治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球制剂及其制备方法
治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及缓释微球制剂技术领域，特别是设及一种治疗骨质疏松的药物组合物 缓释微球制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是一种由多种原因引起的骨丢失和骨质量下降， 导致骨脆性增加，直至发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性和继发性型，I原 发性骨质疏松症发生于绝经后女性，n型原发性骨质疏松症见于老年人。调查资料显示，我 国骨质疏松症的患者已有约8400万，预计到21世纪中叶会增至2.2亿，造成骨折的达130-160万。骨质疏松症引起的骨折危险，严重影响患者的屯、身及生活质量。骨质疏松症往往早 期无显著的临床症状，所W被叫为"寂静的杀手"，因此早期预防和治疗具有重要的意义。目 前临床上常采用的药物主要有促进骨矿化类、抗骨吸收类和增强骨合成类=大类药物。
[0003] 增强骨合成的药物主要为甲状旁腺素类(PTH)，特立帕肤则是一种合成的甲状旁 腺素(rhPTHl-34)，可增加骨巧的释放与吸收，减少从肾脏清除的巧量促进骨形成。通过增 加新骨的形成，PTH可改善骨骼的微观结构，增加骨量，提高骨强度，从而降低发生骨折的风 险减少骨折的发生率，适用于各种类型的骨质疏松。
[0004] 抗骨吸收类药物主要包括二憐酸盐类、降巧素类和雌激素类。由于运些药物的作 用机制的不同，临床上经常将运几类药物联合应用于骨质疏松的治疗，W提高治疗效果，减 少不良反应和耐受性。目前是市面上已经出现了将二麟酸盐类或降巧素类与巧剂或维生素 D的联合剂型，但是就特立帕肤来说，还没有出现相应的联合用药剂型，而特立帕肤与二麟 酸盐类、降巧素类等在作用机制上存在一定的互补，因此现将特立帕肤与其他类别的药物 制成联合用药，同时制备成可注射的缓释微球剂型，起到长效缓释作用。该缓释微球注射剂 缓释期长达数天或数月，在明显减少用药次数的同时，还可W通过联合用药实现作用机制 上的互补，降低药物不良，有利于临床治疗。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球注射剂及其制 备方法，W提高治疗效果，减少不良反应和耐受性，同时延长药物作用时间，减少给药次数。 具体地，该药物组合用缓释微球注射剂W特立帕肤和二麟酸盐类、降巧素类、雌激素中的 一种或多种为主药，将主药包裹到由一定比例组成的可降解高分子材料载体中，制备成缓 释微球，供注射使用。
[0006] 所述药物组合物缓释微球注射剂，其特征在于，所述缓释微球制剂包括占微球重 量0.1 % -30 % (w/w)的药物组合物活性成分，占微球重量60 % -80 %的分子量为5，000-200， 000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，W及占微球重量0.1%-20%的赋 形剂。
[0007] 所述缓释微球注射剂，其药物组合物活性成分由特立帕肤及与之具有协同作用的 二麟酸盐类、降巧素或雌激素中的一种或多种组成，特立帕肤与二麟酸盐类质量混合比例 为特立帕肤:二麟酸盐类=(2-6化g) :(100-1500化g);特立帕肤与降巧素类的质量混合比 例为特立帕肤：降巧素类=(2-6化g): (0.3-30化g);特立帕肤与雌激素类的质量混合比例 为特立帕肤：雌激素类=(2-6化g):(20-10000yg)。其中二麟酸盐类的种类选自阿仑麟酸 钢、替鲁憐酸钢、利塞麟酸钢、伊班麟酸钢、帕米麟酸钢、伊苯麟酸钢、挫来憐酸钢、氯甲双麟 酸钢和依替麟酸钢中的一种或多种，降巧素类的种类选自娃降巧素、媛降巧素、猪降巧素、 牛降巧素、羊降巧素中的一种或多种，雌激素类的种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二 醇、雌=醇、雌酬、烘雌醇、烘雌酸、尼尔雌醇、普鲁雌締、己締雌酪中的一种或多种。
[0008] 所述缓释微球注射剂中使用的可生物降解且具生物相容性的高分子材料选自聚 丙交醋、聚乙交醋、聚丙交醋-乙交醋、聚氯基丙締酸烧醋、聚已内醋、聚径下酸、聚径戊酸、 聚癸酸、聚酸酢、聚径基下酸醋-径基戊酸醋、聚乳酸-聚乙二醇及聚径乙酸-聚乙二醇中的 一种或其混合物。
[0009] 所述缓释微球注射剂，其药学上可接受的其他辅料为明胶、甘油、乳化稳定剂、增 溶剂及赋形剂中的一种或多种，明胶用量范围为0.1%-5%，甘油用量范围为0.1%-5%，其 乳化稳定剂为聚乙締醇，其用量范围为〇.1%-5%，增溶剂选自无水乙醇、丙二醇其中的一 种或其混合物，其用量范围为〇.1%-5%，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、薦糖其中的一 种或其混合物，其用量范围为0.1 %-10 %。
[0010] 所述缓释微球注射剂，其制备步骤为:将特立帕肤及其协同药物及明胶、甘油、乳 化稳定剂、增溶剂中的一种或多种溶于水中，得到水相;将药学上可接受的高分子材料溶于 有机溶剂中，得到油相;将所述水相和油相混合均匀，形成油包水型乳液，将所述油包水型 乳液加入乳化稳定剂水溶液中，混合均匀，得到水包油包水型复乳;将所述水包油包水型复 乳进行蒸发，除去有机溶剂，离屯、，收集沉淀，将所述沉淀进行洗涂、离屯、，取沉淀，加入赋形 剂，冷冻干燥，得到所述特立帕肤及其协同药物的组合物缓释微球制剂。在此过程中使用的 有机溶剂选自二氯甲烧、乙酸乙醋、乙酸、丙酬、四氨巧喃。用此方法制备的缓释微球平均 粒径为如m~40皿。
【具体实施方式】
