一种无菌微结构体及其制备方法
一种无菌微结构体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种无菌微结构体及其制备方法，特别是设及插入至人皮肤中的生物 可降解微结构体，可应用于生物医药和医疗美容领域。
【背景技术】
[0002] 在生物医药与医疗美容领域中，除了 口服和注射最常用的给药方式之外，人们也 研究了通过经皮给药的方式来克服口服经胃酸后药物效力不高、注射给药针头会刺激皮肤 深层神经细胞容易给人体造成痛苦等缺陷。在生物医药中，经皮给药需要利用药物对皮肤 的渗透来进行药物传输，但是由于皮肤外层的角质层对药物吸收的阻碍作用，导致药物吸 收率很低，而且许多大分子药物根本无法通过被动渗透方式进入人体内循环。在医疗美容 中，通过钢针和纳米晶片来提高化妆品功效成分的传输效力，一方面如果它们断裂会对皮 肤造成严重伤害，另一方面它们一般需要专业的美容医师操作来进行，使用个人无法操作、 费用较高。近年来，人们研究添加有药效成分的生物可降解微结构体作为解决上述生物医 药和医疗美容领域上述给药的缺点。通过将生物微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，从 而将微针中的药效成分供给至皮下，刺入的微针部分可在皮下被溶解或被生物降解从而消 失；另外，微结构体由于微针非常细，因而即使刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，也不产生 疼痛或出血，并且穿刺伤迅速闭合，因而适于作为向皮下供给药效成分的方法。例如，公开 号为CN201180061175. 8专利公开了主要由丝素蛋白作为微针原料的微针阵列的方案。
[0003] 微结构体的微针针柱的硬度和降解性能直接影响微结构体的使用效果，硬度影响 微针针柱能否插入皮肤，同时与插入皮肤的深度有关，硬度太小，无法插入皮肤，也无法到 达预期的皮肤深度，从而影响微结构体给药效果。微针针柱的降解性能影响药物或化妆品 功效成分的缓释效果，但降解性能与插入皮肤组织的微针针柱直径大小有关，微针针柱直 径太小，给药的效果受到限制，而且微针针柱降解太快，无法满足长期缓释给药效果；微针 针柱直径太大，插入皮肤时给使用者带来身体上的痛苦。
[0004] 目前已有一些生物微结构体的发明，比如申请号为CN201210057409. 8的专利公 开了一种聚合物微针阵列忍片。但是聚丙締酷胺聚合物遇含水环境易溶解或溶胀，虽然 有利于药物在皮肤内缓释，但该材料无法控制缓释速度，且硬度不高、难W插入至人的皮 肤中。申请号为CN201380034546.2的专利介绍了插入至人皮肤中的包含化妆品成分微 针阵列的施涂器。该专利的微针阵列的主要材料是糖类，虽然它克服了普通固体微针片 段保留于皮肤中的风险，但是它未解决长期缓释的问题，无法做到有效可控。申请号为 CN201180067944. 5与CN201380025634. 6分别提供了微针制造方法，但是运些制造方法所 用物料繁多、工艺复杂、步骤繁琐，制造成本较高，也无法保证微针的硬度和使用效果。申请 号为CN201410684523. 2的专利提供了一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法， 丝胶蛋白虽然是今年的研究热点，但是其相关产品被用于生物医药领域或医疗美容的机理 还不成熟，而且该专利也未解决微结构体可控缓释的问题。 阳0化]如何实现微结构体具有足够的硬度W无痛地插入一定深度的人体皮肤，并且使药 物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢的缓释，成为本发明要解决的关键问题。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一具有微针硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单的微结构体及其 制备方法。
[0007] 生物可降解的材料指的是能够被体液、酶或微生物降解的材料。针柱中屯、距是指 两个针柱的中屯、位置之间的距离。
[0008] 本发明提供的无菌微结构体的微针针柱可容易地插入至皮肤中，通过微针针柱的 溶解、膨胀或折断将微结构体的针柱留在皮肤组织内部，最终微针针柱逐渐溶解或消失至 皮肤中。本发明提供无菌微结构体，主要由微针针柱（1)和微针针柱立于其上的基底（2) 组成（见图1)。微针针柱和微针针柱立于其上的基底主要由生物可降解材料组成，可选自 下列材料中的一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素、乙基 径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚丙締酷 胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳聚糖、蚕 丝蛋白，也可W是透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生物。
[0009] 针柱长度保证了插入皮肤后的深度，也与给药的效果直接相关。针柱太短，插入皮 肤的深度较浅，影响微针效果的释放；针柱太短，也就意味着微针针柱插入皮肤的量太少， 降解太快，不利于长期的缓释。再结合人体皮肤的厚度情况，本发明的微结构体的针柱长度 要求在0. 2-2. 5mm。针柱中屯、距会影响插入皮肤过程，针柱中屯、距太密，往往需要较强的力 来完成插入皮肤，然而运样会给使用者带来痛快和不适。针柱中屯、距太稀，虽然容易插入皮 肤，但是单位面积针柱密度减少，插入皮肤的针柱则减少，会影响给药的量，进而影响给药 效果。因此，科学的微针针柱的间距是保证效果和提高使用者舒适度的重要因素，本发明推 荐的针柱中屯、距是0. 2-2. 5mm。针柱针尖的直径影响插入皮肤的效果，针尖太粗增加使用者 痛苦，针尖太细对于加工工艺要求太高，生产成本则会提高。本发明推荐的针柱针尖直径是 1-50 U m〇
