下反应(Synthesis 1973，703；Tietze，Eicher，Reaktionene und Synthesen imOrganisch Chemischen Praktikum，Thieme Verlag，Stuttgart，1991，p.189)。
氨基甲基化反应形成的二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮的非对映异构体可以通过以下方法获得纯非对映异构体形式用柱色谱法分离或用有机溶剂(例如2-丁酮或丙酮)部分结晶其盐酸盐。分离还可通过手性柱和/或手性试剂，优选酒石酸或取代的酒石酸。生成盐式I化合物可以用生理相容性酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬门氨酸)通过本身已知的方法转化为其盐。盐的形成优选在溶剂(例如乙醚、二异丙醚、乙酸的烷基酯、丙酮和/或2-丁酮、或水)中进行。对于盐酸盐的制备，更适合在三甲基氯硅烷的水溶液中进行。
通过实施例在下文更详细地介绍本发明，但不是对本发明的任何附加限制。
使用的化学品及溶剂从通常的供应商购得(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或合成获得。
利用ESI质谱和/或HPLC和/或NMR谱进行分析。
以下实施例的化合物根据上述通用制备方法获得。
实施例列表
实施例26按照流程1制备(-)-(1S，2S，6S)-3-(二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐
实施例27按照流程2制备(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐
实施例28按照以下流程制备(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐 第一阶段(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮盐酸盐反应式 反应物363ml＝335.4g＝3.Omol 2-甲基环己酮108g＝3.60mol多聚甲醛(1.2当量)245g＝3.00mol二甲基胺盐酸盐(1当量)1.1ml浓硫酸500ml正丙醇方法将2-甲基环己酮、二甲基胺盐酸盐和多聚甲醛悬浮于500ml正丙醇，加入1.0ml浓硫酸。然后将反应混合物回流加热2小时。大约30分钟后，形成澄清溶液(用薄层色谱法检测反应物；溶剂乙酸乙酯/甲醇＝1∶1，样品制备20μl反应混合物+980μl乙醇，每次使用1μl)。但是应当注意的是在以内部温度约80℃加热时，观测到放热反应。
用旋转蒸馏器蒸馏除去溶剂(60℃浴温，100-40托)。
将残余物溶于1500ml丙酮，加入75ml水。将悬浮液在60℃搅拌1小时，在室温静置过夜。抽滤残余物，然后用丙酮(100ml两次)洗涤。真空干燥后，分离出231g Mannich盐酸盐。
产量231g(理论量的37％)生成主要产物(2RS)-2-二甲基氢基甲基-2-甲基环己酮盐酸盐。没有生成含轴向甲基基团的非对映异构体6-甲基化合物。此外，母液包含少量双-Mannich缩合产物。 表征性状白色结晶物质，没有可见杂质物理性质熔点164-165℃研究方法a)GCAC/GC，报告编号IL 3121-IL 3122CP 9000 dual system信道O25m Fs.SE 54-CB-1νdlt＝250℃恒温νinj＝230℃νoven＝130℃载体氦100Kpa量程2样品使用量1μl有机相；样品制备20mg物质+2滴5N NaOH+200μl乙酸乙酯b)TLC浓度区间(Merck)溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1检测碘室，UV灯纯度TLC一个主斑点，＞99％GC＞98％鉴定1H-NMR、13C-NMR一致第二阶段(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐反应式 反应物17.3g＝100mmol 3-溴苯酚125ml 1.60摩尔正丁基锂己烷溶液＝200mmol16.9g＝100mol(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮(阶段1的碱)方法将17.3g(＝100mmol)3-溴苯酚溶于80ml无水四氢呋喃，冷却至-20℃。加入125ml(200mmol)1.6克分子的正丁基锂的己烷溶液。将反应混合物在-25℃搅拌2小时。然后在-25℃滴加溶于50ml无水四氢呋喃的16.9g(100mmol)(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮(阶段1的碱)。将反应混合物在2.5小时内加热至室温。
随后反应混合物在冰浴中冷却同时滴加100ml 5％盐酸，以使内部温度不超过15℃。分出各相后，水相用50ml乙醚萃取三次。水相用浓氢氧化钠碱化，用乙醚再萃取以便将正丁基加成产物和未反应的Mannich碱分离。用盐酸小心地中和后，再酸化水相，为了分离出所述苯酚然后用碳酸钠碱化，接着用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂后，将残余物(25g)溶于250ml丙酮，加入浓盐酸。在4-5℃结晶出12.48g盐酸盐。
产量12.48g(理论量的44％)表征性状白色结晶物质，没有可见杂质物理性质熔点℃研究方法TLCHPTLC用浓度区间(Merck)溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1检测碘室，UV灯(254nm)纯度TLC一个主要斑点，＞99％鉴定1H-NMR、13C-NMR一致第三阶段拆分消旋体(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐消旋体(-)-对映异构体(+)-对映异构体反应式
方法a)用(+)-二-O，O’-对甲苯酰基酒石酸沉淀反应物 24.7g＝100mmol(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚(阶段2的外消旋碱)35.8g＝100mmol(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸用二氯甲烷/浓碳酸钠溶液从(1RS，2S，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐(阶段2)释放出碱。干燥溶液后，真空蒸去二氯甲烷。将24.7的消旋体溶于20ml 2-丁酮，在搅拌下加入35.8g(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸的400ml 2-丁酮溶液。加入晶种后，开始出现酒石酸盐的结晶。反应混合物在室温下静置过夜。抽滤结晶的浆状物，用预冷却的2-丁酮(2×50ml)洗涤。真空干燥后获得25.4g酒石酸盐。从母液蒸馏除去溶剂获得37g浆状残余物。
