晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法
专利名称：晶状葡糖胺金属硫酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的晶状葡糖胺金属硫酸盐，该晶状葡糖胺金属硫酸盐用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理学情况。更具体地，本发明涉及具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可以是钠或钾。本发明进一步涉及用于制备该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法，以及涉及含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
葡糖胺(一种氨基糖)帮助加强关节结构进而改善其活动能力。到目前为止，共报导了葡糖胺的四种主要来源，即，葡糖胺盐酸盐、葡糖胺氢碘酸盐、葡糖胺硫酸盐和N-乙酰基葡糖胺。这些化合物中，葡糖胺硫酸盐是最优选的葡糖胺形式，其广泛用于治疗骨关节炎和其它急性和慢性风湿性和关节疾病。现已经充分证明了用葡糖胺硫酸盐来治疗骨关节炎和其它关节疾病的好处以及该药的安全性和功效[Dormant A.et.al.Clin.Ther.Ther.3(4)260-272(1980)；Vaz.A.L.Curr.Med.Res.Opin.；8(3)142-149(1982)；Tapadinhas M.J.Pharmaceutica 3157-168(1982)；Reichelt A.et.al.ArzneimForschung 4475-80(1994)]。
虽然有很高的功效，但是由于其高吸湿性并且其氨基基团很容易被氧化，葡糖胺硫酸盐在游离态是不稳定的。因此，该药的口服剂型如胶囊、片剂中都含有抗氧化剂。但是这并不能解决其吸湿性问题。为了克服该问题，葡糖胺硫酸盐通常与金属盐优选钠盐或钾盐结合。葡糖胺盐酸盐和碱金属或碱土金属硫酸盐如硫酸钠或硫酸钾的混合盐在文献中是已知的。葡糖胺金属硫酸盐通常由葡糖胺盐酸盐或葡糖胺游离碱作为起始原料制备得到。
葡糖胺硫酸盐的制备在英国专利NO.1056331、美国专利No.3683076和瑞士专利No.525861中有所描述。葡糖胺硫酸盐和氯化钠混合盐的制备在美国专利No.4642340中已有描述，其中将预先制备好的葡糖胺硫酸盐用氯化钠溶液处理，接着加入液体沉淀剂沉淀混合盐。该方法涉及直接使用葡糖胺硫酸盐，这样就必须严格保持在相对湿度不超过30％以及温度不超过15℃的环境中，因此这种情况不得不格外小心。
EP214642描述了一种从葡糖胺游离碱制备葡糖胺硫酸盐和氯化钾混合盐的方法，其中葡糖胺游离碱的水溶液用浓硫酸处理，接着向所得溶液中加入氯化钾，然后向其中加入液体沉淀剂使金属盐沉淀出来。由于该方法首先涉及使游离葡糖胺碱从葡糖胺盐酸盐中释放出来，然后接着进行随后的反应步骤，这是一个很长的过程，同时用该方法获得的产品产率也低。
美国专利No.5847107教导了一种制备晶状混合葡糖胺硫酸盐的方法，其包括在水溶剂中用金属硫酸盐如硫酸钠处理葡糖胺盐酸盐，接着通过加入一种液体沉淀剂，将稳定的晶状葡糖胺硫酸盐从溶液中沉淀出来。
美国专利Nos.5843923和5902801按照相同的方法制备葡糖胺金属硫酸盐，虽然这些方法避免了液体沉淀剂的加入，但是涉及需要将葡糖胺盐酸盐和金属硫酸盐反应得到的溶液进行冷冻干燥。
尽管美国专利Nos.5847107和5902801中描述的混合葡糖胺金属硫酸盐适合用于治疗风湿性和关节疾病，但是他们含很高比例的金属含量如钠或钾。风湿性和关节疾病在老年人中非常流行，同时对于其它疾病如高血压和心血管疾病对老年人也是非常危险的。血钾过多(高的钾水平)也是一种严重的电解质失调，其在老年人中发生得更普遍。在这种情况下，患者应根据病史严格控制钠或钾的摄入量。肾功能障碍的患者也需要低的钠摄入量。因此，服用具有高比例钠或钾含量的葡糖胺硫酸盐混合盐对那些同时患有高血压、心血管疾病、肾功能障碍、血钾过高和其它需要严格控制钠或钾摄入量的疾病的风湿性或关节疾病患者是不利的。考虑到葡糖胺硫酸盐相对于其它治疗关节疾病的传统药物，已证明其安全性和功效，因此需要开发一种特定形式的葡糖胺硫酸盐，其能被对钠或钾敏感的患者安全服用。
本发明人现已发现具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可以为钠或钾。应用本发明的晶状葡糖胺硫酸钠或钾盐，不仅可有效地治疗所有关节病患者，而且对那些具有病史(需要严格限制钠或钾摄入量)的患者提供了一种安全的治疗。发明目的本发明的主要目的是提供具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。
本发明的另一个目的是提供具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐(其中金属可以为钠或钾)，用于对钠或钾过敏的关节病患者提供一种有效和安全的治疗。
本发明的还有一个目的是提供制备具有低金属含量的晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法。
