蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的制备方法
蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制备领域，具体设及一种蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前市售四味±木香散是由±木香、苦参、悬钩子木、山奈四味药材粉碎成粗粉， 过筛，混匀制备得到。服用方法为水煎服。由于四味±木香散中含有苦参，煎服时苦参中生 物碱类成分会刺激味觉，使四味±木香散口感极苦，不便于服用，尤其对于儿童。
【发明内容】
[0003] 为解决上述问题，本发明提供了一种蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的制备 方法。
[0004] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
[000引一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0006] 511、将±木香、苦参、悬钩子木、山奈粉碎成粗粉后，运用贝利微粉机(BFM-6A)将 所得粗粉分别进行超微粉碎；
[0007 ] S12、按质量比4:4:2:1称取±木香、苦参、悬钩子木、山奈均匀混合，加入填充剂和 崩解剂，混合后再加入粘合剂，粘合剂的用量W80%的乙醇为试验材料，按少量（W加至软 材手握后松手即散为准）、适中（W加至软材手握成团后手捏成粒状分散为准）、多量（W加 至软材手握成团后手捏成块状分散为准)3种加法，分别用于制软材，将各软材制粒及压片 片剂成型效果进行比较。
[000引S13、将所得的软材过20目筛，制成的湿颗粒，置于60°C烘箱内，干燥40min，再过20 目筛整粒，加入润滑剂后，使用直径为10毫米的浅圆冲模压片。
[0009] 本发明还提供了一种蒙药查干汤颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0010] S21、按质量比4:4: 2:1称取±木香、苦参、悬钩子木和山奈，±木香粗粉用水蒸气 提取法提取挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A;
[0011] S22、醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存， 将醇提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B，
[0012] S23、将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到SOOmL后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干 粉；
[0013] S24、将步骤S21所得的挥发油采用0-环糊精包合后与冻干粉混合，制包衣颗粒。
[0014] 本发明还提供了一种蒙药查干汤胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0015] S31、按质量比4:4: 2:1称取±木香、苦参、悬钩子木和山奈，用水蒸气提取法提取 挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A;
[0016] S32、醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存， 将醇提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B;
[0017] S33、将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到约500mL后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻 干粉；
[0018] S34、将步骤S31所得的挥发油采用0-环糊精包合后与冻干粉混合制成胶囊。
[0019] 其中，所述的制成片剂的辅料为:粘合剂为80%的乙醇溶液、填充剂为3 %的微晶 纤维素与0.5%的微粉硅胶、崩解剂为5%的簇甲基淀粉钢，润滑剂为1.0%的硬脂酸儀。
[0020] 其中，±木香、苦参、悬钩子木粗粉超微粉碎时间为80分钟；山奈粗粉超微粉碎时 间为60分钟;±木香超微粉粒径:D日日= 25.12皿;Dw = 80.79皿;75皿W下微粉占88.69%;苦 参超微粉粒径:Dso = 23.70WI1; 〇9〇 = 69.97皿;75WI1W下微粉占91.29 % ;悬钩子木超微粉粒 径:Dso = 17.46皿;〇9〇 = 49.74皿;75皿W下微粉占96.68 % ;山奈超微粉粒径:Dso = 23.14皿； 090 = 46.72皿;75 皿 W 下微粉占 98.22 %。
[0021] 其中，所述步骤S21中的水蒸气提取法的工艺条件为加7倍量的水，提取6小时，提 取一次。
[0022] 其中，所述步骤S22中醇提的工艺条件为加8倍量的乙醇，乙醇浓度为50%，提取 1.5小时，提取S次。
[0023] 本发明具有W下有益效果：
[0024] 查干汤超微粉所运用的超微粉碎技术是基于破坏植物药材细胞壁，促进细胞内成 分溶解、扩散的原理，使植物细胞内成分在体内或溶剂中溶出量和溶出速度增加达到提高 药物生物利用度、降低服用量、改善制剂品质的目的。运用机械粉碎机的冲击、碰撞、摩擦、 剪切、研磨途径将直径为3mmW上的中药粉体粉碎至10~75皿的超微粉，使药材在该粒度条 件下的细胞破壁率大于95 %
[00巧]查干汤颗粒剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、0-环糊精包合工艺、包衣工艺， 在充分保留有效成分的同时，改善了 口感差、携带不方便、服用不便捷等问题。
[0026] 查干汤胶囊剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、0-环糊精包合工艺、胶囊制备 工艺，在充分保留有效成分的同时，弥补了固体剂型的不足，提高了生物利用度，解决了口 感差等问题。保存传统疗效的前提下，查干汤超微粉片和颗粒剂、胶囊剂均解决了服用口感 差的问题。方便儿童和不同年龄人群服用。促进药材细胞内物质在体内的溶出量和溶出速 度，提高药效。
【具体实施方式】
[0027] 为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，W下结合实施例对本发明进行进一步 详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用W解释本发明，并不用于限定本发 明。
[002引 实施例1
[0029] 本具体实施采用湿法制粒压片，崩解剂的加入选择内加法。
[0030] 填充剂种类及用量选择
[0031 ]在预实验的基础上，固定崩解剂为5%簇甲基淀粉钢(CMS-Na)，粘合剂为80%乙醇 溶液，润滑剂为1.0%硬脂酸儀，0.5%微粉硅胶和不同比例微晶纤维素(MCC)为填充剂。W 片忍外观、硬度和崩解时限为考察指标，筛选出最优填充剂比例。
[0032]取处方比例四味±木香超微粉与填充剂和崩解剂混合均匀，加入适量的黏合剂制 软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60°C烘箱内干燥40分钟，取出，20目筛整粒后与润滑剂混合 均匀，最后使用直径为10.Omm的浅圆冲模压片。W片忍外观、硬度、和崩解时限为考察指标， 筛选出最优填充剂比例。
[0033]表1填充剂的选择
[0035] 实验结果表明：当选择3%微晶纤维素与，硬度适宜崩解时限较短，其它指标亦符 合要求。故选用3%微晶纤维素与微粉硅胶联用为填充剂
[0036] 崩解剂种类选择
[0037] 在预实验的基础上，固定填充剂为3 %微晶纤维素(MCC)和0.5 %微粉硅胶，粘合剂 为80%无水乙醇溶液，润滑剂为1.0%硬脂酸儀。选择淀粉、簇甲基淀粉钢(CMS-Na)、低取代 径丙基纤维素化-HPC)为崩解剂，崩解剂的加入方式均采用内加法，取处方比例四味±木香 超微粉与填充剂和崩解剂混合均匀，加入适量的黏合剂制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60 °C烘箱内干燥40min，取出，20目筛整粒后与润滑剂混合均匀，最后使用直径为10.Omm的浅 圆冲模压片。W颗粒外观、片忍外观、硬度、和崩解时限为考察指标，筛选出最优崩解剂。实 验结果见表2。
[0038] 表2崩解剂的选择
[0041] 实验结果表明：上述S种崩解剂制备片剂时，片忍均光滑美观。选择kHPC为崩解 剂时硬度不好，崩解时限较长。选择淀粉和CMS-化为崩解剂时，硬度差异不大，淀粉崩解时 间较长。故选择5 % CMS-Na为崩解剂。