[0010] 除了前述几个因素之外，对于给药起决定因素是微针针柱直径，因为它决定了插 入皮肤的感受和给药效果。针柱直径与插入皮肤的量W及插入皮肤的阻力直接相关，针柱 直径太大，插入皮肤时会产生较大阻力，因而会给使用者带来痛苦；针柱直径太小，插入皮 肤时阻力较小，但是插入皮肤时容易折断，而且插入皮肤的量会变少，运样影响针柱降解周 期，进而给给药的长效带来不利影响。因此，既为了提高针柱的硬度和增加插入皮肤的量， 又不给使用者带来不舒适感，则要求针柱长度60% W上的直径保持10-300 ym，也可W是 20-250 y m或者30-200 y m，还可W使50-150 y m或者80-120 y m，当然其他不违背此宗旨 的其他适宜的直径也是可W的。当然，影响微结构体硬度、可控降解W及长效缓释的关键 因素还包括构成微针针柱的水分含量的比例。微针针柱的水分含量影响针柱硬度和插入 效果，针柱水分含量太高时，针柱硬度较低、不易插入至皮肤，而且在皮肤组织内容易降解； 针柱水分含量太低时，针柱太脆、容易折断。因此，本发明推荐的针柱水分含量浓度不高于 80%卿/￥)，可^是2%-70%卿/￥)，也可^是5-60%卿/￥)或者10-50%卿/￥)，还可^是 15-40% (W/W)或者30-35% (W/W)，当然其他的浓度范围只要满足要求也是可W的。
[0011] 在应用中，往往在针柱中添加有作为药效或化妆品功效的成分，来达到长效给药 的目的。添加比例主要根据微结构体降解时释放药物或化妆品功效成分是否能发挥功效 来确定，W及根据药效和化妆品功效成分的应用目的来决定药物或化妆品功效成分添加比 例。在生物医药领域，作为药效成分的物质可W是疫苗、激素、基因工程药物、多肤、多糖、核 酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在医疗美容领域，作为化妆 品功效成分的可W包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效成分、保湿功效成分、抗衰 功效成分、桂痘功效成分、去痘瘤功效成分、去红血丝功效成分、淡瘤功效成分、去雀斑功效 成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、 去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
[0012] 本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效 缓释等优点，可W无痛地插 入至人皮肤，使药物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢降解、可控缓释，已达到最佳的给 药效果。
[0013] 一种无菌微结构体的制备方法，包括W下步骤：
[0014] 第一步，制备基底，生物可降解材料用水或或缓冲溶液配制成凝胶。生物可降解 材料可W选择下面其中一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维 素、乙基径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚 丙締酷胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳 聚糖、蚕丝蛋白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生物。缓冲溶液可W是普通的中 性缓冲溶液、中性生理性等渗憐酸缓冲液、生理性盐水其中的一种。然后按照一定的厚度进 行铺板，接着干燥形成平整的柔性基底。
[0015] 第二步，向水或或缓冲溶液中按5% -95% (W/W)或者10% -90% (W/W)比例添 加生物可降解材料，也可W按15%-80% (W/W)或者20%-70% (W/W)比例添加，还可W 按25%-60% (W/W)或者30%-50% (W/W)比例，当然只要符合要求可W按其他适宜的比 例添加。缓冲溶液可W是普通的中性缓冲溶液、中性生理性等渗憐酸缓冲液、生理性盐水 其中的一种。生物可降解材料可W选择下面其中一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙 基甲基纤维素、簇甲基纤维素、乙基径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯 烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚丙締酷胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径 基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳聚糖、蚕丝蛋白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生 物。接着软化形成凝胶，只要软化溫度不破坏药物或化妆品功效成分的溫度条件都是可W 的，凝胶的粘度在 5000-35000cSt，也可 W是 10000-30000cSt 或者 15000-25000cSt，还可 W是18000-22000cSt。将制备的凝胶点滴到第一步形成的基底上，按间隔0. l-3mm或者 0. 2-2. 5mm距离点滴，也可W按间隔0. 5-2mm或者1-1. 5mm的距离点滴。
[0016] 常常在凝胶中添加药物或化妆品功效成分，添加浓度要与微结构体降解释放药物 或者化妆品功效成分的速率、人体耐受限值和吸收速率相吻合，已达到可控降解、长效缓释 的目的。添加药物或化妆品功效成分时，溫度要求不高于37°C，添加溫度原则是溫度不能破 坏药物或化妆品功效成分。在生物医药领域，作为药效成分的物质可W是疫苗、激素、基因 工程药物、多肤、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在 医疗美容领域，作为化妆品功效成分的可W包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效 成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、桂痘功效成分、去痘瘤功效成分、去红血丝功效成分、 淡瘤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润 功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