产量25.4g二苯甲酰基酒石酸盐37.0g母液的残余物b)释放所述碱并回收(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸将二苯甲酰基酒石酸盐(25g)溶于100ml水，加入5ml浓盐酸。为了除去(+)-二0，0’-对苯甲酰基酒石酸，水相用乙醚(2×50ml)萃取。为释放碱，加入35ml浓碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂后，获得9.8g碱，对映体过量＞98％(HPLC)。
为了从母液释放出所述碱，将母液溶于150ml水，加入8ml浓盐酸。类似地，为了除去(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸，水相用乙醚(2×50ml)萃取，然后用57ml浓碳酸钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取获得14.5g碱。
用硫酸钠干燥合并的乙醚相。蒸馏除去溶剂并真空干燥(50℃浴温，10-20托)后，回收得到35g(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸。
产量9.8g酒石酸盐碱(ee＞98％)77g母液碱(ee＝66％)
35g回收的(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸表征性状白色结晶物质，没有可见杂质物理性质熔点237-239℃[α]DRT＝-36.4°(c＝1.01；甲醇)研究方法a)HPLC；手性OD(用250×4.6mm预备柱)，LKB泵溶剂己烷∶异丙醇∶二乙胺＝990∶10∶1加入样品量20μl(含0.1％的洗提液)0.75ml/minUV 273nm，R.0.16b)TLCHPTLC浓度区间(Merck)溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1检测碘室UV灯纯度TLC一个主要斑点，＞99％HPLC＞99％光学纯度HPLCee＞99％(-)-对映异构体(+)-对映异构体＝99.750.25鉴定1H-NMR、13C-NMR、IR、UV一致药理学研究实施例29)小鼠扭体试验使用I.C.Hendershot、J.Forsaith(J.Pharmacol.Exptl.Ther.125，237(1959))改进的苯基苯醌诱发性扭体试验，在小鼠上研究本发明化合物的止痛效能。此试验用体重25～30g的雄性NMRI小鼠。口服本发明化合物30分钟后，各组小鼠(每种剂量10只小鼠)腹膜内注入0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制成溶液并储存于45℃的水浴中)0.3ml/小鼠。然后将小鼠分别置于观察笼。在给予苯基苯醌5-20分钟后用按钮计数器统计疼痛引起的伸展运动(扭体反应＝身体扭曲伴随后肢伸展)次数。与只给予苯基苯醌的平行试验小鼠相比，利用扭体反应剂量依赖性减少的回归分析(Martens EDV-Service，Ekental的评估程序)，计算出具有95％置信水平的ED50值(抑制扭体反应50％的有效剂量)。研究的所有本发明化合物具有优良的止痛作用。所得结果总结于下表中。
表对扭体反应的抑制作用
实施例30)小鼠甩尾试验的止痛研究根据D’Amour和Smith(J.Pharmaceutical.Exp.Ther.72，74(1941))开发的小鼠聚焦光束(甩尾)试验方法研究本发明化合物的止痛效能。此试验用体重20～24g的NMR小鼠。将小鼠分别置于特制的试验笼，小鼠尾巴基部接受电灯聚焦光束(tail-flick type 55/12/10.fl，Labtec，DrHess)。调节灯的亮度使非处理小鼠从开灯到突然缩回尾巴(疼痛反应时间)的时间为3-5秒。在给予小鼠本发明药物前，在5分钟内预测试两次，计算这些测试的平均值作为测试前平均值。静脉内给药后20、40以及60分钟进行所述疼痛测试。止痛作用根据下式计算疼痛反应时间的增量(％MPE)[(T1-T0)/(T2-T0)]×100上式中T0为使用所述物质前的反应时间，T1为使用所述物质后的反应时间，T2为最大暴露时间(12秒)。
为了确定药物的量效关系，本发明的各化合物应用3-5个对数递增剂量，在各种情况的递增剂量包括通过回归分析获得的阀剂量、最大效能剂量以及ED50值。静脉内给予所述物质20分钟后在最大效能时计算ED50值。
研究的所有本发明化合物具有优良的止痛作用。所得结果总结于下表中。
表甩尾试验
权利要求
1.通式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物， 其中R选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-环烷基、C4-6-环烷基或苯硫基(thiophenyl)；任选为其消旋体形式，纯立体异构体形式、尤其是对映异构体或非对映异构体，或者任意混合比例的立体异构体的混合物形式、尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物；为制备形式、其酸或碱形式或者其盐形式、尤其是生理相容性盐，或者为其溶剂化物形式、尤其是水合物形式。
2.权利要求1的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于R选自H；饱和或不饱和、直链、未取代或单取代、优选-OCH3取代的C1-3-烷基；饱和并且未取代的-CH3-C4-6-环烷基或者C4-6-环烷基；未取代的苯硫基；R优选选自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；环丁基、环戊基、-CH3-环丁基或苯硫基，均为未取代的取代基；R特别优选H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；环丁基、环戊基或CH3-环丁基，均为未取代的取代基。
3.权利要求1或2的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于R为氢。