本发明的进一步目的是提供一种包含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
化合物I(M＝Na)中钠的含量仅为4.22％，而现有技术(美国专利Nos.5847107和5902801)中描述的混合葡糖胺硫酸钠盐中的钠的含量为8％。同样，化合物I(M＝K)中钾的含量仅为7.16％，而现有技术(美国专利Nos.5847107和5902801)中描述的产品中的钾的含量为12.9％。
因此，在用于治疗特别是治疗钠和钾过敏的关节炎患者方面，本发明通式I的化合物明显优于现有技术所报导的那些化合物。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式I化合物的基于溶液的方法，包括以下步骤i.将葡糖胺盐酸盐与选自硫酸氢钠和硫酸氢钾的金属硫酸氢盐在溶剂中以化学计量比反应；ii.在水溶性有机溶剂存在下沉淀所得的葡糖胺金属硫酸盐；iii.将反应物料进行过滤，获得通式I化合物。
在上面的方法中，反应步骤(i)中使用的溶剂可以是水。同时，所述沉淀所得葡糖胺金属硫酸盐的步骤可以包括将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中，接着将所得的溶液搅拌一段预定时间，然后将这些充分搅拌的反应物料过滤，得到所需的通式I的化合物。
根据本方面的另一方面，在步骤(iii)中将反应物料进行过滤之前，反应物料可以冷却一段预定时间，然后再将其过滤。
在基于溶液的方法中，术语“化学计量比”指葡糖胺盐酸盐与金属硫酸氢盐的比例为2∶1。
水溶性有机溶剂可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等等，最优选的溶剂是异丙醇。
水溶性有机溶剂的用量是步骤(i)溶液体积的4-10倍，优选向步骤(i)的溶液加入6倍体积的水溶性溶剂。
加入的时间可以是5分钟至4小时变化，优选为1小时。
在室温17℃-35℃，优选20℃-25℃的范围内将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中。
将含沉淀物的产物混合物在室温17℃-35℃，优选20℃-25℃下搅拌2-6小时，优选搅拌4小时，将该充分搅拌的反应物料在真空下进行过滤，然后将产品进行洗涤得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空中进行干燥。
根据本发明的另一个方面，可以将该充分搅拌的物料冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃，并将其在该温度下保持约1-24小时，优选保持1-20小时，更优选保持1-16小时。然后将反应物料在真空下进行过滤，将产品进行洗涤得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空中进行干燥。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备通式I化合物的无溶剂方法，包括在化学计量比和室温条件下将葡糖胺盐酸盐和一种金属硫酸氢盐的混合物研磨一段预定的时间。
在无溶剂的方法中，术语“化学计量比”指葡糖胺盐酸盐与金属硫酸氢盐的比例为2∶1。
在无溶剂的制备方法中，术语“室温”指温度在17℃-35℃，优选20℃-25℃。
混合物的研磨在一种合适的装置中进行，如球磨机、多磨机、锤磨机等等，或研钵和研杵。在研磨中优选使用研钵和研杵。
研磨可以在0.2-2小时，优选0.5-1小时的范围内进行。
根据本发明的化合物I在环境温度和湿度下是稳定的，使用基于溶液的制备方法时，产品的产率在75％-85％之间，当使用无溶剂的制备方法时，产品的产率在97％-99.5％之间。
本发明的通式I化合物适用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，特别是适用于治疗骨关节炎和骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。
本发明的化合物可以优选以口服的形式如片剂或胶囊，或注射的方式给药，其它含本发明化合物的剂型也包括在本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面是提供一种包含本发明化合物I的药物组合物，本发明的药物组合物可以通过标准技术，将化合物I和一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或辅助剂如填充剂、乳化剂、润滑剂、掩味剂、着色剂、缓冲剂混合，然后将其转化成合适的药物形式如片剂、糖衣片剂、胶囊或适合胃肠外给药的悬浮液或溶液。
本发明的范围和目的可以通过下面的实施例进一步得到解释，其不应理解为以任何方式对本发明的限制。
实施例1葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.6克熔点＞300℃[α]D25°+59°(c2，水)钠含量4.22％
