药品质量的检测方法
药品质量的检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药品质量检测方法技术领域，是一种药品质量的检测方法。
【背景技术】
[0002] 溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，药物溶出的 快慢和多少，反映药物起效的快慢和作用的强弱。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标。 目前，在Ch.pn中的药物溶出度测定过程中，其采用的溶出介质种类繁多，溶出介质第一类 为水，占30.0%;第二类为各种浓度的酸溶液，占42.2%，包括盐酸溶液、醋酸溶液、盐酸氯化 钠溶液以及人工胃液等;第三类为各种浓度和不同品种的缓冲液，占16.3%，包括磷酸盐、醋 酸盐、硼酸、枸橼酸缓冲溶液等;第四类为各种浓度和品种的增溶剂或助溶剂溶液，占7.3%， 包括十二烷基硫酸钠 (sodium lauryl sulfate，SLS)、聚氧乙稀十二烷基醚、聚山梨酯80、 三羟甲基氨基甲烷、乙醇、异丙醇等;第五类为酸或缓冲液中加入增溶剂或助溶剂;第六类 为增溶剂加助溶剂占4.2%。并且，在药典法中，有些药物需要采用特定的溶出介质，例如，如 表1中的药品:法莫替丁片和盐酸小檗碱片的溶出介质为水，卡马西平片和盐酸哌唑嗪片的 溶出介质为稀盐酸，非诺贝特片和非诺贝特胶囊的溶出介质为1%十二烷基硫酸钠，以及呋 塞米片的的溶出介质为pH为5.8的磷酸盐缓冲液，当需要对以上药物进行溶出度测试时，增 加了测试的工作量。另外，有些种类的每批药品须在多种不同pH溶出介质中进行溶出度的 考察，从而增加了溶出度的测试成本。
[0003] 崩解时限是片剂、胶囊和滴丸制剂的重要控制指标。药品主要在酸性液体环境下 通过胃的大幅度蠕动，使药品崩解，这个过程与崩解时限检查类似。通过崩解时限可以反映 制剂工艺中崩解剂的品质和加入的量，目前药品的崩解度试验中的崩解液单一，一般规定 崩解液为水，崩解度试验采用单一的崩解液进行崩解时限的检测，而患者大多有胃液酸度 的改变，因此，采用单一的崩解液不能全面反映药物在胃液中的生理状态，不便于发现药品 崩解试验中的问题，为药品质量的检测准确度带来不良影响，即影响了药物的质量检测结 果。另外，Ch.PII附录XC"溶出度测定法中规定:凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的 检查"。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种药品质量的检测方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效 解决现有药品质量检测方法存在检测成本高的问题。
[0005] 本发明的技术方案是通过以下措施来实现的：一种药品质量的检测方法，按下述 方法进行:分别测定受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个 崩解时限与参照药品对应的崩解时限进行比较，三种不同酸度的崩解液分别为pH值为1.16 至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53至5.91的水； 实时在线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物 累积溶出百分率采用威布尔分布模型进行数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参 数，将受试药品的溶出曲线的形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受 试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试 药品的溶出曲线的形状参数与参照药品的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出 量为质量百分比为50%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受 试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2% 的时间进行比较，其中，实时在线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试 药品的溶出介质与参照药品的溶出介质相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐 缓冲液，溶出方法为浆法，转速为50转/分钟；结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较 结果与受试药品三个参数的t检验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差 异。
[0006] 下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进： 上述当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解时限与参照药品对应的崩解时限 相差较大时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显差异。
[0007] 上述当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解时限与参照药品对应的崩解 时限相差较大，并且受试药品的溶出曲线的形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为 50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间这三个参数中有一个以上的 参数出现显著性时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显差异。
[0008] 上述当受试药品的溶出曲线的形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50% 的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间这三个参数中有两个以上的参数 出现显著性时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显差异。
[0009] 本发明所述的药品质量的检测方法结合崩解时限和溶出度对药物的质量进行检 测，本发明所述的药品质量的检测方法对药品的检测准确度与现有质量检测方法达到同样 水平的前提下，本发明所述的药品质量的检测方法能够降低药品的质量检测成本，另外，本 发明所述的药品质量的检测方法能够提高对药品质量检测准确度，再者，本发明所述的药 品质量的检测方法能够鉴别药品的制剂工艺差别，从而本发明所述的药品质量的检测方法 更加全面地检测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。
【附图说明】
[0010] 附图1为D组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0011] 附图2为D组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 D组药品的实际溶出曲线图。
[0012] 附图3为E组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 E组药品的实际溶出曲线图，还为E组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0013] 附图4为F组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0014] 附图5为F组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 F组药品的实际溶出曲线图。
[0015] 附图6为G组药品根据根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0016] 附图7为G组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 G组药品的实际溶出曲线图。
[0017] 附图8为K组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 Κ组药品的实际溶出曲线图，还为Κ组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0018] 附图9为L组药品根据根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0019] 附图10为L组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也 为L组药品的实际溶出曲线图。
[0020] 附图11为Μ组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也 为Μ组药品的实际溶出曲线图，还为Μ组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0021] 本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体 的实施方式。