[0011] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实 施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节W便于充分理解本发明。但是 本发明能够W很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可W在不违背本发 明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[001^ 实施例1
[0013] 称取20]ig特立帕肤、IOmg阿仑麟酸盐、5mg明胶、5mg甘油、IOmlO . 5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取400mg聚丙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入 油相，室溫下置于乳化分散机上W300(K)rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转 移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上WSOOOrpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳， 室溫下W50化pm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈 水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入45mg山梨醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微 球，粒径20-50皿。粒径Dso: 20-50皿
[0014]精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOOmg溶于ImL二氯甲烧，分次 加入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲 线计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 91.4%。最好90%^上。
[001引实施例2
[0016] 称取40]ig特立帕肤、Img阿仑麟酸盐、0.5mg明胶、0.5mg甘油、5ml0.5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取IOmg聚乙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入油 相，室溫下置于乳化分散机上W3000化pm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移 至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上WSOOOrpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳，室 溫下W 50化pm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈水 多次洗涂，然后再离屯、收集，加入1.5mg甘露醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微 球，粒径10-20皿。100皿W内找个范围
[0017] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂5mg溶于ImL二氯甲烧，分次加 入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样20]il，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线 计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 92.3%
[001引实施例3
[0019] 称取IOmg特立帕肤、200000IU娃降巧素、30mg明胶、30mg甘油、20ml0.5%聚乙締醇 溶液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取500mg聚丙交醋-乙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将 水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W3000化pm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0 型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上W50(K)rpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/ W型复乳，室溫下W5(K)rpm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微 球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入30mg甘露醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合 物缓释微球，粒径10-30WI1。
[0020]精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂5mg溶于ImL二氯甲烧，分次加 入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样20]il，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线 计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 91.5%。
