新的联苯衍生物及其制备方法
新的联苯衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及新的毒葦碱M3受体括抗剂，并且更特别地设及具有毒葦碱M3受体括抗 活性的新的联苯衍生物、其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物，它们的制备方 法，W及包含它们作为活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 在包括脑部和唾液腺在内的人体的所有部位中发现毒葦碱受体。此类受体是G-蛋 白偶联受体的成员，并且进一步被分成5个亚型(Ml至M5)。在运些亚型中，在动物和人类的 组织中普遍发现Ml、M2和M3受体，并且已经阐明它们的药理学性质。毒葦碱Ml受体主要在大 脑皮层中表达，并且设及较高的认知功能的调节。M2受体主要在屯、脏和膀脫平滑肌中被发 现，并且设及屯、律的调节。已知的是，M3受体在许多周围组织中普遍表达，并且设及胃肠道 和尿道的刺激W及唾液分泌。M4和M5受体在脑部中被发现，并且M4受体主要设及运动，但M5 受体的作用仍不清楚。
[0003] 通常，发现毒葦碱受体括抗剂可用于治疗多种疾病，例如慢性阻塞性肺病、哮喘、 肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光 目艮、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征（11^63*.化11旨3，1997,6(10)，1395- 1411'Drugs Future,1997,22(2)135-137,Drugs Future,1996,21(11),1105-1108,Drugs RiUire,1997,22(7),733-737)。
[0004] 同时，已知的是，在毒葦碱受体中，M2和M3受体在人类膀脫中是主要的，并且发挥 调节膀脫收缩的作用。M2受体W比M3受体大至少3倍的量存在于膀脫中，并且其通过β-受体 发挥抑制膀脫松弛的作用，而非直接参与膀脫收缩。因此，M3受体似乎在膀脫收缩中发挥最 重要的作用。因此，针对M3受体的选择性括抗剂表现出针对毒葦碱膀脫收缩的优异抑制作 用，但抑制唾液分泌而导致口干。
[000引因此，本发明人已经制备新的衍生物，所述衍生物通过它们与毒葦碱M3受体的选 择性结合而可W呈现功能活性，并且具有最小的副作用，由此完成本发明。
【发明内容】
[0006] 技术问题
[0007] 本发明的一个目的是提供新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
[0008] 本发明的另一目的是提供制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
[0009] 本发明的又一目的是提供包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受 的盐或其水合物的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0010] 技术方案
[0011] 本发明提供了新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
[0012] 本发明还提供了制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
[0013] 本发明还提供了包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受的盐或其 水合物的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0014]如本文所用，术语"烷基"表示直链或支链的控基。例如，C1-C6烷基是具有1至6个碳 原子的脂族控，并且旨在包括所有甲基、乙基、丙基、正下基、正戊基、正己基、异丙基、异下 基、仲下基、叔下基、新戊基、异戊基等。
[001引如本文所用，术语"烧氧堂'意指其中径基的氨原子被烷基取代的基团。例如，C1-C6 烷氧基旨在包括所有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正下氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲下氧基、叔 下氧基、新戊氧基、异戊氧基等。
[0016] 新的联苯衍生物
[0017] 本发明提供了新的由W下式1表示的联苯衍生物或其药学上可接受的盐：
[0018] 试1]
[0019]
[0020] 其中
[00引]R功氨、面素、径基、取代或未取代的Ci-Cs烷基、或Ci-Cs烷氧基；
[0022] R2、R3和R4各自独立地为氨、面素、取代或未取代的氨基、硝基、氯基、径基、取代或 未取代的&-C6烷基、取代或未取代的C广C6烷氧基、或-C ( 0 ) R6 ;
[002引 R功氨或打-C6烷基；
[0024] η为0或1;并且 [002引R6为氨或氨基。
[0026] 在本发明的优选实施方案中，式1中的Ri可W为氨或面素;R2、R3和R4可W各自独立 地为氨、面素或Ci-Cs烷基;并且化可W为Ci-Cs烷基。
[0027] 在本发明的另一优选实施方案中，式1中的Ri可W为氨;R2、R3和R4可W各自独立地 为氨或面素;Rs可W为Ci-Cs烷基;并且η可W为0或1。
[0028] 在本发明中，所述药学上可接受的盐优选地为与药学上可接受的游离酸形成的酸 加成盐。可W用于本发明的游离酸包括有机酸和无机酸。所述无机酸包括盐酸、氨漠酸、硫 酸、憐酸等，并且所述有机酸包括巧樣酸、乙酸、乳酸、马来酸、香豆酸、葡糖酸、甲横酸、乙醇 酸、班巧酸、4-甲苯横酸、Ξ氣乙酸、半乳糖醒酸、双径糞酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
[0029] 此外，式1的化合物或其药学上可接受的盐可W表现出多态性，并且还可溶剂 合物(例如水合物等）的形式存在。此外，本发明的化合物还可个别立体异构体或立体 异构体混合物的形式存在。
[0030] 本发明还设及选自W下化合物的新的联苯衍生物：
[0031] 1)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0032] 2)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0033] 3)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'，5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0034] 4)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0035] 5)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0036] 6)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0037] 7)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0038] 8)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0039] 9)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0040] 10)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0041] 11)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-硝基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0042] 12)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0043] 13)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0044] 14)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（（3'-氣-4'-甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[004引15)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0046] 16)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-乙氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0047] 17)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0048] 18)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0049] 19)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0050] 20)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5,5'-立氣-[1，1'-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0051] 21)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0052] 22)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[005引23)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0054] 24)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，4-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[005引25)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0056] 26)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0057] 27)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0058] 28)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0059] 29)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-(3-径丙基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0060] 30)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(二甲基氨基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0061] 31)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(叔下基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0062] 32)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0063] 33)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0064] 34)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0065] 35)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0066] 36)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0067] 37)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-叔下基-5'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0068] 38)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0069] 39)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氨基-3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0070] 40)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0071] 41)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0072] 42)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0073] 43)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0074] 44)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-乙基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[007引45)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基 甲酸醋；
[0076] 46)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基（3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0077] 47)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-(Ξ氣甲基）-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0078] 48)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0079] 49)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联巧-2-基)氨基 甲酸醋；
[0080] 50)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0081 ] 51)2-(1-甲基[1比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-(^氣甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0082] 52)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0083] 53)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0084] 54)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯-3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0085] 55)2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基（3' ,5'-二氯-5-氣-[1,1联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0086] 56)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0087] 57)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[008引 58)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-4'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0089] 59)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，4'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0090] 60)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0091] 61)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[009引62)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨 基甲酸醋；
[009引63)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0094] 64)2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基（3' ,5'-二氯-5-甲氧基-[1,1联苯]-2-基）氨 基甲酸醋；
[009引65)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0096] 66)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0097] 67)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； [009引68)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0099] 69)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氯-3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0100] 70)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0101] 71)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5,5'-Ξ氯-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0102] 72)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5-二氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0103] 73)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5-二氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0104] 74)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-4'-甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0105] 75)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基 甲酸醋；
[0106] 76)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氯-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0107] 77)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0108] 78) (R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0109] 79) (S)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0110] 80KR)-化咯烧-3-基甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0111] 81KS)-化咯烧-3-基甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0112] 82KS)-化咯烧-3-基甲基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0113] 83KS)-化咯烧-3-基甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0114] 84KR)-化咯烧-3-基甲基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[011引85KS)-化咯烧-3-基甲基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0116] 86KR)-化咯烧-3-基甲基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0117] 87KR)-化咯烧-3-基甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0118] 88KS)-化咯烧-2-基甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0119] 89)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0120] 90)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0121] 91)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0122] 92)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0123] 93)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0124] 94)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[012引95)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-;氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0126] 96)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0127] 97)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0128] 98)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0129] 99KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0130] 100)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0131] 101)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0132] 102)(R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0133] 103)(S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0134] 104)(R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； [013引105)(S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0136] 106)(S)-(1-乙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0137] 107)(S)-(1-异下基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0138] 108) (S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0139] 109)(R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0140] 110)(R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0141] 111)(R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0142] 112)(S)-(1-异丙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[014引113)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0144] 114)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0145] 115)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0146] 116)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0147] 117)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0148] 118)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0149] 119) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基（3 '，5 二氯-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0150] 120) (S)-(1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0151 ] 121) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨 基甲酸 醋；
[0152] i22)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0153] i23)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0154] 124) (S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0155] 125)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0156] 126) (S)-(1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0157] i27)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0158] 128)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0159] i29)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0160] 130)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0161 ] 131) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基（3 '，5 二氯-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0162] 132) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0163] 133) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基（5-氣-3 氨基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0164] 134)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0165] 135)(R)-(1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0166] 136)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0167] 137)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0168] 138)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0169] 139)(1〇-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0170] 140)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[0171] 141) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0172] i42)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0173] i43)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0174] 144) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0175] 145) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0176] i46)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氯-4'-氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0177] 147)(1〇-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0178] 148)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0179] 149KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0180] 150) (R)-(l-乙基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0181] 151)(R)-(1-异丙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0182] 152)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-巧圣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0183] 153KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氨基甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0184] 154)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[018引155)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0186] 156KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0187] 157)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0188] 158)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0189] 159KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0190] 160)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0191] 161)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0192] 162)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0193] i63)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'，5'-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0194] 164)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[019引165)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0196] 166)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0197] 167)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[019引168)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0199] 169KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0200] 170)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0201] i7l)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4'，5-;氣-[1，1'-联苯]-2-基）氨基甲 酸醋；