[0017] 第=步，制备微针针柱，用能产生粘结力模具与第=中所点滴的凝胶接触。只要能 与第二步制备的凝胶产生粘结力、不引入其他成分到微针针柱中，模具可W是任何材料。接 着相对于基底移动模具，模具通过粘结力将基底上的凝胶拉成所需要长度和直径的微针针 柱。因为，溫度较低时，凝胶的黏稠度较高，拉伸时容易形成微针针柱；溫度高时，凝胶的黏 稠度较低，拉伸时针柱容易断裂、往往达不到需要的长度和直径。移动速度太快时，拉伸时 形成的针柱直径往往较小，移动速度较慢时，拉伸时形成的针柱直径相对大一些。本发明 要求在要求溫度不高于35°c，可W是30°C或者25°C，也可W是20°C或者15°C，只要不高 于35°C且不影响拉柱效果都是可W的。移动速度推荐5-2000 ym/s或者10-1700 ym/s， 也可 W是 20-1500 y m/s 或者 30-1200 y m/s，甚至是 50-1000 y m/s 或者 100-800 y m/s，其 他适宜的移动速度只要满足要求都是可W的。移动拉伸形成高于60%长度的微针针柱直 径的范围在10-300 y m列，也可W是20-250 y m或者30-200 y m，还可W使50-150 y m或者 80-120 ym，当然还可W形成其他适宜直径的针柱。
[0018] 接着干燥固化，然后切成等高的微针针柱。由于固化溫度和固化时间对于产品 影响非常关键，要求固化不能破坏药效或化妆品功效成分，也不能影响生物可降解材料的 理化性能和降解性能。因此，本发明要求干燥固化溫度和固化时间有个较佳组合，固化溫 度范围是10°c -85°c，也可W是15°C -80°c或者20°C -75°c，还可W是25°C -70°c或者 30°C -65°C，甚至是40°C -60°C或者45°C -55°C，固化时间5s-3化。干燥固化的方式可W采 用加热干燥、吹风干燥、冷冻干燥、室溫干燥W及减压干燥中的一种或多种组合，干燥固化 直至针柱水分含量范围是2 %-80 % (W/W)，可W是2 %-70 % (W/W)，也可W是5-60 % (W/W) 或者10-50% (W/W)，还可W是15-40% (W/W)或者30-35% (W/W)，当然还可W干燥固化至 其他的水分含量。干燥固化结束后，切成针柱的长度是0. 2-2mm、针柱中屯、距是0. 2-2. 5mm、 针柱针尖直径是1-50 Jim的等高微针针柱。
[0019] 第四步，将第=步形成的微结构体采用环氧乙烧或福照灭菌。
[0020] 本方法制备的无菌微结构体具有小直径且可W无痛地刺穿皮肤，具有足够的硬度 和足够的长度W深入地刺入皮肤，可W用于生物医药和医疗美容领域。
【附图说明】 图1是本发明无菌微结构体的整体示意图。 实施例
[0021] 实施例一：微结构体的性能对比
[0022] 在本实验中，对比了几种微结构体性能，基底与微针针柱的生物可降解材料材料 均是糊精，微结构体抑是7. 1，其他性能参数见表1。
[0023] 硬度测试方法：将微结构体的针尖插入2. 5mm厚度的橡皮，插入速度为6mm/s，测 定插入橡皮时最大的力，即为微结构体的硬度。插入力越大，硬度越高。
[0024] 表 1. 阳0巧]
[0026] 实施例二：微结构体的性能对比
[0027] 在本实验中，对比了几种微结构体性能，基底是簇甲基纤维素，针柱水分含量为 25.2% (W/W)，微结构体抑是7.2,其他性能参数见表2。硬度测试的方法同实施例一。
[0028] 表 2.
[0029]
[0030] 实施例=:含添加物微结构体的性能对比
[0031] 在本实验中，对比了几种微结构体性能，基底是蚕丝蛋白，生物可降解材料是聚丙 締酷胺类聚合物，微结构体抑是7. 0,其他性能参数见表3。硬度测试的方法同实施例一。
[0032] 表 3.
[0034] 实施例四：微结构体的降解性能
[0035] 在本实验中，对比了几种微结构体降解性能，基底是聚乳酸-径基乙酸，微针针柱 材料是透明质酸，微结构体抑是7. 2,其他性能参数见表4。
[0036] 将0. 5g的微结构体的针柱装入Iml离屯、管，向各管内加入100 y 1透明质酸酶溶 液，使透明质酸酶的作用浓度是30IU/ml。W不加酶、其他操作保持一致的样品为对照品。 37°C恒溫16小时。反应后将各管离屯、，倒掉上清，测定残留在管底部的样品重量。将各试 样的试验品W及对照品的样品重量测定结果W理 论残留样品百分率（％)的计算，具体数 据见表4。
[0037]表 4.
[0039] 实施例五：制备微结构体 W40] 取Ig胶原溶解50ml水形成凝胶，平铺于（10 X 30) cm2水平容器中，厚度为2mm，然 后室溫条件下惊干，直至形成柔性基底，分成=等份（10 X 10) cm2。
[0041] 向15ml中性生理性等渗憐酸缓冲液中添加0. 9g透明质酸，形成凝胶，凝胶粘度 35000cSt，将凝胶按间隔为0.5mm滴加到前面制备的一份基底上，接着用一平板接触滴加 的凝胶，25°C下相对于基底W 50 y m/s的速度移动平板，接着室溫下干燥固化，然后切割形 成等高的微针针柱，环氧乙烧灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表5。
[0042] 表 5.
[0044] 实施例六：制备微结构体
[0045] 向15ml中性生理性等渗憐酸缓冲液中添加1. 5g透明质酸，形成凝胶，接着添加 1. 6gVc，揽拌均匀，粘度23000cSt。将凝胶按间隔为0. 3mm滴加到实施例五制备的另一份基 底上，接着用一平板接触滴加的凝胶，25°C下相对于基底W 1500 ym/s的速度移动平板，接 着35°C干燥固化，然后切割形成等高的微针针柱，环氧乙烧灭菌。本方法制备的微结构体的 性能参数见表6。
[0046] 表 6.