[0021 ]实施例4
[0022] 称取50mg特立帕肤、300IU娃降巧素、IOmg明胶、IOmg甘油、20ml0.5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取IOOmg聚丙交醋 -乙交醋和IOOmg聚丙交醋溶于二氯甲烧 中，得油相。先将水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W300(K)rpm的转速，乳匀30秒，然 后将所得的W/0型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上WSOOOrpm的转速，乳 匀2分钟，得W/0/W型复乳，室溫下W50化pm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离 屯、，收集所得微球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入IOmg甘露醇，冷冻干燥，即得 注射用药物组合物缓释微球，粒径平均20-40WI1。
[0023] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOmg溶于ImL二氯甲烧，分次加 入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样20]il，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线 计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 90.7%。
[0024] 实施例5
[0025] 称取5mg特立帕肤、1000 mg雌S醇、160mg明胶、160mg甘油、20ml0.5%聚乙締醇溶 液、20ml无水乙醇、IOml丙二醇溶于蒸馈水中，得内水相；称取HOOg聚丙交醋-乙交醋和 1200g聚乙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W 300(K)rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化 分散机上W5000巧m的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳，室溫下W50化pm的转速低速揽拌 2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加 入200g薦糖，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微球，粒径10-40WI1。
[0026] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOOmg溶于ImL二氯甲烧，分次 加入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲 线计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 92.2%。
[0027] 实施例6
[002引称取60mg特立帕肤、1000 mg雌二醇、200mg明胶、200mg甘油、20ml0.5 %聚乙締醇溶 液、20ml无水乙醇、IOml丙二醇溶于蒸馈水中，得内水相;称取3000g聚丙交醋和1000 g聚乙 交醋溶溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W300(K)rpm 的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上 WSOOOrpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳，室溫下W50化pm的转速低速揽拌2.5小时， 除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入250g薦 糖，250g山梨醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微球，粒径20-40WI1。
[0029] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOOmg溶于ImL二氯甲烧，分次 加入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲 线计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 92.6%。
[0030] 实施例7
[0031 ]考察实施例1-6的体外释药情况，方法如下：
[0032]分别取实施例1-6的组合物缓释微球制剂，每份50mg，分别置于35个IOmL的西林瓶 中，每份加入含有0.1 M的Na2HP04和0.1 M的化出P〇4的pH7.4的憐酸缓冲溶液，置于37°C恒溫 水浴中，分别在第0、1、4、8、12、16、20、24、28、35、40、50天取出，离屯、，重新分散在二氯甲烧 醋酸缓冲液(1: Iv/v)，色谱柱为C1850 X 2mm，流动相为1:1的含有0.1 % =氣醋酸和含有1 % S氣醋酸的55 %乙腊混合溶液，流速1.0ml/min，在256nm处检测，测定微球内残余药量，按 照外标法计算累计释放度。实施例1-6的组合物缓释微球制剂中特立帕肤累计释放度如下 表1所示。
[0033]表1实施例1-6的组合物缓释微球制剂中特立帕肤累计释放度