[0202] i72)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0203] 173)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'，5,5'-四氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0204] 174)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[020引175)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0206] i76)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0207] 177)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0208] 178)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0209] 179)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-径基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0210] i8〇)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0211] 181)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4,4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联巧-2-基)氨 基甲酸醋； 邮1引182)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4,5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基 甲酸醋；
[021引183)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基(2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； [0214] 184)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[021引185)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基(2'，6'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0216] 186)2-( 1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5'-氯-2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0217] 187)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[021引188)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，4'-二氣-[1，Γ-联巧-2-基)氨基甲酸 醋；
[0219] 189)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，3'-二氣-[1，Γ-联巧-2-基)氨基甲酸 醋；
[0220] 190)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0221] 191)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0222] 192)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0223] 193)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0224] 194) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0225] 195)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0226] 196)(R)-(1-乙基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0227] 197)(S)-(1 -甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0228] 198)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0229] 199)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0230] 200)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0231] 201)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0232] 202) (S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0233] 203) (S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0234] 204)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0235] 205) (S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0236] 206)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0237] 207)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0238] 208)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0239] 209)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-(叔下基)-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0240] 210)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0241] 211)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0242] 212)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0243] 213)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0244] 214)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，5-二氣-3'-(ミ氣甲基)-[l，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[024引215)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[0246] 216)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0247] 217)(5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0248] 218)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-2'，4'-双(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[0249] 219)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-乙氧基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0250] 220) (S)-(1 -甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3 '，4 ' -二甲氧基-[1，Γ -联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0251] 221)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0252] 222)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0253] 223)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0254] 224)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0255] 225)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；W及
[0巧6] 226)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋。 巧巧7]制备新的联苯衍生物的方法
[0258]本发明提供了制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法(制备方法1至4)。 巧巧9] 制备方法1
[0260]本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括在氨基甲酸醋 合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3的化合物反应的步骤：
[026。[式 2]
[026引其中化至化和η与式1中所定义的相同。
[0266] 所述氨基甲酸醋合成试剂优选包括叠氮化合物。特别地，用于本发明的氨基甲酸 醋合成试剂可W为二苯基憐酷基叠氮化物(DPPA)和Ξ乙胺的混合物，丙基麟酸酢(Τ3Ρ)、Ξ 甲基甲娃烷基叠氮化物(TMS化)和Ξ乙胺的混合物，叠氮化钢(化化）、四下基漠化锭和Ξ氣 甲横酸锋(II)的混合物等。
[0267] 此外，所述氨基甲酸醋合成反应可W在100°C至120°C的溫度下进行4小时至12小 时。
[026引制备方法2
[0269]此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括W下步 骤:在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式4的化合物;从式4的化合物脱除胺保护基W制备W下式la的化合物；W及将Rs取代 基引入式la的化合物：
[0270]试2]
[027引其中Ri至R4和η与式1中所定义的相同；并且PGi为胺保护基，其可W选自Boc(叔下 氧幾基）、苄基、叔下基、PMB(4-甲氧基苄基）Jmoc(巧基甲氧幾基）、Ts(甲苯横酷基）、M0M (甲氧基甲基）、THP(四氨化喃基）、TBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基)和TBDPS(叔下基二甲基 甲娃烷基）。
[0279] 氨基甲酸醋合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
[0280] 此外，可W在脱除胺保护基的反应中使用钮-碳(Pd-C);强酸如Ξ氣乙酸、硫酸、氨 漠酸等;或碱如赃晚;硝酸姉（IV)锭；四正下基氣化锭等。该反应可W在室溫下进行3小时至 12小时。
[0281] 此外，引入Rs取代基的反应可W使用甲醒溶液、乙酸和锋来进行，或者可W使用烧 基面化物、碳酸钟、舰化钟或Ξ乙胺来进行。水或二甲基甲酯胺可W用作溶剂。该反应可W 在室溫至120°C下进行5小时至12小时。
[0282] 同时，式2的化合物可W通过包括W下步骤的方法来制备:在酸的存在下使W下式 5的化合物反应W制备W下式6的化合物，该式6的化合物具有引入其中的簇酸保护基;使式 6的化合物与W下式7的化合物偶联W制备W下式8的化合物；W及在碱的存在下使式8的化 合物去醋化：
[0283][式引
[0291] 其中Ri至Rs和η与式1中所定义的相同；X为面素;并且PG2为保护基，其可W选自Ci- C4烷基、苄基、PMB(4-甲氧基苄基）、THP(四氨化喃基）、TBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基）和 TBDPS(叔下基二甲基甲娃烷基）。
[0292] 在引入簇酸保护基的反应中，亚硫酷氯或硫酸优选用作酸，并且乙醇或甲醇可W 用作溶剂。该反应可W在80°C至100°C的溫度下进行4小时至24小时。
[0293] 此外，用于偶联反应的碱优选地选自碳酸钟和碳酸钢。用于偶联反应的催化剂可 W为四（Ξ苯基麟)钮或二氯双(Ξ苯基麟)钮，并且用于偶联反应的溶剂可W为甲苯、甲苯 和乙醇的混合物、乙醇和水的混合物、乙腊和水的混合物等。此外，该偶联反应可W在1 〇〇°C 至120°C的溫度下进行10分钟至12小时。
[0294] 此外，用于去醋化反应的碱优选地选自氨氧化钢和氨氧化钟，并且用于去醋化反 应的溶剂可W为乙醇或者乙醇和水的混合物。该去醋化反应可W在l〇〇°C至120°C的溫度下 进行2小时至12小时。 巧29引制备方法3
[0296] 此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括W下步 骤:在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3的化合物反应W制备W 下式9的化合物；W及使W下式7的化合物与式9的化合物偶联：
[0297] 试 5]
[030引其中化至化和η与式1中所定义的相同；并且X为面素。
[0306] 氨基甲酸醋合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
[0307] 此外，偶联反应试剂和反应条件与上文对制备方法2所描述的相同。
[030引制备方法4
[0309] 此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括W下步 骤:在氨基甲酸醋合成制剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式9a的化合物;使式9a的化合物脱保护W获得W下式9b的化合物;将Rs取代基引入式 9b的化合物W制备W下式9的化合物；W及使W下式7的化合物与式9的化合物偶联：
[0310] [式 5]
[0311]
[0312][式 3a]
[0322] 其中Ri至Rs和η与式1中所定义的相同；X为面素;并且PGi与制备方法2中所定义的 相同。
[0323] 氨基甲酸醋合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
[0324] 此外，脱保护反应、引入Rs取代基的反应和偶联反应如上文对制备方法2所述。 巧3巧]包含新的联苯衍生物的药物组合物
[0326] 本发明提供了包含作为活性成分的式1的化合物、其同分异构体、其药学上可接受 的盐或其水合物的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0327] 在本发明中，毒葦碱M3受体括抗剂可W为用于预防或治疗疾病的组合物，所述疾 病选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿 尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征。
[0328] 在本发明中，除了式1的化合物或其药学上可接受的盐外，所述毒葦碱M3受体括抗 剂可W还包含一种或多种表现出与式1的化合物或其药学上可接受的盐相同或相似功能的 活性成分。
[0329] 为了给药，本发明的组合物可W还包含至少一种药学上可接受的载体。用于本发 明的组合物的药学上可接受的载体可W为生理盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖 溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，或者其一种或多种的混合物。若需要，可W向本发明的 组合物添加其它 常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此外，可W向该组合物进一 步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂W配制可注射制剂(例如水溶液剂、混 悬剂或乳剂）、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。此外，可W根据具体疾病或组合物的组分，使用 本领域已知的适当方法或Remington's Pharmaceutical Science,Merck Publishing Company，化ston PA中描述的方法来优选地配制本发明的组合物。
[0330] 此外，当本发明的毒葦碱M3受体括抗剂用于口服给药时，基于M3受体括抗剂的总 重量，可W W1重量％至95重量％、优选1重量％至70重量％的量包含式1的化合物或其药学 上可接受的盐。
[0331] 本发明的药物组合物可W 口服给药，或者可可注射溶液剂、栓剂、经皮药剂、 吸入药剂或膀脫内药剂的形式肠胃外给药。
[0332] 本发明还提供了治疗或缓解由对毒葦碱M3受体的活性的下降而引发的疾病的方 法，所述方法包括向需要毒葦碱M3受体括抗活性的包括人类在内的动物给药包含作为活性 成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0333] 本发明的毒葦碱M3受体括抗剂可W单独使用，或者与外科手术、激素疗法、药物疗 法和生物反应调节剂组合使用，从而预防或治疗由对毒葦碱M3受体的活性的下降而引发的 疾病。 巧334] 预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的方法
[0335] 本发明还提供了预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的方法，所述毒葦碱M3受体 相关性疾病例如选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、 慢性膀脫炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多 诞综合征的疾病，所述方法包括向有此需要的个体给药包含作为活性成分的式1的化合物、 其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物的组合物。
[0336] 用于本发明的预防或治疗方法的组合物包括本文所述的药物组合物。
[0337] 此外，需要本发明的预防或治疗方法的个体包括哺乳动物，特别是人类。
[033引有益效果
[0339] 本发明的联苯衍生物具有对毒葦碱M3受体的亲和性和选择性，W及较低的毒性。 因此，运些联苯衍生物可W用作预防或治疗设及毒葦碱M3受体的多种疾病的药剂，所述多 种疾病特别是泌尿系统疾病如遗尿症、神经性尿频、神经原性膀脫、不稳定膀脫、慢性膀脫 炎、膀脫疫李、尿失禁或尿频，呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘或鼻 炎，W及消化道疾病如肠道易激综合征、疫李性结肠炎或憩室炎。
[0340] 特别地，因为本发明的联苯衍生物具有对存在于平滑肌、腺体组织等的毒葦碱M2 受体和毒葦碱M3受体的高选择性，因此运些联苯衍生物是具有更少副作用的M3受体括抗 剂，并且因此作为用于预防或治疗尿失禁、尿频、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻 炎等的药剂是非常有用的。 实施例
[0341] 参考随附的合成例、实施例和实验例，会在下文更完整地描述本发明。然而，本发 明的实施例可多种形式改变，并且本发明的范围不应解释为限于W下实施例。提供本 发明的实施例W使本领域技术人员可W充分地理解本发明。
[0342] 此外，除非另外指出，下文所规定的试剂购自A1化ich Korea,Acros ,Lancaster， TCI。本文所用的1h匪R是Varian 400MHz，并且本文所用的微波炉是Anton化ar公司的 Monowave 300〇 巧34引[合成例1]4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸的合成 巧344][步骤1]2-漠苯甲酸乙醋的合成
[0345]
[0346] 将2-漠苯甲酸(5g，24.87mmo 1)溶解于乙醇（100血）中。向其添加硫酸(5血)并且在 回流下揽拌24小时。在终止反应之后，将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去 除溶剂，并且用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残 留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(4.9g，86% )。 巧347][步骤2]4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸乙醋的合成
[034引
[0349] 将步骤1中制备的2-漠苯甲酸乙醋（1 g，4.37mmo 1)溶解在甲苯(20mL)和乙醇(4血） 的混合溶液中，然后向其添加4-氣苯基棚酸(672mg, 4.80mmo 1)、碳酸钟（1.2Ig, 8.73mmo 1) 和四（Ξ苯基麟)钮巧04mg，0.44mmol)。将反应物在100°C下揽拌6小时，冷却至室溫，并且通 过娃藻±过滤。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层 用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物 (948mg,89%)〇 巧巧W [步骤3 ] 4 ' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸的合成
[0；351]
[0352] 将在步骤2中制备的4 ' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸乙醋(948mg，3.33mmo 1)溶解在乙 醇（20mL)中。向其添力日2N-氨氧化钢溶液（5.82mL，11.64mmol)，并且在回流下揽拌12小时。 将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用1N-盐酸和二氯甲烧萃 取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并且浓缩W制备题述化合物(747mg，89 % )。 巧巧引[合成例2至15]
[0354]使用作为原料的2-漠苯甲酸W及表1中的反应物质，W与合成例1相同的方式制备 合成例2至15的化合物。
[035引[表1]合成例1至15 [0；356]
[0357][合成例16]3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸的合成 ' 巧巧引[步骤1 ] 2-漠-4-氣苯甲酸乙醋
[0359]
[0360] 将2-漠-4-氣苯甲酸（2.37g，10.82mmol)溶解于乙醇（lOOmL)中。向其添加亚硫酷 氯（1.57mL，21.64mmol)并且在回流下揽拌24小时。在终止反应之后，将反应物冷却至室溫。 通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀 干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(2.29g，87%)。 巧361][步骤2 ] 3 ' -氯-5-氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸乙醋的合成
[0362]
[0363] 将在步骤1中制备的2-漠-4-氣苯甲酸乙醋（1.1 g，4.47mmo 1)溶解在甲苯（20mL) 中。向其添加3-氯苯基棚酸(766mg,4.90mmol)、碳酸钟（1.23g,8.90mmol)和四（Ξ苯基麟） 钮巧20mg，0.44mmol)。将反应物在100°C下揽拌6小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过 滤，并且通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水 硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（850mg, 69%)。
[0364] [步骤3] 3 ' -氯-5-氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸
[0365]
[0366] 将在步骤2中制备的3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸乙醋（850mg，3.05mmol)溶 解在乙醇（20mL)中。向其添加2N-氨氧化钢溶液(4.57mL，9.15mmo 1)，并且在回流下揽拌12 小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且用1N-盐酸和二氯 甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并且浓缩W制备题述化合物(650mg，85%)。 巧367][合成例17至26]
[0368] 使用表2中的原料和反应物质，W与合成例16相同的方式制备合成例17至26的化 合物。
[0369] [表2]合成例16至26
[0370]
[0371] [合成例Α]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-舰苯基)氨基甲酸醋的合成
[0372]
[0373] 将2-舰苯甲酸（lg，4.03mmol)溶解在甲苯(50mL)中。向其添加联苯憐酷基叠氮化 物（1.04mL，4.84mmol)和Ξ乙胺(566uL，4.03mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后在回流 下揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加2-(2-?乙基）-1-甲基化咯烧（651化， 4.84mmol)，并在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去 除溶剂，并且将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得 的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（1.16g，77% )。
[0W4][合成例B至E]
[0375] 使用表3中的原料替代2-舰苯甲酸，W与合成例A相同的方式制备合成例B至E的化 合物。
[0376] [表3]合成例A至E
[0377]
邮7引[合成例門（R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成 [0379]
巧380][步骤l](R)-3-((((2-漠苯基)氨基甲酯基)氧基）甲基)化咯烧-1-簇酸叔下醋的 合成
[0381]
[0382] 将2-漠苯甲酸(4.5g，22.4mmol)溶解在甲苯（100血）中，并且向其添加联苯憐酷基 叠氮化物(5.8mL 26.9mmol)和立乙胺(3.15血，22.4mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后 在回流下揽拌1小时。将反应物冷却至室溫，向其添加(10-3-(?甲基川比咯烧-1-簇酸叔下 醋巧.41肖，26.9111111〇1)，并且在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩 反应物来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。 将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(8. lg，91%)。 巧38引[步骤2]((R)-化咯烧-3-基甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成
[0384]
[0385] 将在步骤1中制备的(R)-3-((((2-漠苯基)氨基甲酯基)氧基）甲基川比咯烧-1-簇 酸叔下醋(8. Ig，20.29mmol)溶解在二氯甲烧（lOOmL)中。向其添加 Ξ氣乙酸(50mL)，并且在 室溫下揽拌2小时。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用2N-氨氧化钢溶液和 二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化 W制备题述化合物(3.94g，65 % )。 巧386][步骤3](R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成
[0387]
[0388] 将在步骤2中制备的（R)-化咯烧-3-基甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（3.94g, 13.13mmo 1)溶解在水（lOOmL)中。向其依次添加乙酸(5mL)、甲醒溶液（15mL)和锋粉（1.5g)， 并且在室溫下揽拌12小时。将反应物过滤，用2N-氨氧化钢溶液中和，并且用水和二氯甲烧 萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题 述化合物(3.06g，75%)。 巧389][合成例G至L]
[0390]使用表4中的原料和反应物质，W与合成例F相同的方式制备合成例G至L的化合 物。
[039。[表4]合成例F至L
[0392]
[0393]
巧394][合成例M](S)-g-甲基化咯烧-2-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成
[0395]