[0042] 粘合剂的选择
[0043] 在预实验的基础上，固定填充剂为3%微晶纤维素(MCC)和0.5%微粉硅胶，崩解剂 为5 %簇甲基淀粉钢(CMS-化），润滑剂为1.0 %硬脂酸儀。选择80 %乙醇、10 %淀粉浆和5 % PVP K30无水乙醇为黏合剂。W软材粘性、制粒难度、颗粒外观为考察指标，筛选出最优黏合 剂。实验结果见表3。
[0044] 表3粘合剂的选择
[0045]
[0046] 实验结果表明：选用5%PVPK30乙醇为黏合剂时，软材黏性较小，颗粒成型性差，片 忍硬度达不到要求。选用10%淀粉浆所制得的软材黏性较大，颗粒不易成型，采用80%乙醇 溶液润湿时所制软材黏性适中，颗粒完整且硬度适宜，片忍光滑美观，硬度和崩解时限均能 达到要求，故选择80 %乙醇溶液为处方中的黏合剂。
[0047] 80%乙醇不同用量制粒效果
[0048] 粘合剂的用量W80%的乙醇为试验材料，按少量（W加至软材手握后松手即散为 准）、适中（W加至软材手握成团后手捏成粒状分散为准）、多量（W加至软材手握成团后手 捏成块状分散为准)3种加法，分别用于制软材，将各软材制粒及压片片剂成型效果进行比 较。
[0049] 表4粘合剂用量的选择
[0051 ]查干汤超微粉片 四味±木香超微粉（4:4:2:1) 45.巧g 3%微晶纤维素 1.5 g 50/0CMS-Na 2.5 g
[0052] 0. 5%微粉珪胶 0.巧g 1.0%硬脂酸镜 0.5 g 80%己醇 适量
[0053] 取处方比例四味±木香超微粉与3 %微晶纤维素与0.5 %微粉硅胶和5 % CMS-Na混 合均匀，喷入适量的80%乙醇制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60°C烘箱内干燥40min，取 出，20目筛整粒后与1.0%硬脂酸儀混合均匀，最后使用直径为10.Omm的浅圆冲模压片。
[0054] 实施例2
[00巧]提取工艺优化研究
[0056]在原材料提取工艺研究过程中，对处方4味中药材进行文献研究，根据药材有效成 分理化性质不同，分别采取易于大生产的乙醇回流提取法和水蒸气蒸馈法，利用正交设计， 优化最佳工艺。
[0057] 水蒸气蒸馈法提取挥发油工艺
[0058] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表5)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W挥发油量为评价指标，筛选最佳提 取条件。
[0059] 表5正交表
[0061]取±木香粉末70.OOg,按正交设计表加人相应倍量的水，并浸泡相应的时间，然后 按中国药典2015版四部挥发油测定法提取挥发油，提取规定时间后，根据提取器刻度，读取 挥发油的体积正交试验结果见表6 [00 62]表6正交实验直观分析表
[0065] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对总生物苦参碱的提取效果影响的主次 顺序为:B浸煮时间>A加水的量(倍））>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即加水的 量10倍，提取7小时，提取一次。
[0066] 将苦参、山奈、悬钩子木混合，加一定倍数一定浓度的乙醇，煎煮一定次数和时间， 提取一定时间，W苦参碱含量为指标，每实验号重复=次，测定各提取条件的苦参碱量。
[0067]正交表设计:根据药材醇提工艺的几个影响因素和预实验，确定考察因素和范围 [006引 表7正交表
[0070] 分别称取苦参药材粗粉40g，共9份，按正交表试验。W苦参碱含量作为考察的指 标，采用HPLC法测定苦参碱含量，结果见表8，
[0071] 表8正交实验直观分析表
[0074] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对苦参碱含量的提取效果影响的主次顺 序为:D(提取次数）>C(浸煮时间）>A(加乙醇的量）>B(乙醇浓度），并得到最佳提取工艺： A2B1C2D3，即加乙醇的量8倍，乙醇浓度为50%，提取1.5小时，提取立次。
[0075] 将醇提苦参、山奈、悬钩子木的药渣和±木香提取挥发油后的药渣混合进行水提， 得出膏率和多糖含量。
[0076] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表9)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W出膏率和多糖含量为评价指标，筛 选最佳提取条件。
[0077] 表9正交表
[0079] 选择L10(34)表，按照实验设计所定条件，平行操作条件下，将二者药渣加一定倍 数的水，煎煮一定次数和时间，提取一定时间，每实验号重复=次，在热水浴中回流浸提，抽 滤，收集滤液;旋转蒸发仪浓缩，加入乙醇，使乙醇最终体积达到80% W上，静置过夜。将所 得沉淀物在4000;r/min条件离屯、15min，得到±木香粗多糖，结果见表10。
[0080] 表10正交实验直观分析表
[0083] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对出膏率效果影响的主次顺序为:A加水 的量(倍）>B浸煮时间化）>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A3B2C1，即加水的量12倍，提 取1.5小时，提取一次。
[0084] 0-环糊精的包合工艺 [00化]包合条件的优选：
[0086] 影响挥发油包合的主要因素为(6-环糊精与挥发油的比例、包合溫度、揽拌时间，各 因素分别取个水平，W包合物收率和包合率为指标进行正交试验，筛选最佳工艺条件。包合 工艺的因素水平见表，包合工艺的因素水平见表11和表12.
[0087] 正交表11
[0089]表12正交实验直观分析表
[0092] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对包合物收率影响的主次顺序为:B包合 溫度>A0-环糊精与挥发油的比例>0揽拌时间，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即溫度70°C， e-环糊精与挥发油的比例是8:1，揽拌时间一小时。
[0093] 冷冻干燥工艺
[0094] 水溶液2与上述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并， 冷冻干燥成冻干粉。
[0095] 通过干燥机理分析和单因素试验研究表明，冻干室压力、加热板溫度、和物料厚度 对冻干时间、物料复水比及体积与体积变化率有较大影响。根据人参真空冷冻干燥的生产 工艺过程，采用正交设计法对试验进行优化组合。选取物料厚度、加热板溫度和干燥室压力 3个因素为正交设计因子，每个因子选取5个水平，编制因子水平表，见表13
[0097] 根据=因素五水平二次回归正交试验设计，安排25次试验，正交设计方案与试验 结果见表14。
[0100]根据极差Rj分析，主次因素依次为物料厚度 > 加热板溫度 > 干燥室压力。通过对 正交试验结果分析可W得出，当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，80Pa 时，干燥速率最大。
[0101 ]当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，SOPa时，将水溶液2与上 述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并煎煮，维持沸腾5min，趁 热在3500巧m/min条件下离屯、20min，减压浓缩至含生药量Ig/ml，浓缩液在-20°C冰箱冷冻 24h后在-45°C冷冻干燥2地得冻干粉末。
[0102] 制剂成型工艺研究
[0103] 制备包衣颗粒:将0-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合制包衣颗粒
[0104] 本包衣工艺特别适用于味苦，难W吞服的颗粒剂，包衣后的颗粒掩盖了药物的苦 味，易于吞服，如添加少许矫味剂，效果更佳。本产品查干汤颗粒用此法包衣，掩盖了药物的 苦味，获得了令人满意的效果。
[0105] 包衣基本处方：
[0106] 6 %HPMC乙醇液16.8kg，吐溫80 0.384kg，聚乙二醇乙醇液0.48kg，滑石粉， 0.6 化g，乙醇 30kg。
[0107] 包衣液配制：
[0108] 准确称取HPM C，置适当容器中，加入乙醇湿润后与其他糖粉等辅料混合，用立式 胶体磨磨浆，使之成为均匀的液体，可用于50kg颗粒的包衣。
[0109] 包衣操作；