[0022] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例1:该药品质量的检测方法，按下述方法进行:分别测定受试药品在三种不同酸 度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个崩解时限与参照药品对应的崩解时限进行比 较，三种不同酸度的崩解液分别为Ρ Η值为1.16至1.2 0的盐酸水溶液、ρ Η值为3.5 2至3.5 9的 醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53至5.91的水;实时在线测定受试药品随时间变化的药物 累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物累积 溶出百分率采用威布尔分布模型进行 数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参数，将受试药品的溶出曲线的形状参数、受 试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的 时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试药品的溶出曲线的形状参数与参照药品 的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间与参照药 品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为63.2% 的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间进行比较，其中，实时在线测定受 试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试药品的溶出介质与参照药品的溶出介质 相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，溶出方法为浆法，转速为50转/分 钟；结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品三个参数的t检验结果得 到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。威布尔分布模型(weibull模型）为现有 公知技术。经典weibull模型的表达式为y=l-exp[-(t_ii )m/&_]，在经典weibull数学模型 的表达式中，y为药物累积溶出百分率，·为尺度参数，?Ε为位置参数，m为形状参数，1为分 布函数的最大值。本发明在测药品的溶出度(能够模拟药品在接近小肠极端环境(pH 7.6的 磷酸盐缓冲液)的生理状态)时，统一采用pH值为7.6的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，简化了 现有根据《中国药典》的规定根据药品的种类选择溶出介质的繁琐性，便于进行溶出度的测 定，另外，能够减少溶出度的检测成本，从而减少了本发明所述的药品质量的检测方法对药 品的检测成本。同时，本发明在测试药品的崩解时限时，测试了受试药品在三种不同的崩解 液中的崩解时限(通过崩解时限测定，能够模拟药品在胃中的正常和低胃酸（患者)环境的 生理状态），通过受试药品在三种不同的崩解液中的崩解时限可以反映药品的制剂工艺以 及该药品的质量问题，由此可知，本实施例所述的药品质量的检测方法能够更加全面地检 测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。
[0023] 实施例2:该药品质量的检测方法，按下述方法进行:分别测定受试药品在三种不 同酸度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个崩解时限与参照药品对应的崩解时限进 行比较，三种不同酸度的崩解液分别为ρ Η值为1.16或1.2 0的盐酸水溶液、ρ Η值为3.5 2或 3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53或5.91的水;实时在线测定受试药品随时间变化 的药物累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率采用威布尔分布模 型进行数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参数，将受试药品的溶出曲线的形状参 数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为 63.2%的时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试药品的溶出曲线的形状参数与参 照药品的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间与 参照药品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比 为63.2%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间进行比较，其中，实时在 线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试药品的溶出介质与参照药品的 溶出介质相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，溶出方法为浆法，转速 为50转/分钟;结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品三个参数的t检 验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。
[0024] 实施例3:作为上述实施例的优化，当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解 时限与参照药品对应的崩解时限相差较大时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显 差异。
[0025] 实施例4:与实施例3的不同之处在于，当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的 崩解时限与参照药品对应的崩解时限相差较大，并且受试药品的溶出曲线的形状参数、受 试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的 时间这三个参数中有一个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照药品的质量存 在明显差异。
[0026] 实施例5:与实施例3和实施例4的不同之处在于，当受试药品的溶出曲线的形状参 数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为 63.2%的时间这三个参数中有两个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照药品 的质量存在明显差异。
[0027] 采用本发明所述的药品质量的检测方法和现有质量检测方法对7组共30种受试药 品的质量进行检测，30种受试药品以及相应的参照药品的规格如表1所示。
[0028] 检测内容 (1)采用本发明所述的药品质量的检测方法得到30种受试药品以及相应的参照药品在 pH值为1.16至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53 至5.91的水的崩解时限(￡±s，min)，崩解时限如表2所示，在表2中，30种受试药品以及相应 的参照药品在pH值为1.16至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液 和pH值为5.53至5.91的水的崩解时限依序记为1^1、!^和1^在表2中，符号"八"代表参照 药品；"品名符号"中代表该制剂在15min内药物溶出达85%，表2中数字旁符号表示该 受试药品与参照药品（Λ)比较时，受试药品的崩解时限为大于或小于参照药品的崩解时限 的90%，即该受试药品的崩解时限与参照药品的崩解时限相差较大;表2数字旁符号"▲"表 示同厂同一批药品三种崩解液之间的崩解时限进行比较，崩解时限小于崩解时限最大值的 90%或大于崩解限时限最小值的90%。
[0029] (2)采用本发明所述的药品质量的检测方法(本方法)得到30种受试药品以及相应 的参照药品的溶出曲线的形状参数(m)，30种受试药品以及相应的参照药品的溶出曲线的 形状参数(m)、药品的溶出量为质量百分比为50%的时间（t 5Q，min)和药品的溶出量为质量百 分比为63.2%的时间（td，min)如表3所示，m、t5〇和td的数据均用安± s的形式表达，采用现有 质量检测方法(药典法)对30种受试药品以及相应的参照药品进行溶出度测试得到各个随 时间变化的的药物累积溶出百分率，在进行溶出度测试过程中，各个受试药品以及相应的 参照药品的溶出介质根据2010版《中国药典》的规定选择，将根据药典法得到的随时间变化 的的药物累积溶出百分率采用威布尔分布模型拟合后得到溶出曲线的形状参数(m)，30种 受试药品以及相应的参照药品的溶出曲线的形状参数(m)、药品的溶出量为质量百分比为 50%的时间（t 5Q，min)和药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间（〖<!，1^11)如表3所示，111、 t5〇和td的数据均用i±s的形式表达，对采用药典法得到的m、t5Q和td三个参数进行t检验，当 三个参数中有两个以上参数出现显著性(P<〇.05))时，说明受试药品与参照药品的质量存 在明显差异，在表3中，符号"Λ"代表参照药品；"品名符号"中代表该药品在15min内药 物溶出达85%，数字旁符号表示经过t检验，该受试药品的参数与参照药品（Λ )的相应参 数比较时，该受试药品的该参数出现显著性(Ρ<〇.05)。