[0396] 将2-漠苯甲酸（2g，9.95mmol)溶解在甲苯(75mL)中，然后向其添加联苯憐酷基叠 氮化物（2.57mL，11.94mmol)和Ξ乙胺（1.4血，9.95mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后 在回流下揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加（S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲醇 (1.42mL, 11.94mmol)，并且在回流下揽拌4小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩 反应物来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。 将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(1.4g，45%)。 巧397][合成例N至P]
[0398] 使用表5中的原料和反应物质，W与合成例Μ相同的方式制备合成例N至P的化合 物。
[0399] [表引合成例Μ至Ρ
[0400]
[0401 ] 实施例
[0402] [表6]实施例化合物
[0403]
[0479] [实施例1]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋 的合成
[0480]
[0481 ]将4 ' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸（747mg，3.46mmo 1)(合成例 1)溶解在甲苯（20mL) 中，然后向其添加联苯憐酷基叠氮化物(95如L,4.15mmol)和Ξ乙胺(486uL,3.46mmol)。将 其在室溫下揽拌30分钟，然后在回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加2-(2- 径乙基)-1-甲基化咯烧(558uL，4.15mmol)，并在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。 通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干 燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(280mg，24%)。
[0482] [实施例2至16]
[0483] 使用表7中的原料替代4' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸(747mg，3.46mmol)(合成例1)， W与实施例1相同的方式制备实施例2至16的化合物。
[0484] 巧7]实施例姪16
[0485]
[0487][实施例17]2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0489] 将3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸（300mg，1.20mmol)(合成例16)溶解在甲苯 (201111^)中，然后向其添加联苯憐酷基叠氮化物（310化，1.44111111〇1)和^乙胺（202化， 1.44mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后在回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。 向其添加2-(2-?乙基)-1-甲基化咯烧（194uL，1.44mmol)，然后在回流下揽拌12小时。将反 应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层 用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物 (93mg,21%)〇
[0490] [实施例18至27]
[0491 ] 使用表7中的原料替代3'-氯-5-氣-[1, Γ-联苯]-2-簇酸(300mg, 1.20mmol)(合成 例16)，W与实施例17相同的方式制备实施例18至27的化合物。
[0492] [表8]实施例18至27
[0493]
[0494]
[04巧][实施例2引2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[0496]
[0497] 将2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基)氨基甲酸醋（600mg，1.6mmol)(合成例 A)溶解在甲苯（20mL)和乙醇（4mL)的混合溶液中。向其添加4-氯基苯基棚酸（259mg, 1.76mmol)、碳酸钟（442mg,3.2mmol)和四（Ξ苯基麟）钮（370mg,0.32mmol)。将反应物在110 °C下揽拌12小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶 剂。将其用水和乙酸乙醋萃取，然后将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残 留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（193mg，35%)。
[0498] [实施例29至32]
[0499] 使用作为原料的合成例A的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基)氨基甲酸醋 W及表9中的反应物质，W与实施例28相同的方式制备实施例29至32的化合物。
[0500] [表9]实施例29至32
[0501]
巧502][实施例33]2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[0503]
[0504]将2-( 1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基）氨基甲酸醋（1.36g，3.63mmol)(合成 例A)溶解在乙腊（15mL)和水（15mL)的混合溶液中。向其添加3-氨基苯基棚酸（995mg, 7.26臟〇1)、碳酸钢(772111旨，7.26臟〇1)和二氯双(^苯基麟)钮（127111旨，0.18臟〇1)。将反应物 在微波炉中于ll〇°C下揽拌10分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减 压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓 缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(192mg，16%)。
[050引[实施例34至41]
[0506] 使用作为原料的合成例A的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基)氨基甲酸醋 W及表10中的反应物质，W与实施例33相同的方式制备实施例34至41的化合物。
[0507] [表10]实施例34至41 [050引
[0509]
[0510][实施例42]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'，5-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋的合成
[0511]
[051引将2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（400mg，1.16mmol) (合成例B)溶解在甲苯（20mL)中。向其添加3,4-氣苯基二棚酸（280mg, 1.74mmol)、碳酸钟 (32Img，2.32mmo 1)和四（Ξ苯基麟)钮（140mg，0.12mmo 1)。将反应物在120°C下揽拌12小时， 并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙 酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W 制备题述化合物（15mg, 3 % )。 巧引引[实施例43至46]
[0514]使用作为原料的合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲 酸醋W及表11中的反应物质，W与实施例42相同的方式制备实施例43至46的化合物。
[051引[表11]实施例43至46
[0516]
[0517]
[ο引引[实施例47至51]
[0519] 使用作为原料的合成例C的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-(Ξ氣甲基）苯 基)氨基甲酸醋替代合成例Β的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋 并使用表12中的反应物质，W与实施例42相同的方式制备实施例47至51的化合物。
[0520] [表12]实施例47至51
[0521]
[0522]
邮2引[实施例52]2-(l-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0524]
[052引将2- (1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（300mg，0.87mmo 1) (合成例B)溶解在乙腊（lOmL)和水（lOmL)的混合溶液中。向其添加（3-氯-5-氣苯基）棚酸 (303mg, 1.74mmol)、碳酸钢（184mg, 1.74mmol)和二氯双(Ξ苯基麟)钮(31mg,0.04mmol)。将 反应物在微波炉中于ll0°C下揽拌10分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通 过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤 并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(51mg，15%)。 巧的6][实施例53至59]
[0527]使用作为原料的合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲 酸醋W及表13中的反应物质，W与实施例52相同的方式制备实施例53至59的化合物。
[052引[表13]实施例53至59 [0529]
[0530]
[0531] [实施例60至65]
[0532] 使用合成例D的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-甲氧基苯基)氨基甲酸醋替 代合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋并使用表14中的反 应物质，W与实施例52相同的方式制备实施例60至65的化合物。
[0533] [表14]实施例60至65
[0534]
[0535]
巧536][实施例66至73]
[0537]使用作为原料的合成例E的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氯苯基)氨基甲 酸醋替代合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋并使用表15 中的反应物质，W与实施例52相同的方式制备实施例66至73的化合物。
[053引[表15]实施例66至73
[0539]
[0540]
[05川[ 实施例74](R)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-4'-甲酯基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[054引使用（R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（220mg，0.70mmol) (合成例巧和3-氣-4-甲酯基苯基棚酸(237mg，1.41mmol)作为原料，W与实施例52相同的方 式制备题述化合物（124mg,50% )。 巧54引[实施例75]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0544]
[054引将2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋（130mg，0.33mmol)(实施例62)溶解在二氯甲烧（lOmL)中。向其添加 Ξ氯化棚溶液 (1.0M二氯甲烧，0.99ml，0.99mmol)，并在室溫下揽拌2小时。在终止反应之后，将反应物用 水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法 纯化W制备题述化合物(68mg，55 % )。 巧546][实施例76]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-5-径基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0547]使用2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋（90mg，0.21mmol)(实施例64)来替代实施例62，W与实施例75相同的方式制备题 述化合物（l〇mg，12%)。 巧54引[实施例77]2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0549]使用2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋（140mg，0.34mmol)(实施例65)来替代实施例62，W与实施例75相同的方式制备 题述化合物（130mg，96%)。 邮50][实施例7引（R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成 [0551]
巧巧引[步骤1](1〇-3-((([1，1'-联苯]-2-基氨基甲酯基)氧基）甲基川比咯烧-1-簇酸叔 下醋
[0553]
[0554] 将[1，Γ -联苯]-2-簇酸(2g，10.09mmo 1)溶解在甲苯巧OmL)中，然后向其添加联苯 憐酷基叠氮化物(2.61血，12. llmmol)和Ξ乙胺（1.42血,10.09mmol)。将其在室溫下揽拌30 分钟，然后在回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加(10-3-(?甲基川比咯烧- 1-簇酸叔下醋（2.44g，12. llmmol)，并且在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过 在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过 滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(3g，75%)。
[0555] iHNMR(CDCl3):S8.15-7.97(bs，lH)，7.55-7.26(m，6H)，7.26-7.05(m，2H)，6.67- 6.52(bs,lH),4.19-3.90(m,2H),3.57-3.18(m,2H),3.13-2.73(bs,lH),2.57-2.38(m,lH), 2.00-1.83(m,IH),1.70-1.53(m,2H)1.43(s,9H) 巧巧6][步骤2](R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0557]
[0558] 将(1〇-3-((([1，1'-联苯]-2-基氨基甲酯基）氧基）甲基）化咯烧-1-簇酸叔下醋 (3邑，7.57111111〇1)溶解在二氯甲烧(8〇1^)中。向其添加^氣乙酸(4〇1^)，并且在室溫下揽拌2 小时。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用2Ν-氨氧化钢溶液和二氯甲烧萃 取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述 化合物（1.73g，77%)。
[0巧9][实施例79至88]
[0560] 使用表16中的原料和反应物质，W与实施例78相同的方式制备实施例79至88的化 合物。
[0561] [表16]实施例79至88
[0562]
[0563]
巧564][实施例89] (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0565]
[0566] 将(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋（727mg，2.45mmol)(实施 例78)溶解在水(50mL)中。向其依次添加乙酸（ImL)、甲醒溶液(3mL)和锋粉(300mg)，并且在 室溫下揽拌12小时。将反应物过滤，用2N-氨氧化钢中和，并且用水和二氯甲烧萃取。将有机 层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物 (209mg,28%)〇 巧567][实施例90至99]
[0568] 使用表17中的原料替代(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋，W 与实施例89相同的方式制备实施例90至99的化合物。
[0569] [表17]实施例90至99
[0570]
[0571]
[0572][实施例lOOKRMl-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0573]
[05…[步骤1](R)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的合成 [0575]
[0576] 使用3'-甲基-[1，Γ-联巧-2-簇酸(合成例14)和(R)-3-婚甲基)邮咯烧-1-簇酸 叔下醋作为原料，W与实施例78相同的方式制备题述化合物。
[0577] NMR(CDCl3)：58.13-7.97(bs,lH),7.41-7.28(m,2H),7.26-7.02(m,5H),6.77- 6.62(bs,lH),4.13-3.92(m,2H),3.09-2.82(m,3H),2.72-2.49(m,2H),2.47-2.30(m,4H), 1.97-1.81(m，IH)，1.50-1.36(m，IH) 邮7引[步骤2](R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[0579]
[0580] 使用在步骤1中制备的（R)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋(600mg，1.93mmol)，W与实施例89相同的方式制备题述化合物(30mg，5%)。 邮81][实施例lOlKSMl-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0582]
巧58引[步骤1KS)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的合成
[0584]
[0585] 使用3 ' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-簇酸(合成例14)和(S)-3-(径甲基川比咯烧-1 -簇酸 叔下醋作为原料，W与实施例78相同的方式制备题述化合物。
[0586] iHNMR(CDCl3):S8.15-7.99(bs，lH)，7.45-7.29(m，2H)，7,27-7.06(m，5H)，6.74- 6.59(bs,lH),4.15-3.92(m,2H),3.07-2.79(m,4H),2.69-2.57(m,lH),2.39(s,3H),2.07- 1.92(bs，IH)1.92-1.79(m，IH)，1.48-1.33(m，IH) 邮87][步骤2](S)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[l，r-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[058引
[0589] 使用在步骤1中制备的（S)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋(900mg，2.90mmol)，W与实施例89相同的方式制备题述化合物(208mg，22%)。 巧590][实施例102] (R)-g-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[0591]
[0592] 将(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋（Ig，3.37mmol)(实施例 78)溶解在二甲基甲酯胺（20mL)中。向其依次添加氨基甲酸钟（652mg，4.72mmol)、舰化钟 (112111邑，0.67111111〇1)、立乙胺（1.421^，10.11111111〇1)和舰乙烧（323祉，4.04111111〇1)，并且在120°0 下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫，并且用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干 燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(142mg，13%)。
[059引[实施例103至105]
[0594]使用表18中的原料替代(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋，W 与实施例102相同的方式制备实施例103至105的化合物。
[059引[表18]实施例103至105 [0596]
巧597][实施例106] (S)-g-乙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[059引
[0599] 使用（S)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋（1 g，3.37mmo 1)和2-舰 乙烧（323化，4.04mmol)作为原料，W与实施例102相同的方式制备题述化合物（385mg, 35%)。 巧600][实施例107](S)-q-异下基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的 合成
[0601]
[0602]使用（S)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋(940mg，3.17mmo 1)和1 - 舰-2-甲基丙烷(43如L，3.08mmol)作为原料，W与实施例102相同的方式制备题述化合物 (47mg，4%)。 巧60引[实施例10引（S)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋的合成
[0604]
[060引使用3 '，5-二氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸(800mg，3.42mmo 1)(合成例 17)和（S) -3-(径 甲基川比咯烧-1-簇酸叔下醋(825mg，4.10mmol)作为原料，W与实施例78和实施例89相同的 方式制备题述化合物(50mg,5% )。 巧606][实施例109](R)-q-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[0607]
巧60引[步骤1KR)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成 [0609]
[0610]使用[1，Γ-联苯]-2-簇酸（821mg，4.14mmol)和(R)-2-婚甲基）邮咯烧-1-簇酸叔 下醋（lg，4.97mmol)作为原料，W与实施例78相同的方式制备题述化合物(730mg，60%)。
[0611] 1h NMR(CDCl3):S8.09-8.08(m，lH)，7.49-7.47(m，lH)，7.29-7.26(m，lH)，7.17(m， lH),6.92-6.89(m,lH),4.15-4.04(m,2H),3.12-3.08(m,lH),2.99-2.94(m,2H),2.74-2.72 2.51-2.44(m,lH),l.98-1.89(m,lH),l.51-1.44(m,lH)
[0612] [步骤2](R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[l，r-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0613]
[0614]使用(R)-邮咯烧-2-基甲基[1，Γ-联巧-2-基氨基甲酸醋（730mg，2.46mmol)作为 原料，W与实施例89相同的方式制备题述化合物（183mg，24%)。
[0615][实施例no](R)-g-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0616]
[0617]使用3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-簇酸（700mg，3.3mmol)(合成例 14)和(10-2-(? 甲 基)化咯烧-1-簇酸叔下醋(797mg，3.96mmol)作为原料，W与实施例78和实施例89相同的方 式制备题述化合物(258mg，24%)。 巧61引[实施例111] (R)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0619]
[0620] 使用5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-簇酸（lg，4.34mmol)(合成例21)和(1〇-2-巧圣 甲基)邮咯烧-1-簇酸叔下醋（1.05g，5.21mmol)作为原料，W与实施例78和实施例89相同的 方式制备题述化合物(52mg，4%)。 巧的1][实施例U2](S)-q-异丙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的 合成
[0622]
巧62引[步骤1KS)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0624]
[0625] 使用[1，Γ -联苯]-2-簇酸(2.5g，12.6Immo 1)和(S)-2-(径甲基川比咯烧-1 -簇酸叔 下醋（3.05旨，15.14111111〇1)作为原料，^与实施例78相同的方式制备题述化合物（3.06邑， 82%)。
[0626] 1h NMR(CDCl3)S7.88(m，lH)，7.48-7.42(m，lH)，7.15-7.05(m，4H)，7.04-6.92(m， IH)，6.40(s，IH)，4.78-4.76(m,IH),3.23-3.212.87-2.73(m，4H),2.06-2.05(m, 3H)，2.04-1.67(m，IH)，1.66-1.54(m，IH)，1.53-1.35(m，IH) 巧627][步骤2](S)-q-异丙基化咯烧-2-基）甲基[l，r-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成 [062引
[0629] 使用（S)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋（1 g，3.37mmo 1)和2-舰 丙基(404uL,4.04mmol)作为原料，从与实施例102相同的方式制备题述化合物(78mg,7% )。 巧630][实施例n3](R)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋的合成
[0631]
[06创将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基)氨基甲酸醋（230mg，0.73mmol)(合 成例F)溶解在乙醇（5mL)和水（5mL)的混合溶液中。向其添加3-氣苯基棚酸（123mg， 0.88mmol)、碳酸钟(203mg, 1.47mmol)、二（乙酸根合)二环己基苯基麟钮（II)和聚合物担载 FibreCat?(30mg)。将反应物在110°C下揽拌12小时，然后冷却至室溫。将其通过娃藻±过 滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀 干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(60mg，25%)。
[063引[实施例114至115]
[0634]使用表19中的反应物质替代3-氣苯基棚酸W制备实施例114至115的化合物。
[063引[表19]实施例114至115 [0636]
巧637][实施例n6](S)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋的合成
[063引
[0639] 将（S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（200mg，0.64mmol)(合 成例G)溶解在甲苯（lOmL)中。向其添加 3-氣苯基棚酸（179mg, 1.28mmol)、碳酸钟（177mg, 1.28mmol)和四（Ξ苯基麟)钮(74mg,0.064mmol)。将反应物在110°C下揽拌12小时，并且冷 却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧 萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题 述化合物（l〇2mg，49%)。 巧640][实施例117至129]
[0641] 使用表20中的原料和反应物质，W与实施例116相同的方式制备实施例117至129 的化合物。
[0642] [表 20]实施例117 至 129
[0643]
[0644]
[0645]
巧646][实施例130](R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋的合成
[0647]
[0648] 将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（225mg，0.72mmol)(合 成例F)溶解在乙醇（5mL)和水（5mL)的混合溶液中。向其添加3，4-二氯苯基棚酸（274mg， 1.44mmol)、碳酸钟（199mg, 1.44mmol)和四（Ξ苯基麟）钮（83mg,0.072mmol)。将反应物在 110°C下揽拌6小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除 溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留 物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(15 Img，56 % )。
[0649] [实施例131 至 135]
[0650] 使用表21中的原料和反应物质，W与实施例130相同的方式制备实施例131至135 的化合物。
[0651] [表 21]实施例131 至 135
[0 化 2]
[0 化 3]
邮54][实施例136] (R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0 化 5]
[0656] 将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基)氨基甲酸醋（250mg，0.80mmol)(合 成例F)溶解在乙腊(6mL)和水(6mL)的混合溶液中。向其添加(3-氯-4-氣苯基)棚酸(279mg, 1.60mmo 1)、碳酸钢（170mg，1.60mmo 1)和二氯双（Ξ苯基麟)钮（28mg，0.04mmo 1)。将反应物 在110°C下于微波炉中揽拌30分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减 压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓 缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(23mg，70%)。
[0657] [实施例137 至 149]
[0658] 使用表22中的原料和反应物质，W与实施例136相同的方式制备实施例137至149 的化合物。
[0化9][表22]实施例137至149 [0660]
[0661]
[0662]
[0663]
[0664] [实施例150] (R)-q-乙基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0665]
巧666][步骤l](R)-3-((((3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酯基)氧基）甲基川比 咯烧-1-簇酸叔下醋的合成
[0667]