[0110] 将颗粒取出置干燥器中放凉，用20目和42目筛整粒，取能通过20目不能通过42目 筛的颗粒为合格颗粒。包衣前将颗粒置多向运动混合机内混匀，W保证样品的均匀性。先预 热包衣锅(转速32r/min，热风出口溫度70°C)，然后将符合质量要求的颗粒置包衣锅中，开 动包衣锅，将颗粒预热至60°C，开动喷浆机(喷液量lOOml/min)，使包衣液均匀喷入转动的 颗粒表面，W60°C的热风干燥。在颗粒不粘连的情况下可连续操作，直至包衣液喷完。
[0111] 防潮试验
[0112] 将未包衣和包HPM C衣的颗粒，同置室内暴露于空气中，依常规测定颗粒含水量变 化，结果见附表15。
[0113] 从表可W看出，随着在空气中暴露时间的变化，包衣颗粒水分含量变化不大，但没 包衣颗粒的水分含量发生显著变化，明显增大。 [0114] 表15颗粒包衣与否放置后含水量的变化（％ )
[0116] 查干汤颗粒剂
[0117] ±木香粗粉用水蒸气蒸馈法提取挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集。记为水溶液 (1)，醇提其他=味药:苦参、山奈、悬钩子木，醇提液另器收集。将醇提的药渣和挥发油提取 的药渣混合进行水提。记为水溶液(2)，水溶液(2)与上述挥发油提取后的水溶液（1)合并， 浓缩到一定体积后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干粉。e-环糊精包合上述提取出的挥发 油。再将e-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合制包衣颗粒。
[011引实施例3
[0119] 水蒸气蒸馈法提取挥发油工艺
[0120] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表16)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W挥发油量为评价指标，筛选最佳提 取条件。
[0121] 表16正交表
[0123] 取±木香70.OOg，按正交设计表加人相应倍量的水，并浸泡相应的时间，然后按中 国药典2015版四部挥发油测定法提取挥发油，提取规定时间后，根据提取器刻度，读取挥发 油的体积正交试验结果见表17，
[0124] 表17正交实验直观分析表
[0126] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对挥发油的提取效果影响的主次顺序 为:B浸煮时间>4加水的量(倍））>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即加水的量7 倍，提取6小时，提取一次。
[0127] 醇提苦参碱
[0128] 将苦参、山奈、悬钩子木混合，加一定倍数一定浓度的乙醇，煎煮一定次数和时间， 提取一定时间，W苦参碱含量为指标，每实验号重复=次，测定各提取条件的苦参碱量。
[0129] 正交表设计:根据药材醇提工艺的几个影响因素和预实验，确定考察因素和范围
[0130] 表18正交表
[0132] 分别称取苦参药材粗粉40g，共9份，按正交表试验。W苦参碱含量作为考察的指 标，采用HPLC法测定苦参碱含量，结果见表19。
[0133] 表19正交实验直观分析表
[0135] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对苦参碱的提取效果影响的主次顺序 为:D(提取次数）>C(浸煮时间）>A(加乙醇的量）>B(乙醇浓度），并得到最佳提取工艺： A2B1C2D3，即加乙醇的量8倍，乙醇浓度为50%，提取1.5小时，提取立次。
[0136] 将醇提苦参、山奈、悬钩子木的药渣与±木香提取挥发油后的药渣混合进行水提， 得出膏率和多糖含量
[0137] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表20)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W出膏率和多糖含量为评价指标，筛 选最佳提取条件。
[0138] 表20正交表
[0140] 选择L9(34)表，按照实验设计所定条件，平行操作条件下，将二者药渣加一定倍数 的水，煎煮一定次数和时间，提取一定时间，滤过，浓缩成膏状，每实验号重复=次，结果见 表21.
[0141] 表21正交实验直观分析表
[0143] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对出膏率和多糖含量效果影响的主次顺 序为:A加水的量(倍）>B浸煮时间化）>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A3B2C1，即加水的 量12倍，提取1.5小时，提取一次。
[0144] 0-环糊精的包合工艺
[0145] 包合条件的优选：
[0146] 影响挥发油包合的主要因素为0-环糊精与挥发油的比例、包合溫度、揽拌时间，各 因素分别取个水平，W包合物收率和包合率为指标进行正交试验，筛选最佳工艺条件。包合 工艺各因素水平见表，正交试验结果见表22表23。
[0147] 表22正交表
[0149] 表23正交实验直观分析表
[0151] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对包合物收率影响的主次顺序为:B包合 溫度>A挥发油与0-环糊精的比例>0揽拌时间，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即溫度70°C， 比例是8:1揽拌一小时。
[0152] 冷冻干燥工艺
[0153] 水溶液2与上述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并， 冷冻干燥成冻干粉。
[0154] 通过干燥机理分析和单因素试验研究表明，冻干室压力、加热板溫度、和物料厚度 对冻干时间、物料复水比及体积与体积变化率有较大影响。根据人参真空冷冻干燥的生产 工艺过程，采用正交设计法对试验进行优化组合。选取物料厚度、加热板溫度和干燥室压力 3个因素为正交设计因子，每个因子选取5个水平，编制因子水平表，见表24
[0155]
[0156]根据=因素五水平二次回归正交试验设计，安排25次试验，正交设计方案与试验 结果见表25。
[0159]根据极差Rj分析，主次因素依次为物料厚度 > 加热板溫度 > 干燥室压力。通过对 正交试验结果分析可W得出，当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，80Pa 时，干燥速率最大。
[0160] 当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，SOPa时，将水溶液2与上 述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并煎煮，维持沸腾5min，趁 热在3500巧m/min条件下离屯、20min，减压浓缩至含生药量Ig/ml，浓缩液在-20°C冰箱冷冻 24h后在-45°C冷冻干燥2地得冻干粉末。
[0161] 制剂成型工艺研究
[0162] 制备:将0-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合装入胶囊成胶囊剂。
[0163] 查干汤胶囊剂
[0164] ±木香粗粉的粗粉用水蒸气提取法提取挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集。记为 水溶液（1)，醇提其他=味药:苦参、山奈、悬钩子木，醇提液另器收集。将醇提的药渣和挥发 油提取的药渣混合进行水提。记为水溶液(2)，水溶液(2)与上述挥发油提取后的水溶液(1) 合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干粉。e-环糊精包合上述提取出的 挥发油。再将e-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合制胶囊剂。
[0165] 查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的质量控制方法如下：
[0166] 查干汤超微粉片的质量检查：
[0167] 外观性状:片剂表面色泽均匀，光洁，无杂斑，无异物，片剂合格。
[0168] 片重差异：1片片重差异不符合药典规定为5.1 %，其余均符合药典规定5 %，片剂 合格。
[0169] 查干汤颗粒剂的质量检查：
[0170] 粒度:采用粒度和粒度分布测定法的双筛测定法，取药物称定重量，置该剂型或品 种项下的上层(孔径大的）药筛中（下层的筛下配有密合的接收容器），保持水平状态过筛， 左右往返，边筛边拍打3分钟，取不能通过大孔径筛和能通过小孔径筛的颗粒及粉末，称定 重量，计算其所占比例（％ )。不能通过1号筛和能通过5号筛的总和不得超过15% .
[0171] 干燥失重:于80°C减压干燥至恒重，减失重量不得少于2.0% .
