脂质体高压挤出过滤装置的制造方法
脂质体高压挤出过滤装置的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药技术领域，具体地涉及一种脂质体高压挤出过滤装置。
【背景技术】
[0002]脂质体是磷脂分子分散在水相中自组装形成的类似细胞膜结构的封闭囊泡，粒径在几十纳米到几微米，1965年，由Bangham首次发现，随后被命名为脂质体。脂质体按脂质双分子层的层数不同可分为多层脂质体(MLV)、大单室脂质体(LUV)和小单室脂质体(SUV)tJg质体可以作为传统小分子化学药物的载体或生物大分子药物如蛋白、疫苗、DNA、SiRNA等的载体，属于靶向给药系统的一种剂型。
[0003]脂质体是现今热门的药物传输新剂型之一，也是比较成熟的药物剂型之一。脂质体的粒径是脂质体理化性能的一项重要指标，对于脂质体的体内动力学或其它药学特性有重要影响。基于不同的目的，脂质体粒径必须保持在一定的粒径范围内，所以制备脂质体需要通过合适高效的方法控制脂质体的粒径。
[0004]此外，在利用脂质体包载一些易失活生物活性大分子药物时，包载过程不能涉及有机溶剂，因而需要找到适宜的脂质体包载方法。脂质体挤出法涉及的理化条件温和，有利于保护生物大分子的活性，因而可以将空载脂质体或脂质囊泡与生物大分子溶液加入到挤出装置中，通过挤出实现脂质体或脂质囊泡对生物大分子的包载。而且，空白脂质体或脂质囊泡的多次挤出还能增加其对生物大分子的包封率。
[0005]现有的脂质体挤出设备通常为注射器式或圆桶形不锈钢滤器式。前者的样品处理量多在0.lmL-lmL，利用手动推力挤压，不足之处在于处理量过小，难以满足实验室制备量需求，而且手动推力操作较为费力，脂质体样品挤压不够充分。后者设备笨重，在脂质体单次挤出时操作不便，而在多次连续挤出操作时尤为繁琐。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是克服现有同类装置存在的不足，提供一种结构简单、可处理样品体积范围宽(1-1OOmL)且能满足实验室规模制备需要脂质体高压挤出过滤装置，此外还能兼顾包载生物活性大分子的脂质体或脂质囊泡制备的装置。
[0007]本发明的技术方案概述如下:
[0008]脂质体高压挤出过滤装置，包括无底挤出滤器本体2，无底挤出滤器本体2为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体2的上端设置有进样口 6，进样口 6与螺帽I活动连接，还包括滤器底10，滤器底10为上端开口、底部设置有出料管13的带底圆筒，或上部为圆筒体下部为倒圆锥体的结合体，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块14，在凸块上依次活动连接有下支撑网9、滤膜8和上支撑网7，在无底挤出滤器本体的上部侧壁上设置有带有阀门4的气体接口 5，气体接口5与气体输送管3活动连接，无底挤出滤器本体的下部与滤器底的侧壁螺纹连接;过滤装置支架11的夹子12与无底挤出滤器本体2活动连接。
[0009]滤膜8优选聚碳酸酯滤膜、聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜或聚醚砜滤膜。
[0010]螺帽I内设置有密封橡胶垫。
[0011 ]螺帽I的材质为不锈钢或铜。
[0012]进样口的直径在2mm到16mm之间。
[0013]下支撑网9的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯，上支撑网7的的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯。
[0014]滤膜8的孔径为0.015ym、0.03μηι、0.05ym、0.08ym、0.lym、0.2μηι、0.22μηι、0.4μηι、0.6μηι、0.8μηι、1.Ομπι或2.Ομπι。
[0015]无底挤出滤器本体2呈圆管状部分的长度在2cm到1cm之间。
[0016]滤器底的材质为不锈钢或铜。
[0017]无底挤出滤器本体2、滤器底的内腔面设置有聚四氟乙烯涂层。
[0018]本发明的优点:
[0019]本发明的装置在对脂质体样品进行多次挤出时加样方便和密封操作快捷，能缩短操作时间，实现了实验室规模脂质体制备的方便性和高效性。在高压气体下不易漏气，这增加了挤出滤器的可靠性。结构简单，挤出滤器易于进行高温消毒灭菌。而且本装置在利用空载脂质体或脂质囊泡包载生物活性大分子时也具备独特的便利性和有效性。
[0020]此外，本发明还可用于实验室液体样品(尤其是粘稠的液体样品)的加压过滤灭菌应用。
【附图说明】
[0021 ]图1为脂质体高压挤出过滤装置分解图。
[0022]图2为滤器底示意图。
[0023]图3为手摇法形成的脂质体图片(X400倍)。
[0024]图4为手摇法脂质体经高压挤出过滤装置过滤后的图片(X400倍)。
[0025]图5为脂质体高压挤出过滤装置示意图。
【具体实施方式】