[0047]
[0048] 实施例屯：制备微结构体 W例向IOml中性生理性等渗憐酸缓冲液中添加3g明胶，形成凝胶，接着添加3g利多 卡因，揽拌均匀。将凝胶按间隔为1mm滴加到实施例五制备的第=份基底上，接着用一平 板接触滴加的凝胶，粘度35000cSt，25°C下相对于基底W 800 y m/s的速度移动平板，接着 25°C干燥固化，然后切割形成等高的微针针柱，铜60福照灭菌。本方法制备的微结构体的 性能参数见表7。
[(K)加 ]表 7.
[0052] 实施例八：制备微结构体
[0053] 取0. Sg胶原溶解30ml水形成凝胶，平铺于（20 X 20) cm2水平容器中，厚度为 0. 5-0. 8mm，然后50°C下干燥地，形成柔性基底，分成两等份（10 X 10) cm2。
[0054] 向IOml水中添加Ig透明质酸，按透明质酸的0.0 Ol % (W/W)添加抓DE，碱性条 件下交联，用中性生理性等渗憐酸缓冲液溶胀形成凝胶，粘度34300cSt，将凝胶按间隔为 0.5mm滴加到前面制备的一份基底上，接着用一平板接触滴加的凝胶，室溫下相对于基底W 500 y m/s的速度移动平板，接着室溫下干燥固化，然后切割形成等高的微针针柱，环氧乙烧 灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表8。 阳化5] 表8.
[0057] 实施例九：制备微结构体 阳05引取0. Sg胶原溶解30ml水形成凝胶，平铺于（20X20)cm2水平容器中，厚度为 0. 5-0. 8mm，然后50°C下干燥地，形成柔性基底，分成两等份（10 X 10) cm2。
[0059] 向20ml水中添加1. 2g透明质酸，按透明质酸的0. 001% (W/W)添加抓DE，碱性条 件下交联，用中性生理性等渗憐酸缓冲液溶胀形成凝胶，粘度20500cSt，接着添加3g利多 卡因，揽拌混匀。将凝胶按间隔为2. 5mm滴加到实施例八制备的另一份基底上，接着用一 平板接触滴加的凝胶，室溫下相对于基底W 100 ym/s的速度移动平板，接着35°C下干燥固 化，然后切割形成等高的微针针柱，钻60福照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见 表9。
[0060] 表 9.
[0061]
[0062] 实施例十：微结构体降解性能
[0063] 对于实施例五到实施例十的微结构体降解性能，测试方法与实施例四一致，微结 构体的降解性能参数见表10。
[0064]
【主权项】
1. 一种无菌微结构体，主要由微针针柱和微针针柱立于其上的基底构成，针柱的长度 是0. 2-2. 5mm，针柱中心距是0. 2-2. 5mm，针柱针尖直径是1-50 μ m，其特征在于，高于30% 的微针针柱的直径为10-300 μ m，微针针柱的水分含量范围是不高于80% (W/W)。2. 根据权利要求1所述的无菌微结构体，其特征在于，所述的微针针柱主要由下述材 料中的一种或多种组成：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基 纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚 合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋 白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。3. 根据权利要求2所述的无菌微结构体，其特征在于，微针针柱含有药物或化妆品成 分。4. 根据权利要求3所述的无菌微结构体，其特征在于，所述的药物包含疫苗、激素、基 因工程药物、多肽、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。5. 根据权利要求3所述的无菌微结构体，其特征在于，所述化妆品成分包含下述功效 成分其中一种或多种组合： 美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血 丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功 效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒 功效成分。6. -种无菌微结构体的制备方法，包括：1)、制备基底，生物可降解材料软化成凝胶， 接着铺板、干燥形成平整的柔性基底；2)、向水或或缓冲溶液中按5%-90% (W/W)加入生物可 降解材料，软化成凝胶，粘度在10000-35000 cSt，在1)形成的基底上按间隔0. 2-2. 5mm距 离点滴凝胶；3)、用能产生粘结力模具与2)中所点滴的凝胶接触、不高于25°C条件下相对 于基底以50至1500 μ m/s移动，通过粘结力将点滴的凝胶拉成微针针柱，接着干燥固化至 针柱水分含量在2%-80% (W/W)，然后切成等高的微针针柱；4)、环氧乙烷或辐照灭菌。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的生物可降解材料主要由下述 材料中的一种或多种组成：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙 基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类 聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋 白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包含低温时向2)中所述凝胶添加药 物或化妆品功效成分的步骤。9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，3)中所述干燥方式为加热干燥、吹风 干燥、冷冻干燥、室温干燥以及减压干燥中的一种或多种组合。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述干燥方式的温度不高于85°C。