[0668] 使用（R)-3-((((2-漠苯基）氨基甲酯基）氧基）甲基）化咯烧-1-簇酸叔下醋（4g， 10.02臟〇1)(合成例。，步骤1)和(3-氯-4-氣)苯基棚酸(3.5旨，20.04111111〇1)作为原料，从与实 施例42相同的方式制备题述化合物(3.4g，76 % )。
[0669] ^ NMR(CDCl3)：58.01(s,lH),7.41-7.35(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.20-7.13(m, 2H),6.34(s,lH),4.15-4.07(m,2H),3.48-3.29(m,3H),3.15-2.99(s,lH),2.51-2.48(m, IH)，1.98-1.94(m，IH)，1.44-1.38(m，lOH)
[0670] [步骤2](R)-化咯烧-3-基甲基(3'-氯-4'-氣-[l，r-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的 合成
[0671]
[0672] 使用在步骤1中制备的（R)-3-( (((3氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酯基） 氧基）甲基)化咯烧-1-簇酸叔下醋(3.4g，7.57mmol)作为原料，W与实施例78相同的方式制 备题述化合物(2.3g，87%)。
[0673] 1h NMR(CDCl3):S7.98(s，lH)，7.41-7.：M(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m， 2H)，6.55(s，IH)，4.10-4.01(m,2H),3.99-2.86(m，3H),2.70-2.66(s，lH),2.45-2.39(m, IH)，1.95-1.86(m，IH)，1.47-1.41(m，IH)
[06…[步骤3](R)-化咯烧-3-基甲基(3'-氯-4'-氣-[l，r-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的 合成
[0675] 将在步骤2中制备的（R)-邮咯烧-3-基甲基(3 氯-4氣-[1,1联^￡]-2-基)氨 基甲酸醋（345mg，0.99mmol)溶解在四氨巧喃（20mL)中。向其依次添加 Ξ乙胺（150uL, 1.09mmol)和漠乙烧（118uL,l .58mmol)，并且在室溫下揽拌3天。将反应物在减压下浓缩，并 且用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色 谱法纯化W制备题述化合物(74mg，20 % )。
[0676] [实施例151] (R)-q-异丙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0677]
[0678] 将(R)-化咯烧-3-基甲基（3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋（347mg, l.OOmmolK实施例150,步骤2)溶解在四氨巧喃（20mL)中。向其依次添加 Ξ乙胺（150化， 1. lOmmol)和2-漠丙烷（lOOuL, 1. lOmmol)，并且在室溫下揽拌 3天。将反应物在减压下浓缩， 并且用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱 色谱法纯化W制备题述化合物（17mg，4 % )。
[0679] [实施例152](R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-巧圣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0680]
[0脚]将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（395mg，1.26mmol)(合 成例F)溶解在甲苯（15mL)和乙醇（2mL)的混合溶液中。向其添加3-(径甲基）苯基棚酸 (211mg, 1.39mmol)、碳酸钟（348mg, 2.52mmol)和四（Ξ苯基麟）钮（146mg,0.13mmol)。将反 应物在110°C下揽拌12小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓 缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所 得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(126mg，29%)。
[0682] [实施例153 至 190]
[0683] 使用表23中的原料和反应物质，W与实施例152相同的方式制备实施例153至190 的化合物。
[0684] [表2引实施例153至190
[0685]
[0686]
[0687]
[068引
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693]
巧694][实施例191](R)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0695]
[0696] 将R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋（220mg，0.70mmol)(合成 例F)溶解在乙醇（5mL)和水（5mL)的混合溶液中。向其添加3，5-二甲基棚酸（21 Img， 1.41mmol)、碳酸钟（194mg, 1.41mmol)、二化酸根合)二环己基苯基麟钮（II)和聚合物担载 FibreCat?(28mg)。将反应物在110°C下于微波炉中揽拌30分钟，并且冷却至室溫。将其通过 娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无 水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（134mg， 56%)。
[0697] [实施例192 至 195]
[0698] 使用表24中的原料和反应物质，W与实施例191相同的方式制备实施例192至195 的化合物。
[0699] [表 24]实施例192 至 195
[0700]
[0701]
巧7〇引[实施例196KRM1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[l，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0703]
巧704][步骤l](R)-q-乙基化咯烧-3-基）甲基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋的合成
[0705]
[0706] 使用2-漠-4-氣苯甲酸（3g，13.70mmol)和(的-3-巧圣甲基）化咯烧-1-簇酸叔下醋 (3.31g, 16.44mmol)作为原料，W与合成例F相同的方式制备题述化合物(4.5g,79% )。
[0707] 1h NMR(CDCl3):S8.00(s，lH)，7.28-7.24(m，lH)，7.05-7.00(m，lH)，4.21-4.10(m, 2H),3.06-3.03(m,lH),2.90-2.87(m,lH),2.84-2.71(m,5H),2.17-2.12(m,lH),1.76-1.71 (m,lH),1.24(t,3HJ = 7.2) 巧70引[步骤2](R)-g-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0709]
[0710] 使用（R)-(l-乙基化咯烧-3-基）甲基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（165mg, 0.48111111〇1)和（3-氯-4-氣苯基）棚酸（167111旨，0.96111111〇1)作为原料，从与实施例136相同的方 式制备题述化合物（143mg，76 % )。 巧711][实施例197] (S)-g-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[0712]
[0713] 将[1，Γ-联苯]-2-簇酸（lg，5.05mmol)溶解在甲苯(20mL)中。向其添加联苯憐酷 基叠氮化物（1.4mL，6.05mmol )和；乙胺(0.71血，5.05mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然 后在室溫下于回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫，并且向其添加（S)-(l-甲基化咯 烧-2-基）甲醇(0.721^，6.05111111〇1)，然后在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过 在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并 浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(458mg，29%)。
[0714] [实施例198 至 207]
[0715] 使用表25中的原料和反应物质，W与实施例197相同的方式制备实施例198至207 的化合物。
[0716] [表 25]实施例198 至 207
[0717]
[071 引
[0719]
巧720][实施例20引（S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋的合成
[0721]
[072引将（S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（200mg, 0.60mmo 1)(合成例N)溶解在乙腊(3mL)和水(3mL)的混合溶液中。向其添加3，5-二甲基苯基 棚酸（18 Img , 1 . 20mmol)、碳酸钢（95mg , 0.90mmol)和二氯双（Ξ苯基麟）钮（2mg， 0.003mmol)。将反应物在150°C下于微波炉中揽拌10分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻 ±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫 酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(98mg，46%)。 [072引[实施例209至226]
[0724]使用表26中的原料和反应物质，W与实施例208相同的方式制备实施例209至226 的化合物。
[07巧][表26]实施例209至226
脈3。[实验例1]对人类毒葦碱M3受体的结合测定
[0732]在25°C下，将其中过度表达人类毒葦碱M3受体的细胞膜蛋白（Perkin Elmer)、 [化]-甲基东赏窘碱和各种浓度的受试化合物在0.2ml的化is-HCl缓冲液中培养120分钟。 将其通过玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)在抽吸下过滤，然后将滤液用1ml的化is-肥1缓 冲液清洗5次。通过液体闪烁计数器来测量吸附在过滤器上的[化]-甲基东赏窘碱的放射 性。在5uM的阿托品的存在下评价非特异性结合。本发明的化合物对毒葦碱M3受体的亲和性 W离解常数化i)的形式计算，该离解常数化i)可W根据Cheng和Prusoff [Cheng和Prusoff， Biochem. Pharmacol. ,22,3099,1973]由受试化合物抑制[3H]-甲基东赏窘碱（即，标记的配 体)的50%结合的浓度(IC50)来计算。在下表中，具有更强的对人类毒葦碱M3受体的结合亲 和性的化合物具有更低的离解常数化1)。
[0733] [表27]对人类毒葦碱M3受体的结合亲和性
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[073引
巧739][实验例2]对人类毒葦碱M3受体的括抗作用测定
[0740] 进行本发明的各种化合物的对Cos-7细胞中人类M3受体的括抗作用的括抗作用测 定，所述Cos-7细胞被转染有质粒编码人类毒葦碱M3受体。将各种浓度的受试化合物预处理 至细胞3分钟，然后在用卡己胆碱（即，毒葦碱受体激动剂)对其处理之后，测量细胞内巧的 变化。FL-iP 民''Calcium 5 测定（Molecular Devices)和 Flex3 装置（Molecular Devices)用 于测量巧的浓度。将在卡己胆碱处理之前和之后的巧的量被分别设定为0%和100%。针对 卡己胆碱的细胞内巧的增量，计算该化合物的抑制率（％)。受试化合物对人类毒葦碱M3受 体的括抗效能W函数结合常数化b)的形式计算，该函数结合常数化b)可W根据Cheng和 Prusoff方程由化合物抑制50 %的卡己胆碱活性的浓度(IC50)来计算。用于实验的化合物被 确认为对人类毒葦碱M3受体的括抗剂，并且越低的Kb值表示优异的括抗效能。
[0741] [表2引对人类毒葦碱M3受体的括抗效能
[0742]
[0743]
巧744][实验例3]在大鼠内对节律性膀脫收缩的实验(体内)
[0745] 将雌性Sprague-Dawl巧大鼠用氣烧麻醉，并且通过尿道插入聚乙締导管，躺直并 固定。通过轻轻地推拿大鼠的腹部，经由导管排泄膀脫中的尿液，然后移除。将Ξ通阀连接 于该导管，并且将压力传感器连接于该Ξ通阀的一侧W测量压力，并且将注射器安装在另 一侧W注入37°C的盐水溶液。将盐水溶液缓慢地注入，直至重复出现有规律的膀脫收缩。当 稳定地出现有规律地膀脫收缩时，通过尾静脉来静脉内给药受试化合物。通过测量膀脫收 缩的减幅程度来评价受试化合物的抑制作用。当W至少0.3mg/kg或更多地给药本发明的化 合物时，所述化合物显著地降低膀脫收缩的幅度。
[0746] [表29 ]大鼠的节律性膀脫收缩性
巧749][实施例4]对大鼠口服给药的急性毒性测试
[0750]为了确认本发明的化合物的急性毒性，进行W下实验。准备低剂量组、中剂量组和 高剂量组，其中分别W lOOmg/kg、300mg/kg和lOOOmg/kg给药实施例的化合物。制备甲基纤 维素溶液(0.5%)，并且WlOmL/kg的体积向每组的3只大鼠口服给药(即，两种性别的6周龄 Sprague-Dawley(SD)大鼠；142-143g的雄性大鼠；126.3-127.3g的雌性大鼠）。测量死亡率、 临床体征和体重等，持续4天，并且由此发现的近似致死剂量(ALD)在W下表30中说明。如表 30所示，受试化合物的近似致死剂量为lOOOmg/kg或更高，因此该化合物被确定为安全的药 物。
[0巧1][表30]近似致死剂量
[0巧2]
[0巧引工业实用性
[0754]本发明的新的联苯衍生物、其同分异构体或药学上可接受的盐起到毒葦碱M3受体 括抗剂的作用，并且因此可用于预防或治疗选自W下的疾病:慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易 激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精 神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征。
【主权项】
1. 由W下式1表示的新的联苯衍生物、其同分异构体、或其药学上可接受的盐： 试1]其中 化为氨、面素、径基、取代或未取代的Ci-Cs烷基、或Ci-Cs烷氧基； R2、R3和R4各自独立地为氨、面素、取代或未取代的氨基、硝基、氯基、径基、取代或未取 代的C广C6烷基、取代或未取代的C广C6烷氧基、或-C (0) R6; 化为氨或C广C6烷基； η为0或1;并且 R6为氨或氨基。2. 如权利要求1所述的新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，其中Ri 为氨或面素;R2、R3和R4各自独立地为氨、面素或C广C6烷基;并且化为C广C6烷基。3. 如权利要求1所述的新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，其中Ri 为氨;R2、R3和R4独立地为氨或面素;R功Ci-Cs烷基;并且η为0或1。4. 如权利要求1所述的新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，其中所 述新的联苯衍生物选自W下化合物： 1) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 2) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 3) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3' ,4' ,5二氣-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 4) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 5) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 6) 2-( 1-甲基化咯烧-2-基）乙基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋； 7) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(4氯-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 8) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3氯-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 9) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 10) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 11) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-硝基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 12) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 13) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 14) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（（3'-氣-4'-甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 15) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 16) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-乙氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 17) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3氯-5-氣-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 18) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 19) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 20) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 21) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 22) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 23) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 24) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，4-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 25) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 26) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 27) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 28) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 29) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-(3-径丙基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 30) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(二甲基氨基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 31) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(叔下基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 32) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 33) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 34) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 35) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 36) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 37) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-叔下基-5'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 38) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 39) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氨基-3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 40) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 41) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 42) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 43) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，4'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 44) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-乙基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 45) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 46) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 47) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基巧-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 48) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 49) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 50) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-(Ξ氣甲基)-[1,1 联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 51) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-(Ξ氣甲基)-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 52) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3 氯-5,5 二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 53) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 54) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(4'-氯-3'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 55) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 56) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5二氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 57) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 58) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-4'-径基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 59) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，4'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 60) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基巧-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 61) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 62) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 63) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 64) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 65) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3 氯-4'-氣-5-甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 66) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(5-氯-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 67) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(5-氯-3 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 68) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 69) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(5-氯-3'，5二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 70) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 71) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5,5'-Ξ氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 72) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3 '，5-二氯-5 '-氣-[1,1 '-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 73) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 74) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-4'-甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 75) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 76) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氯-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 77) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-?