[017引溶化性:取供试品10克，加热水200ml，揽拌5分钟，立即观察，可溶性颗粒应全部溶 解或轻微浑浊。
[0173] 查干汤胶囊剂的质量检查：
[0174] 外观性状:胶囊完整光洁，无粘结、变形、囊壳破裂现象，无肉眼可见的外来杂质。
[0175] 装量差异:根据《中华人民共和国药典》2015版四部胶囊剂装量差异项下规定，中 药胶囊剂装量差异限度为± 10.0%。
[0176] 崩解时限：取供试品6粒，置于吊篮的玻璃管中，启用升降式崩解仪进行检查，各胶 囊应在30分钟中全部崩解，如有一粒没有崩解，应另取一组6粒复试，均应符合规定。
[0177] 查干汤中的异±木香内醋的含量测定
[0178] 对照品溶液的制备:取异±木香内醋对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml约 含50iig的溶液即得。
[0179] 供试品溶液的制备:取本品适量，研细，取0.3g精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加 入甲醇25ml，密塞 ，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失 的重量，摇匀，过滤，取续滤液既得。
[0180] 色谱条件
[0181] 色谱柱:YMC-PACK 0DS(4.6mmX250mm，5皿)柱溫：25。C
[0182] 流动相：乙腊-0.04 %憐酸溶液(50:50)检测波长:21 Onm，进样量:1化1
[0183] 查干汤中的苦参生物碱的含量测定
[0184] 对照品溶液的制备：取氧化苦参碱对照品、氧化槐果碱对照品适量，精密称定，加 乙腊-无水乙醇（80: 20)的混合溶液分别制成每1毫升约含氧化苦参碱0.0438mg、氧化槐果 碱0.0142mg的溶液即得。
[0185] 供试品溶液的制备：称取1份片剂粉末0.3g，精密称定，置锥形瓶中，加浓氨试液 0.5mL，S氯甲烧20mL，摇匀，称重，放置半小时后，超声40min，放冷，用S氯甲烧补足重量， 过滤，取续滤液5mL，过中性氧化侣（100~200目，5g，内径1cm)，依次用S氯甲烧、S氯甲烧： 甲醇（7:3)各20mL洗脱，合并洗脱液，蒸干，用适量无水乙醇溶解，定容于IOmL容量瓶中，即 得。
[0186] 色谱条件：Thermo SCIENTIFIC 叫tiMate 3000色谱柱为叫timte XB-NH2(250 X 4.6mm,Sum)
[0187] 流动相：乙腊:无水乙醇:3 %憐酸水(80:10:10)
[018引 流速:1ml .IIiin-I
[0189] 进样量:20化
[0190] 柱溫:30°C
[0191] 检测波长:210nm
[0192] 样品粒度测定:采用激光粒度测试仪测定超微粉的粒度
[0193] ±木香、苦参、悬钩子木、山奈药材的超微粉碎方法建立
[0194] 将±木香药材粉碎成粗粉，运用贝利微粉机(BFM-6AM#±木香粗粉进行超微粉 碎，通过MLVERNNano-S型激光粒度分布仪观察测定不同粉碎时间与超微粉粒径间的关系， 结合OLYMPUS (BX41)光学显微镜观察粉体细胞形态，优选出最佳超微粉碎方法。
[0195] 苦参、悬钩子木、山奈药材的超微粉碎方法优选与优选±木香超微粉碎方法相同。
[0196] 结果:±木香、苦参、悬钩子木粗粉超微粉碎时间为80分钟；山奈粗粉超微粉碎时 间为60分钟。
[0197] ±木香超微粉粒径:〇5〇 = 25.12皿;〇9〇 = 80.79皿;75皿^下微粉占88.69%;
[019引苦参超微粉粒径:Dso = 23.70皿;090 = 69.97皿;75皿W下微粉占91.29 % ;
[0199] 悬钩子木超微粉粒径:Dso = 17.46皿;〇9〇 = 49.74皿;75皿W下微粉占96.68 % ;
[0200] 山奈超微粉粒径:D日0 = 23.14皿;〇9〇 = 46.72皿;75皿W下微粉占98.22 %。
[0201] ±木香内醋含量的比较
[0202] 称取3批药材超微粉及普通粉，按7.4项下方法制备供试品并按7.4项下色谱条件 下测定±木香内醋的含量。
[0203] 溶出度比较采用浆状揽拌法测定溶出度，在溶出杯中加水900mL，恒溫（37 ± 0.5) °C，分别精密称取±木香普通粉超微粉各5g置溶出杯中，转速75r ? min-1，开始计时，分别 于1、3、5、10、15、20、30、40、50、60min各取样适量，经0.45皿微孔滤膜滤过，过滤后立即补充 等溫等体积水和滤后沉淀物。精密量取适量续滤液按上述色谱条件测定，比较±木香超微 粉与普通粉不同时间溶出液中±木香内醋的溶出度。
[0204] W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W作出若干改进和润饰，运些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 511、 将土木香、苦参、悬钩子木、山奈粉碎成粗粉后，运用贝利微粉机(BFM-6A)将所得 粗粉分别进行超微粉碎； 512、 按质量比4:4:2:1称取土木香、苦参、悬钩子木、山奈均匀混合，加入填充剂和崩解 剂，混合后再加入粘合剂； 513、 将所得的软材过20目筛，制成的湿颗粒，置于60°C烘箱内，干燥40min，再过20目筛 整粒，加入润滑剂后，使用直径为10毫米的浅圆冲模压片。2. -种蒙药查干汤颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 521、 按质量比4:4: 2:1称取土木香、苦参、悬钩子木和山奈，土木香粗粉用水蒸气提取 法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A; 522、 醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存，将醇 提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B， 523、 将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并，维持沸腾5min，趁 热在3500rpm/min条件下离心20min，减压浓缩至含生药量lg/ml，浓缩液在-20°C冰箱冷冻 24h后在-45°C冷冻干燥24h得冻干粉末； 524、 将步骤S21所得的挥发油采用β-环糊精包合后与冻干粉混合制粒，制包衣颗粒剂。3. -种蒙药查干汤胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 531、 按质量比4:4: 2:1称取土木香、苦参、悬钩子木和山奈，用水蒸气提取法提取挥发 油，蒸馏后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A; 532、 醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存，将醇 提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B; 533、 将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到500mL后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干粉 534、 将步骤S31所得的挥发油采用β-环糊精包合后与冻干粉混合制成胶囊剂。4. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，所述的制成片剂 的辅料为:粘合剂为80 %的乙醇溶液、填充剂为3 %的微晶纤维素与0.5 %的微粉硅胶、崩解 剂为5 %的羧甲基淀粉钠，润滑剂为1.0 %的硬脂酸镁。5. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，土木香、苦参、悬 钩子木粗粉超微粉碎时间为80分钟；山柰粗粉超微粉碎时间为60分钟;土木香超微粉粒径： D5〇 = 25 · 12μπι; D9q = 80 · 79μπι; 75μπι以下微粉占 88 · 69 % ;苦参超微粉粒径:D5q = 23 · 70μπι; D9〇 =69 · 97μπι; 75μπι以下微粉占 91 · 29 % ;悬钩子木超微粉粒径:D5q = 17 · 46μπι; D9q = 49 · 74μπι; 75μπι以下微粉占96.68% ;山柰超微粉粒径:D5Q = 23.14ym;D9Q = 46.72ym;75ym以下微粉占 98.22%〇6. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S21中 的水蒸气提取法的工艺条件为加7倍量的水，提取6小时，提取一次。7. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中 醇提的工艺条件为加8倍量的乙醇，乙醇浓度为50%，提取1.5小时，提取两次。