【专利摘要】本发明涉及一种无菌微结构体及其制备方法。该微结构体主要由微针针柱和微针针柱立于其上的基底构成，其制备方法包括：1）、制备基底；2）、在基底上点滴凝胶；3）、拉伸点滴的凝胶形成微针针柱；4）、灭菌。本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单等优点，可应用于生物医药和医疗美容领域。
【IPC分类】A61M37/00
【公开号】CN105498081
【申请号】CN201510556562
【发明人】李媚
【申请人】李媚
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年9月4日
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种无菌微结构体及其制备方法，特别是设及插入至人皮肤中的生物 可降解微结构体，可应用于生物医药和医疗美容领域。
【背景技术】
[0002] 在生物医药与医疗美容领域中，除了 口服和注射最常用的给药方式之外，人们也 研究了通过经皮给药的方式来克服口服经胃酸后药物效力不高、注射给药针头会刺激皮肤 深层神经细胞容易给人体造成痛苦等缺陷。在生物医药中，经皮给药需要利用药物对皮肤 的渗透来进行药物传输，但是由于皮肤外层的角质层对药物吸收的阻碍作用，导致药物吸 收率很低，而且许多大分子药物根本无法通过被动渗透方式进入人体内循环。在医疗美容 中，通过钢针和纳米晶片来提高化妆品功效成分的传输效力，一方面如果它们断裂会对皮 肤造成严重伤害，另一方面它们一般需要专业的美容医师操作来进行，使用个人无法操作、 费用较高。近年来，人们研究添加有药效成分的生物可降解微结构体作为解决上述生物医 药和医疗美容领域上述给药的缺点。通过将生物微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，从 而将微针中的药效成分供给至皮下，刺入的微针部分可在皮下被溶解或被生物降解从而消 失；另外，微结构体由于微针非常细，因而即使刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，也不产生 疼痛或出血，并且穿刺伤迅速闭合，因而适于作为向皮下供给药效成分的方法。例如，公开 号为CN201180061175. 8专利公开了主要由丝素蛋白作为微针原料的微针阵列的方案。
[0003] 微结构体的微针针柱的硬度和降解性能直接影响微结构体的使用效果，硬度影响 微针针柱能否插入皮肤，同时与插入皮肤的深度有关，硬度太小，无法插入皮肤，也无法到 达预期的皮肤深度，从而影响微结构体给药效果。微针针柱的降解性能影响药物或化妆品 功效成分的缓释效果，但降解性能与插入皮肤组织的微针针柱直径大小有关，微针针柱直 径太小，给药的效果受到限制，而且微针针柱降解太快，无法满足长期缓释给药效果；微针 针柱直径太大，插入皮肤时给使用者带来身体上的痛苦。
[0004] 目前已有一些生物微结构体的发明，比如申请号为CN201210057409. 8的专利公 开了一种聚合物微针阵列忍片。但是聚丙締酷胺聚合物遇含水环境易溶解或溶胀，虽然 有利于药物在皮肤内缓释，但该材料无法控制缓释速度，且硬度不高、难W插入至人的皮 肤中。申请号为CN201380034546.2的专利介绍了插入至人皮肤中的包含化妆品成分微 针阵列的施涂器。该专利的微针阵列的主要材料是糖类，虽然它克服了普通固体微针片 段保留于皮肤中的风险，但是它未解决长期缓释的问题，无法做到有效可控。申请号为 CN201180067944. 5与CN201380025634. 6分别提供了微针制造方法，但是运些制造方法所 用物料繁多、工艺复杂、步骤繁琐，制造成本较高，也无法保证微针的硬度和使用效果。申请 号为CN201410684523. 2的专利提供了一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法， 丝胶蛋白虽然是今年的研究热点，但是其相关产品被用于生物医药领域或医疗美容的机理 还不成熟，而且该专利也未解决微结构体可控缓释的问题。 阳0化]如何实现微结构体具有足够的硬度W无痛地插入一定深度的人体皮肤，并且使药 物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢的缓释，成为本发明要解决的关键问题。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一具有微针硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单的微结构体及其 制备方法。
[0007] 生物可降解的材料指的是能够被体液、酶或微生物降解的材料。针柱中屯、距是指 两个针柱的中屯、位置之间的距离。
[0008] 本发明提供的无菌微结构体的微针针柱可容易地插入至皮肤中，通过微针针柱的 溶解、膨胀或折断将微结构体的针柱留在皮肤组织内部，最终微针针柱逐渐溶解或消失至 皮肤中。本发明提供无菌微结构体，主要由微针针柱（1)和微针针柱立于其上的基底（2) 组成（见图1)。微针针柱和微针针柱立于其上的基底主要由生物可降解材料组成，可选自 下列材料中的一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素、乙基 径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚丙締酷 胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳聚糖、蚕 丝蛋白，也可W是透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生物。
[0009] 针柱长度保证了插入皮肤后的深度，也与给药的效果直接相关。针柱太短，插入皮 肤的深度较浅，影响微针效果的释放；针柱太短，也就意味着微针针柱插入皮肤的量太少， 降解太快，不利于长期的缓释。再结合人体皮肤的厚度情况，本发明的微结构体的针柱长度 要求在0. 2-2. 5mm。针柱中屯、距会影响插入皮肤过程，针柱中屯、距太密，往往需要较强的力 来完成插入皮肤，然而运样会给使用者带来痛快和不适。针柱中屯、距太稀，虽然容易插入皮 肤，但是单位面积针柱密度减少，插入皮肤的针柱则减少，会影响给药的量，进而影响给药 效果。因此，科学的微针针柱的间距是保证效果和提高使用者舒适度的重要因素，本发明推 荐的针柱中屯、距是0. 2-2. 5mm。针柱针尖的直径影响插入皮肤的效果，针尖太粗增加使用者 痛苦，针尖太细对于加工工艺要求太高，生产成本则会提高。本发明推荐的针柱针尖直径是 1-50 U m〇