[0026]下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。以下说明将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0027]本发明所使用的聚碳酸酯滤膜、聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜和聚醚砜滤膜是商品化滤膜。
[0028]脂质体高压挤出过滤装置(见图1和图5)，包括无底挤出滤器本体2，无底挤出滤器本体2为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体2的上端设置有进样口 6，进样口6与螺帽I活动连接，还包括滤器底10，滤器底10为上端开口、底部设置有出料管13的带底圆筒，或上部为圆筒体下部为倒圆锥体的结合体，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块14(见图2)，在凸块上依次活动连接有下支撑网9、滤膜8和上支撑网7，在无底挤出滤器本体的上部侧壁上设置有带有阀门4的气体接口 5，气体接口 5与气体输送管3活动连接，无底挤出滤器本体的下部与滤器底的侧壁螺纹连接;过滤装置支架11的夹子12与无底挤出滤器本体2活动连接。
[0029]滤膜8为聚碳酸酯滤膜。滤膜8也可以选:聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜或聚醚砜滤膜。
[0030]螺帽I内设置有密封橡胶垫。
[0031 ] 螺帽I的材质为不锈钢，也可以选铜。
[0032]进样口的直径是3mm，也可以是2mm、2.5mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、15.5mm、16mm等等。
[0033]下支撑网9的材质为聚碳酸酯，也可以选聚四氟乙烯，上支撑网7的的材质为聚碳酸酯，也可以选聚四氟乙烯。还可以选用其它具有较好成型性和耐压性的高分子塑料。
[0034]滤膜8的孔径为1.(^111，还可以根据需要选0.0154111、0.034111、0.054111、0.084111、0.14m、0.2μηι、0.22μηι、0.4μηι、0.6μηι、0.8μηι 或 2.0μηιο
[0035]无底挤出滤器本体2呈圆管状部分的长度在2cm，也可以选3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或1cmo
[0036]滤器底的材质为不锈钢，也可以选铜。
[0037]无底挤出滤器本体2、滤器底的内腔面设置有聚四氟乙烯涂层。
[0038]气体输送管输送的是高压高纯氮气，也可以是高压高纯氩气。
[0039]实施例1
[°04°]取干燥磷脂60mg和胆固醇9mg，溶于1mL氯仿中，继而旋转蒸发形成脂质膜，加入5mL磷酸盐缓冲液(pH7.4)并手摇形成粒径大小不一的脂质体，粒径范围在3-30μπι(见图3)。后将脂质体悬液加入到本发明脂质体高压挤出过滤装置内，经10次挤压过滤，得到粒径在IMi左右、粒径分布较为均匀的脂质体悬液(见图4)。
[0041 ] 实施例2
[0042]将脂质体高压挤出过滤装置的各个组成部件(除外过滤装置支架11和夹子12)经高压灭菌锅高压灭菌，取出烘干，后在无菌环境下组装好。然后将粘稠的胶原溶胀液加入到挤出过滤装置内，经挤压过滤后即可得到无菌的胶原溶胀液(滤膜选用孔径0.22μπι的聚醚砜滤膜)。
[0043]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【主权项】
1.脂质体高压挤出过滤装置，包括无底挤出滤器本体(2)，无底挤出滤器本体(2)为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体(2)的上端设置有进样口(6)，进样口(6)与螺帽(I)活动连接，其特征是还包括滤器底(10)，滤器底(10)为上端开口、底部设置有出料管(13)的带底圆筒，或上部为圆筒体下部为倒圆锥体的结合体，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块(14)，在凸块上依次活动连接有下支撑网(9)、滤膜(8)和上支撑网(7)，在无底挤出滤器本体的上部侧壁上设置有带阀门(4)的气体接口( 5)，气体接口(5)与气体输送管(3)活动连接，无底挤出滤器本体的下部与滤器底的侧壁螺纹连接;过滤装置支架(11)的夹子(12)与无底挤出滤器本体(2)活动连接。2.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征是所述滤膜(8)为聚碳酸酯滤膜、聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜或聚醚砜滤膜。3.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于，所述螺帽(I)内设置有密封橡胶垫。4.根据权利要求1或3所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于所述螺帽(I)的材质为不锈钢或铜。5.