基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 78)(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 79KS)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 80) (R)-R比咯烧-3-基甲基(3'，5二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 81) (S) -R比咯烧-3-基甲基(3 '，5 ' -二氣-[1,1 ' -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 82) (S) -R比咯烧-3-基甲基巧-氣-[1,1 ' -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 83KS)-化咯烧-3-基甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 84) (R)-化咯烧-3-基甲基(3 '，5，5 ' -Ξ氣-[1，Γ -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 85) (S)-化咯烧-3-基甲基(3 '，5，5 ' -Ξ氣-[1，Γ -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 86KR)-化咯 烧-3-基甲基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 87KR)-化咯烧-3-基甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 88KS)-化咯烧-2-基甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 89KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 90)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 91KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 92) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 93) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 94) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 95KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-;氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 96KSM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-;氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 97) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 98) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 99) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 100) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； lOlKSMl-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 102) (R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 103) (S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 104) (R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 105) (S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 106) (S)-(1-乙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 107) (S)-(1-异下基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 108) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 109) (R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； llOKRMl-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； lllKRMl-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 112) (S)-(1-异丙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 113) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 114) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 115) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 116) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 117) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 118) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 119) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 120) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； m)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 122) (S)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(5-氣-3 '，5 二甲基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 123) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 124) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 125) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 126) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 127) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 128) (S)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 '，4'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 129) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 130) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 131) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 132KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 133KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 134) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 135) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 136) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 137) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 138) (R)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5 '-(Ξ氣甲基)-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 139) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 140) (1〇-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-(^氣甲基）-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋； 141) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 142) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 143) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 144) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 145) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氯-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 146) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氯-4'-氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 147) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 148) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 149) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 150) (R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 151) (R)-(l-异丙基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 152) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-巧圣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 153) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氨基甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋； 154) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 155) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 156) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 157KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 158) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 159) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 160) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 161KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 162) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 163) (5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，4'，5'-^氣-[1，1'-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋； 164) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 165KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 166) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 167) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 168) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 169) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 170) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 171) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'，5-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 172) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 173) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'，5,5'-四氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 174) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 175) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 176) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 177) (S)-( 1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3 '，4'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 178) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 179KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-径基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 180) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 181) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4,4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 182) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4,5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 183) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(2'，4'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 184) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(2'，3二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 185) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'，6'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 186) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基巧氯-2 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 187) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 188) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 189) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 190) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 191KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 192) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 193) (R)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(5-氣-3 '，5 二甲基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 194) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 195) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 196) (R)-( 1-乙基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 197) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 198) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 199) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 200) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 201) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 202) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 203) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 204) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 205) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 206) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 207) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 208) (S)-( 1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(5-氣-3 '，5 二甲基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 209) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-(叔下基)-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 210) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 211) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 212) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(4'-氯-3'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 213) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 214) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，5-二氣-3'-(^氣甲基)-[1，1'-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋； 215) (5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-(^氣甲基）-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋； 216) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 217) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 218) (5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-2'，4'-双(^氣甲基)-[1，1'-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋； 219) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-乙氧基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 220) (S)-(1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，4'-二甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 221) (S)-(1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 222) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 223) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 224) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 225) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-5-甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；W及 226) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋。5.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在氨基甲酸醋 合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3的化合物反应的步骤： 试2]其中化至Rs和η与权利要求1中所定义的相同。6.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括W下步骤： 在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式4的化合物； 从所述式4的化合物脱除胺保护基W制备W下式la的化合物；W及 将化取代基引入所述式la的化合物： 试2]试4]其中Ri至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；并且PGi为胺保护基，其选自Boc(叔下氧 幾基）、苄基、叔下基、PMB(4-甲氧基苄基）Jmoc(巧基甲氧幾基）、Ts(甲苯横酷基）、MOM(甲 氧基甲基）、THP(四氨化喃基KTBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基)和TBDPS(叔下基二甲基甲娃 烷基)。7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述式2的化合物通过W下步骤制备： 在酸的存在下使W下式5的化合物反应W制备W下式6的化合物，所述式6的化合物具 有引入其中的簇酸保护基； 使所述式6的化合物与W下式7的化合物偶联W制备W下式8的化合物；W及 在碱的存在下使所述式8的化合物去醋化： [式5]试6]其中Ri至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；X为面素；并且口&为保护基，其选自打-C4 烷基、苄基、PMB(4-甲氧基苄基）、THP(四氨化喃基）、TBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基）和 TBDPS(叔下基二甲基甲娃烷基）。8.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括W下步骤： 在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3的化合物反应W制备 W下式9的化合物；W及 使W下式7的化合物与所述式9的化合物偶联：[式5] 试3] 试9]其中化至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；并且X为面素。9.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括W下步骤： 在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式9a的化合物； 使所述式9a的化合物脱保护W制备W下式9b的化合物； 将化取代基引入所述式9b的化合物W制备W下式9的化合物；W及 使W下式7的化合物与所述式9的化合物偶联： [式5][式 9a]其中Ri至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；X为面素；并且PGi与权利要求6中所定义 的相同。10. 如权利要求5、6、8和9中任一项所述的方法，其中所述氨基甲酸醋合成试剂包括叠 氮化合物。11. 如权利要求10所述的方法，其中所述氨基甲酸醋合成试剂为二苯基憐酷基叠氮化 物(DPPA)和Ξ乙胺的混合物，丙基麟酸酢(T3P)、Ξ甲基甲娃烷基叠氮化物(TMS化）和Ξ乙 胺的混合物，或者叠氮化钢(Na化）、四下基漠化锭和Ξ氣甲横酸锋(II)的混合物。12. 毒葦碱M3受体括抗剂，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其同分 异构体或其药学上可接受的盐。13. 如权利要求12所述的毒葦碱M3受体括抗剂，其用于预防或治疗选自W下的疾病:慢 性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿尔兹海默 病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征。14. 预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的包括人 类在内的哺乳动物给药包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其同分异构体或 其药学上可接受的盐的组合物。15. 包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其同分异构体或其药学上可接受 的盐的组合物在制备用于预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，以及包含它们的药物组合物。本发明的新的联苯衍生物、其同分异构体或药学上可接受的盐起到毒蕈碱M3受体拮抗剂的作用，并且因此可用于预防或治疗选自以下的疾病：慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征。
【IPC分类】A61K31/40, C07D207/08, C07D207/06, A61P11/00
【公开号】CN105555761
【申请号】CN201480050982
【发明人】金舜会, 任元彬, 曺宗焕, 崔善镐, 朴正祥, 金敉延, 崔成鹤, 李珉晶, 赵康勋
【申请人】东亚St株式会社
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年7月17日
【公告号】CA2919624A1, EP3029026A1, US20160176816, WO2015016511A1
【技术领域】
[0001] 本发明设及新的毒葦碱M3受体括抗剂，并且更特别地设及具有毒葦碱M3受体括抗 活性的新的联苯衍生物、其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物，它们的制备方 法，W及包含它们作为活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 在包括脑部和唾液腺在内的人体的所有部位中发现毒葦碱受体。此类受体是G-蛋 白偶联受体的成员，并且进一步被分成5个亚型(Ml至M5)。在运些亚型中，在动物和人类的 组织中普遍发现Ml、M2和M3受体，并且已经阐明它们的药理学性质。毒葦碱Ml受体主要在大 脑皮层中表达，并且设及较高的认知功能的调节。M2受体主要在屯、脏和膀脫平滑肌中被发 现，并且设及屯、律的调节。已知的是，M3受体在许多周围组织中普遍表达，并且设及胃肠道 和尿道的刺激W及唾液分泌。M4和M5受体在脑部中被发现，并且M4受体主要设及运动，但M5 受体的作用仍不清楚。
[0003] 通常，发现毒葦碱受体括抗剂可用于治疗多种疾病，例如慢性阻塞性肺病、哮喘、 肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光 目艮、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征（11^63*.化11旨3，1997,6(10)，1395- 1411'Drugs Future,1997,22(2)135-137,Drugs Future,1996,21(11),1105-1108,Drugs RiUire,1997,22(7),733-737)。
[0004] 同时，已知的是，在毒葦碱受体中，M2和M3受体在人类膀脫中是主要的，并且发挥 调节膀脫收缩的作用。M2受体W比M3受体大至少3倍的量存在于膀脫中，并且其通过β-受体 发挥抑制膀脫松弛的作用，而非直接参与膀脫收缩。因此，M3受体似乎在膀脫收缩中发挥最 重要的作用。因此，针对M3受体的选择性括抗剂表现出针对毒葦碱膀脫收缩的优异抑制作 用，但抑制唾液分泌而导致口干。
[000引因此，本发明人已经制备新的衍生物，所述衍生物通过它们与毒葦碱M3受体的选 择性结合而可W呈现功能活性，并且具有最小的副作用，由此完成本发明。
【发明内容】
[0006] 技术问题
[0007] 本发明的一个目的是提供新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
[0008] 本发明的另一目的是提供制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
[0009] 本发明的又一目的是提供包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受 的盐或其水合物的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0010] 技术方案
[0011] 本发明提供了新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。
[0012] 本发明还提供了制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
[0013] 本发明还提供了包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受的盐或其 水合物的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0014]如本文所用，术语"烷基"表示直链或支链的控基。例如，C1-C6烷基是具有1至6个碳 原子的脂族控，并且旨在包括所有甲基、乙基、丙基、正下基、正戊基、正己基、异丙基、异下 基、仲下基、叔下基、新戊基、异戊基等。
[001引如本文所用，术语"烧氧堂'意指其中径基的氨原子被烷基取代的基团。例如，C1-C6 烷氧基旨在包括所有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正下氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲下氧基、叔 下氧基、新戊氧基、异戊氧基等。
[0016] 新的联苯衍生物
[0017] 本发明提供了新的由W下式1表示的联苯衍生物或其药学上可接受的盐：
[0018] 试1]
[0019]
[0020] 其中
[00引]R功氨、面素、径基、取代或未取代的Ci-Cs烷基、或Ci-Cs烷氧基；
[0022] R2、R3和R4各自独立地为氨、面素、取代或未取代的氨基、硝基、氯基、径基、取代或 未取代的&-C6烷基、取代或未取代的C广C6烷氧基、或-C ( 0 ) R6 ;
[002引 R功氨或打-C6烷基；
[0024] η为0或1;并且 [002引R6为氨或氨基。
[0026] 在本发明的优选实施方案中，式1中的Ri可W为氨或面素;R2、R3和R4可W各自独立 地为氨、面素或Ci-Cs烷基;并且化可W为Ci-Cs烷基。
[0027] 在本发明的另一优选实施方案中，式1中的Ri可W为氨;R2、R3和R4可W各自独立地 为氨或面素;Rs可W为Ci-Cs烷基;并且η可W为0或1。