实施例2葡糖胺硫酸钾盐的制备(低钾含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钾(2.040克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.94克熔点＞300℃[α]D25°+58.5°(c2，水)钾含量7.16％实施例3葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在25℃(室温)和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mm Hg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.34克熔点＞300℃[α]D25°+60°(c2，水)实施例4葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时。所得沉淀在真空(150mm Hg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.35克熔点＞300℃[α]D25°+60.6°(c2，水)实施例5葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温2小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.86克熔点＞300℃[α]D25°+60.4°(c2，水)实施例6葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温4小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.9克熔点＞300℃[α]D25°+59.5°(c2，水)
实施例7葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和5分钟内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.68克熔点＞300℃[α]D25°+60.0°(c2，水)实施例8将葡糖胺盐酸盐(12.9克，0.06摩尔)加入到硫酸氢钠(3.6克，0.03摩尔)中，然后将混合物用研钵和研杵进行研磨，得到葡糖胺硫酸盐。
产率16.1克熔点＞300℃[α]D25°+51°(c2，水)混合葡糖胺金属硫酸盐中金属含量的测定混合葡糖胺硫酸钠盐中钠含量或混合葡糖胺硫酸钾盐中的钾含量各自用电感耦合等离子体方法进行测定。钠含量在589.592纳米处测定，钾含量在766.491纳米处测定。
仪器电感耦合等离子分光计型号Spectroflame Modula Type FSM A 81A
权利要求
1.具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其由下面通式1表示
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其中M是Na(钠)。
3.如权利要求1所述的通式I化合物，其中M是K(钾)。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述通式I化合物的方法，包括i.将葡糖胺盐酸盐与选自硫酸氢钠和硫酸氢钾的金属硫酸氢盐在溶剂中以化学计量比反应；ii.在水溶性有机溶剂的存在下沉淀所得的葡糖胺金属硫酸盐；iii.将反应物料进行过滤，获得通式I化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的沉淀所得葡糖胺金属硫酸盐的步骤包括将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中，接着将所得的溶液搅拌一段预定时间。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述的过滤反应物料的步骤在得到通式I化合物的步骤(ii)后立即进行。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述的过滤反应物料的步骤包括冷却反应物质，将其保持一段预定时间，然后过滤得到通式I化合物。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述通式I化合物的方法，其中，所得化合物中M是Na(钠)。
9.一种制备权利要求1-7任一项所述通式I化合物的方法，其中，所得化合物中M是K(钾)。
10.如权利要求4-9任一项所述的方法，其中水溶性有机溶剂可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等等，优选异丙醇。
11.如权利要求4-10任一项所述的方法，其中步骤(i)所得溶液与水溶性有机溶剂的比例为1∶4-1∶10，优选1∶6。
12.如权利要求5-11任一项所述的方法，其中在温度17℃-35℃，优选20℃-25℃的范围内将步骤(i)所得溶液添加到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂添加到步骤(i)所得溶液中。
13.如权利要求12所述的方法，其中添加在5分钟-4小时，优选1小时的范围内进行。