[0035] 由表1可看出，实施例1~6的组合物缓释微球制剂可持续释放达50天，释放度可达 90% W上，具有较好的缓释效果。最好给出曲线图，同时是否有说明缓释时间。
[0036] 实施例8
[0037] 考察实施例1-6所制备的组合物缓释微球制剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0038] 实验动物:SD雌性大鼠140只，体重200g左右，使用1 %纤维素溶液加入维甲酸调配 成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0039] 实验方法:将模型大鼠随机分为7组，每组20只，分别皮下注射实施例1-6组合物注 射剂、特立帕肤注射剂(给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表2:
[0040] 表4不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0043] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上
【主权项】
1. 一种治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球注射剂，其特征在于，所述缓释微球制剂 包括占微球重量0.1 % -30 % (w/w)的药物组合物活性成分，占微球重量60 % -80 %的分子量 为5，000-200，000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量 0.1%-20%的药学上可接受的其他辅料，其制备方法为复乳-液中干燥法。2. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其药物组合物活性成分由特立帕肽及与之具 有协同作用的二膦酸盐类、降钙素或雌激素中的一种或多种组成，特立帕肽与二膦酸盐类 质量混合比例为特立帕肽:二膦酸盐类=(2-60ug) :(100-15000ug);特立帕肽与降钙素类 的质量混合比例为特立帕肽：降钙素类=(2-60yg): (0.3-300IU);特立帕肽与雌激素类的 质量混合比例为特立帕肽:雌激素类=(2-60yg): (20-10000yg)。3. 根据权利要求2所述二膦酸盐类，其种类选自阿仑膦酸钠、替鲁磷酸钠、利塞膦酸钠、 伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、伊苯膦酸钠、唑来磷酸钠、氯甲双膦酸钠和依替膦酸钠中的一种 或多种。4. 根据权利要求2所述降钙素类，其种类选自鲑降钙素、鳗降钙素、猪降钙素、牛降钙 素、羊降钙素中的一种或多种。5. 根据权利要求2所述雌激素类，其种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌三 醇、雌酮、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、普鲁雌烯、己烯雌酚中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其可生物降解且具生物相容性的高分子材料 选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已内酯、聚羟丁酸、聚羟 戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇及聚羟乙酸-聚乙二醇 中的一种或其混合物。7. 根据权利要求1所述的缓释微球制剂，其特征在于，所述缓释微球的平均粒径为5μπι-40um〇8. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其药学上可接受的其他辅料为明胶、甘油、乳 化稳定剂、增溶剂及赋形剂中的一种或多种，明胶用量范围为〇.1%_5%，甘油用量范围为 0.1 %-5%，其乳化稳定剂为聚乙烯醇，其用量范围为0.1 %-5%，增溶剂选自无水乙醇、丙 二醇其中的一种或其混合物，其用量范围为0.1 %_5%，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、 蔗糖其中的一种或其混合物，其用量范围为〇.1%-1〇%。9. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其制备步骤为： 将特立帕肽及其协同药物及明胶、甘油、乳化稳定剂、增溶剂中的一种或多种溶于水 中，得到水相;将药学上可接受的高分子材料溶于有机溶剂中，得到油相； 将所述水相和油相混合均匀，形成油包水型乳液，将所述油包水型乳液加入乳化稳定 剂水溶液中，混合均匀，得到水包油包水型复乳； 将所述水包油包水型复乳进行蒸发，除去有机溶剂，离心，收集沉淀，将所述沉淀进行 洗涤、离心，取沉淀，加入赋形剂，冷冻干燥，得到所述特立帕肽及其协同药物的组合物缓释 微球制剂。10. 根据权利要求9所述缓释微球制剂制备方法，其特征是:其有机溶剂选自二氯甲烷、 乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球制剂及其制备方法，其特征在于将特立帕肽及二膦酸盐、降钙素或雌激素中的一种或多种包裹到由一定比例组成的可降解高分子材料载体中，制成缓释微球，供注射使用，从而起到长效缓释作用。该缓释微球注射剂缓释期长达数天或数月，在明显减少用药次数的同时，还可以通过联合用药实现作用机制上的互补，降低药物不良，有利于临床治疗。
【IPC分类】A61P19/10, A61K38/23, A61K31/663, A61K31/565, A61K45/06, A61K38/29, A61K9/19
【公开号】CN105497880
【申请号】CN201510989483