4.权利要求1-3任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于O-取代6-甲基曲马多衍生物选自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基环己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇5 1-(3-环戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基环己醇7 1-(3-环丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇8 1-(3-环丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基环己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]环己醇；优选自2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；特别优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；任选为其消旋体，纯立体异构体形式、尤其是对映异构体或非对映异构体，或者为任意混合比例的立体异构体混合物形式、尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物；为其典型形式、其酸或碱形式或者其盐形式、尤其是生理相容性盐，或者为其溶剂化物形式、尤其是水合物，又特别是盐酸盐、二盐酸盐或钠盐。
5.权利要求1-4任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲马多衍生物为式Ia的立体异构体形式
6.权利要求1-5任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲马多衍生物选自所述(RS，RS，RS)消旋体、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体，或者选自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋体，优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体、尤其是(-)-(S，S，S)对映异构体，或者所述衍生物选自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚，优选为游离碱形式；或为盐形式，优选生理相容性盐，特别是盐酸盐，或为溶剂化物形式，特别是水合物形式。
7.一种药物，所述药物包含至少一种权利要求1-6任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物以及任选适当的添加剂和/或助剂物质和/或任选其它活性成分。
8.权利要求1-6任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，尤其是神经性、慢性或急性疼痛；用于治疗偏头痛、痛觉过敏以及异常性疼痛，尤其是热觉性痛觉过敏、机械性痛觉过敏、机械性异常疼痛、寒冷诱发性异常疼痛，或者用于治疗炎症性疼痛或术后疼痛。
9.一种制备权利要求1-6任一项的O-取代6-甲基反苯环醇衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮与式III的有机金属化合物反应生成式I化合物， 其中Z为Li，R同上述式I中的定义。
全文摘要
本发明涉及O－取代6－甲基曲马多衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物以及O－取代6－甲基曲马多衍生物用于生产治疗疼痛药物的用途。
文档编号A61P25/22GK1478067SQ01819645
公开日2004年2月25日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者H·布斯奇曼恩, H 布斯奇曼恩, B·Y·科格尔, 科格尔, E·弗里德里奇斯, 锏吕锲嫠, D·考拉尔茨 申请人:格吕伦塔尔有限公司
技术领域：
本发明涉及O-取代6-甲基曲马多衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物以及O-取代6-甲基曲马多用于生产治疗疼痛药物的用途。
治疗慢性和非慢性疼痛病症在医学上非常重要。因此普遍需要高效治疗疼痛。迫切需要患者指定性目标治疗慢性或非慢性疼痛病症，一般理解为包括成功满意地治疗患者某部位的疼痛，最近应用镇痛领域和有关伤害的基础研究中的大量科学研究记录了这种需要。
常规的阿片样物质(例如吗啡)在治疗剧烈疼痛到极端疼痛方面有很好的效果。但是它们的应用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、呕吐、镇静作用、便秘以及形成耐药性。另外，在治疗神经性或伴随性疼痛、尤其是肿瘤患者方面疗效较差。
基于此，本发明目的是相应地提供新的有效止痛物质，它适合治疗疼痛，尤其适合治疗急性疼痛，但也适合治疗慢性以及神经性疼痛。
本发明相应地提供通式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物 其中
R选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-环烷基、C4-6-环烷基或苯硫基(thiophenyl)；任选为其消旋体、纯立体异构体形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)，或者任意混合比例的立体异构体的混合物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物；制备形式、其酸或碱形式或者其盐的形式，尤其是生理相容性盐形式，或者为其溶剂化物形式，尤其是水合物。
根据本发明的物质具有显著止痛作用。