[0030] 将7组受试药品以及相应的参照药品根据本发明所述的药品质量的检测方法和药 典法得到的溶出度经过威布尔分布模型拟合得到的溶出曲线以及药品的实际溶出曲线如
【附图说明】所示。
[0031 ]结果分析 (1)对于D组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，受试药品DT2相对于DT1-1、DT1- 2、DTl-3和DT3而言，DT2的Thq较01?、01'1-1、01'1-2、01'1-3和0了3的1^1长的多，在三种崩解液 中，DT2的THAc比Thq和Tw要短，说明DT2在三种崩解液中的崩解行为相对于DR、DT1-1、DT1_2、 DT1-3和DT3在三种崩解液中的崩解行为相差较大，说明DT2在制备过程中的采用的崩解剂 以及崩解剂的加入量与参照药品以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩 解剂的加入量相差较大； 通过表3可以看出，采用本发明所述的药品质量的检测方法时，DT1-2和DT1-3均有两个 参数出现显著性，说明DT1-2和DT1-3的溶出行为与参照药品DR的溶出行为存在明显差异， DT2的td出现显著性，结合DT2的崩解时限分析结果，说明DT2的质量与参照药品DR的质量存 在明显差异，从而说明DT1-2、DT1_3和DT2的质量与参照药品DR的质量存在明显差异，同时， 本组药品采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线(如图1所示)与其实际溶 出曲线相同； 采用现有质量检测方法时，DT1-2、DT1-3、DT2的三个参数均未出现显著性，即根据现有 质量检测方法，受试药品DT1 -2、DT1-3、DT2的质量与参照药品的质量不存在明显差异，同 时，本组药品采用现有质量检测方法得到的溶出曲线（如图2所示）与图1的溶出曲线不吻 合； DT1-1和DT3采用本发明所述的药品质量的检测方法和现有质量检测方法的检测结果 一样。
[0032]由此说明，本发明所述的药品质量的检测方法对DT 1 -2、DT 1 -3、DT2的检测准确度 高于采用现有质量检测方法对其的检测准确度。
[0033] (2)对于E组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，受试药品ET1 -1的THAc较短， 说明ET1-1在三种崩解液中的崩解行为相差大，ET1-2和ET2在三种崩解液中的崩解时限均 较快，说明ET1-2和ET2在三种崩解液中的崩解行为相差不大，并且ET1-UET1-2和ET2与参 照药品ER的崩解时限相差较大，说明ET1-UET1-2和ET2在制备过程中的采用的崩解剂以及 崩解剂的加入量与参照药品以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂 的加入量相差较大； 通过表3可以看出，采用本发明所述的药品质量的检测方法时，ET1-UET1-2和ET2的三 个参数均出现显著性，说明ET1 -1、ET1 -2和ET2的质量与参照药品的质量存在明显差异;本 组药品采用本发明所述的药品质量的检测方法与其实际溶出曲线一样(如图3所示）； 同时通过表3可以看出，采用现有质量检测方法对ET1-1、ΕΤ1-2和ET2的检测结果与采 用本发明所述的药品质量的检测方法的检测结果一致，本组药品采用现有质量检测方法得 到的溶出曲线与图3中的溶出曲线一样； 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对本组药品的检测结果与采用现有质量 检测方法的检测结果相同。
[0034] (3)对于F组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，FT2-1的Thci和Iw以及FT2-2 在三种崩解液中的崩解时限均与参照药品FR的崩解时限相差较大，说明FT2-1和FT2-2的崩 解行为与参照药品FR的崩解行为相差较大，在三种崩解液中，FT1-1的Thq较短，FT2-1的THAc 较短，说明FT1-1和FT2-1在三种崩解液的崩解行为不一样，进一步说明FT1-1和FT2-1的制 剂工艺不稳定，FT2-1和FT2-2在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照 药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，FT1-1、FT1-2、FT2-1和 FT2-2的三个参数均未出现显著性，说明？11-1、？1'1-2、？了2-1和?了2-2的溶出行为与参照药 品FR的溶出行为没有明显区别，而结合FT2-1和FT2-2的崩解时限分析结果，说明受试药品 FT2-1和FT2-2的质量与FR的质量有明显差异，同时，采用本发明所述的药品质量的检测方 法得到的溶出曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图4所示）。
[0035] 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，？1'1-1、？11-2、？了2-1和?了2-2的三个 参数均未出现显著性，说明？1'1-1、？11-2^了2-1和?了2-2的溶出行为与参照药品?1?的溶出行 为没有明显区别，即？1'1-1、？11-2、？了2-1和?了2-2的质量与？1?的质量没有明显差异，本组药 品采用现有质量检测方法得到的溶出曲线(如图5所示)与图4所示的溶出曲线不一致， 从而说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对FT2-1和FT2-2的检测准确度高于 采用现有质量检测方法的检测准确度。
[0036] (4)对于G组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，在三种崩解液中，GT2的THAc 较短，说明GT2的制剂工艺不稳定，GT3的Tw比参照药品以及其他受试药品GT1-UGT1-2、 GT1-3和GT2的Tw较短，说明GT2和GT3在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与 参照药品以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，GT2和GT3均有两个参数 出现显著性，说明GT2和GT3的溶出行为与Gr的溶出行为存在明显区别，结合GT2和GT3的崩 解时限分析结果，说明GT2和GT3的质量与Gr的质量存在明显差异，GT1-1、GT1-2、GT1_3的参 数均未出现显著性，结合61'1-1、61'1-2、61'1-3的崩解时限数据可知，受试药品61'1-1、61'1-2、 GT1-3的质量与Gr的不存在明显差异，同时，采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的 溶出曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图6所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，GT2有两个参数出现显著性，而GT3的参 数均未出现显著性，说明GT2的质量与Gr的质量存在明显差异，而GT3的质量与Gr的质量不 存在明显差异，GT3采用现有质量检测方法的溶出曲线（如图7所示）与图6对比可以看出， GT3采用现有质量检测方法的溶出曲线与其实际溶出曲线不一致，从而说明采用本发明所 述的药品质量的检测方法对GT3的检测准确度高于采用现有质量检测方法的检测准确度。 [0037]采用现有质量检测方法对61'1-1、611-2、61'1-3和612的质量检测结果与采用本发 明所述的药品质量的检测方法的质量检测结果相同。
[0038] (5)对于K组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，KT2-UKT2-2和KT3在三种崩 解液中的崩解时限均与参照制剂Kr存在明显差异，并且KT2-2的Tw比THAc较短(KT2-2的制剂 工艺不稳定），说明KT2-UKT2-2和KT3的崩解行为与参照药品的崩解行为相差较大，即说 明KT2-UKT2-2和KT3在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照药品KR以 及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，ΚΤ1 -1、ΚΤ1 -2、ΚΤ2-1、 ΚΤ2-2和ΚΤ3均有两个参数出现显著性，结合01-1、1(1'1-2、10'2-1、10'2-2和10'3的崩解时限分 析结果可知，ΚΤ1-1、ΚΤ1-2、ΚΤ2-1、ΚΤ2-2和ΚΤ3的质量与Kr的质量不存在明显差异，并且采 用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图8 所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，01-1、10'1-2、10'2-1、10'2-2和10'3均有两 个参数出现显著性，说明〇1-1、10'1-2、10'2-1、10'2-2和10'3的质量与&的 质量不存在明显差 异，并且采用现有质量检测方法得到的溶出曲线(如图8所示)与实际药品的溶出曲线(如图 8所示)吻合。