【发明人】姚志勇, 支钦, 李新宇, 曹演威, 周莹
【申请人】深圳市健元医药科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月26日
【技术领域】
[0001] 本发明设及缓释微球制剂技术领域，特别是设及一种治疗骨质疏松的药物组合物 缓释微球制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是一种由多种原因引起的骨丢失和骨质量下降， 导致骨脆性增加，直至发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症可分为原发性和继发性型，I原 发性骨质疏松症发生于绝经后女性，n型原发性骨质疏松症见于老年人。调查资料显示，我 国骨质疏松症的患者已有约8400万，预计到21世纪中叶会增至2.2亿，造成骨折的达130-160万。骨质疏松症引起的骨折危险，严重影响患者的屯、身及生活质量。骨质疏松症往往早 期无显著的临床症状，所W被叫为"寂静的杀手"，因此早期预防和治疗具有重要的意义。目 前临床上常采用的药物主要有促进骨矿化类、抗骨吸收类和增强骨合成类=大类药物。
[0003] 增强骨合成的药物主要为甲状旁腺素类(PTH)，特立帕肤则是一种合成的甲状旁 腺素(rhPTHl-34)，可增加骨巧的释放与吸收，减少从肾脏清除的巧量促进骨形成。通过增 加新骨的形成，PTH可改善骨骼的微观结构，增加骨量，提高骨强度，从而降低发生骨折的风 险减少骨折的发生率，适用于各种类型的骨质疏松。
[0004] 抗骨吸收类药物主要包括二憐酸盐类、降巧素类和雌激素类。由于运些药物的作 用机制的不同，临床上经常将运几类药物联合应用于骨质疏松的治疗，W提高治疗效果，减 少不良反应和耐受性。目前是市面上已经出现了将二麟酸盐类或降巧素类与巧剂或维生素 D的联合剂型，但是就特立帕肤来说，还没有出现相应的联合用药剂型，而特立帕肤与二麟 酸盐类、降巧素类等在作用机制上存在一定的互补，因此现将特立帕肤与其他类别的药物 制成联合用药，同时制备成可注射的缓释微球剂型，起到长效缓释作用。该缓释微球注射剂 缓释期长达数天或数月，在明显减少用药次数的同时，还可W通过联合用药实现作用机制 上的互补，降低药物不良，有利于临床治疗。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球注射剂及其制 备方法，W提高治疗效果，减少不良反应和耐受性，同时延长药物作用时间，减少给药次数。 具体地，该药物组合用缓释微球注射剂W特立帕肤和二麟酸盐类、降巧素类、雌激素中的 一种或多种为主药，将主药包裹到由一定比例组成的可降解高分子材料载体中，制备成缓 释微球，供注射使用。
[0006] 所述药物组合物缓释微球注射剂，其特征在于，所述缓释微球制剂包括占微球重 量0.1 % -30 % (w/w)的药物组合物活性成分，占微球重量60 % -80 %的分子量为5，000-200， 000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，W及占微球重量0.1%-20%的赋 形剂。
[0007] 所述缓释微球注射剂，其药物组合物活性成分由特立帕肤及与之具有协同作用的 二麟酸盐类、降巧素或雌激素中的一种或多种组成，特立帕肤与二麟酸盐类质量混合比例 为特立帕肤:二麟酸盐类=(2-6化g) :(100-1500化g);特立帕肤与降巧素类的质量混合比 例为特立帕肤：降巧素类=(2-6化g): (0.3-30化g);特立帕肤与雌激素类的质量混合比例 为特立帕肤：雌激素类=(2-6化g):(20-10000yg)。其中二麟酸盐类的种类选自阿仑麟酸 钢、替鲁憐酸钢、利塞麟酸钢、伊班麟酸钢、帕米麟酸钢、伊苯麟酸钢、挫来憐酸钢、氯甲双麟 酸钢和依替麟酸钢中的一种或多种，降巧素类的种类选自娃降巧素、媛降巧素、猪降巧素、 牛降巧素、羊降巧素中的一种或多种，雌激素类的种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二 醇、雌=醇、雌酬、烘雌醇、烘雌酸、尼尔雌醇、普鲁雌締、己締雌酪中的一种或多种。
[0008] 所述缓释微球注射剂中使用的可生物降解且具生物相容性的高分子材料选自聚 丙交醋、聚乙交醋、聚丙交醋-乙交醋、聚氯基丙締酸烧醋、聚已内醋、聚径下酸、聚径戊酸、 聚癸酸、聚酸酢、聚径基下酸醋-径基戊酸醋、聚乳酸-聚乙二醇及聚径乙酸-聚乙二醇中的 一种或其混合物。
[0009] 所述缓释微球注射剂，其药学上可接受的其他辅料为明胶、甘油、乳化稳定剂、增 溶剂及赋形剂中的一种或多种，明胶用量范围为0.1%-5%，甘油用量范围为0.1%-5%，其 乳化稳定剂为聚乙締醇，其用量范围为〇.1%-5%，增溶剂选自无水乙醇、丙二醇其中的一 种或其混合物，其用量范围为〇.1%-5%，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、薦糖其中的一 种或其混合物，其用量范围为0.1 %-10 %。
[0010] 所述缓释微球注射剂，其制备步骤为:将特立帕肤及其协同药物及明胶、甘油、乳 化稳定剂、增溶剂中的一种或多种溶于水中，得到水相;将药学上可接受的高分子材料溶于 有机溶剂中，得到油相;将所述水相和油相混合均匀，形成油包水型乳液，将所述油包水型 乳液加入乳化稳定剂水溶液中，混合均匀，得到水包油包水型复乳;将所述水包油包水型复 乳进行蒸发，除去有机溶剂，离屯、，收集沉淀，将所述沉淀进行洗涂、离屯、，取沉淀，加入赋形 剂，冷冻干燥，得到所述特立帕肤及其协同药物的组合物缓释微球制剂。在此过程中使用的 有机溶剂选自二氯甲烧、乙酸乙醋、乙酸、丙酬、四氨巧喃。用此方法制备的缓释微球平均 粒径为如m~40皿。
【具体实施方式】