本发明中烷基基团和环烷基基团理解为可以是未取代、单取代或多取代的饱和、不饱和(但不是芳族基团)、直链、支链以及环状的烃基。就此而言，C1-2-烷基是指C1-或C2-烷基，C1-3烷基是指C1-、C2-或C3-烷基，C1-4烷基是指C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18烷基是指C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基，此外，C3-4-环烷基是指C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基是指C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基是指C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3- 7-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基是指C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基是指C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基是指C4-、C5-、或C6-环烷基，C4-7-环烷基是指C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基是指C5-或C6-环烷基，C5-7-环烷基是指C5-、C6-或C7-环烷基。只要环烷基不形成芳族体系，术语环烷基也包括单不饱和或多不饱和(优选单不饱和)的环烷基。烷基或环烷基基团优选甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，但是也可以为CHF2、CF3、CH2OCH3或CH2OH。
除非另有特别定义，本发明中关于烷基和环烷基的术语“取代(的)”是指至少一个(也任选几个)氢原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，在多取代情况下，术语“多取代(的)”以及“取代(的)”是指由相同或不同取代基在不同或相同碳原子上多取代，例如CF3为在相同碳原子上的三取代，或者-CH(OH)-CH＝CH＝CHCl2为在不同碳原子上的三取代。关于此取代基特别优选F、Cl以及OH。关于环烷基，氢原子还可以被OC1-3-烷基或C1-3烷基(各种单取代或多取代或者未取代)替代，特别是被甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3或乙氧基取代。
术语(CH2)3-6应理解为是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，术语(CH2)1- 4理解为指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
术语“芳基”应理解为是指包含至少一个芳族环的环系，但是其中的一个环没有杂原子。实例有苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢萘基或茚满基，特别是9H-芴基或蒽基，它们可以未被取代、单取代或多取代。
术语“杂芳基”应理解为是指具有至少一个不饱和环的杂环环系，所述不饱和环可以包含一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，环系也可以为单取代或多取代基团。可以列举的杂芳基实例包括呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二氧六环、咔唑、吲哚以及喹唑啉。
除非另有特别说明，关于芳基和杂芳基的术语“取代(的)”是指芳基或杂芳基被OH、F、Cl、Br、I、NH2、SH、CF3、CH2F、CHF2、CN、NO2、C1-6-烷基(饱和)、C1-6-烷氧基或C2-6-亚烷基取代。
术语盐应理解为是指根据本发明的活性成分的任何形式，其中活性成分采用离子形式或带电荷并且与平衡离子(阳离子或阴离子)偶合，以溶液存在。此术语还理解为包括活性成分与其它分子及离子的复合物，尤其是通过离子相互作用复合的复合物。此术语应该理解为尤其是指生理上相容阳离子盐或碱盐以及生理上相容的阴离子盐或者酸盐。
本发明中，术语生理相容性阳离子盐或碱盐应理解为是指至少一种本发明化合物(通常为(去质子)酸)作为阴离子与至少一种阳离子、优选无机阳离子的盐，所述无机阳离子为生理相容性无机阳离子，尤其当用于人和/或哺乳动物时。特别优选碱金属和碱土金属的盐，但也包括NH4+盐，尤其是一或二钠盐、一或二钾盐、镁盐或钙盐。
本发明中，术语生理相容性阴离子盐或酸盐应理解为是指至少一种本发明化合物(通常质子化例如氮原子质子化)作为阳离子与至少一种阴离子的盐，所述阴离子为生理相容性阴离子，尤其是当用于人和/或哺乳动物时。本发明中该术语尤其理解为与生理相容性酸形成的盐，即各活性组分与生理相容性无机酸或有机酸的盐，尤其是用于人和/或哺乳动物时。特定酸的生理相容性盐的实例为以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬门氨酸。尤其优选盐酸盐。
本发明的一个优选实施方案中，根据本发明式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物中
R选自H；饱和或不饱和、直链、未取代或单取代的(优选-OCH3取代的)C1-3-烷基；饱和并且未取代的-CH3-C4-6-环烷基或者C4-6-环烷基；未取代的苯硫基；R优选选自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；环丁基、环戊基、-CH3-环丁基或苯硫基，均为非取代基团；R特别优选H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；环丁基、环戊基或CH3-环丁基，均为非取代基团。
本发明进一步优选的实施方案中，根据本发明式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物中，R为H。
本发明的另一实施方案中，根据本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物选自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基环己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇5 1-(3-环戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基环己醇7 1-(3-环丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇8 1-(3-环丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基环己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]环己醇；并且所述衍生物优选2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；所述衍生物特别优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；它们任选为其消旋体、纯立体异构体形式(尤其是对映异构体或非对映异构体)、或者任意混合比例的立体异构体的混合物形式(尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物)；典型形式、其酸或碱形式或者其盐的形式(尤其是生理相容性盐)、或者其溶剂化物形式，尤其是水合物，又特别是盐酸盐、二盐酸盐或钠盐。