【专利摘要】本发明公开了蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的制备方法，查干汤超微粉所运用的超微粉碎技术是基于破坏植物药材细胞壁，促进细胞内成分溶解、扩散的原理，使植物细胞内成分在体内或溶剂中溶出量和溶出速度增加达到提高药物生物利用度、降低服用量、改善制剂品质的目的。查干汤颗粒剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、β-环糊精包合工艺、包衣工艺，在充分保留有效成分的同时，改善了口感差、携带不方便、服用不便捷等问题。查干汤胶囊剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、β-环糊精包合工艺、胶囊制备工艺，在充分保留有效成分的同时，弥补了固体剂型的不足，提高了生物利用度，解决了口感差等问题。
【IPC分类】A61K47/48, A61K9/48, A61K36/906, A61K9/50, A61K9/20
【公开号】CN105497722
【申请号】CN201510990820
【发明人】包保全, 张屏, 李玉棠, 陈建平, 宋宏春, 杭凌宇
【申请人】包保全
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月22日
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制备领域，具体设及一种蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前市售四味±木香散是由±木香、苦参、悬钩子木、山奈四味药材粉碎成粗粉， 过筛，混匀制备得到。服用方法为水煎服。由于四味±木香散中含有苦参，煎服时苦参中生 物碱类成分会刺激味觉，使四味±木香散口感极苦，不便于服用，尤其对于儿童。
【发明内容】
[0003] 为解决上述问题，本发明提供了一种蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的制备 方法。
[0004] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
[000引一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0006] 511、将±木香、苦参、悬钩子木、山奈粉碎成粗粉后，运用贝利微粉机(BFM-6A)将 所得粗粉分别进行超微粉碎；
[0007 ] S12、按质量比4:4:2:1称取±木香、苦参、悬钩子木、山奈均匀混合，加入填充剂和 崩解剂，混合后再加入粘合剂，粘合剂的用量W80%的乙醇为试验材料，按少量（W加至软 材手握后松手即散为准）、适中（W加至软材手握成团后手捏成粒状分散为准）、多量（W加 至软材手握成团后手捏成块状分散为准)3种加法，分别用于制软材，将各软材制粒及压片 片剂成型效果进行比较。
[000引S13、将所得的软材过20目筛，制成的湿颗粒，置于60°C烘箱内，干燥40min，再过20 目筛整粒，加入润滑剂后，使用直径为10毫米的浅圆冲模压片。
[0009] 本发明还提供了一种蒙药查干汤颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0010] S21、按质量比4:4: 2:1称取±木香、苦参、悬钩子木和山奈，±木香粗粉用水蒸气 提取法提取挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A;
[0011] S22、醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存， 将醇提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B，
[0012] S23、将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到SOOmL后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干 粉；
[0013] S24、将步骤S21所得的挥发油采用0-环糊精包合后与冻干粉混合，制包衣颗粒。
[0014] 本发明还提供了一种蒙药查干汤胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0015] S31、按质量比4:4: 2:1称取±木香、苦参、悬钩子木和山奈，用水蒸气提取法提取 挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A;
[0016] S32、醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存， 将醇提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B;
[0017] S33、将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到约500mL后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻 干粉；
[0018] S34、将步骤S31所得的挥发油采用0-环糊精包合后与冻干粉混合制成胶囊。
[0019] 其中，所述的制成片剂的辅料为:粘合剂为80%的乙醇溶液、填充剂为3 %的微晶 纤维素与0.5%的微粉硅胶、崩解剂为5%的簇甲基淀粉钢，润滑剂为1.0%的硬脂酸儀。
[0020] 其中，±木香、苦参、悬钩子木粗粉超微粉碎时间为80分钟；山奈粗粉超微粉碎时 间为60分钟;±木香超微粉粒径:D日日= 25.12皿;Dw = 80.79皿;75皿W下微粉占88.69%;苦 参超微粉粒径:Dso = 23.70WI1; 〇9〇 = 69.97皿;75WI1W下微粉占91.29 % ;悬钩子木超微粉粒 径:Dso = 17.46皿;〇9〇 = 49.74皿;75皿W下微粉占96.68 % ;山奈超微粉粒径:Dso = 23.14皿； 090 = 46.72皿;75 皿 W 下微粉占 98.22 %。
[0021] 其中，所述步骤S21中的水蒸气提取法的工艺条件为加7倍量的水，提取6小时，提 取一次。
[0022] 其中，所述步骤S22中醇提的工艺条件为加8倍量的乙醇，乙醇浓度为50%，提取 1.5小时，提取S次。
[0023] 本发明具有W下有益效果：
[0024] 查干汤超微粉所运用的超微粉碎技术是基于破坏植物药材细胞壁，促进细胞内成 分溶解、扩散的原理，使植物细胞内成分在体内或溶剂中溶出量和溶出速度增加达到提高 药物生物利用度、降低服用量、改善制剂品质的目的。运用机械粉碎机的冲击、碰撞、摩擦、 剪切、研磨途径将直径为3mmW上的中药粉体粉碎至10~75皿的超微粉，使药材在该粒度条 件下的细胞破壁率大于95 %
[00巧]查干汤颗粒剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、0-环糊精包合工艺、包衣工艺， 在充分保留有效成分的同时，改善了 口感差、携带不方便、服用不便捷等问题。
[0026] 查干汤胶囊剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、0-环糊精包合工艺、胶囊制备 工艺，在充分保留有效成分的同时，弥补了固体剂型的不足，提高了生物利用度，解决了口 感差等问题。保存传统疗效的前提下，查干汤超微粉片和颗粒剂、胶囊剂均解决了服用口感 差的问题。方便儿童和不同年龄人群服用。促进药材细胞内物质在体内的溶出量和溶出速 度，提高药效。
【具体实施方式】
[0027] 为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，W下结合实施例对本发明进行进一步 详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用W解释本发明，并不用于限定本发 明。
[002引 实施例1
[0029] 本具体实施采用湿法制粒压片，崩解剂的加入选择内加法。
[0030] 填充剂种类及用量选择
[0031 ]在预实验的基础上，固定崩解剂为5%簇甲基淀粉钢(CMS-Na)，粘合剂为80%乙醇 溶液，润滑剂为1.0%硬脂酸儀，0.5%微粉硅胶和不同比例微晶纤维素(MCC)为填充剂。W 片忍外观、硬度和崩解时限为考察指标，筛选出最优填充剂比例。
[0032]取处方比例四味±木香超微粉与填充剂和崩解剂混合均匀，加入适量的黏合剂制 软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60°C烘箱内干燥40分钟，取出，20目筛整粒后与润滑剂混合 均匀，最后使用直径为10.Omm的浅圆冲模压片。W片忍外观、硬度、和崩解时限为考察指标， 筛选出最优填充剂比例。
[0033]表1填充剂的选择
[0035] 实验结果表明：当选择3%微晶纤维素与，硬度适宜崩解时限较短，其它指标亦符 合要求。故选用3%微晶纤维素与微粉硅胶联用为填充剂
[0036] 崩解剂种类选择