[0011] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实 施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节W便于充分理解本发明。但是 本发明能够W很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可W在不违背本发 明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[001^ 实施例1
[0013] 称取20]ig特立帕肤、IOmg阿仑麟酸盐、5mg明胶、5mg甘油、IOmlO . 5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取400mg聚丙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入 油相，室溫下置于乳化分散机上W300(K)rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转 移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上WSOOOrpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳， 室溫下W50化pm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈 水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入45mg山梨醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微 球，粒径20-50皿。粒径Dso: 20-50皿
[0014]精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOOmg溶于ImL二氯甲烧，分次 加入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲 线计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 91.4%。最好90%^上。
[001引实施例2
[0016] 称取40]ig特立帕肤、Img阿仑麟酸盐、0.5mg明胶、0.5mg甘油、5ml0.5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取IOmg聚乙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入油 相，室溫下置于乳化分散机上W3000化pm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移 至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上WSOOOrpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳，室 溫下W 50化pm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈水 多次洗涂，然后再离屯、收集，加入1.5mg甘露醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微 球，粒径10-20皿。100皿W内找个范围
[0017] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂5mg溶于ImL二氯甲烧，分次加 入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样20]il，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线 计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 92.3%
[001引实施例3
[0019] 称取IOmg特立帕肤、200000IU娃降巧素、30mg明胶、30mg甘油、20ml0.5%聚乙締醇 溶液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取500mg聚丙交醋-乙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将 水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W3000化pm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0 型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上W50(K)rpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/ W型复乳，室溫下W5(K)rpm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微 球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入30mg甘露醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合 物缓释微球，粒径10-30WI1。
[0020]精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂5mg溶于ImL二氯甲烧，分次加 入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样20]il，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线 计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 91.5%。