本发明的另一优选实施方案中，根据本发明式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物为根据下式Ia的立体异构体形式 本发明的另一优选实施方案中，根据本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物选自所述(RS，RS，RS)消旋体、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体或者选自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋体，优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体、尤其是(-)-(S，S，S)对映异构体，或者所述衍生物选自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；优选为游离碱形式；或为盐形式，优选生理相容性盐，特别是盐酸盐；或为溶剂化物形式，特别是水合物。
本发明物质是毒物学上无害的，是指它们在药物中适合用作药用活性成分。因此本发明还提供药物，该药物包含至少一种根据本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物以及任选适当的添加剂和/或助剂物质和/或任选其它活性成分。
本发明药物除了包含至少一种本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物外，还任选适当的添加剂和/或助剂物质，即还含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，并且所述药物可以以下形式使用注射溶液剂、滴剂或汁剂形式的液体药物剂型，或者为颗粒剂、片剂、小丸剂、贴剂、胶囊剂、膏剂或气雾剂形式的半固体药物剂型。助剂物质等的选择及其使用量取决于药物给予的途径口服、经口给药、胃肠外、静脉内、腹腔内、皮内、肌内、鼻内、口腔内、直肠或局部给药(例如给药至皮肤、粘膜或眼)。片剂、糖包衣丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁剂和糖浆剂形式的制剂适合口服给药，而溶液剂、混悬剂、易于复水的干燥制剂以及喷雾剂适合胃肠外、局部以及吸入给药。本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物的贮库制剂、溶解制剂或膏剂(任选加入促进皮肤穿透的试剂)为适合经皮给药的制剂。可以提供适合口服或经皮给药的制剂形式用于延迟释放本发明O-取代6-甲基曲马多衍生物。原则上，本领域熟练技术人员已知的其它活性成分可以加入本发明药物中。
给予患者的活性成分用量根据患者的体重、使用类型、所应用的适应症以及病症的严重程度而不同。使用至少一种本发明O-取代6-甲基曲马多衍生物，剂量通常为0.005～1000mg/kg、优选0.05～5mg/kg。
此外，本发明提供本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，尤其是神经性、慢性或急性疼痛；或治疗偏头痛、痛觉过敏以及异常性疼痛，尤其是热觉性痛觉过敏、机械性痛觉过敏以及异常性疼痛和寒冷引发的异常疼痛，或者炎症性疼痛或术后疼痛。
本发明还提供治疗需要治疗医学上相应症状的病人或非人类哺乳动物的方法，所述方法给予治疗有效量的本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物或本发明的药物。本发明尤其涉及治疗疼痛的合适方法，特别是神经性、慢性或急性疼痛，包括偏头痛、痛觉过敏以及异常性疼痛，尤其是热觉性痛觉过敏、机械性痛觉过敏以及异常疼痛和寒冷引发的异常疼痛，或者用于治疗炎症性疼痛或术后疼痛。
本发明还提供制备本发明O-取代6-甲基反苯环醇衍生物的方法，具体在以下说明书以及实施例中介绍。本发明还相应提供制备本发明的O-取代6-甲基曲马多衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮与式III的有机金属化合物反应生成式I化合物 其中Z为Li，R同上述式I中的定义。本发明化合物的通用制备方法文献介绍的反应(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformation，第二版，Wiley，New York 1999以及其中引用的文献)以及本身已知的试验方法用于本合成。
通式I的O-衍生6-甲基曲马多化合物通过以下方法制备，该方法的特征在于2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮II与式III的有机金属化合物反应形成式I化合物， 其中当化合物中R不为氢时，Z为MgCl、MgBr、MgI或Li，而当R为氢时，Z为Li，R同上述式I中的定义。
或者，本发明式I化合物可以如下获得使3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚(IV)与式V的卤素化合物反应，其中X为氯或溴，使用的方法为本身已知的方法，应用碱(例如叔丁酸钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠)在溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中反应，温度优选0℃到溶剂回流温度之间。反应也可以用氢氧化钾或氢氧化钠在溶剂(例如甲醇或乙醇)中完成。 式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚也可以用本身已知的方法获得使2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇(用式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮与3-溴代苯甲醚和镁通过Grignard反应获得)与选择性醚裂解剂(例如二异丁基氢化铝、三氯化硼、三溴化硼或甲硫氨酸)反应。
与二异丁基氢化铝的反应优选在芳族烃(例如甲苯)中、温度在60-130℃间完成(Synthesis 1975，617；DBP 2409990，2409991以及Chem.Abstr.84，59862(1974))。