[0010] 除了前述几个因素之外，对于给药起决定因素是微针针柱直径，因为它决定了插 入皮肤的感受和给药效果。针柱直径与插入皮肤的量W及插入皮肤的阻力直接相关，针柱 直径太大，插入皮肤时会产生较大阻力，因而会给使用者带来痛苦；针柱直径太小，插入皮 肤时阻力较小，但是插入皮肤时容易折断，而且插入皮肤的量会变少，运样影响针柱降解周 期，进而给给药的长效带来不利影响。因此，既为了提高针柱的硬度和增加插入皮肤的量， 又不给使用者带来不舒适感，则要求针柱长度60% W上的直径保持10-300 ym，也可W是 20-250 y m或者30-200 y m，还可W使50-150 y m或者80-120 y m，当然其他不违背此宗旨 的其他适宜的直径也是可W的。当然，影响微结构体硬度、可控降解W及长效缓释的关键 因素还包括构成微针针柱的水分含量的比例。微针针柱的水分含量影响针柱硬度和插入 效果，针柱水分含量太高时，针柱硬度较低、不易插入至皮肤，而且在皮肤组织内容易降解； 针柱水分含量太低时，针柱太脆、容易折断。因此，本发明推荐的针柱水分含量浓度不高于 80%卿/￥)，可^是2%-70%卿/￥)，也可^是5-60%卿/￥)或者10-50%卿/￥)，还可^是 15-40% (W/W)或者30-35% (W/W)，当然其他的浓度范围只要满足要求也是可W的。
[0011] 在应用中，往往在针柱中添加有作为药效或化妆品功效的成分，来达到长效给药 的目的。添加比例主要根据微结构体降解时释放药物或化妆品功效成分是否能发挥功效 来确定，W及根据药效和化妆品功效成分的应用目的来决定药物或化妆品功效成分添加比 例。在生物医药领域，作为药效成分的物质可W是疫苗、激素、基因工程药物、多肤、多糖、核 酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在医疗美容领域，作为化妆 品功效成分的可W包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效成分、保湿功效成分、抗衰 功效成分、桂痘功效成分、去痘瘤功效成分、去红血丝功效成分、淡瘤功效成分、去雀斑功效 成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、 去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
[0012] 本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效 缓释等优点，可W无痛地插 入至人皮肤，使药物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢降解、可控缓释，已达到最佳的给 药效果。
[0013] 一种无菌微结构体的制备方法，包括W下步骤：
[0014] 第一步，制备基底，生物可降解材料用水或或缓冲溶液配制成凝胶。生物可降解 材料可W选择下面其中一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维 素、乙基径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚 丙締酷胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳 聚糖、蚕丝蛋白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生物。缓冲溶液可W是普通的中 性缓冲溶液、中性生理性等渗憐酸缓冲液、生理性盐水其中的一种。然后按照一定的厚度进 行铺板，接着干燥形成平整的柔性基底。
[0015] 第二步，向水或或缓冲溶液中按5% -95% (W/W)或者10% -90% (W/W)比例添 加生物可降解材料，也可W按15%-80% (W/W)或者20%-70% (W/W)比例添加，还可W 按25%-60% (W/W)或者30%-50% (W/W)比例，当然只要符合要求可W按其他适宜的比 例添加。缓冲溶液可W是普通的中性缓冲溶液、中性生理性等渗憐酸缓冲液、生理性盐水 其中的一种。生物可降解材料可W选择下面其中一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙 基甲基纤维素、簇甲基纤维素、乙基径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯 烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚丙締酷胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径 基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳聚糖、蚕丝蛋白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生 物。接着软化形成凝胶，只要软化溫度不破坏药物或化妆品功效成分的溫度条件都是可W 的，凝胶的粘度在 5000-35000cSt，也可 W是 10000-30000cSt 或者 15000-25000cSt，还可 W是18000-22000cSt。将制备的凝胶点滴到第一步形成的基底上，按间隔0. l-3mm或者 0. 2-2. 5mm距离点滴，也可W按间隔0. 5-2mm或者1-1. 5mm的距离点滴。