[0021 ]实施例4
[0022] 称取50mg特立帕肤、300IU娃降巧素、IOmg明胶、IOmg甘油、20ml0.5%聚乙締醇溶 液、溶于蒸馈水中，得内水相;称取IOOmg聚丙交醋 -乙交醋和IOOmg聚丙交醋溶于二氯甲烧 中，得油相。先将水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W300(K)rpm的转速，乳匀30秒，然 后将所得的W/0型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上WSOOOrpm的转速，乳 匀2分钟，得W/0/W型复乳，室溫下W50化pm的转速低速揽拌2.5小时，除去有机溶剂，超速离 屯、，收集所得微球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入IOmg甘露醇，冷冻干燥，即得 注射用药物组合物缓释微球，粒径平均20-40WI1。
[0023] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOmg溶于ImL二氯甲烧，分次加 入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移取 上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样20]il，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线 计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 90.7%。
[0024] 实施例5
[0025] 称取5mg特立帕肤、1000 mg雌S醇、160mg明胶、160mg甘油、20ml0.5%聚乙締醇溶 液、20ml无水乙醇、IOml丙二醇溶于蒸馈水中，得内水相；称取HOOg聚丙交醋-乙交醋和 1200g聚乙交醋溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W 300(K)rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化 分散机上W5000巧m的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳，室溫下W50化pm的转速低速揽拌 2.5小时，除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加 入200g薦糖，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微球，粒径10-40WI1。
[0026] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOOmg溶于ImL二氯甲烧，分次 加入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲 线计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 92.2%。
[0027] 实施例6
[002引称取60mg特立帕肤、1000 mg雌二醇、200mg明胶、200mg甘油、20ml0.5 %聚乙締醇溶 液、20ml无水乙醇、IOml丙二醇溶于蒸馈水中，得内水相;称取3000g聚丙交醋和1000 g聚乙 交醋溶溶于二氯甲烧中，得油相。先将水相移入油相，室溫下置于乳化分散机上W300(K)rpm 的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/0型乳剂转移至聚乙締醇水溶液中，置于乳化分散机上 WSOOOrpm的转速，乳匀2分钟，得W/0/W型复乳，室溫下W50化pm的转速低速揽拌2.5小时， 除去有机溶剂，超速离屯、，收集所得微球，用蒸馈水多次洗涂，然后再离屯、收集，加入250g薦 糖，250g山梨醇，冷冻干燥，即得注射用药物组合物缓释微球，粒径20-40WI1。
[0029] 精密称取实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂IOOmg溶于ImL二氯甲烧，分次 加入30mL和20mL纯化水提取药物，满旋萃取Imin，15000巧m离屯、3min，吸取合并上清液，移 取上清液0.5mL W纯化水定容至5mL，进样，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲 线计算得实施例1制备的药物组合物缓释微球制剂中特立帕肤含量，据此计算包封率为 92.6%。
[0030] 实施例7
[0031 ]考察实施例1-6的体外释药情况，方法如下：
[0032]分别取实施例1-6的组合物缓释微球制剂，每份50mg，分别置于35个IOmL的西林瓶 中，每份加入含有0.1 M的Na2HP04和0.1 M的化出P〇4的pH7.4的憐酸缓冲溶液，置于37°C恒溫 水浴中，分别在第0、1、4、8、12、16、20、24、28、35、40、50天取出，离屯、，重新分散在二氯甲烧 醋酸缓冲液(1: Iv/v)，色谱柱为C1850 X 2mm，流动相为1:1的含有0.1 % =氣醋酸和含有1 % S氣醋酸的55 %乙腊混合溶液，流速1.0ml/min，在256nm处检测，测定微球内残余药量，按 照外标法计算累计释放度。实施例1-6的组合物缓释微球制剂中特立帕肤累计释放度如下 表1所示。
[0033]表1实施例1-6的组合物缓释微球制剂中特立帕肤累计释放度