[0039] 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对K组受试药品的质量检测结果与采 用现有质量检测方法对K组受试药品的质量检测结果相同。
[0040] (6)对于L组受试药品而言，LT1 -1和LT1 -2的THAc比参照药品LR的THAc较短，说明 LT1-1和LT1-2的崩解行为与参照药品Lr的崩解行为相差较大，即说明LT1-1和LT1-2在制备 过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照药品Lr在制备过程中的采用的崩解剂 以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，LT1-1和LT1-2均只有一 个参数出现显著性，结合LT1-1和LT1-2的崩解时限分析结果可知，LT1-1和LT1-2的质量与 Lr的质量存在明显差异，并且采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线与实 际药品的溶出曲线相同（如图9所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，LT1-1和LT1-2均只有一个参数出现显著 性，说明LT1-1和LT1-2的质量与Lr的质量不存在明显差异，并且采用现有质量检测方法得 到的溶出曲线(如图10所示)与实际药品的溶出曲线不吻合； 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对L组受试药品的质量检测准确度高于采 用现有质量检测方法对L组受试药品的质量检测准确度。
[0041 ] (7 )对于Μ组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，与参照药品Mr相比，MT1 -1、 ΜΤ1-2、ΜΤ1-3和MT3在三种崩解液中的崩解时限均慢，MT2-1和MT2-2在三种崩解液中的崩解 时限与参照药品Mr在三种崩解液中的崩解时限相近，说明MT1 -1、MT 1 -2、MT1 -3和MT3的崩解 行为与参照药品Mr的崩解行为相差较大，即说明阶1-1、11'1-2、11'1-3和阶3在制备过程中 的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照药品Mr以及其它受试药品在制备过程中的采 用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大，而MT2-1和MT2-2在制备过程中的采用的崩解剂 以及崩解剂的加入量与参照药品MR以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及 崩解剂的加入量相差不大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，ΜΤ1-1、ΜΤ1-2、ΜΤ1-3和 MT3均有两个参数出现显著性，结合价1-1、11'1-2、11'1-3和阶3的崩解时限分析结果可知， ΜΤ1-1、ΜΤ1-2、ΜΤ1-3和MT3的质量与参照药品Mr的质量存在明显差异，MT2-1和MT2-2均未有 参数出现显著性，结合MT2-1和MT2-2的崩解时限分析结果可知，MT2-1和MT2-2的质量与参 照药品Mr的质量不存在明显差异，并且采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出 曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图11所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，11'1-1、11'1-2、11'1-3和阶3均有两个参数 出现显著性，说明价1-1、11'1-2、11'1-3和奶'3的质量与参照药品此的质量存在明显差异， MT2-1和MT2-2的质量检测结果与采用本发明所述的药品质量的检测方法的质量检测结果 一致，并且采用现有质量检测方法得到的溶出曲线(如图11所示)与实际药品的溶出曲线吻 合； 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对Μ组受试药品的质量检测结果与采用现 有质量检测方法对Μ组受试药品的质量检测结果相同。
[0042]综上所述，本发明所述的药品质量的检测方法结合崩解时限和溶出度对药物的质 量进行检测，本发明所述的药品质量的检测方法对药品的检测准确度与现有质量检测方法 达到同样水平的前提下，本发明所述的药品质量的检测方法能够降低药品的质量检测成 本，另外，本发明所述的药品质量的检测方法能够提高对药品质量检测准确度，再者，本发 明所述的药品质量的检测方法能够鉴别药品的制剂工艺差别，从而本发明所述的药品质量 的检测方法更加全面地检测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。 [0043]以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据 实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。 鸪
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【主权项】
1. 一种药品质量的检测方法，其特征在于按下述方法进行:分别测定受试药品在三种 不同酸度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个崩解时限与参照药品对应的崩解时限 进行比较，三种不同酸度的崩解液分别为pH值为1.16至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至 3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53至5.91的水;实时在线测定受试药品随时间变化 的药物累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率采用威布尔分布模 型进行数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参数，将受试药品的溶出曲线的形状参 数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为 63.2%的时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试药品的溶出曲线的形状参数与参 照药品的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间与 参照药品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比 为63.2%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间进行比较，其中，实时在 线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试药品的溶出介质与参照药品的 溶出介质相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，溶出方法为浆法，转速 为50转/分钟;结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品三个参数的t检 验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。2. 根据权利要求1所述的药品质量的检测方法，其特征在于当受试药品在三种不同酸 度的崩解液中的崩解时限与参照药品对应的崩解时限相差较大时，受试药品的质量与参照 药品的质量存在明显差异。3. 根据权利要求2所述的药品质量的检测方法，其特征在于当受试药品的溶出曲线的 形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分 比为63.2%的时间这三个参数中有一个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照 药品的质量存在明显差异。4. 根据权利要求1所述的药品质量的检测方法，其特征在于当受试药品的溶出曲线的 形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分 比为63.2%的时间这三个参数中有两个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照 药品的质量存在明显差异。