此外，式IV的3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚可以由1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基-环己醇的还原性脱苄基作用获得。所述脱苄基作用在载体(例如活性碳)上吸收的催化剂铂或钯存在下、在氢气氛下于溶剂(例如乙酸或C1-4-烷基醇)中，在1-100巴压力、温度20-100℃下进行。
二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮II与式III Grignard化合物(其中Z为MgCl、MgBr或MgI)的反应、或与式III有机锂化合物的反应可以在脂肪族醚(例如乙醚和/或四氢呋喃)中、温度在-70-+60℃间进行。式III(其中Z为Cl、Br或I)的有机锂化合物可以通过与例如正丁基锂/己烷溶液反应的卤素-锂交换反应获得。
二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮II可以用文献已知的方法制备(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie E21b，1995，pp.1925-1929；M.Trmontini，L Angiolini，Mannich Bases，Chemistry and Uses，CRS Press，1994以及其中引用的文献)。
例如，式II的二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮可以用2-二甲基环己酮与二甲基胺盐酸盐以及甲醛在冰醋酸、水中或C1-4-烷基醇中反应，或者与二甲基铵二氯甲烷的乙腈溶液在乙酰氯催化作用下反应(Synthesis 1973，703；Tietze，Eicher，Reaktionene und Synthesen imOrganisch Chemischen Praktikum，Thieme Verlag，Stuttgart，1991，p.189)。
氨基甲基化反应形成的二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮的非对映异构体可以通过以下方法获得纯非对映异构体形式用柱色谱法分离或用有机溶剂(例如2-丁酮或丙酮)部分结晶其盐酸盐。分离还可通过手性柱和/或手性试剂，优选酒石酸或取代的酒石酸。生成盐式I化合物可以用生理相容性酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬门氨酸)通过本身已知的方法转化为其盐。盐的形成优选在溶剂(例如乙醚、二异丙醚、乙酸的烷基酯、丙酮和/或2-丁酮、或水)中进行。对于盐酸盐的制备，更适合在三甲基氯硅烷的水溶液中进行。
通过实施例在下文更详细地介绍本发明，但不是对本发明的任何附加限制。
使用的化学品及溶剂从通常的供应商购得(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或合成获得。
利用ESI质谱和/或HPLC和/或NMR谱进行分析。
以下实施例的化合物根据上述通用制备方法获得。
实施例列表
实施例26按照流程1制备(-)-(1S，2S，6S)-3-(二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐
实施例27按照流程2制备(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐
实施例28按照以下流程制备(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐 第一阶段(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮盐酸盐反应式 反应物363ml＝335.4g＝3.Omol 2-甲基环己酮108g＝3.60mol多聚甲醛(1.2当量)245g＝3.00mol二甲基胺盐酸盐(1当量)1.1ml浓硫酸500ml正丙醇方法将2-甲基环己酮、二甲基胺盐酸盐和多聚甲醛悬浮于500ml正丙醇，加入1.0ml浓硫酸。然后将反应混合物回流加热2小时。大约30分钟后，形成澄清溶液(用薄层色谱法检测反应物；溶剂乙酸乙酯/甲醇＝1∶1，样品制备20μl反应混合物+980μl乙醇，每次使用1μl)。但是应当注意的是在以内部温度约80℃加热时，观测到放热反应。
用旋转蒸馏器蒸馏除去溶剂(60℃浴温，100-40托)。
将残余物溶于1500ml丙酮，加入75ml水。将悬浮液在60℃搅拌1小时，在室温静置过夜。抽滤残余物，然后用丙酮(100ml两次)洗涤。真空干燥后，分离出231g Mannich盐酸盐。
产量231g(理论量的37％)生成主要产物(2RS)-2-二甲基氢基甲基-2-甲基环己酮盐酸盐。没有生成含轴向甲基基团的非对映异构体6-甲基化合物。此外，母液包含少量双-Mannich缩合产物。 表征性状白色结晶物质，没有可见杂质物理性质熔点164-165℃研究方法a)GCAC/GC，报告编号IL 3121-IL 3122CP 9000 dual system信道O25m Fs.SE 54-CB-1νdlt＝250℃恒温νinj＝230℃νoven＝130℃载体氦100Kpa量程2样品使用量1μl有机相；样品制备20mg物质+2滴5N NaOH+200μl乙酸乙酯b)TLC浓度区间(Merck)溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1检测碘室，UV灯纯度TLC一个主斑点，＞99％GC＞98％鉴定1H-NMR、13C-NMR一致第二阶段(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐反应式 反应物17.3g＝100mmol 3-溴苯酚125ml 1.60摩尔正丁基锂己烷溶液＝200mmol16.9g＝100mol(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮(阶段1的碱)方法将17.3g(＝100mmol)3-溴苯酚溶于80ml无水四氢呋喃，冷却至-20℃。加入125ml(200mmol)1.6克分子的正丁基锂的己烷溶液。将反应混合物在-25℃搅拌2小时。然后在-25℃滴加溶于50ml无水四氢呋喃的16.9g(100mmol)(2RS，6RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮(阶段1的碱)。将反应混合物在2.5小时内加热至室温。