[0028] 在本发明中，所述药学上可接受的盐优选地为与药学上可接受的游离酸形成的酸 加成盐。可W用于本发明的游离酸包括有机酸和无机酸。所述无机酸包括盐酸、氨漠酸、硫 酸、憐酸等，并且所述有机酸包括巧樣酸、乙酸、乳酸、马来酸、香豆酸、葡糖酸、甲横酸、乙醇 酸、班巧酸、4-甲苯横酸、Ξ氣乙酸、半乳糖醒酸、双径糞酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
[0029] 此外，式1的化合物或其药学上可接受的盐可W表现出多态性，并且还可溶剂 合物(例如水合物等）的形式存在。此外，本发明的化合物还可个别立体异构体或立体 异构体混合物的形式存在。
[0030] 本发明还设及选自W下化合物的新的联苯衍生物：
[0031] 1)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0032] 2)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0033] 3)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'，5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0034] 4)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0035] 5)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0036] 6)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0037] 7)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0038] 8)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0039] 9)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0040] 10)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0041] 11)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-硝基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0042] 12)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0043] 13)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0044] 14)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（（3'-氣-4'-甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[004引15)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0046] 16)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-乙氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0047] 17)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0048] 18)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0049] 19)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0050] 20)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5,5'-立氣-[1，1'-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0051] 21)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0052] 22)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[005引23)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0054] 24)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，4-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[005引25)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0056] 26)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0057] 27)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0058] 28)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0059] 29)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-(3-径丙基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0060] 30)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(二甲基氨基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0061] 31)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(叔下基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0062] 32)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0063] 33)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0064] 34)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0065] 35)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0066] 36)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0067] 37)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-叔下基-5'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0068] 38)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0069] 39)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氨基-3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0070] 40)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0071] 41)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0072] 42)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0073] 43)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0074] 44)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-乙基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[007引45)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基 甲酸醋；
[0076] 46)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基（3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0077] 47)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-(Ξ氣甲基）-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0078] 48)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0079] 49)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联巧-2-基)氨基 甲酸醋；
[0080] 50)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0081 ] 51)2-(1-甲基[1比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-(^氣甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0082] 52)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0083] 53)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0084] 54)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯-3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0085] 55)2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基（3' ,5'-二氯-5-氣-[1,1联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0086] 56)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0087] 57)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[008引 58)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-4'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0089] 59)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，4'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0090] 60)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0091] 61)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[009引62)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨 基甲酸醋；
[009引63)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0094] 64)2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基（3' ,5'-二氯-5-甲氧基-[1,1联苯]-2-基）氨 基甲酸醋；
[009引65)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0096] 66)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0097] 67)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； [009引68)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0099] 69)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氯-3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0100] 70)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0101] 71)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5,5'-Ξ氯-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0102] 72)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5-二氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0103] 73)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5-二氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0104] 74)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-4'-甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0105] 75)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基 甲酸醋；
[0106] 76)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氯-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0107] 77)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0108] 78) (R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0109] 79) (S)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0110] 80KR)-化咯烧-3-基甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0111] 81KS)-化咯烧-3-基甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0112] 82KS)-化咯烧-3-基甲基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0113] 83KS)-化咯烧-3-基甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0114] 84KR)-化咯烧-3-基甲基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[011引85KS)-化咯烧-3-基甲基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0116] 86KR)-化咯烧-3-基甲基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0117] 87KR)-化咯烧-3-基甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0118] 88KS)-化咯烧-2-基甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0119] 89)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0120] 90)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0121] 91)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0122] 92)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0123] 93)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0124] 94)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[012引95)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-;氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0126] 96)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0127] 97)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0128] 98)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0129] 99KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0130] 100)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0131] 101)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0132] 102)(R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0133] 103)(S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0134] 104)(R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； [013引105)(S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0136] 106)(S)-(1-乙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0137] 107)(S)-(1-异下基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0138] 108) (S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0139] 109)(R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0140] 110)(R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0141] 111)(R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0142] 112)(S)-(1-异丙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[014引113)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0144] 114)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0145] 115)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0146] 116)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0147] 117)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0148] 118)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0149] 119) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基（3 '，5 二氯-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0150] 120) (S)-(1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0151 ] 121) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨 基甲酸 醋；
[0152] i22)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0153] i23)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0154] 124) (S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0155] 125)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0156] 126) (S)-(1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0157] i27)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0158] 128)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0159] i29)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0160] 130)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0161 ] 131) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基（3 '，5 二氯-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0162] 132) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0163] 133) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基（5-氣-3 氨基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0164] 134)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0165] 135)(R)-(1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0166] 136)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0167] 137)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0168] 138)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0169] 139)(1〇-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0170] 140)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[0171] 141) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0172] i42)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0173] i43)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0174] 144) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0175] 145) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0176] i46)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氯-4'-氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0177] 147)(1〇-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0178] 148)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0179] 149KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0180] 150) (R)-(l-乙基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0181] 151)(R)-(1-异丙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0182] 152)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-巧圣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0183] 153KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氨基甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0184] 154)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[018引155)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0186] 156KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0187] 157)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0188] 158)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0189] 159KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0190] 160)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0191] 161)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0192] 162)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0193] i63)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'，5'-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0194] 164)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[019引165)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0196] 166)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0197] 167)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[019引168)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0199] 169KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0200] 170)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0201] i7l)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4'，5-;氣-[1，1'-联苯]-2-基）氨基甲 酸醋；
[0202] i72)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0203] 173)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'，5,5'-四氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0204] 174)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[020引175)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0206] i76)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0207] 177)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0208] 178)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0209] 179)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-径基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0210] i8〇)(S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0211] 181)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4,4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联巧-2-基)氨 基甲酸醋； 邮1引182)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4,5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基 甲酸醋；
[021引183)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基(2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； [0214] 184)2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[021引185)2-(1-甲基邮咯烧-2-基）乙基(2'，6'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0216] 186)2-( 1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5'-氯-2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0217] 187)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[021引188)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，4'-二氣-[1，Γ-联巧-2-基)氨基甲酸 醋；