[0035] 由表1可看出，实施例1~6的组合物缓释微球制剂可持续释放达50天，释放度可达 90% W上，具有较好的缓释效果。最好给出曲线图，同时是否有说明缓释时间。
[0036] 实施例8
[0037] 考察实施例1-6所制备的组合物缓释微球制剂对骨质疏松大鼠模型的治疗效果。
[0038] 实验动物:SD雌性大鼠140只，体重200g左右，使用1 %纤维素溶液加入维甲酸调配 成适当浓度，按照80mg/kg/d连续灌胃20天，每天进行一次，形成骨质疏松大鼠模型。
[0039] 实验方法:将模型大鼠随机分为7组，每组20只，分别皮下注射实施例1-6组合物注 射剂、特立帕肤注射剂(给药组剂量由特立帕肤人体剂量折算而来），连续用药8周，观察大 鼠尿巧、血巧、血憐、股骨矿物质含量。实验结果见表2:
[0040] 表4不同给药组对骨质疏松大鼠模型的影响
[0043] 经统计，两组在尿巧、血巧、血憐含量上不具有显著差异，而在股骨矿物质含量上
【主权项】
1. 一种治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球注射剂，其特征在于，所述缓释微球制剂 包括占微球重量0.1 % -30 % (w/w)的药物组合物活性成分，占微球重量60 % -80 %的分子量 为5，000-200，000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量 0.1%-20%的药学上可接受的其他辅料，其制备方法为复乳-液中干燥法。2. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其药物组合物活性成分由特立帕肽及与之具 有协同作用的二膦酸盐类、降钙素或雌激素中的一种或多种组成，特立帕肽与二膦酸盐类 质量混合比例为特立帕肽:二膦酸盐类=(2-60ug) :(100-15000ug);特立帕肽与降钙素类 的质量混合比例为特立帕肽：降钙素类=(2-60yg): (0.3-300IU);特立帕肽与雌激素类的 质量混合比例为特立帕肽:雌激素类=(2-60yg): (20-10000yg)。3. 根据权利要求2所述二膦酸盐类，其种类选自阿仑膦酸钠、替鲁磷酸钠、利塞膦酸钠、 伊班膦酸钠、帕米膦酸钠、伊苯膦酸钠、唑来磷酸钠、氯甲双膦酸钠和依替膦酸钠中的一种 或多种。4. 根据权利要求2所述降钙素类，其种类选自鲑降钙素、鳗降钙素、猪降钙素、牛降钙 素、羊降钙素中的一种或多种。5. 根据权利要求2所述雌激素类，其种类选自雌二醇、甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌三 醇、雌酮、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、普鲁雌烯、己烯雌酚中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其可生物降解且具生物相容性的高分子材料 选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚已内酯、聚羟丁酸、聚羟 戊酸、聚癸酸、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇及聚羟乙酸-聚乙二醇 中的一种或其混合物。7. 根据权利要求1所述的缓释微球制剂，其特征在于，所述缓释微球的平均粒径为5μπι-40um〇8. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其药学上可接受的其他辅料为明胶、甘油、乳 化稳定剂、增溶剂及赋形剂中的一种或多种，明胶用量范围为〇.1%_5%，甘油用量范围为 0.1 %-5%，其乳化稳定剂为聚乙烯醇，其用量范围为0.1 %-5%，增溶剂选自无水乙醇、丙 二醇其中的一种或其混合物，其用量范围为0.1 %_5%，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、 蔗糖其中的一种或其混合物，其用量范围为〇.1%-1〇%。9. 根据权利要求1所述缓释微球注射剂，其制备步骤为： 将特立帕肽及其协同药物及明胶、甘油、乳化稳定剂、增溶剂中的一种或多种溶于水 中，得到水相;将药学上可接受的高分子材料溶于有机溶剂中，得到油相； 将所述水相和油相混合均匀，形成油包水型乳液，将所述油包水型乳液加入乳化稳定 剂水溶液中，混合均匀，得到水包油包水型复乳； 将所述水包油包水型复乳进行蒸发，除去有机溶剂，离心，收集沉淀，将所述沉淀进行 洗涤、离心，取沉淀，加入赋形剂，冷冻干燥，得到所述特立帕肽及其协同药物的组合物缓释 微球制剂。10. 根据权利要求9所述缓释微球制剂制备方法，其特征是:其有机溶剂选自二氯甲烷、 乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物缓释微球制剂及其制备方法，其特征在于将特立帕肽及二膦酸盐、降钙素或雌激素中的一种或多种包裹到由一定比例组成的可降解高分子材料载体中，制成缓释微球，供注射使用，从而起到长效缓释作用。该缓释微球注射剂缓释期长达数天或数月，在明显减少用药次数的同时，还可以通过联合用药实现作用机制上的互补，降低药物不良，有利于临床治疗。
【IPC分类】A61P19/10, A61K38/23, A61K31/663, A61K31/565, A61K45/06, A61K38/29, A61K9/19
【公开号】CN105497880
【申请号】CN201510989483
【发明人】姚志勇, 支钦, 李新宇, 曹演威, 周莹
【申请人】深圳市健元医药科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月26日
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