【专利摘要】<b>本发明涉及药品质量的检测方法技术领域，是一种药品质量的检测方法，该药品质量的检测方法，结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品的t检验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。本发明所述的药品质量的检测方法能够降低药品的质量检测成本，另外，本发明所述的药品质量的检测方法能够提高对药品质量检测准确度，再者，本发明所述的药品质量的检测方法能够鉴别药品的制剂工艺差别，从而本发明所述的药品质量的检测方法更加全面地检测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。</b>
【IPC分类】G01N33/15
【公开号】CN105548509
【申请号】CN201610053441
【发明人】耿东升, 赵婷, 陈雪莲
【申请人】中国人民解放军新疆军区联勤部药品仪器检验所
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月26日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药品质量检测方法技术领域，是一种药品质量的检测方法。
【背景技术】
[0002] 溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，药物溶出的 快慢和多少，反映药物起效的快慢和作用的强弱。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标。 目前，在Ch.pn中的药物溶出度测定过程中，其采用的溶出介质种类繁多，溶出介质第一类 为水，占30.0%;第二类为各种浓度的酸溶液，占42.2%，包括盐酸溶液、醋酸溶液、盐酸氯化 钠溶液以及人工胃液等;第三类为各种浓度和不同品种的缓冲液，占16.3%，包括磷酸盐、醋 酸盐、硼酸、枸橼酸缓冲溶液等;第四类为各种浓度和品种的增溶剂或助溶剂溶液，占7.3%， 包括十二烷基硫酸钠 (sodium lauryl sulfate，SLS)、聚氧乙稀十二烷基醚、聚山梨酯80、 三羟甲基氨基甲烷、乙醇、异丙醇等;第五类为酸或缓冲液中加入增溶剂或助溶剂;第六类 为增溶剂加助溶剂占4.2%。并且，在药典法中，有些药物需要采用特定的溶出介质，例如，如 表1中的药品:法莫替丁片和盐酸小檗碱片的溶出介质为水，卡马西平片和盐酸哌唑嗪片的 溶出介质为稀盐酸，非诺贝特片和非诺贝特胶囊的溶出介质为1%十二烷基硫酸钠，以及呋 塞米片的的溶出介质为pH为5.8的磷酸盐缓冲液，当需要对以上药物进行溶出度测试时，增 加了测试的工作量。另外，有些种类的每批药品须在多种不同pH溶出介质中进行溶出度的 考察，从而增加了溶出度的测试成本。
[0003] 崩解时限是片剂、胶囊和滴丸制剂的重要控制指标。药品主要在酸性液体环境下 通过胃的大幅度蠕动，使药品崩解，这个过程与崩解时限检查类似。通过崩解时限可以反映 制剂工艺中崩解剂的品质和加入的量，目前药品的崩解度试验中的崩解液单一，一般规定 崩解液为水，崩解度试验采用单一的崩解液进行崩解时限的检测，而患者大多有胃液酸度 的改变，因此，采用单一的崩解液不能全面反映药物在胃液中的生理状态，不便于发现药品 崩解试验中的问题，为药品质量的检测准确度带来不良影响，即影响了药物的质量检测结 果。另外，Ch.PII附录XC"溶出度测定法中规定:凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的 检查"。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种药品质量的检测方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效 解决现有药品质量检测方法存在检测成本高的问题。
[0005] 本发明的技术方案是通过以下措施来实现的：一种药品质量的检测方法，按下述 方法进行:分别测定受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个 崩解时限与参照药品对应的崩解时限进行比较，三种不同酸度的崩解液分别为pH值为1.16 至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53至5.91的水； 实时在线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物 累积溶出百分率采用威布尔分布模型进行数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参 数，将受试药品的溶出曲线的形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受 试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试 药品的溶出曲线的形状参数与参照药品的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出 量为质量百分比为50%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受 试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2% 的时间进行比较，其中，实时在线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试 药品的溶出介质与参照药品的溶出介质相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐 缓冲液，溶出方法为浆法，转速为50转/分钟；结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较 结果与受试药品三个参数的t检验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差 异。
[0006] 下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进： 上述当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解时限与参照药品对应的崩解时限 相差较大时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显差异。
[0007] 上述当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解时限与参照药品对应的崩解 时限相差较大，并且受试药品的溶出曲线的形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为 50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间这三个参数中有一个以上的 参数出现显著性时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显差异。
[0008] 上述当受试药品的溶出曲线的形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50% 的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间这三个参数中有两个以上的参数 出现显著性时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显差异。
[0009] 本发明所述的药品质量的检测方法结合崩解时限和溶出度对药物的质量进行检 测，本发明所述的药品质量的检测方法对药品的检测准确度与现有质量检测方法达到同样 水平的前提下，本发明所述的药品质量的检测方法能够降低药品的质量检测成本，另外，本 发明所述的药品质量的检测方法能够提高对药品质量检测准确度，再者，本发明所述的药 品质量的检测方法能够鉴别药品的制剂工艺差别，从而本发明所述的药品质量的检测方法 更加全面地检测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。
【附图说明】
[0010] 附图1为D组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0011] 附图2为D组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 D组药品的实际溶出曲线图。
[0012] 附图3为E组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 E组药品的实际溶出曲线图，还为E组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0013] 附图4为F组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0014] 附图5为F组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 F组药品的实际溶出曲线图。
[0015] 附图6为G组药品根据根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0016] 附图7为G组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 G组药品的实际溶出曲线图。
[0017] 附图8为K组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也为 Κ组药品的实际溶出曲线图，还为Κ组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0018] 附图9为L组药品根据根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