[0219] 189)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，3'-二氣-[1，Γ-联巧-2-基)氨基甲酸 醋；
[0220] 190)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0221] 191)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0222] 192)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0223] 193)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0224] 194) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0225] 195)(R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋；
[0226] 196)(R)-(1-乙基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0227] 197)(S)-(1 -甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋；
[0228] 198)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0229] 199)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0230] 200)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0231] 201)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0232] 202) (S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0233] 203) (S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0234] 204)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0235] 205) (S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'，4-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋；
[0236] 206)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0237] 207)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0238] 208)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0239] 209)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-(叔下基)-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋；
[0240] 210)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0241] 211)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0242] 212)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0243] 213)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋；
[0244] 214)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，5-二氣-3'-(ミ氣甲基)-[l，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[024引215)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[0246] 216)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0247] 217)(5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋；
[0248] 218)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-2'，4'-双(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋；
[0249] 219)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-乙氧基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0250] 220) (S)-(1 -甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3 '，4 ' -二甲氧基-[1，Γ -联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0251] 221)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；
[0252] 222)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋；
[0253] 223)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0254] 224)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；
[0255] 225)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋；W及
[0巧6] 226)(S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋。 巧巧7]制备新的联苯衍生物的方法
[0258]本发明提供了制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法(制备方法1至4)。 巧巧9] 制备方法1
[0260]本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括在氨基甲酸醋 合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3的化合物反应的步骤：
[026。[式 2]
[026引其中化至化和η与式1中所定义的相同。
[0266] 所述氨基甲酸醋合成试剂优选包括叠氮化合物。特别地，用于本发明的氨基甲酸 醋合成试剂可W为二苯基憐酷基叠氮化物(DPPA)和Ξ乙胺的混合物，丙基麟酸酢(Τ3Ρ)、Ξ 甲基甲娃烷基叠氮化物(TMS化)和Ξ乙胺的混合物，叠氮化钢(化化）、四下基漠化锭和Ξ氣 甲横酸锋(II)的混合物等。
[0267] 此外，所述氨基甲酸醋合成反应可W在100°C至120°C的溫度下进行4小时至12小 时。
[026引制备方法2
[0269]此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括W下步 骤:在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式4的化合物;从式4的化合物脱除胺保护基W制备W下式la的化合物；W及将Rs取代 基引入式la的化合物：
[0270]试2]
[027引其中Ri至R4和η与式1中所定义的相同；并且PGi为胺保护基，其可W选自Boc(叔下 氧幾基）、苄基、叔下基、PMB(4-甲氧基苄基）Jmoc(巧基甲氧幾基）、Ts(甲苯横酷基）、M0M (甲氧基甲基）、THP(四氨化喃基）、TBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基)和TBDPS(叔下基二甲基 甲娃烷基）。
[0279] 氨基甲酸醋合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
[0280] 此外，可W在脱除胺保护基的反应中使用钮-碳(Pd-C);强酸如Ξ氣乙酸、硫酸、氨 漠酸等;或碱如赃晚;硝酸姉（IV)锭；四正下基氣化锭等。该反应可W在室溫下进行3小时至 12小时。
[0281] 此外，引入Rs取代基的反应可W使用甲醒溶液、乙酸和锋来进行，或者可W使用烧 基面化物、碳酸钟、舰化钟或Ξ乙胺来进行。水或二甲基甲酯胺可W用作溶剂。该反应可W 在室溫至120°C下进行5小时至12小时。
[0282] 同时，式2的化合物可W通过包括W下步骤的方法来制备:在酸的存在下使W下式 5的化合物反应W制备W下式6的化合物，该式6的化合物具有引入其中的簇酸保护基;使式 6的化合物与W下式7的化合物偶联W制备W下式8的化合物；W及在碱的存在下使式8的化 合物去醋化：
[0283][式引
[0291] 其中Ri至Rs和η与式1中所定义的相同；X为面素;并且PG2为保护基，其可W选自Ci- C4烷基、苄基、PMB(4-甲氧基苄基）、THP(四氨化喃基）、TBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基）和 TBDPS(叔下基二甲基甲娃烷基）。
[0292] 在引入簇酸保护基的反应中，亚硫酷氯或硫酸优选用作酸，并且乙醇或甲醇可W 用作溶剂。该反应可W在80°C至100°C的溫度下进行4小时至24小时。
[0293] 此外，用于偶联反应的碱优选地选自碳酸钟和碳酸钢。用于偶联反应的催化剂可 W为四（Ξ苯基麟)钮或二氯双(Ξ苯基麟)钮，并且用于偶联反应的溶剂可W为甲苯、甲苯 和乙醇的混合物、乙醇和水的混合物、乙腊和水的混合物等。此外，该偶联反应可W在1 〇〇°C 至120°C的溫度下进行10分钟至12小时。
[0294] 此外，用于去醋化反应的碱优选地选自氨氧化钢和氨氧化钟，并且用于去醋化反 应的溶剂可W为乙醇或者乙醇和水的混合物。该去醋化反应可W在l〇〇°C至120°C的溫度下 进行2小时至12小时。 巧29引制备方法3
[0296] 此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括W下步 骤:在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3的化合物反应W制备W 下式9的化合物；W及使W下式7的化合物与式9的化合物偶联：
[0297] 试 5]
[030引其中化至化和η与式1中所定义的相同；并且X为面素。
[0306] 氨基甲酸醋合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
[0307] 此外，偶联反应试剂和反应条件与上文对制备方法2所描述的相同。
[030引制备方法4
[0309] 此外，本发明的制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法可W包括W下步 骤:在氨基甲酸醋合成制剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式9a的化合物;使式9a的化合物脱保护W获得W下式9b的化合物;将Rs取代基引入式 9b的化合物W制备W下式9的化合物；W及使W下式7的化合物与式9的化合物偶联：
[0310] [式 5]
[0311]
[0312][式 3a]
[0322] 其中Ri至Rs和η与式1中所定义的相同；X为面素;并且PGi与制备方法2中所定义的 相同。
[0323] 氨基甲酸醋合成试剂和反应条件与上文对制备方法1所描述的相同。
[0324] 此外，脱保护反应、引入Rs取代基的反应和偶联反应如上文对制备方法2所述。 巧3巧]包含新的联苯衍生物的药物组合物
[0326] 本发明提供了包含作为活性成分的式1的化合物、其同分异构体、其药学上可接受 的盐或其水合物的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0327] 在本发明中，毒葦碱M3受体括抗剂可W为用于预防或治疗疾病的组合物，所述疾 病选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿 尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征。
[0328] 在本发明中，除了式1的化合物或其药学上可接受的盐外，所述毒葦碱M3受体括抗 剂可W还包含一种或多种表现出与式1的化合物或其药学上可接受的盐相同或相似功能的 活性成分。
[0329] 为了给药，本发明的组合物可W还包含至少一种药学上可接受的载体。用于本发 明的组合物的药学上可接受的载体可W为生理盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖 溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，或者其一种或多种的混合物。若需要，可W向本发明的 组合物添加其它 常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂或抑菌剂。此外，可W向该组合物进一 步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂W配制可注射制剂(例如水溶液剂、混 悬剂或乳剂）、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。此外，可W根据具体疾病或组合物的组分，使用 本领域已知的适当方法或Remington's Pharmaceutical Science,Merck Publishing Company，化ston PA中描述的方法来优选地配制本发明的组合物。
[0330] 此外，当本发明的毒葦碱M3受体括抗剂用于口服给药时，基于M3受体括抗剂的总 重量，可W W1重量％至95重量％、优选1重量％至70重量％的量包含式1的化合物或其药学 上可接受的盐。
[0331] 本发明的药物组合物可W 口服给药，或者可可注射溶液剂、栓剂、经皮药剂、 吸入药剂或膀脫内药剂的形式肠胃外给药。
[0332] 本发明还提供了治疗或缓解由对毒葦碱M3受体的活性的下降而引发的疾病的方 法，所述方法包括向需要毒葦碱M3受体括抗活性的包括人类在内的动物给药包含作为活性 成分的式1的化合物或其药学上可接受的盐的毒葦碱M3受体括抗剂。
[0333] 本发明的毒葦碱M3受体括抗剂可W单独使用，或者与外科手术、激素疗法、药物疗 法和生物反应调节剂组合使用，从而预防或治疗由对毒葦碱M3受体的活性的下降而引发的 疾病。 巧334] 预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的方法
[0335] 本发明还提供了预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的方法，所述毒葦碱M3受体 相关性疾病例如选自慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、 慢性膀脫炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多 诞综合征的疾病，所述方法包括向有此需要的个体给药包含作为活性成分的式1的化合物、 其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物的组合物。
[0336] 用于本发明的预防或治疗方法的组合物包括本文所述的药物组合物。
[0337] 此外，需要本发明的预防或治疗方法的个体包括哺乳动物，特别是人类。
[033引有益效果
[0339] 本发明的联苯衍生物具有对毒葦碱M3受体的亲和性和选择性，W及较低的毒性。 因此，运些联苯衍生物可W用作预防或治疗设及毒葦碱M3受体的多种疾病的药剂，所述多 种疾病特别是泌尿系统疾病如遗尿症、神经性尿频、神经原性膀脫、不稳定膀脫、慢性膀脫 炎、膀脫疫李、尿失禁或尿频，呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘或鼻 炎，W及消化道疾病如肠道易激综合征、疫李性结肠炎或憩室炎。
[0340] 特别地，因为本发明的联苯衍生物具有对存在于平滑肌、腺体组织等的毒葦碱M2 受体和毒葦碱M3受体的高选择性，因此运些联苯衍生物是具有更少副作用的M3受体括抗 剂，并且因此作为用于预防或治疗尿失禁、尿频、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻 炎等的药剂是非常有用的。 实施例
[0341] 参考随附的合成例、实施例和实验例，会在下文更完整地描述本发明。然而，本发 明的实施例可多种形式改变，并且本发明的范围不应解释为限于W下实施例。提供本 发明的实施例W使本领域技术人员可W充分地理解本发明。
[0342] 此外，除非另外指出，下文所规定的试剂购自A1化ich Korea,Acros ,Lancaster， TCI。本文所用的1h匪R是Varian 400MHz，并且本文所用的微波炉是Anton化ar公司的 Monowave 300〇 巧34引[合成例1]4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸的合成 巧344][步骤1]2-漠苯甲酸乙醋的合成
[0345]
[0346] 将2-漠苯甲酸(5g，24.87mmo 1)溶解于乙醇（100血）中。向其添加硫酸(5血)并且在 回流下揽拌24小时。在终止反应之后，将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去 除溶剂，并且用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残 留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(4.9g，86% )。 巧347][步骤2]4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸乙醋的合成
[034引
[0349] 将步骤1中制备的2-漠苯甲酸乙醋（1 g，4.37mmo 1)溶解在甲苯(20mL)和乙醇(4血） 的混合溶液中，然后向其添加4-氣苯基棚酸(672mg, 4.80mmo 1)、碳酸钟（1.2Ig, 8.73mmo 1) 和四（Ξ苯基麟)钮巧04mg，0.44mmol)。将反应物在100°C下揽拌6小时，冷却至室溫，并且通 过娃藻±过滤。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层 用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物 (948mg,89%)〇 巧巧W [步骤3 ] 4 ' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸的合成
[0；351]
[0352] 将在步骤2中制备的4 ' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸乙醋(948mg，3.33mmo 1)溶解在乙 醇（20mL)中。向其添力日2N-氨氧化钢溶液（5.82mL，11.64mmol)，并且在回流下揽拌12小时。 将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用1N-盐酸和二氯甲烧萃 取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并且浓缩W制备题述化合物(747mg，89 % )。 巧巧引[合成例2至15]
[0354]使用作为原料的2-漠苯甲酸W及表1中的反应物质，W与合成例1相同的方式制备 合成例2至15的化合物。
[035引[表1]合成例1至15 [0；356]
[0357][合成例16]3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸的合成 ' 巧巧引[步骤1 ] 2-漠-4-氣苯甲酸乙醋
[0359]
[0360] 将2-漠-4-氣苯甲酸（2.37g，10.82mmol)溶解于乙醇（lOOmL)中。向其添加亚硫酷 氯（1.57mL，21.64mmol)并且在回流下揽拌24小时。在终止反应之后，将反应物冷却至室溫。 通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀 干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(2.29g，87%)。 巧361][步骤2 ] 3 ' -氯-5-氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸乙醋的合成
[0362]
[0363] 将在步骤1中制备的2-漠-4-氣苯甲酸乙醋（1.1 g，4.47mmo 1)溶解在甲苯（20mL) 中。向其添加3-氯苯基棚酸(766mg,4.90mmol)、碳酸钟（1.23g,8.90mmol)和四（Ξ苯基麟） 钮巧20mg，0.44mmol)。将反应物在100°C下揽拌6小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过 滤，并且通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水 硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（850mg, 69%)。
[0364] [步骤3] 3 ' -氯-5-氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸
[0365]
[0366] 将在步骤2中制备的3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸乙醋（850mg，3.05mmol)溶 解在乙醇（20mL)中。向其添加2N-氨氧化钢溶液(4.57mL，9.15mmo 1)，并且在回流下揽拌12 小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且用1N-盐酸和二氯 甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并且浓缩W制备题述化合物(650mg，85%)。 巧367][合成例17至26]
[0368] 使用表2中的原料和反应物质，W与合成例16相同的方式制备合成例17至26的化 合物。
[0369] [表2]合成例16至26
[0370]
[0371] [合成例Α]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-舰苯基)氨基甲酸醋的合成
[0372]
[0373] 将2-舰苯甲酸（lg，4.03mmol)溶解在甲苯(50mL)中。向其添加联苯憐酷基叠氮化 物（1.04mL，4.84mmol)和Ξ乙胺(566uL，4.03mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后在回流 下揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加2-(2-?乙基）-1-甲基化咯烧（651化， 4.84mmol)，并在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩反应物来去 除溶剂，并且将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得 的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（1.16g，77% )。
[0W4][合成例B至E]
[0375] 使用表3中的原料替代2-舰苯甲酸，W与合成例A相同的方式制备合成例B至E的化 合物。
[0376] [表3]合成例A至E
[0377]
邮7引[合成例門（R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成 [0379]
巧380][步骤l](R)-3-((((2-漠苯基)氨基甲酯基)氧基）甲基)化咯烧-1-簇酸叔下醋的 合成
[0381]
[0382] 将2-漠苯甲酸(4.5g，22.4mmol)溶解在甲苯（100血）中，并且向其添加联苯憐酷基 叠氮化物(5.8mL 26.9mmol)和立乙胺(3.15血，22.4mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后 在回流下揽拌1小时。将反应物冷却至室溫，向其添加(10-3-(?甲基川比咯烧-1-簇酸叔下 醋巧.41肖，26.9111111〇1)，并且在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩 反应物来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。 将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(8. lg，91%)。 巧38引[步骤2]((R)-化咯烧-3-基甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成
[0384]
[0385] 将在步骤1中制备的(R)-3-((((2-漠苯基)氨基甲酯基)氧基）甲基川比咯烧-1-簇 酸叔下醋(8. Ig，20.29mmol)溶解在二氯甲烧（lOOmL)中。向其添加 Ξ氣乙酸(50mL)，并且在 室溫下揽拌2小时。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用2N-氨氧化钢溶液和 二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化 W制备题述化合物(3.94g，65 % )。 巧386][步骤3](R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成
[0387]
[0388] 将在步骤2中制备的（R)-化咯烧-3-基甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（3.94g, 13.13mmo 1)溶解在水（lOOmL)中。向其依次添加乙酸(5mL)、甲醒溶液（15mL)和锋粉（1.5g)， 并且在室溫下揽拌12小时。将反应物过滤，用2N-氨氧化钢溶液中和，并且用水和二氯甲烧 萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题 述化合物(3.06g，75%)。 巧389][合成例G至L]
[0390]使用表4中的原料和反应物质，W与合成例F相同的方式制备合成例G至L的化合 物。
[039。[表4]合成例F至L
[0392]
[0393]
巧394][合成例M](S)-g-甲基化咯烧-2-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋的合成
[0395]
[0396] 将2-漠苯甲酸（2g，9.95mmol)溶解在甲苯(75mL)中，然后向其添加联苯憐酷基叠 氮化物（2.57mL，11.94mmol)和Ξ乙胺（1.4血，9.95mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后 在回流下揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加（S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲醇 (1.42mL, 11.94mmol)，并且在回流下揽拌4小时。将反应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩 反应物来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。 将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(1.4g，45%)。 巧397][合成例N至P]
[0398] 使用表5中的原料和反应物质，W与合成例Μ相同的方式制备合成例N至P的化合 物。
[0399] [表引合成例Μ至Ρ
[0400]
[0401 ] 实施例
[0402] [表6]实施例化合物
[0403]
[0479] [实施例1]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋 的合成
[0480]
[0481 ]将4 ' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸（747mg，3.46mmo 1)(合成例 1)溶解在甲苯（20mL) 中，然后向其添加联苯憐酷基叠氮化物(95如L,4.15mmol)和Ξ乙胺(486uL,3.46mmol)。将 其在室溫下揽拌30分钟，然后在回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加2-(2- 径乙基)-1-甲基化咯烧(558uL，4.15mmol)，并在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。 通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干 燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(280mg，24%)。
[0482] [实施例2至16]
[0483] 使用表7中的原料替代4' -氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸(747mg，3.46mmol)(合成例1)， W与实施例1相同的方式制备实施例2至16的化合物。
[0484] 巧7]实施例姪16
[0485]
[0487][实施例17]2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0489] 将3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-簇酸（300mg，1.20mmol)(合成例16)溶解在甲苯 (201111^)中，然后向其添加联苯憐酷基叠氮化物（310化，1.44111111〇1)和^乙胺（202化， 1.44mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然后在回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。 向其添加2-(2-?乙基)-1-甲基化咯烧（194uL，1.44mmol)，然后在回流下揽拌12小时。将反 应物冷却至室溫。通过在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层 用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物 (93mg,21%)〇
[0490] [实施例18至27]
[0491 ] 使用表7中的原料替代3'-氯-5-氣-[1, Γ-联苯]-2-簇酸(300mg, 1.20mmol)(合成 例16)，W与实施例17相同的方式制备实施例18至27的化合物。
[0492] [表8]实施例18至27
[0493]
[0494]
[04巧][实施例2引2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[0496]
[0497] 将2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基)氨基甲酸醋（600mg，1.6mmol)(合成例 A)溶解在甲苯（20mL)和乙醇（4mL)的混合溶液中。向其添加4-氯基苯基棚酸（259mg, 1.76mmol)、碳酸钟（442mg,3.2mmol)和四（Ξ苯基麟）钮（370mg,0.32mmol)。将反应物在110 °C下揽拌12小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶 剂。将其用水和乙酸乙醋萃取，然后将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残 留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（193mg，35%)。
[0498] [实施例29至32]
[0499] 使用作为原料的合成例A的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基)氨基甲酸醋 W及表9中的反应物质，W与实施例28相同的方式制备实施例29至32的化合物。