[0037] 在预实验的基础上，固定填充剂为3 %微晶纤维素(MCC)和0.5 %微粉硅胶，粘合剂 为80%无水乙醇溶液，润滑剂为1.0%硬脂酸儀。选择淀粉、簇甲基淀粉钢(CMS-Na)、低取代 径丙基纤维素化-HPC)为崩解剂，崩解剂的加入方式均采用内加法，取处方比例四味±木香 超微粉与填充剂和崩解剂混合均匀，加入适量的黏合剂制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60 °C烘箱内干燥40min，取出，20目筛整粒后与润滑剂混合均匀，最后使用直径为10.Omm的浅 圆冲模压片。W颗粒外观、片忍外观、硬度、和崩解时限为考察指标，筛选出最优崩解剂。实 验结果见表2。
[0038] 表2崩解剂的选择
[0041] 实验结果表明：上述S种崩解剂制备片剂时，片忍均光滑美观。选择kHPC为崩解 剂时硬度不好，崩解时限较长。选择淀粉和CMS-化为崩解剂时，硬度差异不大，淀粉崩解时 间较长。故选择5 % CMS-Na为崩解剂。
[0042] 粘合剂的选择
[0043] 在预实验的基础上，固定填充剂为3%微晶纤维素(MCC)和0.5%微粉硅胶，崩解剂 为5 %簇甲基淀粉钢(CMS-化），润滑剂为1.0 %硬脂酸儀。选择80 %乙醇、10 %淀粉浆和5 % PVP K30无水乙醇为黏合剂。W软材粘性、制粒难度、颗粒外观为考察指标，筛选出最优黏合 剂。实验结果见表3。
[0044] 表3粘合剂的选择
[0045]
[0046] 实验结果表明：选用5%PVPK30乙醇为黏合剂时，软材黏性较小，颗粒成型性差，片 忍硬度达不到要求。选用10%淀粉浆所制得的软材黏性较大，颗粒不易成型，采用80%乙醇 溶液润湿时所制软材黏性适中，颗粒完整且硬度适宜，片忍光滑美观，硬度和崩解时限均能 达到要求，故选择80 %乙醇溶液为处方中的黏合剂。
[0047] 80%乙醇不同用量制粒效果
[0048] 粘合剂的用量W80%的乙醇为试验材料，按少量（W加至软材手握后松手即散为 准）、适中（W加至软材手握成团后手捏成粒状分散为准）、多量（W加至软材手握成团后手 捏成块状分散为准)3种加法，分别用于制软材，将各软材制粒及压片片剂成型效果进行比 较。
[0049] 表4粘合剂用量的选择
[0051 ]查干汤超微粉片 四味±木香超微粉（4:4:2:1) 45.巧g 3%微晶纤维素 1.5 g 50/0CMS-Na 2.5 g
[0052] 0. 5%微粉珪胶 0.巧g 1.0%硬脂酸镜 0.5 g 80%己醇 适量
[0053] 取处方比例四味±木香超微粉与3 %微晶纤维素与0.5 %微粉硅胶和5 % CMS-Na混 合均匀，喷入适量的80%乙醇制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60°C烘箱内干燥40min，取 出，20目筛整粒后与1.0%硬脂酸儀混合均匀，最后使用直径为10.Omm的浅圆冲模压片。
[0054] 实施例2
[00巧]提取工艺优化研究
[0056]在原材料提取工艺研究过程中，对处方4味中药材进行文献研究，根据药材有效成 分理化性质不同，分别采取易于大生产的乙醇回流提取法和水蒸气蒸馈法，利用正交设计， 优化最佳工艺。
[0057] 水蒸气蒸馈法提取挥发油工艺
[0058] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表5)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W挥发油量为评价指标，筛选最佳提 取条件。
[0059] 表5正交表
[0061]取±木香粉末70.OOg,按正交设计表加人相应倍量的水，并浸泡相应的时间，然后 按中国药典2015版四部挥发油测定法提取挥发油，提取规定时间后，根据提取器刻度，读取 挥发油的体积正交试验结果见表6 [00 62]表6正交实验直观分析表
[0065] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对总生物苦参碱的提取效果影响的主次 顺序为:B浸煮时间>A加水的量(倍））>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即加水的 量10倍，提取7小时，提取一次。
[0066] 将苦参、山奈、悬钩子木混合，加一定倍数一定浓度的乙醇，煎煮一定次数和时间， 提取一定时间，W苦参碱含量为指标，每实验号重复=次，测定各提取条件的苦参碱量。
[0067]正交表设计:根据药材醇提工艺的几个影响因素和预实验，确定考察因素和范围 [006引 表7正交表
[0070] 分别称取苦参药材粗粉40g，共9份，按正交表试验。W苦参碱含量作为考察的指 标，采用HPLC法测定苦参碱含量，结果见表8，
[0071] 表8正交实验直观分析表
[0074] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对苦参碱含量的提取效果影响的主次顺 序为:D(提取次数）>C(浸煮时间）>A(加乙醇的量）>B(乙醇浓度），并得到最佳提取工艺： A2B1C2D3，即加乙醇的量8倍，乙醇浓度为50%，提取1.5小时，提取立次。
[0075] 将醇提苦参、山奈、悬钩子木的药渣和±木香提取挥发油后的药渣混合进行水提， 得出膏率和多糖含量。
[0076] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表9)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W出膏率和多糖含量为评价指标，筛 选最佳提取条件。
[0077] 表9正交表
[0079] 选择L10(34)表，按照实验设计所定条件，平行操作条件下，将二者药渣加一定倍 数的水，煎煮一定次数和时间，提取一定时间，每实验号重复=次，在热水浴中回流浸提，抽 滤，收集滤液;旋转蒸发仪浓缩，加入乙醇，使乙醇最终体积达到80% W上，静置过夜。将所 得沉淀物在4000;r/min条件离屯、15min，得到±木香粗多糖，结果见表10。
[0080] 表10正交实验直观分析表
[0083] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对出膏率效果影响的主次顺序为:A加水 的量(倍）>B浸煮时间化）>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A3B2C1，即加水的量12倍，提 取1.5小时，提取一次。
[0084] 0-环糊精的包合工艺 [00化]包合条件的优选：
[0086] 影响挥发油包合的主要因素为(6-环糊精与挥发油的比例、包合溫度、揽拌时间，各 因素分别取个水平，W包合物收率和包合率为指标进行正交试验，筛选最佳工艺条件。包合 工艺的因素水平见表，包合工艺的因素水平见表11和表12.
[0087] 正交表11
[0089]表12正交实验直观分析表
[0092] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对包合物收率影响的主次顺序为:B包合 溫度>A0-环糊精与挥发油的比例>0揽拌时间，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即溫度70°C， e-环糊精与挥发油的比例是8:1，揽拌时间一小时。
[0093] 冷冻干燥工艺
[0094] 水溶液2与上述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并， 冷冻干燥成冻干粉。
[0095] 通过干燥机理分析和单因素试验研究表明，冻干室压力、加热板溫度、和物料厚度 对冻干时间、物料复水比及体积与体积变化率有较大影响。根据人参真空冷冻干燥的生产 工艺过程，采用正交设计法对试验进行优化组合。选取物料厚度、加热板溫度和干燥室压力 3个因素为正交设计因子，每个因子选取5个水平，编制因子水平表，见表13
[0097] 根据=因素五水平二次回归正交试验设计，安排25次试验，正交设计方案与试验 结果见表14。
[0100]根据极差Rj分析，主次因素依次为物料厚度 > 加热板溫度 > 干燥室压力。通过对 正交试验结果分析可W得出，当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，80Pa 时，干燥速率最大。
[0101 ]当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，SOPa时，将水溶液2与上 述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并煎煮，维持沸腾5min，趁 热在3500巧m/min条件下离屯、20min，减压浓缩至含生药量Ig/ml，浓缩液在-20°C冰箱冷冻 24h后在-45°C冷冻干燥2地得冻干粉末。
[0102] 制剂成型工艺研究
[0103] 制备包衣颗粒:将0-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合制包衣颗粒
[0104] 本包衣工艺特别适用于味苦，难W吞服的颗粒剂，包衣后的颗粒掩盖了药物的苦 味，易于吞服，如添加少许矫味剂，效果更佳。本产品查干汤颗粒用此法包衣，掩盖了药物的 苦味，获得了令人满意的效果。