[0019] 附图10为L组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也 为L组药品的实际溶出曲线图。
[0020] 附图11为Μ组药品根据本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线图，也 为Μ组药品的实际溶出曲线图，还为Μ组药品根据现有质量检测方法得到的溶出曲线图。
【具体实施方式】
[0021] 本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体 的实施方式。
[0022] 下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例1:该药品质量的检测方法，按下述方法进行:分别测定受试药品在三种不同酸 度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个崩解时限与参照药品对应的崩解时限进行比 较，三种不同酸度的崩解液分别为Ρ Η值为1.16至1.2 0的盐酸水溶液、ρ Η值为3.5 2至3.5 9的 醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53至5.91的水;实时在线测定受试药品随时间变化的药物 累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物累积 溶出百分率采用威布尔分布模型进行 数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参数，将受试药品的溶出曲线的形状参数、受 试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的 时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试药品的溶出曲线的形状参数与参照药品 的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间与参照药 品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为63.2% 的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间进行比较，其中，实时在线测定受 试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试药品的溶出介质与参照药品的溶出介质 相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，溶出方法为浆法，转速为50转/分 钟；结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品三个参数的t检验结果得 到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。威布尔分布模型(weibull模型）为现有 公知技术。经典weibull模型的表达式为y=l-exp[-(t_ii )m/&_]，在经典weibull数学模型 的表达式中，y为药物累积溶出百分率，·为尺度参数，?Ε为位置参数，m为形状参数，1为分 布函数的最大值。本发明在测药品的溶出度(能够模拟药品在接近小肠极端环境(pH 7.6的 磷酸盐缓冲液)的生理状态)时，统一采用pH值为7.6的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，简化了 现有根据《中国药典》的规定根据药品的种类选择溶出介质的繁琐性，便于进行溶出度的测 定，另外，能够减少溶出度的检测成本，从而减少了本发明所述的药品质量的检测方法对药 品的检测成本。同时，本发明在测试药品的崩解时限时，测试了受试药品在三种不同的崩解 液中的崩解时限(通过崩解时限测定，能够模拟药品在胃中的正常和低胃酸（患者)环境的 生理状态），通过受试药品在三种不同的崩解液中的崩解时限可以反映药品的制剂工艺以 及该药品的质量问题，由此可知，本实施例所述的药品质量的检测方法能够更加全面地检 测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。
[0023] 实施例2:该药品质量的检测方法，按下述方法进行:分别测定受试药品在三种不 同酸度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个崩解时限与参照药品对应的崩解时限进 行比较，三种不同酸度的崩解液分别为ρ Η值为1.16或1.2 0的盐酸水溶液、ρ Η值为3.5 2或 3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53或5.91的水;实时在线测定受试药品随时间变化 的药物累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率采用威布尔分布模 型进行数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参数，将受试药品的溶出曲线的形状参 数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为 63.2%的时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试药品的溶出曲线的形状参数与参 照药品的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间与 参照药品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比 为63.2%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间进行比较，其中，实时在 线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试药品的溶出介质与参照药品的 溶出介质相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，溶出方法为浆法，转速 为50转/分钟;结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品三个参数的t检 验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。
[0024] 实施例3:作为上述实施例的优化，当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的崩解 时限与参照药品对应的崩解时限相差较大时，受试药品的质量与参照药品的质量存在明显 差异。
[0025] 实施例4:与实施例3的不同之处在于，当受试药品在三种不同酸度的崩解液中的 崩解时限与参照药品对应的崩解时限相差较大，并且受试药品的溶出曲线的形状参数、受 试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为63.2%的 时间这三个参数中有一个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照药品的质量存 在明显差异。
[0026] 实施例5:与实施例3和实施例4的不同之处在于，当受试药品的溶出曲线的形状参 数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为 63.2%的时间这三个参数中有两个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照药品 的质量存在明显差异。
[0027] 采用本发明所述的药品质量的检测方法和现有质量检测方法对7组共30种受试药 品的质量进行检测，30种受试药品以及相应的参照药品的规格如表1所示。
[0028] 检测内容 (1)采用本发明所述的药品质量的检测方法得到30种受试药品以及相应的参照药品在 pH值为1.16至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53 至5.91的水的崩解时限(￡±s，min)，崩解时限如表2所示，在表2中，30种受试药品以及相应 的参照药品在pH值为1.16至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液 和pH值为5.53至5.91的水的崩解时限依序记为1^1、!^和1^在表2中，符号"八"代表参照 药品；"品名符号"中代表该制剂在15min内药物溶出达85%，表2中数字旁符号表示该 受试药品与参照药品（Λ)比较时，受试药品的崩解时限为大于或小于参照药品的崩解时限 的90%，即该受试药品的崩解时限与参照药品的崩解时限相差较大;表2数字旁符号"▲"表 示同厂同一批药品三种崩解液之间的崩解时限进行比较，崩解时限小于崩解时限最大值的 90%或大于崩解限时限最小值的90%。