14.如权利要求5-13任一项所述的方法，其中将所得混合物搅拌2-6小时，优选4小时。
15.如权利要求14所述的方法，其中所得混合物在温度17℃-35℃，优选20℃-25℃下进行搅拌。
16.如权利要求7-15任一项所述的方法，其中将混合物冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃。
17.如权利要求16所述的方法，其中混合物在所述温度保持1-24小时，优选1-20小时，更优选1-16小时。
18.如权利要求4-17任一项所述的方法，其中以水作为溶剂。
19.一种制备权利要求1-3所述通式I化合物的方法，包括在室温下以化学计量比将葡糖胺盐酸盐和一种金属硫酸氢盐的混合物研磨一段预定的时间。
20.如权利要求19所述的方法，其中研磨时间为0.2-2小时，优选0.5-1小时。
21.如权利要求19-20任一项所述的方法，其中所述的研磨在一种合适的装置中进行，如球磨机、多磨机、锤磨机，或研钵和研杵，优选使用研钵和研杵。
22.一种包含有效量权利要求1-3任一项所述的通式I化合物的药物组合物。
23.权利要求1-3任一项所述的化合物在治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，以及治疗由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况的用途。
24.基本上如这里描述和参考实施例说明的制备通式I化合物的方法。
全文摘要
本发明涉及新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。更具体地，本发明涉及具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可为钠或钾。本发明进一步涉及用于制备该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法，以及涉及含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
文档编号A61K31/7088GK1479744SQ01819692
公开日2004年3月3日 申请日期2001年12月3日 优先权日2000年12月1日
发明者特里普提库马尔·穆霍帕德海阿依, 拉维·盖加南·巴特, E·S·斯里库马尔, 斯里库马尔, 特里普提库马尔 穆霍帕德海阿依, 盖加南 巴特 申请人:尼古拉斯皮拉麦尔印度有限公司
技术领域：
本发明涉及新的晶状葡糖胺金属硫酸盐，该晶状葡糖胺金属硫酸盐用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理学情况。更具体地，本发明涉及具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可以是钠或钾。本发明进一步涉及用于制备该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法，以及涉及含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
葡糖胺(一种氨基糖)帮助加强关节结构进而改善其活动能力。到目前为止，共报导了葡糖胺的四种主要来源，即，葡糖胺盐酸盐、葡糖胺氢碘酸盐、葡糖胺硫酸盐和N-乙酰基葡糖胺。这些化合物中，葡糖胺硫酸盐是最优选的葡糖胺形式，其广泛用于治疗骨关节炎和其它急性和慢性风湿性和关节疾病。现已经充分证明了用葡糖胺硫酸盐来治疗骨关节炎和其它关节疾病的好处以及该药的安全性和功效[Dormant A.et.al.Clin.Ther.Ther.3(4)260-272(1980)；Vaz.A.L.Curr.Med.Res.Opin.；8(3)142-149(1982)；Tapadinhas M.J.Pharmaceutica 3157-168(1982)；Reichelt A.et.al.ArzneimForschung 4475-80(1994)]。
虽然有很高的功效，但是由于其高吸湿性并且其氨基基团很容易被氧化，葡糖胺硫酸盐在游离态是不稳定的。因此，该药的口服剂型如胶囊、片剂中都含有抗氧化剂。但是这并不能解决其吸湿性问题。为了克服该问题，葡糖胺硫酸盐通常与金属盐优选钠盐或钾盐结合。葡糖胺盐酸盐和碱金属或碱土金属硫酸盐如硫酸钠或硫酸钾的混合盐在文献中是已知的。葡糖胺金属硫酸盐通常由葡糖胺盐酸盐或葡糖胺游离碱作为起始原料制备得到。
葡糖胺硫酸盐的制备在英国专利NO.1056331、美国专利No.3683076和瑞士专利No.525861中有所描述。葡糖胺硫酸盐和氯化钠混合盐的制备在美国专利No.4642340中已有描述，其中将预先制备好的葡糖胺硫酸盐用氯化钠溶液处理，接着加入液体沉淀剂沉淀混合盐。该方法涉及直接使用葡糖胺硫酸盐，这样就必须严格保持在相对湿度不超过30％以及温度不超过15℃的环境中，因此这种情况不得不格外小心。
EP214642描述了一种从葡糖胺游离碱制备葡糖胺硫酸盐和氯化钾混合盐的方法，其中葡糖胺游离碱的水溶液用浓硫酸处理，接着向所得溶液中加入氯化钾，然后向其中加入液体沉淀剂使金属盐沉淀出来。由于该方法首先涉及使游离葡糖胺碱从葡糖胺盐酸盐中释放出来，然后接着进行随后的反应步骤，这是一个很长的过程，同时用该方法获得的产品产率也低。