[0105] 包衣基本处方：
[0106] 6 %HPMC乙醇液16.8kg，吐溫80 0.384kg，聚乙二醇乙醇液0.48kg，滑石粉， 0.6 化g，乙醇 30kg。
[0107] 包衣液配制：
[0108] 准确称取HPM C，置适当容器中，加入乙醇湿润后与其他糖粉等辅料混合，用立式 胶体磨磨浆，使之成为均匀的液体，可用于50kg颗粒的包衣。
[0109] 包衣操作；
[0110] 将颗粒取出置干燥器中放凉，用20目和42目筛整粒，取能通过20目不能通过42目 筛的颗粒为合格颗粒。包衣前将颗粒置多向运动混合机内混匀，W保证样品的均匀性。先预 热包衣锅(转速32r/min，热风出口溫度70°C)，然后将符合质量要求的颗粒置包衣锅中，开 动包衣锅，将颗粒预热至60°C，开动喷浆机(喷液量lOOml/min)，使包衣液均匀喷入转动的 颗粒表面，W60°C的热风干燥。在颗粒不粘连的情况下可连续操作，直至包衣液喷完。
[0111] 防潮试验
[0112] 将未包衣和包HPM C衣的颗粒，同置室内暴露于空气中，依常规测定颗粒含水量变 化，结果见附表15。
[0113] 从表可W看出，随着在空气中暴露时间的变化，包衣颗粒水分含量变化不大，但没 包衣颗粒的水分含量发生显著变化，明显增大。 [0114] 表15颗粒包衣与否放置后含水量的变化（％ )
[0116] 查干汤颗粒剂
[0117] ±木香粗粉用水蒸气蒸馈法提取挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集。记为水溶液 (1)，醇提其他=味药:苦参、山奈、悬钩子木，醇提液另器收集。将醇提的药渣和挥发油提取 的药渣混合进行水提。记为水溶液(2)，水溶液(2)与上述挥发油提取后的水溶液（1)合并， 浓缩到一定体积后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干粉。e-环糊精包合上述提取出的挥发 油。再将e-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合制包衣颗粒。
[011引实施例3
[0119] 水蒸气蒸馈法提取挥发油工艺
[0120] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表16)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W挥发油量为评价指标，筛选最佳提 取条件。
[0121] 表16正交表
[0123] 取±木香70.OOg，按正交设计表加人相应倍量的水，并浸泡相应的时间，然后按中 国药典2015版四部挥发油测定法提取挥发油，提取规定时间后，根据提取器刻度，读取挥发 油的体积正交试验结果见表17，
[0124] 表17正交实验直观分析表
[0126] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对挥发油的提取效果影响的主次顺序 为:B浸煮时间>4加水的量(倍））>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即加水的量7 倍，提取6小时，提取一次。
[0127] 醇提苦参碱
[0128] 将苦参、山奈、悬钩子木混合，加一定倍数一定浓度的乙醇，煎煮一定次数和时间， 提取一定时间，W苦参碱含量为指标，每实验号重复=次，测定各提取条件的苦参碱量。
[0129] 正交表设计:根据药材醇提工艺的几个影响因素和预实验，确定考察因素和范围
[0130] 表18正交表
[0132] 分别称取苦参药材粗粉40g，共9份，按正交表试验。W苦参碱含量作为考察的指 标，采用HPLC法测定苦参碱含量，结果见表19。
[0133] 表19正交实验直观分析表
[0135] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对苦参碱的提取效果影响的主次顺序 为:D(提取次数）>C(浸煮时间）>A(加乙醇的量）>B(乙醇浓度），并得到最佳提取工艺： A2B1C2D3，即加乙醇的量8倍，乙醇浓度为50%，提取1.5小时，提取立次。
[0136] 将醇提苦参、山奈、悬钩子木的药渣与±木香提取挥发油后的药渣混合进行水提， 得出膏率和多糖含量
[0137] 正交表设计:选择采用水为溶剂进行提取，对影响水提工艺的因素加水量、浸煮时 间（常溫、常压）、煎煮次数，进行筛选，各因素设计了 W下3个水平，按L9(34)进行正交试验 (见表20)，同时明确每味中药的有效成分及理化性质，W出膏率和多糖含量为评价指标，筛 选最佳提取条件。
[0138] 表20正交表
[0140] 选择L9(34)表，按照实验设计所定条件，平行操作条件下，将二者药渣加一定倍数 的水，煎煮一定次数和时间，提取一定时间，滤过，浓缩成膏状，每实验号重复=次，结果见 表21.
[0141] 表21正交实验直观分析表
[0143] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对出膏率和多糖含量效果影响的主次顺 序为:A加水的量(倍）>B浸煮时间化）>巧是取次数，并得到最佳提取工艺:A3B2C1，即加水的 量12倍，提取1.5小时，提取一次。
[0144] 0-环糊精的包合工艺
[0145] 包合条件的优选：
[0146] 影响挥发油包合的主要因素为0-环糊精与挥发油的比例、包合溫度、揽拌时间，各 因素分别取个水平，W包合物收率和包合率为指标进行正交试验，筛选最佳工艺条件。包合 工艺各因素水平见表，正交试验结果见表22表23。
[0147] 表22正交表
[0149] 表23正交实验直观分析表
[0151] 通过对正交试验结果的分析可知，各因素对包合物收率影响的主次顺序为:B包合 溫度>A挥发油与0-环糊精的比例>0揽拌时间，并得到最佳提取工艺:A2B3C1，即溫度70°C， 比例是8:1揽拌一小时。
[0152] 冷冻干燥工艺
[0153] 水溶液2与上述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并， 冷冻干燥成冻干粉。
[0154] 通过干燥机理分析和单因素试验研究表明，冻干室压力、加热板溫度、和物料厚度 对冻干时间、物料复水比及体积与体积变化率有较大影响。根据人参真空冷冻干燥的生产 工艺过程，采用正交设计法对试验进行优化组合。选取物料厚度、加热板溫度和干燥室压力 3个因素为正交设计因子，每个因子选取5个水平，编制因子水平表，见表24
[0155]
[0156]根据=因素五水平二次回归正交试验设计，安排25次试验，正交设计方案与试验 结果见表25。
[0159]根据极差Rj分析，主次因素依次为物料厚度 > 加热板溫度 > 干燥室压力。通过对 正交试验结果分析可W得出，当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，80Pa 时，干燥速率最大。
[0160] 当物料厚度，加热板溫度和干燥室压力分别为3mm，60°C，SOPa时，将水溶液2与上 述挥发油提取后的水溶液1合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并煎煮，维持沸腾5min，趁 热在3500巧m/min条件下离屯、20min，减压浓缩至含生药量Ig/ml，浓缩液在-20°C冰箱冷冻 24h后在-45°C冷冻干燥2地得冻干粉末。
[0161] 制剂成型工艺研究
[0162] 制备:将0-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合装入胶囊成胶囊剂。
[0163] 查干汤胶囊剂
[0164] ±木香粗粉的粗粉用水蒸气提取法提取挥发油，蒸馈后的水溶液另器收集。记为 水溶液（1)，醇提其他=味药:苦参、山奈、悬钩子木，醇提液另器收集。将醇提的药渣和挥发 油提取的药渣混合进行水提。记为水溶液(2)，水溶液(2)与上述挥发油提取后的水溶液(1) 合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干粉。e-环糊精包合上述提取出的 挥发油。再将e-环糊精包合提取出的挥发油与冻干粉混合制胶囊剂。
[0165] 查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的质量控制方法如下：
[0166] 查干汤超微粉片的质量检查：
[0167] 外观性状:片剂表面色泽均匀，光洁，无杂斑，无异物，片剂合格。
[0168] 片重差异：1片片重差异不符合药典规定为5.1 %，其余均符合药典规定5 %，片剂 合格。
[0169] 查干汤颗粒剂的质量检查：
[0170] 粒度:采用粒度和粒度分布测定法的双筛测定法，取药物称定重量，置该剂型或品 种项下的上层(孔径大的）药筛中（下层的筛下配有密合的接收容器），保持水平状态过筛， 左右往返，边筛边拍打3分钟，取不能通过大孔径筛和能通过小孔径筛的颗粒及粉末，称定 重量，计算其所占比例（％ )。不能通过1号筛和能通过5号筛的总和不得超过15% .
[0171] 干燥失重:于80°C减压干燥至恒重，减失重量不得少于2.0% .