[0029] (2)采用本发明所述的药品质量的检测方法(本方法)得到30种受试药品以及相应 的参照药品的溶出曲线的形状参数(m)，30种受试药品以及相应的参照药品的溶出曲线的 形状参数(m)、药品的溶出量为质量百分比为50%的时间（t 5Q，min)和药品的溶出量为质量百 分比为63.2%的时间（td，min)如表3所示，m、t5〇和td的数据均用安± s的形式表达，采用现有 质量检测方法(药典法)对30种受试药品以及相应的参照药品进行溶出度测试得到各个随 时间变化的的药物累积溶出百分率，在进行溶出度测试过程中，各个受试药品以及相应的 参照药品的溶出介质根据2010版《中国药典》的规定选择，将根据药典法得到的随时间变化 的的药物累积溶出百分率采用威布尔分布模型拟合后得到溶出曲线的形状参数(m)，30种 受试药品以及相应的参照药品的溶出曲线的形状参数(m)、药品的溶出量为质量百分比为 50%的时间（t 5Q，min)和药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间（〖<!，1^11)如表3所示，111、 t5〇和td的数据均用i±s的形式表达，对采用药典法得到的m、t5Q和td三个参数进行t检验，当 三个参数中有两个以上参数出现显著性(P<〇.05))时，说明受试药品与参照药品的质量存 在明显差异，在表3中，符号"Λ"代表参照药品；"品名符号"中代表该药品在15min内药 物溶出达85%，数字旁符号表示经过t检验，该受试药品的参数与参照药品（Λ )的相应参 数比较时，该受试药品的该参数出现显著性(Ρ<〇.05)。
[0030] 将7组受试药品以及相应的参照药品根据本发明所述的药品质量的检测方法和药 典法得到的溶出度经过威布尔分布模型拟合得到的溶出曲线以及药品的实际溶出曲线如
【附图说明】所示。
[0031 ]结果分析 (1)对于D组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，受试药品DT2相对于DT1-1、DT1- 2、DTl-3和DT3而言，DT2的Thq较01?、01'1-1、01'1-2、01'1-3和0了3的1^1长的多，在三种崩解液 中，DT2的THAc比Thq和Tw要短，说明DT2在三种崩解液中的崩解行为相对于DR、DT1-1、DT1_2、 DT1-3和DT3在三种崩解液中的崩解行为相差较大，说明DT2在制备过程中的采用的崩解剂 以及崩解剂的加入量与参照药品以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩 解剂的加入量相差较大； 通过表3可以看出，采用本发明所述的药品质量的检测方法时，DT1-2和DT1-3均有两个 参数出现显著性，说明DT1-2和DT1-3的溶出行为与参照药品DR的溶出行为存在明显差异， DT2的td出现显著性，结合DT2的崩解时限分析结果，说明DT2的质量与参照药品DR的质量存 在明显差异，从而说明DT1-2、DT1_3和DT2的质量与参照药品DR的质量存在明显差异，同时， 本组药品采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线(如图1所示)与其实际溶 出曲线相同； 采用现有质量检测方法时，DT1-2、DT1-3、DT2的三个参数均未出现显著性，即根据现有 质量检测方法，受试药品DT1 -2、DT1-3、DT2的质量与参照药品的质量不存在明显差异，同 时，本组药品采用现有质量检测方法得到的溶出曲线（如图2所示）与图1的溶出曲线不吻 合； DT1-1和DT3采用本发明所述的药品质量的检测方法和现有质量检测方法的检测结果 一样。
[0032]由此说明，本发明所述的药品质量的检测方法对DT 1 -2、DT 1 -3、DT2的检测准确度 高于采用现有质量检测方法对其的检测准确度。
[0033] (2)对于E组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，受试药品ET1 -1的THAc较短， 说明ET1-1在三种崩解液中的崩解行为相差大，ET1-2和ET2在三种崩解液中的崩解时限均 较快，说明ET1-2和ET2在三种崩解液中的崩解行为相差不大，并且ET1-UET1-2和ET2与参 照药品ER的崩解时限相差较大，说明ET1-UET1-2和ET2在制备过程中的采用的崩解剂以及 崩解剂的加入量与参照药品以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂 的加入量相差较大； 通过表3可以看出，采用本发明所述的药品质量的检测方法时，ET1-UET1-2和ET2的三 个参数均出现显著性，说明ET1 -1、ET1 -2和ET2的质量与参照药品的质量存在明显差异;本 组药品采用本发明所述的药品质量的检测方法与其实际溶出曲线一样(如图3所示）； 同时通过表3可以看出，采用现有质量检测方法对ET1-1、ΕΤ1-2和ET2的检测结果与采 用本发明所述的药品质量的检测方法的检测结果一致，本组药品采用现有质量检测方法得 到的溶出曲线与图3中的溶出曲线一样； 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对本组药品的检测结果与采用现有质量 检测方法的检测结果相同。
[0034] (3)对于F组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，FT2-1的Thci和Iw以及FT2-2 在三种崩解液中的崩解时限均与参照药品FR的崩解时限相差较大，说明FT2-1和FT2-2的崩 解行为与参照药品FR的崩解行为相差较大，在三种崩解液中，FT1-1的Thq较短，FT2-1的THAc 较短，说明FT1-1和FT2-1在三种崩解液的崩解行为不一样，进一步说明FT1-1和FT2-1的制 剂工艺不稳定，FT2-1和FT2-2在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照 药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，FT1-1、FT1-2、FT2-1和 FT2-2的三个参数均未出现显著性，说明？11-1、？1'1-2、？了2-1和?了2-2的溶出行为与参照药 品FR的溶出行为没有明显区别，而结合FT2-1和FT2-2的崩解时限分析结果，说明受试药品 FT2-1和FT2-2的质量与FR的质量有明显差异，同时，采用本发明所述的药品质量的检测方 法得到的溶出曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图4所示）。
[0035] 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，？1'1-1、？11-2、？了2-1和?了2-2的三个 参数均未出现显著性，说明？1'1-1、？11-2^了2-1和?了2-2的溶出行为与参照药品?1?的溶出行 为没有明显区别，即？1'1-1、？11-2、？了2-1和?了2-2的质量与？1?的质量没有明显差异，本组药 品采用现有质量检测方法得到的溶出曲线(如图5所示)与图4所示的溶出曲线不一致， 从而说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对FT2-1和FT2-2的检测准确度高于 采用现有质量检测方法的检测准确度。
[0036] (4)对于G组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，在三种崩解液中，GT2的THAc 较短，说明GT2的制剂工艺不稳定，GT3的Tw比参照药品以及其他受试药品GT1-UGT1-2、 GT1-3和GT2的Tw较短，说明GT2和GT3在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与 参照药品以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，GT2和GT3均有两个参数 出现显著性，说明GT2和GT3的溶出行为与Gr的溶出行为存在明显区别，结合GT2和GT3的崩 解时限分析结果，说明GT2和GT3的质量与Gr的质量存在明显差异，GT1-1、GT1-2、GT1_3的参 数均未出现显著性，结合61'1-1、61'1-2、61'1-3的崩解时限数据可知，受试药品61'1-1、61'1-2、 GT1-3的质量与Gr的不存在明显差异，同时，采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的 溶出曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图6所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，GT2有两个参数出现显著性，而GT3的参 数均未出现显著性，说明GT2的质量与Gr的质量存在明显差异，而GT3的质量与Gr的质量不 存在明显差异，GT3采用现有质量检测方法的溶出曲线（如图7所示）与图6对比可以看出， GT3采用现有质量检测方法的溶出曲线与其实际溶出曲线不一致，从而说明采用本发明所 述的药品质量的检测方法对GT3的检测准确度高于采用现有质量检测方法的检测准确度。 [0037]采用现有质量检测方法对61'1-1、611-2、61'1-3和612的质量检测结果与采用本发 明所述的药品质量的检测方法的质量检测结果相同。