美国专利No.5847107教导了一种制备晶状混合葡糖胺硫酸盐的方法，其包括在水溶剂中用金属硫酸盐如硫酸钠处理葡糖胺盐酸盐，接着通过加入一种液体沉淀剂，将稳定的晶状葡糖胺硫酸盐从溶液中沉淀出来。
美国专利Nos.5843923和5902801按照相同的方法制备葡糖胺金属硫酸盐，虽然这些方法避免了液体沉淀剂的加入，但是涉及需要将葡糖胺盐酸盐和金属硫酸盐反应得到的溶液进行冷冻干燥。
尽管美国专利Nos.5847107和5902801中描述的混合葡糖胺金属硫酸盐适合用于治疗风湿性和关节疾病，但是他们含很高比例的金属含量如钠或钾。风湿性和关节疾病在老年人中非常流行，同时对于其它疾病如高血压和心血管疾病对老年人也是非常危险的。血钾过多(高的钾水平)也是一种严重的电解质失调，其在老年人中发生得更普遍。在这种情况下，患者应根据病史严格控制钠或钾的摄入量。肾功能障碍的患者也需要低的钠摄入量。因此，服用具有高比例钠或钾含量的葡糖胺硫酸盐混合盐对那些同时患有高血压、心血管疾病、肾功能障碍、血钾过高和其它需要严格控制钠或钾摄入量的疾病的风湿性或关节疾病患者是不利的。考虑到葡糖胺硫酸盐相对于其它治疗关节疾病的传统药物，已证明其安全性和功效，因此需要开发一种特定形式的葡糖胺硫酸盐，其能被对钠或钾敏感的患者安全服用。
本发明人现已发现具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可以为钠或钾。应用本发明的晶状葡糖胺硫酸钠或钾盐，不仅可有效地治疗所有关节病患者，而且对那些具有病史(需要严格限制钠或钾摄入量)的患者提供了一种安全的治疗。发明目的本发明的主要目的是提供具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。
本发明的另一个目的是提供具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐(其中金属可以为钠或钾)，用于对钠或钾过敏的关节病患者提供一种有效和安全的治疗。
本发明的还有一个目的是提供制备具有低金属含量的晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法。
本发明的进一步目的是提供一种包含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
化合物I(M＝Na)中钠的含量仅为4.22％，而现有技术(美国专利Nos.5847107和5902801)中描述的混合葡糖胺硫酸钠盐中的钠的含量为8％。同样，化合物I(M＝K)中钾的含量仅为7.16％，而现有技术(美国专利Nos.5847107和5902801)中描述的产品中的钾的含量为12.9％。
因此，在用于治疗特别是治疗钠和钾过敏的关节炎患者方面，本发明通式I的化合物明显优于现有技术所报导的那些化合物。
本发明的另一个方面是提供一种制备通式I化合物的基于溶液的方法，包括以下步骤i.将葡糖胺盐酸盐与选自硫酸氢钠和硫酸氢钾的金属硫酸氢盐在溶剂中以化学计量比反应；ii.在水溶性有机溶剂存在下沉淀所得的葡糖胺金属硫酸盐；iii.将反应物料进行过滤，获得通式I化合物。
在上面的方法中，反应步骤(i)中使用的溶剂可以是水。同时，所述沉淀所得葡糖胺金属硫酸盐的步骤可以包括将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中，接着将所得的溶液搅拌一段预定时间，然后将这些充分搅拌的反应物料过滤，得到所需的通式I的化合物。
根据本方面的另一方面，在步骤(iii)中将反应物料进行过滤之前，反应物料可以冷却一段预定时间，然后再将其过滤。
在基于溶液的方法中，术语“化学计量比”指葡糖胺盐酸盐与金属硫酸氢盐的比例为2∶1。
水溶性有机溶剂可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等等，最优选的溶剂是异丙醇。
水溶性有机溶剂的用量是步骤(i)溶液体积的4-10倍，优选向步骤(i)的溶液加入6倍体积的水溶性溶剂。
加入的时间可以是5分钟至4小时变化，优选为1小时。
在室温17℃-35℃，优选20℃-25℃的范围内将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中。
将含沉淀物的产物混合物在室温17℃-35℃，优选20℃-25℃下搅拌2-6小时，优选搅拌4小时，将该充分搅拌的反应物料在真空下进行过滤，然后将产品进行洗涤得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空中进行干燥。
根据本发明的另一个方面，可以将该充分搅拌的物料冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃，并将其在该温度下保持约1-24小时，优选保持1-20小时，更优选保持1-16小时。然后将反应物料在真空下进行过滤，将产品进行洗涤得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空中进行干燥。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备通式I化合物的无溶剂方法，包括在化学计量比和室温条件下将葡糖胺盐酸盐和一种金属硫酸氢盐的混合物研磨一段预定的时间。