[017引溶化性:取供试品10克，加热水200ml，揽拌5分钟，立即观察，可溶性颗粒应全部溶 解或轻微浑浊。
[0173] 查干汤胶囊剂的质量检查：
[0174] 外观性状:胶囊完整光洁，无粘结、变形、囊壳破裂现象，无肉眼可见的外来杂质。
[0175] 装量差异:根据《中华人民共和国药典》2015版四部胶囊剂装量差异项下规定，中 药胶囊剂装量差异限度为± 10.0%。
[0176] 崩解时限：取供试品6粒，置于吊篮的玻璃管中，启用升降式崩解仪进行检查，各胶 囊应在30分钟中全部崩解，如有一粒没有崩解，应另取一组6粒复试，均应符合规定。
[0177] 查干汤中的异±木香内醋的含量测定
[0178] 对照品溶液的制备:取异±木香内醋对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml约 含50iig的溶液即得。
[0179] 供试品溶液的制备:取本品适量，研细，取0.3g精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加 入甲醇25ml，密塞 ，称定重量，放置过夜，超声处理30分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失 的重量，摇匀，过滤，取续滤液既得。
[0180] 色谱条件
[0181] 色谱柱:YMC-PACK 0DS(4.6mmX250mm，5皿)柱溫：25。C
[0182] 流动相：乙腊-0.04 %憐酸溶液(50:50)检测波长:21 Onm，进样量:1化1
[0183] 查干汤中的苦参生物碱的含量测定
[0184] 对照品溶液的制备：取氧化苦参碱对照品、氧化槐果碱对照品适量，精密称定，加 乙腊-无水乙醇（80: 20)的混合溶液分别制成每1毫升约含氧化苦参碱0.0438mg、氧化槐果 碱0.0142mg的溶液即得。
[0185] 供试品溶液的制备：称取1份片剂粉末0.3g，精密称定，置锥形瓶中，加浓氨试液 0.5mL，S氯甲烧20mL，摇匀，称重，放置半小时后，超声40min，放冷，用S氯甲烧补足重量， 过滤，取续滤液5mL，过中性氧化侣（100~200目，5g，内径1cm)，依次用S氯甲烧、S氯甲烧： 甲醇（7:3)各20mL洗脱，合并洗脱液，蒸干，用适量无水乙醇溶解，定容于IOmL容量瓶中，即 得。
[0186] 色谱条件：Thermo SCIENTIFIC 叫tiMate 3000色谱柱为叫timte XB-NH2(250 X 4.6mm,Sum)
[0187] 流动相：乙腊:无水乙醇:3 %憐酸水(80:10:10)
[018引 流速:1ml .IIiin-I
[0189] 进样量:20化
[0190] 柱溫:30°C
[0191] 检测波长:210nm
[0192] 样品粒度测定:采用激光粒度测试仪测定超微粉的粒度
[0193] ±木香、苦参、悬钩子木、山奈药材的超微粉碎方法建立
[0194] 将±木香药材粉碎成粗粉，运用贝利微粉机(BFM-6AM#±木香粗粉进行超微粉 碎，通过MLVERNNano-S型激光粒度分布仪观察测定不同粉碎时间与超微粉粒径间的关系， 结合OLYMPUS (BX41)光学显微镜观察粉体细胞形态，优选出最佳超微粉碎方法。
[0195] 苦参、悬钩子木、山奈药材的超微粉碎方法优选与优选±木香超微粉碎方法相同。
[0196] 结果:±木香、苦参、悬钩子木粗粉超微粉碎时间为80分钟；山奈粗粉超微粉碎时 间为60分钟。
[0197] ±木香超微粉粒径:〇5〇 = 25.12皿;〇9〇 = 80.79皿;75皿^下微粉占88.69%;
[019引苦参超微粉粒径:Dso = 23.70皿;090 = 69.97皿;75皿W下微粉占91.29 % ;
[0199] 悬钩子木超微粉粒径:Dso = 17.46皿;〇9〇 = 49.74皿;75皿W下微粉占96.68 % ;
[0200] 山奈超微粉粒径:D日0 = 23.14皿;〇9〇 = 46.72皿;75皿W下微粉占98.22 %。
[0201] ±木香内醋含量的比较
[0202] 称取3批药材超微粉及普通粉，按7.4项下方法制备供试品并按7.4项下色谱条件 下测定±木香内醋的含量。
[0203] 溶出度比较采用浆状揽拌法测定溶出度，在溶出杯中加水900mL，恒溫（37 ± 0.5) °C，分别精密称取±木香普通粉超微粉各5g置溶出杯中，转速75r ? min-1，开始计时，分别 于1、3、5、10、15、20、30、40、50、60min各取样适量，经0.45皿微孔滤膜滤过，过滤后立即补充 等溫等体积水和滤后沉淀物。精密量取适量续滤液按上述色谱条件测定，比较±木香超微 粉与普通粉不同时间溶出液中±木香内醋的溶出度。
[0204] W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W作出若干改进和润饰，运些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 511、 将土木香、苦参、悬钩子木、山奈粉碎成粗粉后，运用贝利微粉机(BFM-6A)将所得 粗粉分别进行超微粉碎； 512、 按质量比4:4:2:1称取土木香、苦参、悬钩子木、山奈均匀混合，加入填充剂和崩解 剂，混合后再加入粘合剂； 513、 将所得的软材过20目筛，制成的湿颗粒，置于60°C烘箱内，干燥40min，再过20目筛 整粒，加入润滑剂后，使用直径为10毫米的浅圆冲模压片。2. -种蒙药查干汤颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 521、 按质量比4:4: 2:1称取土木香、苦参、悬钩子木和山奈，土木香粗粉用水蒸气提取 法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A; 522、 醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存，将醇 提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B， 523、 将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到一定体积后，与醇提液合并，维持沸腾5min，趁 热在3500rpm/min条件下离心20min，减压浓缩至含生药量lg/ml，浓缩液在-20°C冰箱冷冻 24h后在-45°C冷冻干燥24h得冻干粉末； 524、 将步骤S21所得的挥发油采用β-环糊精包合后与冻干粉混合制粒，制包衣颗粒剂。3. -种蒙药查干汤胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 531、 按质量比4:4: 2:1称取土木香、苦参、悬钩子木和山奈，用水蒸气提取法提取挥发 油，蒸馏后的水溶液另器收集，得挥发油和水溶液A; 532、 醇提苦参、山奈、悬钩子木的粗粉，醇提液另器收集，回收乙醇，提取液另存，将醇 提的药渣和挥发油提取的药渣混合进行水提，得水溶液B; 533、 将水溶液B与水溶液A合并，浓缩到500mL后，与醇提液合并，冷冻干燥成冻干粉 534、 将步骤S31所得的挥发油采用β-环糊精包合后与冻干粉混合制成胶囊剂。4. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，所述的制成片剂 的辅料为:粘合剂为80 %的乙醇溶液、填充剂为3 %的微晶纤维素与0.5 %的微粉硅胶、崩解 剂为5 %的羧甲基淀粉钠，润滑剂为1.0 %的硬脂酸镁。5. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，土木香、苦参、悬 钩子木粗粉超微粉碎时间为80分钟；山柰粗粉超微粉碎时间为60分钟;土木香超微粉粒径： D5〇 = 25 · 12μπι; D9q = 80 · 79μπι; 75μπι以下微粉占 88 · 69 % ;苦参超微粉粒径:D5q = 23 · 70μπι; D9〇 =69 · 97μπι; 75μπι以下微粉占 91 · 29 % ;悬钩子木超微粉粒径:D5q = 17 · 46μπι; D9q = 49 · 74μπι; 75μπι以下微粉占96.68% ;山柰超微粉粒径:D5Q = 23.14ym;D9Q = 46.72ym;75ym以下微粉占 98.22%〇6. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S21中 的水蒸气提取法的工艺条件为加7倍量的水，提取6小时，提取一次。7. 根据权利1所述的一种蒙药查干汤超微粉的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中 醇提的工艺条件为加8倍量的乙醇，乙醇浓度为50%，提取1.5小时，提取两次。
【专利摘要】本发明公开了蒙药查干汤超微粉片、颗粒剂、胶囊剂的制备方法，查干汤超微粉所运用的超微粉碎技术是基于破坏植物药材细胞壁，促进细胞内成分溶解、扩散的原理，使植物细胞内成分在体内或溶剂中溶出量和溶出速度增加达到提高药物生物利用度、降低服用量、改善制剂品质的目的。查干汤颗粒剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、β-环糊精包合工艺、包衣工艺，在充分保留有效成分的同时，改善了口感差、携带不方便、服用不便捷等问题。查干汤胶囊剂所运用的工艺分别为冷冻干燥工艺、β-环糊精包合工艺、胶囊制备工艺，在充分保留有效成分的同时，弥补了固体剂型的不足，提高了生物利用度，解决了口感差等问题。
【IPC分类】A61K47/48, A61K9/48, A61K36/906, A61K9/50, A61K9/20
【公开号】CN105497722
【申请号】CN201510990820
【发明人】包保全, 张屏, 李玉棠, 陈建平, 宋宏春, 杭凌宇
【申请人】包保全
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月22日
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