[0038] (5)对于K组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，KT2-UKT2-2和KT3在三种崩 解液中的崩解时限均与参照制剂Kr存在明显差异，并且KT2-2的Tw比THAc较短(KT2-2的制剂 工艺不稳定），说明KT2-UKT2-2和KT3的崩解行为与参照药品的崩解行为相差较大，即说 明KT2-UKT2-2和KT3在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照药品KR以 及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，ΚΤ1 -1、ΚΤ1 -2、ΚΤ2-1、 ΚΤ2-2和ΚΤ3均有两个参数出现显著性，结合01-1、1(1'1-2、10'2-1、10'2-2和10'3的崩解时限分 析结果可知，ΚΤ1-1、ΚΤ1-2、ΚΤ2-1、ΚΤ2-2和ΚΤ3的质量与Kr的质量不存在明显差异，并且采 用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图8 所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，01-1、10'1-2、10'2-1、10'2-2和10'3均有两 个参数出现显著性，说明〇1-1、10'1-2、10'2-1、10'2-2和10'3的质量与&的 质量不存在明显差 异，并且采用现有质量检测方法得到的溶出曲线(如图8所示)与实际药品的溶出曲线(如图 8所示)吻合。
[0039] 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对K组受试药品的质量检测结果与采 用现有质量检测方法对K组受试药品的质量检测结果相同。
[0040] (6)对于L组受试药品而言，LT1 -1和LT1 -2的THAc比参照药品LR的THAc较短，说明 LT1-1和LT1-2的崩解行为与参照药品Lr的崩解行为相差较大，即说明LT1-1和LT1-2在制备 过程中的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照药品Lr在制备过程中的采用的崩解剂 以及崩解剂的加入量相差较大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，LT1-1和LT1-2均只有一 个参数出现显著性，结合LT1-1和LT1-2的崩解时限分析结果可知，LT1-1和LT1-2的质量与 Lr的质量存在明显差异，并且采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出曲线与实 际药品的溶出曲线相同（如图9所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，LT1-1和LT1-2均只有一个参数出现显著 性，说明LT1-1和LT1-2的质量与Lr的质量不存在明显差异，并且采用现有质量检测方法得 到的溶出曲线(如图10所示)与实际药品的溶出曲线不吻合； 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对L组受试药品的质量检测准确度高于采 用现有质量检测方法对L组受试药品的质量检测准确度。
[0041 ] (7 )对于Μ组受试药品而言，通过表2的数据可以看出，与参照药品Mr相比，MT1 -1、 ΜΤ1-2、ΜΤ1-3和MT3在三种崩解液中的崩解时限均慢，MT2-1和MT2-2在三种崩解液中的崩解 时限与参照药品Mr在三种崩解液中的崩解时限相近，说明MT1 -1、MT 1 -2、MT1 -3和MT3的崩解 行为与参照药品Mr的崩解行为相差较大，即说明阶1-1、11'1-2、11'1-3和阶3在制备过程中 的采用的崩解剂以及崩解剂的加入量与参照药品Mr以及其它受试药品在制备过程中的采 用的崩解剂以及崩解剂的加入量相差较大，而MT2-1和MT2-2在制备过程中的采用的崩解剂 以及崩解剂的加入量与参照药品MR以及其它受试药品在制备过程中的采用的崩解剂以及 崩解剂的加入量相差不大； 采用本发明所述的药品质量的检测方法时，通过表3可以看出，ΜΤ1-1、ΜΤ1-2、ΜΤ1-3和 MT3均有两个参数出现显著性，结合价1-1、11'1-2、11'1-3和阶3的崩解时限分析结果可知， ΜΤ1-1、ΜΤ1-2、ΜΤ1-3和MT3的质量与参照药品Mr的质量存在明显差异，MT2-1和MT2-2均未有 参数出现显著性，结合MT2-1和MT2-2的崩解时限分析结果可知，MT2-1和MT2-2的质量与参 照药品Mr的质量不存在明显差异，并且采用本发明所述的药品质量的检测方法得到的溶出 曲线与实际药品的溶出曲线相同（如图11所示）； 采用现有质量检测方法时，通过表3可以看出，11'1-1、11'1-2、11'1-3和阶3均有两个参数 出现显著性，说明价1-1、11'1-2、11'1-3和奶'3的质量与参照药品此的质量存在明显差异， MT2-1和MT2-2的质量检测结果与采用本发明所述的药品质量的检测方法的质量检测结果 一致，并且采用现有质量检测方法得到的溶出曲线(如图11所示)与实际药品的溶出曲线吻 合； 说明采用本发明所述的药品质量的检测方法对Μ组受试药品的质量检测结果与采用现 有质量检测方法对Μ组受试药品的质量检测结果相同。
[0042]综上所述，本发明所述的药品质量的检测方法结合崩解时限和溶出度对药物的质 量进行检测，本发明所述的药品质量的检测方法对药品的检测准确度与现有质量检测方法 达到同样水平的前提下，本发明所述的药品质量的检测方法能够降低药品的质量检测成 本，另外，本发明所述的药品质量的检测方法能够提高对药品质量检测准确度，再者，本发 明所述的药品质量的检测方法能够鉴别药品的制剂工艺差别，从而本发明所述的药品质量 的检测方法更加全面地检测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。 [0043]以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据 实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。 鸪
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【主权项】
1. 一种药品质量的检测方法，其特征在于按下述方法进行:分别测定受试药品在三种 不同酸度的崩解液中的崩解时限，将受试药品的各个崩解时限与参照药品对应的崩解时限 进行比较，三种不同酸度的崩解液分别为pH值为1.16至1.20的盐酸水溶液、pH值为3.52至 3.59的醋酸-醋酸钠缓冲液和pH值为5.53至5.91的水;实时在线测定受试药品随时间变化 的药物累积溶出百分率，将受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率采用威布尔分布模 型进行数据拟合后得到受试药品的溶出曲线的形状参数，将受试药品的溶出曲线的形状参 数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分比为 63.2%的时间这三个参数进行t检验，在t检验过程中，受试药品的溶出曲线的形状参数与参 照药品的溶出曲线的形状参数进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间与 参照药品的溶出量为质量百分比为50%的时间进行比较，受试药品的溶出量为质量百分比 为63.2%的时间与参照药品的溶出量为质量百分比为63.2%的时间进行比较，其中，实时在 线测定受试药品随时间变化的药物累积溶出百分率时，受试药品的溶出介质与参照药品的 溶出介质相同，受试药品的溶出介质为pH值为7.6的磷酸盐缓冲液，溶出方法为浆法，转速 为50转/分钟;结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品三个参数的t检 验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。2. 根据权利要求1所述的药品质量的检测方法，其特征在于当受试药品在三种不同酸 度的崩解液中的崩解时限与参照药品对应的崩解时限相差较大时，受试药品的质量与参照 药品的质量存在明显差异。3. 根据权利要求2所述的药品质量的检测方法，其特征在于当受试药品的溶出曲线的 形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分 比为63.2%的时间这三个参数中有一个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照 药品的质量存在明显差异。4. 根据权利要求1所述的药品质量的检测方法，其特征在于当受试药品的溶出曲线的 形状参数、受试药品的溶出量为质量百分比为50%的时间和受试药品的溶出量为质量百分 比为63.2%的时间这三个参数中有两个以上的参数出现显著性时，受试药品的质量与参照 药品的质量存在明显差异。
【专利摘要】<b>本发明涉及药品质量的检测方法技术领域，是一种药品质量的检测方法，该药品质量的检测方法，结合受试药品与参照药品的崩解时限的比较结果与受试药品的t检验结果得到受试药品的质量与参照药品的质量之间的差异。本发明所述的药品质量的检测方法能够降低药品的质量检测成本，另外，本发明所述的药品质量的检测方法能够提高对药品质量检测准确度，再者，本发明所述的药品质量的检测方法能够鉴别药品的制剂工艺差别，从而本发明所述的药品质量的检测方法更加全面地检测药品的质量，为药品质量的监控和改进提供了重要的依据。</b>
【IPC分类】G01N33/15
【公开号】CN105548509
【申请号】CN201610053441
【发明人】耿东升, 赵婷, 陈雪莲
【申请人】中国人民解放军新疆军区联勤部药品仪器检验所
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月26日
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