在无溶剂的方法中，术语“化学计量比”指葡糖胺盐酸盐与金属硫酸氢盐的比例为2∶1。
在无溶剂的制备方法中，术语“室温”指温度在17℃-35℃，优选20℃-25℃。
混合物的研磨在一种合适的装置中进行，如球磨机、多磨机、锤磨机等等，或研钵和研杵。在研磨中优选使用研钵和研杵。
研磨可以在0.2-2小时，优选0.5-1小时的范围内进行。
根据本发明的化合物I在环境温度和湿度下是稳定的，使用基于溶液的制备方法时，产品的产率在75％-85％之间，当使用无溶剂的制备方法时，产品的产率在97％-99.5％之间。
本发明的通式I化合物适用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，特别是适用于治疗骨关节炎和骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。
本发明的化合物可以优选以口服的形式如片剂或胶囊，或注射的方式给药，其它含本发明化合物的剂型也包括在本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面是提供一种包含本发明化合物I的药物组合物，本发明的药物组合物可以通过标准技术，将化合物I和一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或辅助剂如填充剂、乳化剂、润滑剂、掩味剂、着色剂、缓冲剂混合，然后将其转化成合适的药物形式如片剂、糖衣片剂、胶囊或适合胃肠外给药的悬浮液或溶液。
本发明的范围和目的可以通过下面的实施例进一步得到解释，其不应理解为以任何方式对本发明的限制。
实施例1葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.6克熔点＞300℃[α]D25°+59°(c2，水)钠含量4.22％
实施例2葡糖胺硫酸钾盐的制备(低钾含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钾(2.040克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.94克熔点＞300℃[α]D25°+58.5°(c2，水)钾含量7.16％实施例3葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在25℃(室温)和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mm Hg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.34克熔点＞300℃[α]D25°+60°(c2，水)实施例4葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时。所得沉淀在真空(150mm Hg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.35克熔点＞300℃[α]D25°+60.6°(c2，水)实施例5葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温2小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.86克熔点＞300℃[α]D25°+60.4°(c2，水)实施例6葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和1小时内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温4小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.9克熔点＞300℃[α]D25°+59.5°(c2，水)
实施例7葡糖胺硫酸钠盐的制备(低钠含量)将葡糖胺盐酸盐(6.45克，0.03摩尔)和硫酸氢钠(1.8克，0.015摩尔)放入一烧瓶中并将其溶解于25毫升水中，然后在室温和5分钟内将所得溶液滴加到剧烈搅拌下的150毫升异丙醇中，将烧瓶中的物质继续搅拌4小时然后将其在0℃-5℃保温16小时。所得沉淀在真空(150mmHg)下过滤，将产品洗涤两次(每次25ml异丙醇)得到白色葡糖胺硫酸盐固体，并将其在25℃下于真空(2mm Hg)下进一步干燥。
产率6.68克熔点＞300℃[α]D25°+60.0°(c2，水)实施例8将葡糖胺盐酸盐(12.9克，0.06摩尔)加入到硫酸氢钠(3.6克，0.03摩尔)中，然后将混合物用研钵和研杵进行研磨，得到葡糖胺硫酸盐。
产率16.1克熔点＞300℃[α]D25°+51°(c2，水)混合葡糖胺金属硫酸盐中金属含量的测定混合葡糖胺硫酸钠盐中钠含量或混合葡糖胺硫酸钾盐中的钾含量各自用电感耦合等离子体方法进行测定。钠含量在589.592纳米处测定，钾含量在766.491纳米处测定。
仪器电感耦合等离子分光计型号Spectroflame Modula Type FSM A 81A
权利要求