随后反应混合物在冰浴中冷却同时滴加100ml 5％盐酸，以使内部温度不超过15℃。分出各相后，水相用50ml乙醚萃取三次。水相用浓氢氧化钠碱化，用乙醚再萃取以便将正丁基加成产物和未反应的Mannich碱分离。用盐酸小心地中和后，再酸化水相，为了分离出所述苯酚然后用碳酸钠碱化，接着用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂后，将残余物(25g)溶于250ml丙酮，加入浓盐酸。在4-5℃结晶出12.48g盐酸盐。
产量12.48g(理论量的44％)表征性状白色结晶物质，没有可见杂质物理性质熔点℃研究方法TLCHPTLC用浓度区间(Merck)溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1检测碘室，UV灯(254nm)纯度TLC一个主要斑点，＞99％鉴定1H-NMR、13C-NMR一致第三阶段拆分消旋体(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐消旋体(-)-对映异构体(+)-对映异构体反应式
方法a)用(+)-二-O，O’-对甲苯酰基酒石酸沉淀反应物 24.7g＝100mmol(1RS，2RS，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚(阶段2的外消旋碱)35.8g＝100mmol(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸用二氯甲烷/浓碳酸钠溶液从(1RS，2S，6RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚盐酸盐(阶段2)释放出碱。干燥溶液后，真空蒸去二氯甲烷。将24.7的消旋体溶于20ml 2-丁酮，在搅拌下加入35.8g(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸的400ml 2-丁酮溶液。加入晶种后，开始出现酒石酸盐的结晶。反应混合物在室温下静置过夜。抽滤结晶的浆状物，用预冷却的2-丁酮(2×50ml)洗涤。真空干燥后获得25.4g酒石酸盐。从母液蒸馏除去溶剂获得37g浆状残余物。
产量25.4g二苯甲酰基酒石酸盐37.0g母液的残余物b)释放所述碱并回收(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸将二苯甲酰基酒石酸盐(25g)溶于100ml水，加入5ml浓盐酸。为了除去(+)-二0，0’-对苯甲酰基酒石酸，水相用乙醚(2×50ml)萃取。为释放碱，加入35ml浓碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂后，获得9.8g碱，对映体过量＞98％(HPLC)。
为了从母液释放出所述碱，将母液溶于150ml水，加入8ml浓盐酸。类似地，为了除去(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸，水相用乙醚(2×50ml)萃取，然后用57ml浓碳酸钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取获得14.5g碱。
用硫酸钠干燥合并的乙醚相。蒸馏除去溶剂并真空干燥(50℃浴温，10-20托)后，回收得到35g(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸。
产量9.8g酒石酸盐碱(ee＞98％)77g母液碱(ee＝66％)
35g回收的(+)-二-O，O’-对苯甲酰基酒石酸表征性状白色结晶物质，没有可见杂质物理性质熔点237-239℃[α]DRT＝-36.4°(c＝1.01；甲醇)研究方法a)HPLC；手性OD(用250×4.6mm预备柱)，LKB泵溶剂己烷∶异丙醇∶二乙胺＝990∶10∶1加入样品量20μl(含0.1％的洗提液)0.75ml/minUV 273nm，R.0.16b)TLCHPTLC浓度区间(Merck)溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝10∶1∶1检测碘室UV灯纯度TLC一个主要斑点，＞99％HPLC＞99％光学纯度HPLCee＞99％(-)-对映异构体(+)-对映异构体＝99.750.25鉴定1H-NMR、13C-NMR、IR、UV一致药理学研究实施例29)小鼠扭体试验使用I.C.Hendershot、J.Forsaith(J.Pharmacol.Exptl.Ther.125，237(1959))改进的苯基苯醌诱发性扭体试验，在小鼠上研究本发明化合物的止痛效能。此试验用体重25～30g的雄性NMRI小鼠。口服本发明化合物30分钟后，各组小鼠(每种剂量10只小鼠)腹膜内注入0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制成溶液并储存于45℃的水浴中)0.3ml/小鼠。然后将小鼠分别置于观察笼。在给予苯基苯醌5-20分钟后用按钮计数器统计疼痛引起的伸展运动(扭体反应＝身体扭曲伴随后肢伸展)次数。与只给予苯基苯醌的平行试验小鼠相比，利用扭体反应剂量依赖性减少的回归分析(Martens EDV-Service，Ekental的评估程序)，计算出具有95％置信水平的ED50值(抑制扭体反应50％的有效剂量)。研究的所有本发明化合物具有优良的止痛作用。所得结果总结于下表中。
表对扭体反应的抑制作用
实施例30)小鼠甩尾试验的止痛研究根据D’Amour和Smith(J.Pharmaceutical.Exp.Ther.72，74(1941))开发的小鼠聚焦光束(甩尾)试验方法研究本发明化合物的止痛效能。此试验用体重20～24g的NMR小鼠。将小鼠分别置于特制的试验笼，小鼠尾巴基部接受电灯聚焦光束(tail-flick type 55/12/10.fl，Labtec，DrHess)。调节灯的亮度使非处理小鼠从开灯到突然缩回尾巴(疼痛反应时间)的时间为3-5秒。在给予小鼠本发明药物前，在5分钟内预测试两次，计算这些测试的平均值作为测试前平均值。静脉内给药后20、40以及60分钟进行所述疼痛测试。止痛作用根据下式计算疼痛反应时间的增量(％MPE)[(T1-T0)/(T2-T0)]×100上式中T0为使用所述物质前的反应时间，T1为使用所述物质后的反应时间，T2为最大暴露时间(12秒)。
为了确定药物的量效关系，本发明的各化合物应用3-5个对数递增剂量，在各种情况的递增剂量包括通过回归分析获得的阀剂量、最大效能剂量以及ED50值。静脉内给予所述物质20分钟后在最大效能时计算ED50值。
研究的所有本发明化合物具有优良的止痛作用。所得结果总结于下表中。