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于所述进样口的直径在2mm-16mmο6.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征是所述下支撑网(9)的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯，所述上支撑网(7)的的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯。7.根据权利要求1或2所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征是所述滤膜(8)的孔径为0.015μηι、0.03μηι、0.05ym、0.08ym、0.lym、0.2μηι、0.22μηι、0.4μηι、0.6μηι、0.8μηι、1.0ym或2.0ym08.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于无底挤出滤器本体(2)呈圆管状部分的长度在2Cm-10Cmo9.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于滤器底的材质为不锈钢或铜。10.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于无底挤出滤器本体(2 )、滤器底的内腔面设置有聚四氟乙烯涂层。
【专利摘要】本发明公开了一种脂质体高压挤出过滤装置，包括无底挤出滤器本体，无底挤出滤器本体为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体的上端设置有进样口，进样口与螺帽活动连接，还包括滤器底，滤器底为上端开口、底部设置有出料管的带底圆筒，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块，在凸块上依次活动连接有下支撑网、滤膜和上支撑网，本发明的装置可以对脂质体样品进行多次挤出，缩短了操作时间，实现了实验室规模脂质体制备的方便性和高效性。特别是在同一样品需要多次过滤操作时尤其能体现出高效性。在高压气体下不易漏气，这增加了挤出滤器的可靠性。结构简单，挤出滤器易于进行高温消毒灭菌。
【IPC分类】A61L2/02, B01D61/00
【公开号】CN105498543
【申请号】CN201510934572
【发明人】陈汉, 秦迎州, 刘玲蓉, 李学敏, 张明明, 关嫚
【申请人】中国医学科学院生物医学工程研究所
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月15日
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药技术领域，具体地涉及一种脂质体高压挤出过滤装置。
【背景技术】
[0002]脂质体是磷脂分子分散在水相中自组装形成的类似细胞膜结构的封闭囊泡，粒径在几十纳米到几微米，1965年，由Bangham首次发现，随后被命名为脂质体。脂质体按脂质双分子层的层数不同可分为多层脂质体(MLV)、大单室脂质体(LUV)和小单室脂质体(SUV)tJg质体可以作为传统小分子化学药物的载体或生物大分子药物如蛋白、疫苗、DNA、SiRNA等的载体，属于靶向给药系统的一种剂型。
[0003]脂质体是现今热门的药物传输新剂型之一，也是比较成熟的药物剂型之一。脂质体的粒径是脂质体理化性能的一项重要指标，对于脂质体的体内动力学或其它药学特性有重要影响。基于不同的目的，脂质体粒径必须保持在一定的粒径范围内，所以制备脂质体需要通过合适高效的方法控制脂质体的粒径。
[0004]此外，在利用脂质体包载一些易失活生物活性大分子药物时，包载过程不能涉及有机溶剂，因而需要找到适宜的脂质体包载方法。脂质体挤出法涉及的理化条件温和，有利于保护生物大分子的活性，因而可以将空载脂质体或脂质囊泡与生物大分子溶液加入到挤出装置中，通过挤出实现脂质体或脂质囊泡对生物大分子的包载。而且，空白脂质体或脂质囊泡的多次挤出还能增加其对生物大分子的包封率。
[0005]现有的脂质体挤出设备通常为注射器式或圆桶形不锈钢滤器式。前者的样品处理量多在0.lmL-lmL，利用手动推力挤压，不足之处在于处理量过小，难以满足实验室制备量需求，而且手动推力操作较为费力，脂质体样品挤压不够充分。后者设备笨重，在脂质体单次挤出时操作不便，而在多次连续挤出操作时尤为繁琐。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是克服现有同类装置存在的不足，提供一种结构简单、可处理样品体积范围宽(1-1OOmL)且能满足实验室规模制备需要脂质体高压挤出过滤装置，此外还能兼顾包载生物活性大分子的脂质体或脂质囊泡制备的装置。
[0007]本发明的技术方案概述如下:
[0008]脂质体高压挤出过滤装置，包括无底挤出滤器本体2，无底挤出滤器本体2为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体2的上端设置有进样口 6，进样口 6与螺帽I活动连接，还包括滤器底10，滤器底10为上端开口、底部设置有出料管13的带底圆筒，或上部为圆筒体下部为倒圆锥体的结合体，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块14，在凸块上依次活动连接有下支撑网9、滤膜8和上支撑网7，在无底挤出滤器本体的上部侧壁上设置有带有阀门4的气体接口 5，气体接口5与气体输送管3活动连接，无底挤出滤器本体的下部与滤器底的侧壁螺纹连接;过滤装置支架11的夹子12与无底挤出滤器本体2活动连接。
[0009]滤膜8优选聚碳酸酯滤膜、聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜或聚醚砜滤膜。
[0010]螺帽I内设置有密封橡胶垫。
[0011 ]螺帽I的材质为不锈钢或铜。
[0012]进样口的直径在2mm到16mm之间。
[0013]下支撑网9的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯，上支撑网7的的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯。
[0014]滤膜8的孔径为0.015ym、0.03μηι、0.05ym、0.08ym、0.lym、0.2μηι、0.22μηι、0.4μηι、0.6μηι、0.8μηι、1.Ομπι或2.Ομπι。
[0015]无底挤出滤器本体2呈圆管状部分的长度在2cm到1cm之间。
[0016]滤器底的材质为不锈钢或铜。
[0017]无底挤出滤器本体2、滤器底的内腔面设置有聚四氟乙烯涂层。
[0018]本发明的优点:
[0019]本发明的装置在对脂质体样品进行多次挤出时加样方便和密封操作快捷，能缩短操作时间，实现了实验室规模脂质体制备的方便性和高效性。在高压气体下不易漏气，这增加了挤出滤器的可靠性。结构简单，挤出滤器易于进行高温消毒灭菌。而且本装置在利用空载脂质体或脂质囊泡包载生物活性大分子时也具备独特的便利性和有效性。
[0020]此外，本发明还可用于实验室液体样品(尤其是粘稠的液体样品)的加压过滤灭菌应用。
【附图说明】
[0021 ]图1为脂质体高压挤出过滤装置分解图。
[0022]图2为滤器底示意图。
[0023]图3为手摇法形成的脂质体图片(X400倍)。
[0024]图4为手摇法脂质体经高压挤出过滤装置过滤后的图片(X400倍)。
[0025]图5为脂质体高压挤出过滤装置示意图。
【具体实施方式】
[0026]下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。以下说明将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0027]本发明所使用的聚碳酸酯滤膜、聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜和聚醚砜滤膜是商品化滤膜。
[0028]脂质体高压挤出过滤装置(见图1和图5)，包括无底挤出滤器本体2，无底挤出滤器本体2为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体2的上端设置有进样口 6，进样口6与螺帽I活动连接，还包括滤器底10，滤器底10为上端开口、底部设置有出料管13的带底圆筒，或上部为圆筒体下部为倒圆锥体的结合体，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块14(见图2)，在凸块上依次活动连接有下支撑网9、滤膜8和上支撑网7，在无底挤出滤器本体的上部侧壁上设置有带有阀门4的气体接口 5，气体接口 5与气体输送管3活动连接，无底挤出滤器本体的下部与滤器底的侧壁螺纹连接;过滤装置支架11的夹子12与无底挤出滤器本体2活动连接。
[0029]滤膜8为聚碳酸酯滤膜。滤膜8也可以选:聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜或聚醚砜滤膜。
[0030]螺帽I内设置有密封橡胶垫。
[0031 ] 螺帽I的材质为不锈钢，也可以选铜。
[0032]进样口的直径是3mm，也可以是2mm、2.5mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、15.5mm、16mm等等。
[0033]下支撑网9的材质为聚碳酸酯，也可以选聚四氟乙烯，上支撑网7的的材质为聚碳酸酯，也可以选聚四氟乙烯。还可以选用其它具有较好成型性和耐压性的高分子塑料。
[0034]滤膜8的孔径为1.(^111，还可以根据需要选0.0154111、0.034111、0.054111、0.084111、0.14m、0.2μηι、0.22μηι、0.4μηι、0.6μηι、0.8μηι 或 2.0μηιο
[0035]无底挤出滤器本体2呈圆管状部分的长度在2cm，也可以选3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或1cmo
[0036]滤器底的材质为不锈钢，也可以选铜。