1.具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其由下面通式1表示
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其中M是Na(钠)。
3.如权利要求1所述的通式I化合物，其中M是K(钾)。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述通式I化合物的方法，包括i.将葡糖胺盐酸盐与选自硫酸氢钠和硫酸氢钾的金属硫酸氢盐在溶剂中以化学计量比反应；ii.在水溶性有机溶剂的存在下沉淀所得的葡糖胺金属硫酸盐；iii.将反应物料进行过滤，获得通式I化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的沉淀所得葡糖胺金属硫酸盐的步骤包括将步骤(i)所得溶液加入到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂加入到步骤(i)所得溶液中，接着将所得的溶液搅拌一段预定时间。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述的过滤反应物料的步骤在得到通式I化合物的步骤(ii)后立即进行。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述的过滤反应物料的步骤包括冷却反应物质，将其保持一段预定时间，然后过滤得到通式I化合物。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述通式I化合物的方法，其中，所得化合物中M是Na(钠)。
9.一种制备权利要求1-7任一项所述通式I化合物的方法，其中，所得化合物中M是K(钾)。
10.如权利要求4-9任一项所述的方法，其中水溶性有机溶剂可选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等等，优选异丙醇。
11.如权利要求4-10任一项所述的方法，其中步骤(i)所得溶液与水溶性有机溶剂的比例为1∶4-1∶10，优选1∶6。
12.如权利要求5-11任一项所述的方法，其中在温度17℃-35℃，优选20℃-25℃的范围内将步骤(i)所得溶液添加到水溶性有机溶剂中或将水溶性有机溶剂添加到步骤(i)所得溶液中。
13.如权利要求12所述的方法，其中添加在5分钟-4小时，优选1小时的范围内进行。
14.如权利要求5-13任一项所述的方法，其中将所得混合物搅拌2-6小时，优选4小时。
15.如权利要求14所述的方法，其中所得混合物在温度17℃-35℃，优选20℃-25℃下进行搅拌。
16.如权利要求7-15任一项所述的方法，其中将混合物冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选0-5℃。
17.如权利要求16所述的方法，其中混合物在所述温度保持1-24小时，优选1-20小时，更优选1-16小时。
18.如权利要求4-17任一项所述的方法，其中以水作为溶剂。
19.一种制备权利要求1-3所述通式I化合物的方法，包括在室温下以化学计量比将葡糖胺盐酸盐和一种金属硫酸氢盐的混合物研磨一段预定的时间。
20.如权利要求19所述的方法，其中研磨时间为0.2-2小时，优选0.5-1小时。
21.如权利要求19-20任一项所述的方法，其中所述的研磨在一种合适的装置中进行，如球磨机、多磨机、锤磨机，或研钵和研杵，优选使用研钵和研杵。
22.一种包含有效量权利要求1-3任一项所述的通式I化合物的药物组合物。
23.权利要求1-3任一项所述的化合物在治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，以及治疗由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况的用途。
24.基本上如这里描述和参考实施例说明的制备通式I化合物的方法。
全文摘要
本发明涉及新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其用于治疗急性和慢性风湿性和关节疾病，以及由骨关节组织代谢失调引起的所有病理情况。更具体地，本发明涉及具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐，其中金属可为钠或钾。本发明进一步涉及用于制备该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的一种基于溶液的方法和一种无溶剂的方法，以及涉及含该具有低金属含量的新型晶状葡糖胺金属硫酸盐的药物组合物。
文档编号A61K31/7088GK1479744SQ01819692
公开日2004年3月3日 申请日期2001年12月3日 优先权日2000年12月1日
发明者特里普提库马尔·穆霍帕德海阿依, 拉维·盖加南·巴特, E·S·斯里库马尔, 斯里库马尔, 特里普提库马尔 穆霍帕德海阿依, 盖加南 巴特 申请人:尼古拉斯皮拉麦尔印度有限公司
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