表甩尾试验
权利要求
1.通式I的O-取代6-甲基曲马多衍生物， 其中R选自H；饱和或不饱和、支链或直链、未取代或取代的C1-3-烷基；CH3-C4-6-环烷基、C4-6-环烷基或苯硫基(thiophenyl)；任选为其消旋体形式，纯立体异构体形式、尤其是对映异构体或非对映异构体，或者任意混合比例的立体异构体的混合物形式、尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物；为制备形式、其酸或碱形式或者其盐形式、尤其是生理相容性盐，或者为其溶剂化物形式、尤其是水合物形式。
2.权利要求1的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于R选自H；饱和或不饱和、直链、未取代或单取代、优选-OCH3取代的C1-3-烷基；饱和并且未取代的-CH3-C4-6-环烷基或者C4-6-环烷基；未取代的苯硫基；R优选选自H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-O-CH3、-C≡CH；环丁基、环戊基、-CH3-环丁基或苯硫基，均为未取代的取代基；R特别优选H、-CH3、-C2H5、-CH2-CH＝CH2、-C≡CH；环丁基、环戊基或CH3-环丁基，均为未取代的取代基。
3.权利要求1或2的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于R为氢。
4.权利要求1-3任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于O-取代6-甲基曲马多衍生物选自以下化合物1 2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇2 3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚3 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-6-甲基环己醇4 1-(3-烯丙氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇5 1-(3-环戊氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇6 2-二甲基氨基甲基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-6-甲基环己醇7 1-(3-环丁基甲氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇8 1-(3-环丁氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己醇9 2-二甲基氨基甲基-1-(3-乙炔氧基苯基)-6-甲基环己醇10 2-二甲基氨基甲基-6-甲基-1-[3-(苯硫-2-基氧基)-苯基]环己醇；优选自2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-6-甲基环己醇或3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；特别优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚；任选为其消旋体，纯立体异构体形式、尤其是对映异构体或非对映异构体，或者为任意混合比例的立体异构体混合物形式、尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物；为其典型形式、其酸或碱形式或者其盐形式、尤其是生理相容性盐，或者为其溶剂化物形式、尤其是水合物，又特别是盐酸盐、二盐酸盐或钠盐。
5.权利要求1-4任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲马多衍生物为式Ia的立体异构体形式
6.权利要求1-5任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物，其特征在于所述O-取代6-甲基曲马多衍生物选自所述(RS，RS，RS)消旋体、(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体，或者选自3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚的(RS，SR，RS)消旋体，优选3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚的(-)-(S，S，S)或(+)-(R，R，R)对映异构体、尤其是(-)-(S，S，S)对映异构体，或者所述衍生物选自(-)-(1S，2S，6S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-6-甲基环己基)-苯酚，优选为游离碱形式；或为盐形式，优选生理相容性盐，特别是盐酸盐，或为溶剂化物形式，特别是水合物形式。
7.一种药物，所述药物包含至少一种权利要求1-6任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物以及任选适当的添加剂和/或助剂物质和/或任选其它活性成分。
8.权利要求1-6任一项的O-取代6-甲基曲马多衍生物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，尤其是神经性、慢性或急性疼痛；用于治疗偏头痛、痛觉过敏以及异常性疼痛，尤其是热觉性痛觉过敏、机械性痛觉过敏、机械性异常疼痛、寒冷诱发性异常疼痛，或者用于治疗炎症性疼痛或术后疼痛。
9.一种制备权利要求1-6任一项的O-取代6-甲基反苯环醇衍生物的方法，其中使式II的2-二甲基氨基甲基-6-甲基环己酮与式III的有机金属化合物反应生成式I化合物， 其中Z为Li，R同上述式I中的定义。
全文摘要
本发明涉及O－取代6－甲基曲马多衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物以及O－取代6－甲基曲马多衍生物用于生产治疗疼痛药物的用途。
文档编号A61P25/22GK1478067SQ01819645
公开日2004年2月25日 申请日期2001年9月28日 优先权日2000年9月29日
发明者H·布斯奇曼恩, H 布斯奇曼恩, B·Y·科格尔, 科格尔, E·弗里德里奇斯, 锏吕锲嫠, D·考拉尔茨 申请人:格吕伦塔尔有限公司
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