[0016] 常常在凝胶中添加药物或化妆品功效成分，添加浓度要与微结构体降解释放药物 或者化妆品功效成分的速率、人体耐受限值和吸收速率相吻合，已达到可控降解、长效缓释 的目的。添加药物或化妆品功效成分时，溫度要求不高于37°C，添加溫度原则是溫度不能破 坏药物或化妆品功效成分。在生物医药领域，作为药效成分的物质可W是疫苗、激素、基因 工程药物、多肤、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在 医疗美容领域，作为化妆品功效成分的可W包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效 成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、桂痘功效成分、去痘瘤功效成分、去红血丝功效成分、 淡瘤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润 功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
[0017] 第=步，制备微针针柱，用能产生粘结力模具与第=中所点滴的凝胶接触。只要能 与第二步制备的凝胶产生粘结力、不引入其他成分到微针针柱中，模具可W是任何材料。接 着相对于基底移动模具，模具通过粘结力将基底上的凝胶拉成所需要长度和直径的微针针 柱。因为，溫度较低时，凝胶的黏稠度较高，拉伸时容易形成微针针柱；溫度高时，凝胶的黏 稠度较低，拉伸时针柱容易断裂、往往达不到需要的长度和直径。移动速度太快时，拉伸时 形成的针柱直径往往较小，移动速度较慢时，拉伸时形成的针柱直径相对大一些。本发明 要求在要求溫度不高于35°c，可W是30°C或者25°C，也可W是20°C或者15°C，只要不高 于35°C且不影响拉柱效果都是可W的。移动速度推荐5-2000 ym/s或者10-1700 ym/s， 也可 W是 20-1500 y m/s 或者 30-1200 y m/s，甚至是 50-1000 y m/s 或者 100-800 y m/s，其 他适宜的移动速度只要满足要求都是可W的。移动拉伸形成高于60%长度的微针针柱直 径的范围在10-300 y m列，也可W是20-250 y m或者30-200 y m，还可W使50-150 y m或者 80-120 ym，当然还可W形成其他适宜直径的针柱。
[0018] 接着干燥固化，然后切成等高的微针针柱。由于固化溫度和固化时间对于产品 影响非常关键，要求固化不能破坏药效或化妆品功效成分，也不能影响生物可降解材料的 理化性能和降解性能。因此，本发明要求干燥固化溫度和固化时间有个较佳组合，固化溫 度范围是10°c -85°c，也可W是15°C -80°c或者20°C -75°c，还可W是25°C -70°c或者 30°C -65°C，甚至是40°C -60°C或者45°C -55°C，固化时间5s-3化。干燥固化的方式可W采 用加热干燥、吹风干燥、冷冻干燥、室溫干燥W及减压干燥中的一种或多种组合，干燥固化 直至针柱水分含量范围是2 %-80 % (W/W)，可W是2 %-70 % (W/W)，也可W是5-60 % (W/W) 或者10-50% (W/W)，还可W是15-40% (W/W)或者30-35% (W/W)，当然还可W干燥固化至 其他的水分含量。干燥固化结束后，切成针柱的长度是0. 2-2mm、针柱中屯、距是0. 2-2. 5mm、 针柱针尖直径是1-50 Jim的等高微针针柱。
[0019] 第四步，将第=步形成的微结构体采用环氧乙烧或福照灭菌。
[0020] 本方法制备的无菌微结构体具有小直径且可W无痛地刺穿皮肤，具有足够的硬度 和足够的长度W深入地刺入皮肤，可W用于生物医药和医疗美容领域。
【附图说明】 图1是本发明无菌微结构体的整体示意图。 实施例
[0021] 实施例一：微结构体的性能对比
[0022] 在本实验中，对比了几种微结构体性能，基底与微针针柱的生物可降解材料材料 均是糊精，微结构体抑是7. 1，其他性能参数见表1。
[0023] 硬度测试方法：将微结构体的针尖插入2. 5mm厚度的橡皮，插入速度为6mm/s，测 定插入橡皮时最大的力，即为微结构体的硬度。插入力越大，硬度越高。
[0024] 表 1. 阳0巧]
[0026] 实施例二：微结构体的性能对比
[0027] 在本实验中，对比了几种微结构体性能，基底是簇甲基纤维素，针柱水分含量为 25.2% (W/W)，微结构体抑是7.2,其他性能参数见表2。硬度测试的方法同实施例一。
[0028] 表 2.
[0029]
[0030] 实施例=:含添加物微结构体的性能对比
[0031] 在本实验中，对比了几种微结构体性能，基底是蚕丝蛋白，生物可降解材料是聚丙 締酷胺类聚合物，微结构体抑是7. 0,其他性能参数见表3。硬度测试的方法同实施例一。
[0032] 表 3.
[0034] 实施例四：微结构体的降解性能
[0035] 在本实验中，对比了几种微结构体降解性能，基底是聚乳酸-径基乙酸，微针针柱 材料是透明质酸，微结构体抑是7. 2,其他性能参数见表4。
[0036] 将0. 5g的微结构体的针柱装入Iml离屯、管，向各管内加入100 y 1透明质酸酶溶 液，使透明质酸酶的作用浓度是30IU/ml。W不加酶、其他操作保持一致的样品为对照品。 37°C恒溫16小时。反应后将各管离屯、，倒掉上清，测定残留在管底部的样品重量。将各试 样的试验品W及对照品的样品重量测定结果W理 论残留样品百分率（％)的计算，具体数 据见表4。
[0037]表 4.
[0039] 实施例五：制备微结构体 W40] 取Ig胶原溶解50ml水形成凝胶，平铺于（10 X 30) cm2水平容器中，厚度为2mm，然 后室溫条件下惊干，直至形成柔性基底，分成=等份（10 X 10) cm2。
[0041] 向15ml中性生理性等渗憐酸缓冲液中添加0. 9g透明质酸，形成凝胶，凝胶粘度 35000cSt，将凝胶按间隔为0.5mm滴加到前面制备的一份基底上，接着用一平板接触滴加 的凝胶，25°C下相对于基底W 50 y m/s的速度移动平板，接着室溫下干燥固化，然后切割形 成等高的微针针柱，环氧乙烧灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表5。
[0042] 表 5.
[0044] 实施例六：制备微结构体
[0045] 向15ml中性生理性等渗憐酸缓冲液中添加1. 5g透明质酸，形成凝胶，接着添加 1. 6gVc，揽拌均匀，粘度23000cSt。将凝胶按间隔为0. 3mm滴加到实施例五制备的另一份基 底上，接着用一平板接触滴加的凝胶，25°C下相对于基底W 1500 ym/s的速度移动平板，接 着35°C干燥固化，然后切割形成等高的微针针柱，环氧乙烧灭菌。本方法制备的微结构体的 性能参数见表6。
[0046] 表 6.