[0037]无底挤出滤器本体2、滤器底的内腔面设置有聚四氟乙烯涂层。
[0038]气体输送管输送的是高压高纯氮气，也可以是高压高纯氩气。
[0039]实施例1
[°04°]取干燥磷脂60mg和胆固醇9mg，溶于1mL氯仿中，继而旋转蒸发形成脂质膜，加入5mL磷酸盐缓冲液(pH7.4)并手摇形成粒径大小不一的脂质体，粒径范围在3-30μπι(见图3)。后将脂质体悬液加入到本发明脂质体高压挤出过滤装置内，经10次挤压过滤，得到粒径在IMi左右、粒径分布较为均匀的脂质体悬液(见图4)。
[0041 ] 实施例2
[0042]将脂质体高压挤出过滤装置的各个组成部件(除外过滤装置支架11和夹子12)经高压灭菌锅高压灭菌，取出烘干，后在无菌环境下组装好。然后将粘稠的胶原溶胀液加入到挤出过滤装置内，经挤压过滤后即可得到无菌的胶原溶胀液(滤膜选用孔径0.22μπι的聚醚砜滤膜)。
[0043]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【主权项】
1.脂质体高压挤出过滤装置，包括无底挤出滤器本体(2)，无底挤出滤器本体(2)为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体(2)的上端设置有进样口(6)，进样口(6)与螺帽(I)活动连接，其特征是还包括滤器底(10)，滤器底(10)为上端开口、底部设置有出料管(13)的带底圆筒，或上部为圆筒体下部为倒圆锥体的结合体，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块(14)，在凸块上依次活动连接有下支撑网(9)、滤膜(8)和上支撑网(7)，在无底挤出滤器本体的上部侧壁上设置有带阀门(4)的气体接口( 5)，气体接口(5)与气体输送管(3)活动连接，无底挤出滤器本体的下部与滤器底的侧壁螺纹连接;过滤装置支架(11)的夹子(12)与无底挤出滤器本体(2)活动连接。2.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征是所述滤膜(8)为聚碳酸酯滤膜、聚酯滤膜、无机氧化铝滤膜或聚醚砜滤膜。3.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于，所述螺帽(I)内设置有密封橡胶垫。4.根据权利要求1或3所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于所述螺帽(I)的材质为不锈钢或铜。5.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于所述进样口的直径在2mm-16mmο6.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征是所述下支撑网(9)的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯，所述上支撑网(7)的的材质为聚碳酸酯或聚四氟乙烯。7.根据权利要求1或2所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征是所述滤膜(8)的孔径为0.015μηι、0.03μηι、0.05ym、0.08ym、0.lym、0.2μηι、0.22μηι、0.4μηι、0.6μηι、0.8μηι、1.0ym或2.0ym08.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于无底挤出滤器本体(2)呈圆管状部分的长度在2Cm-10Cmo9.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于滤器底的材质为不锈钢或铜。10.根据权利要求1所述的脂质体高压挤出过滤装置，其特征在于无底挤出滤器本体(2 )、滤器底的内腔面设置有聚四氟乙烯涂层。
【专利摘要】本发明公开了一种脂质体高压挤出过滤装置，包括无底挤出滤器本体，无底挤出滤器本体为上部呈圆管状、下部呈圆锥形腔体，无底挤出滤器本体的上端设置有进样口，进样口与螺帽活动连接，还包括滤器底，滤器底为上端开口、底部设置有出料管的带底圆筒，在滤器底的侧壁的内表面设置有向心方向的凸块，在凸块上依次活动连接有下支撑网、滤膜和上支撑网，本发明的装置可以对脂质体样品进行多次挤出，缩短了操作时间，实现了实验室规模脂质体制备的方便性和高效性。特别是在同一样品需要多次过滤操作时尤其能体现出高效性。在高压气体下不易漏气，这增加了挤出滤器的可靠性。结构简单，挤出滤器易于进行高温消毒灭菌。
【IPC分类】A61L2/02, B01D61/00
【公开号】CN105498543
【申请号】CN201510934572
【发明人】陈汉, 秦迎州, 刘玲蓉, 李学敏, 张明明, 关嫚
【申请人】中国医学科学院生物医学工程研究所
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月15日
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