[0047]
[0048] 实施例屯：制备微结构体 W例向IOml中性生理性等渗憐酸缓冲液中添加3g明胶，形成凝胶，接着添加3g利多 卡因，揽拌均匀。将凝胶按间隔为1mm滴加到实施例五制备的第=份基底上，接着用一平 板接触滴加的凝胶，粘度35000cSt，25°C下相对于基底W 800 y m/s的速度移动平板，接着 25°C干燥固化，然后切割形成等高的微针针柱，铜60福照灭菌。本方法制备的微结构体的 性能参数见表7。
[(K)加 ]表 7.
[0052] 实施例八：制备微结构体
[0053] 取0. Sg胶原溶解30ml水形成凝胶，平铺于（20 X 20) cm2水平容器中，厚度为 0. 5-0. 8mm，然后50°C下干燥地，形成柔性基底，分成两等份（10 X 10) cm2。
[0054] 向IOml水中添加Ig透明质酸，按透明质酸的0.0 Ol % (W/W)添加抓DE，碱性条 件下交联，用中性生理性等渗憐酸缓冲液溶胀形成凝胶，粘度34300cSt，将凝胶按间隔为 0.5mm滴加到前面制备的一份基底上，接着用一平板接触滴加的凝胶，室溫下相对于基底W 500 y m/s的速度移动平板，接着室溫下干燥固化，然后切割形成等高的微针针柱，环氧乙烧 灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表8。 阳化5] 表8.
[0057] 实施例九：制备微结构体 阳05引取0. Sg胶原溶解30ml水形成凝胶，平铺于（20X20)cm2水平容器中，厚度为 0. 5-0. 8mm，然后50°C下干燥地，形成柔性基底，分成两等份（10 X 10) cm2。
[0059] 向20ml水中添加1. 2g透明质酸，按透明质酸的0. 001% (W/W)添加抓DE，碱性条 件下交联，用中性生理性等渗憐酸缓冲液溶胀形成凝胶，粘度20500cSt，接着添加3g利多 卡因，揽拌混匀。将凝胶按间隔为2. 5mm滴加到实施例八制备的另一份基底上，接着用一 平板接触滴加的凝胶，室溫下相对于基底W 100 ym/s的速度移动平板，接着35°C下干燥固 化，然后切割形成等高的微针针柱，钻60福照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见 表9。
[0060] 表 9.
[0061]
[0062] 实施例十：微结构体降解性能
[0063] 对于实施例五到实施例十的微结构体降解性能，测试方法与实施例四一致，微结 构体的降解性能参数见表10。
[0064]
【主权项】
1. 一种无菌微结构体，主要由微针针柱和微针针柱立于其上的基底构成，针柱的长度 是0. 2-2. 5mm，针柱中心距是0. 2-2. 5mm，针柱针尖直径是1-50 μ m，其特征在于，高于30% 的微针针柱的直径为10-300 μ m，微针针柱的水分含量范围是不高于80% (W/W)。2. 根据权利要求1所述的无菌微结构体，其特征在于，所述的微针针柱主要由下述材 料中的一种或多种组成：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基 纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类聚 合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋 白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。3. 根据权利要求2所述的无菌微结构体，其特征在于，微针针柱含有药物或化妆品成 分。4. 根据权利要求3所述的无菌微结构体，其特征在于，所述的药物包含疫苗、激素、基 因工程药物、多肽、多糖、核酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。5. 根据权利要求3所述的无菌微结构体，其特征在于，所述化妆品成分包含下述功效 成分其中一种或多种组合： 美白功效成分、保湿功效成分、抗衰功效成分、祛痘功效成分、去痘疤功效成分、去红血 丝功效成分、淡疤功效成分、去雀斑功效成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功 效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒 功效成分。6. -种无菌微结构体的制备方法，包括：1)、制备基底，生物可降解材料软化成凝胶， 接着铺板、干燥形成平整的柔性基底；2)、向水或或缓冲溶液中按5%-90% (W/W)加入生物可 降解材料，软化成凝胶，粘度在10000-35000 cSt，在1)形成的基底上按间隔0. 2-2. 5mm距 离点滴凝胶；3)、用能产生粘结力模具与2)中所点滴的凝胶接触、不高于25°C条件下相对 于基底以50至1500 μ m/s移动，通过粘结力将点滴的凝胶拉成微针针柱，接着干燥固化至 针柱水分含量在2%-80% (W/W)，然后切成等高的微针针柱；4)、环氧乙烷或辐照灭菌。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的生物可降解材料主要由下述 材料中的一种或多种组成：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙 基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺类 聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、蚕丝蛋 白，或者透明质酸、胶原蛋白、明胶以及它们衍生物。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包含低温时向2)中所述凝胶添加药 物或化妆品功效成分的步骤。9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，3)中所述干燥方式为加热干燥、吹风 干燥、冷冻干燥、室温干燥以及减压干燥中的一种或多种组合。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述干燥方式的温度不高于85°C。
【专利摘要】本发明涉及一种无菌微结构体及其制备方法。该微结构体主要由微针针柱和微针针柱立于其上的基底构成，其制备方法包括：1）、制备基底；2）、在基底上点滴凝胶；3）、拉伸点滴的凝胶形成微针针柱；4）、灭菌。本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单等优点，可应用于生物医药和医疗美容领域。
【IPC分类】A61M37/00
【公开号】CN105498081
【申请号】CN201510556562
【发明人】李媚
【申请人】李媚
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年9月4日
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