[0500] [表9]实施例29至32
[0501]
巧502][实施例33]2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[0503]
[0504]将2-( 1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基）氨基甲酸醋（1.36g，3.63mmol)(合成 例A)溶解在乙腊（15mL)和水（15mL)的混合溶液中。向其添加3-氨基苯基棚酸（995mg, 7.26臟〇1)、碳酸钢(772111旨，7.26臟〇1)和二氯双(^苯基麟)钮（127111旨，0.18臟〇1)。将反应物 在微波炉中于ll〇°C下揽拌10分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减 压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓 缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(192mg，16%)。
[050引[实施例34至41]
[0506] 使用作为原料的合成例A的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-舰苯基)氨基甲酸醋 W及表10中的反应物质，W与实施例33相同的方式制备实施例34至41的化合物。
[0507] [表10]实施例34至41 [050引
[0509]
[0510][实施例42]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，4'，5-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋的合成
[0511]
[051引将2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（400mg，1.16mmol) (合成例B)溶解在甲苯（20mL)中。向其添加3,4-氣苯基二棚酸（280mg, 1.74mmol)、碳酸钟 (32Img，2.32mmo 1)和四（Ξ苯基麟)钮（140mg，0.12mmo 1)。将反应物在120°C下揽拌12小时， 并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙 酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W 制备题述化合物（15mg, 3 % )。 巧引引[实施例43至46]
[0514]使用作为原料的合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲 酸醋W及表11中的反应物质，W与实施例42相同的方式制备实施例43至46的化合物。
[051引[表11]实施例43至46
[0516]
[0517]
[ο引引[实施例47至51]
[0519] 使用作为原料的合成例C的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-(Ξ氣甲基）苯 基)氨基甲酸醋替代合成例Β的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋 并使用表12中的反应物质，W与实施例42相同的方式制备实施例47至51的化合物。
[0520] [表12]实施例47至51
[0521]
[0522]
邮2引[实施例52]2-(l-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5,5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0524]
[052引将2- (1-甲基化咯烧-2-基）乙基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（300mg，0.87mmo 1) (合成例B)溶解在乙腊（lOmL)和水（lOmL)的混合溶液中。向其添加（3-氯-5-氣苯基）棚酸 (303mg, 1.74mmol)、碳酸钢（184mg, 1.74mmol)和二氯双(Ξ苯基麟)钮(31mg,0.04mmol)。将 反应物在微波炉中于ll0°C下揽拌10分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通 过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤 并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(51mg，15%)。 巧的6][实施例53至59]
[0527]使用作为原料的合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲 酸醋W及表13中的反应物质，W与实施例52相同的方式制备实施例53至59的化合物。
[052引[表13]实施例53至59 [0529]
[0530]
[0531] [实施例60至65]
[0532] 使用合成例D的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-甲氧基苯基)氨基甲酸醋替 代合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋并使用表14中的反 应物质，W与实施例52相同的方式制备实施例60至65的化合物。
[0533] [表14]实施例60至65
[0534]
[0535]
巧536][实施例66至73]
[0537]使用作为原料的合成例E的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氯苯基)氨基甲 酸醋替代合成例B的2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋并使用表15 中的反应物质，W与实施例52相同的方式制备实施例66至73的化合物。
[053引[表15]实施例66至73
[0539]
[0540]
[05川[ 实施例74](R)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-4'-甲酯基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[054引使用（R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（220mg，0.70mmol) (合成例巧和3-氣-4-甲酯基苯基棚酸(237mg，1.41mmol)作为原料，W与实施例52相同的方 式制备题述化合物（124mg,50% )。 巧54引[实施例75]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0544]
[054引将2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋（130mg，0.33mmol)(实施例62)溶解在二氯甲烧（lOmL)中。向其添加 Ξ氯化棚溶液 (1.0M二氯甲烧，0.99ml，0.99mmol)，并在室溫下揽拌2小时。在终止反应之后，将反应物用 水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法 纯化W制备题述化合物(68mg，55 % )。 巧546][实施例76]2-α-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-5-径基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0547]使用2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋（90mg，0.21mmol)(实施例64)来替代实施例62，W与实施例75相同的方式制备题 述化合物（l〇mg，12%)。 巧54引[实施例77]2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0549]使用2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋（140mg，0.34mmol)(实施例65)来替代实施例62，W与实施例75相同的方式制备 题述化合物（130mg，96%)。 邮50][实施例7引（R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成 [0551]
巧巧引[步骤1](1〇-3-((([1，1'-联苯]-2-基氨基甲酯基)氧基）甲基川比咯烧-1-簇酸叔 下醋
[0553]
[0554] 将[1，Γ -联苯]-2-簇酸(2g，10.09mmo 1)溶解在甲苯巧OmL)中，然后向其添加联苯 憐酷基叠氮化物(2.61血，12. llmmol)和Ξ乙胺（1.42血,10.09mmol)。将其在室溫下揽拌30 分钟，然后在回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫。向其添加(10-3-(?甲基川比咯烧- 1-簇酸叔下醋（2.44g，12. llmmol)，并且在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过 在减压下浓缩来去除溶剂，然后将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过 滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(3g，75%)。
[0555] iHNMR(CDCl3):S8.15-7.97(bs，lH)，7.55-7.26(m，6H)，7.26-7.05(m，2H)，6.67- 6.52(bs,lH),4.19-3.90(m,2H),3.57-3.18(m,2H),3.13-2.73(bs,lH),2.57-2.38(m,lH), 2.00-1.83(m,IH),1.70-1.53(m,2H)1.43(s,9H) 巧巧6][步骤2](R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0557]
[0558] 将(1〇-3-((([1，1'-联苯]-2-基氨基甲酯基）氧基）甲基）化咯烧-1-簇酸叔下醋 (3邑，7.57111111〇1)溶解在二氯甲烧(8〇1^)中。向其添加^氣乙酸(4〇1^)，并且在室溫下揽拌2 小时。通过在减压下浓缩反应物来去除溶剂，并且将其用2Ν-氨氧化钢溶液和二氯甲烧萃 取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述 化合物（1.73g，77%)。
[0巧9][实施例79至88]
[0560] 使用表16中的原料和反应物质，W与实施例78相同的方式制备实施例79至88的化 合物。
[0561] [表16]实施例79至88
[0562]
[0563]
巧564][实施例89] (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0565]
[0566] 将(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋（727mg，2.45mmol)(实施 例78)溶解在水(50mL)中。向其依次添加乙酸（ImL)、甲醒溶液(3mL)和锋粉(300mg)，并且在 室溫下揽拌12小时。将反应物过滤，用2N-氨氧化钢中和，并且用水和二氯甲烧萃取。将有机 层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物 (209mg,28%)〇 巧567][实施例90至99]
[0568] 使用表17中的原料替代(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋，W 与实施例89相同的方式制备实施例90至99的化合物。
[0569] [表17]实施例90至99
[0570]
[0571]
[0572][实施例lOOKRMl-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0573]
[05…[步骤1](R)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的合成 [0575]
[0576] 使用3'-甲基-[1，Γ-联巧-2-簇酸(合成例14)和(R)-3-婚甲基)邮咯烧-1-簇酸 叔下醋作为原料，W与实施例78相同的方式制备题述化合物。
[0577] NMR(CDCl3)：58.13-7.97(bs,lH),7.41-7.28(m,2H),7.26-7.02(m,5H),6.77- 6.62(bs,lH),4.13-3.92(m,2H),3.09-2.82(m,3H),2.72-2.49(m,2H),2.47-2.30(m,4H), 1.97-1.81(m，IH)，1.50-1.36(m，IH) 邮7引[步骤2](R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[0579]
[0580] 使用在步骤1中制备的（R)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋(600mg，1.93mmol)，W与实施例89相同的方式制备题述化合物(30mg，5%)。 邮81][实施例lOlKSMl-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0582]
巧58引[步骤1KS)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的合成
[0584]
[0585] 使用3 ' -甲基-[1，Γ -联苯]-2-簇酸(合成例14)和(S)-3-(径甲基川比咯烧-1 -簇酸 叔下醋作为原料，W与实施例78相同的方式制备题述化合物。
[0586] iHNMR(CDCl3):S8.15-7.99(bs，lH)，7.45-7.29(m，2H)，7,27-7.06(m，5H)，6.74- 6.59(bs,lH),4.15-3.92(m,2H),3.07-2.79(m,4H),2.69-2.57(m,lH),2.39(s,3H),2.07- 1.92(bs，IH)1.92-1.79(m，IH)，1.48-1.33(m，IH) 邮87][步骤2](S)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-甲基-[l，r-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋的合成
[058引
[0589] 使用在步骤1中制备的（S)-化咯烧-3-基甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋(900mg，2.90mmol)，W与实施例89相同的方式制备题述化合物(208mg，22%)。 巧590][实施例102] (R)-g-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[0591]
[0592] 将(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋（Ig，3.37mmol)(实施例 78)溶解在二甲基甲酯胺（20mL)中。向其依次添加氨基甲酸钟（652mg，4.72mmol)、舰化钟 (112111邑，0.67111111〇1)、立乙胺（1.421^，10.11111111〇1)和舰乙烧（323祉，4.04111111〇1)，并且在120°0 下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫，并且用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干 燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(142mg，13%)。
[059引[实施例103至105]
[0594]使用表18中的原料替代(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋，W 与实施例102相同的方式制备实施例103至105的化合物。
[059引[表18]实施例103至105 [0596]
巧597][实施例106] (S)-g-乙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[059引
[0599] 使用（S)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋（1 g，3.37mmo 1)和2-舰 乙烧（323化，4.04mmol)作为原料，W与实施例102相同的方式制备题述化合物（385mg, 35%)。 巧600][实施例107](S)-q-异下基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的 合成
[0601]
[0602]使用（S)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋(940mg，3.17mmo 1)和1 - 舰-2-甲基丙烷(43如L，3.08mmol)作为原料，W与实施例102相同的方式制备题述化合物 (47mg，4%)。 巧60引[实施例10引（S)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋的合成
[0604]
[060引使用3 '，5-二氣-[1，Γ -联苯]-2-簇酸(800mg，3.42mmo 1)(合成例 17)和（S) -3-(径 甲基川比咯烧-1-簇酸叔下醋(825mg，4.10mmol)作为原料，W与实施例78和实施例89相同的 方式制备题述化合物(50mg,5% )。 巧606][实施例109](R)-q-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[0607]
巧60引[步骤1KR)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成 [0609]
[0610]使用[1，Γ-联苯]-2-簇酸（821mg，4.14mmol)和(R)-2-婚甲基）邮咯烧-1-簇酸叔 下醋（lg，4.97mmol)作为原料，W与实施例78相同的方式制备题述化合物(730mg，60%)。
[0611] 1h NMR(CDCl3):S8.09-8.08(m，lH)，7.49-7.47(m，lH)，7.29-7.26(m，lH)，7.17(m， lH),6.92-6.89(m,lH),4.15-4.04(m,2H),3.12-3.08(m,lH),2.99-2.94(m,2H),2.74-2.72 2.51-2.44(m,lH),l.98-1.89(m,lH),l.51-1.44(m,lH)
[0612] [步骤2](R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[l，r-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0613]
[0614]使用(R)-邮咯烧-2-基甲基[1，Γ-联巧-2-基氨基甲酸醋（730mg，2.46mmol)作为 原料，W与实施例89相同的方式制备题述化合物（183mg，24%)。
[0615][实施例no](R)-g-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋的合成
[0616]
[0617]使用3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-簇酸（700mg，3.3mmol)(合成例 14)和(10-2-(? 甲 基)化咯烧-1-簇酸叔下醋(797mg，3.96mmol)作为原料，W与实施例78和实施例89相同的方 式制备题述化合物(258mg，24%)。 巧61引[实施例111] (R)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0619]
[0620] 使用5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-簇酸（lg，4.34mmol)(合成例21)和(1〇-2-巧圣 甲基)邮咯烧-1-簇酸叔下醋（1.05g，5.21mmol)作为原料，W与实施例78和实施例89相同的 方式制备题述化合物(52mg，4%)。 巧的1][实施例U2](S)-q-异丙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的 合成
[0622]
巧62引[步骤1KS)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成
[0624]
[0625] 使用[1，Γ -联苯]-2-簇酸(2.5g，12.6Immo 1)和(S)-2-(径甲基川比咯烧-1 -簇酸叔 下醋（3.05旨，15.14111111〇1)作为原料，^与实施例78相同的方式制备题述化合物（3.06邑， 82%)。
[0626] 1h NMR(CDCl3)S7.88(m，lH)，7.48-7.42(m，lH)，7.15-7.05(m，4H)，7.04-6.92(m， IH)，6.40(s，IH)，4.78-4.76(m,IH),3.23-3.212.87-2.73(m，4H),2.06-2.05(m, 3H)，2.04-1.67(m，IH)，1.66-1.54(m，IH)，1.53-1.35(m，IH) 巧627][步骤2](S)-q-异丙基化咯烧-2-基）甲基[l，r-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合成 [062引
[0629] 使用（S)-化咯烧-2-基甲基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋（1 g，3.37mmo 1)和2-舰 丙基(404uL,4.04mmol)作为原料，从与实施例102相同的方式制备题述化合物(78mg,7% )。 巧630][实施例n3](R)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋的合成
[0631]
[06创将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基)氨基甲酸醋（230mg，0.73mmol)(合 成例F)溶解在乙醇（5mL)和水（5mL)的混合溶液中。向其添加3-氣苯基棚酸（123mg， 0.88mmol)、碳酸钟(203mg, 1.47mmol)、二（乙酸根合)二环己基苯基麟钮（II)和聚合物担载 FibreCat?(30mg)。将反应物在110°C下揽拌12小时，然后冷却至室溫。将其通过娃藻±过 滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀 干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(60mg，25%)。
[063引[实施例114至115]
[0634]使用表19中的反应物质替代3-氣苯基棚酸W制备实施例114至115的化合物。
[063引[表19]实施例114至115 [0636]
巧637][实施例n6](S)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋的合成
[063引
[0639] 将（S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（200mg，0.64mmol)(合 成例G)溶解在甲苯（lOmL)中。向其添加 3-氣苯基棚酸（179mg, 1.28mmol)、碳酸钟（177mg, 1.28mmol)和四（Ξ苯基麟)钮(74mg,0.064mmol)。将反应物在110°C下揽拌12小时，并且冷 却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧 萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题 述化合物（l〇2mg，49%)。 巧640][实施例117至129]
[0641] 使用表20中的原料和反应物质，W与实施例116相同的方式制备实施例117至129 的化合物。
[0642] [表 20]实施例117 至 129
[0643]
[0644]
[0645]
巧646][实施例130](R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋的合成
[0647]
[0648] 将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（225mg，0.72mmol)(合 成例F)溶解在乙醇（5mL)和水（5mL)的混合溶液中。向其添加3，4-二氯苯基棚酸（274mg， 1.44mmol)、碳酸钟（199mg, 1.44mmol)和四（Ξ苯基麟）钮（83mg,0.072mmol)。将反应物在 110°C下揽拌6小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除 溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留 物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(15 Img，56 % )。
[0649] [实施例131 至 135]
[0650] 使用表21中的原料和反应物质，W与实施例130相同的方式制备实施例131至135 的化合物。
[0651] [表 21]实施例131 至 135
[0 化 2]
[0 化 3]
邮54][实施例136] (R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0 化 5]
[0656] 将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基)氨基甲酸醋（250mg，0.80mmol)(合 成例F)溶解在乙腊(6mL)和水(6mL)的混合溶液中。向其添加(3-氯-4-氣苯基)棚酸(279mg, 1.60mmo 1)、碳酸钢（170mg，1.60mmo 1)和二氯双（Ξ苯基麟)钮（28mg，0.04mmo 1)。将反应物 在110°C下于微波炉中揽拌30分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减 压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓 缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(23mg，70%)。
[0657] [实施例137 至 149]
[0658] 使用表22中的原料和反应物质，W与实施例136相同的方式制备实施例137至149 的化合物。
[0化9][表22]实施例137至149 [0660]
[0661]
[0662]
[0663]
[0664] [实施例150] (R)-q-乙基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0665]
巧666][步骤l](R)-3-((((3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酯基)氧基）甲基川比 咯烧-1-簇酸叔下醋的合成
[0667]
[0668] 使用（R)-3-((((2-漠苯基）氨基甲酯基）氧基）甲基）化咯烧-1-簇酸叔下醋（4g， 10.02臟〇1)(合成例。，步骤1)和(3-氯-4-氣)苯基棚酸(3.5旨，20.04111111〇1)作为原料，从与实 施例42相同的方式制备题述化合物(3.4g，76 % )。
[0669] ^ NMR(CDCl3)：58.01(s,lH),7.41-7.35(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.20-7.13(m, 2H),6.34(s,lH),4.15-4.07(m,2H),3.48-3.29(m,3H),3.15-2.99(s,lH),2.51-2.48(m, IH)，1.98-1.94(m，IH)，1.44-1.38(m，lOH)
[0670] [步骤2](R)-化咯烧-3-基甲基(3'-氯-4'-氣-[l，r-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的 合成
[0671]
[0672] 使用在步骤1中制备的（R)-3-( (((3氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酯基） 氧基）甲基)化咯烧-1-簇酸叔下醋(3.4g，7.57mmol)作为原料，W与实施例78相同的方式制 备题述化合物(2.3g，87%)。
[0673] 1h NMR(CDCl3):S7.98(s，lH)，7.41-7.：M(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m， 2H)，6.55(s，IH)，4.10-4.01(m,2H),3.99-2.86(m，3H),2.70-2.66(s，lH),2.45-2.39(m, IH)，1.95-1.86(m，IH)，1.47-1.41(m，IH)
[06…[步骤3](R)-化咯烧-3-基甲基(3'-氯-4'-氣-[l，r-联苯]-2-基)氨基甲酸醋的 合成
[0675] 将在步骤2中制备的（R)-邮咯烧-3-基甲基(3 氯-4氣-[1,1联^￡]-2-基)氨 基甲酸醋（345mg，0.99mmol)溶解在四氨巧喃（20mL)中。向其依次添加 Ξ乙胺（150uL, 1.09mmol)和漠乙烧（118uL,l .58mmol)，并且在室溫下揽拌3天。将反应物在减压下浓缩，并 且用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色 谱法纯化W制备题述化合物(74mg，20 % )。
[0676] [实施例151] (R)-q-异丙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0677]
[0678] 将(R)-化咯烧-3-基甲基（3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋（347mg, l.OOmmolK实施例150,步骤2)溶解在四氨巧喃（20mL)中。向其依次添加 Ξ乙胺（150化， 1. lOmmol)和2-漠丙烷（lOOuL, 1. lOmmol)，并且在室溫下揽拌 3天。将反应物在减压下浓缩， 并且用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱 色谱法纯化W制备题述化合物（17mg，4 % )。
[0679] [实施例152](R)-q-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-巧圣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0680]
[0脚]将(R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（2-漠苯基）氨基甲酸醋（395mg，1.26mmol)(合 成例F)溶解在甲苯（15mL)和乙醇（2mL)的混合溶液中。向其添加3-(径甲基）苯基棚酸 (211mg, 1.39mmol)、碳酸钟（348mg, 2.52mmol)和四（Ξ苯基麟）钮（146mg,0.13mmol)。将反 应物在110°C下揽拌12小时，并且冷却至室溫。将其通过娃藻±过滤，并且通过在减压下浓 缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所 得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(126mg，29%)。
[0682] [实施例153 至 190]
[0683] 使用表23中的原料和反应物质，W与实施例152相同的方式制备实施例153至190 的化合物。
[0684] [表2引实施例153至190
[0685]
[0686]
[0687]
[068引
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693]
巧694][实施例191](R)-g-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0695]
[0696] 将R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(2-漠苯基)氨基甲酸醋（220mg，0.70mmol)(合成 例F)溶解在乙醇（5mL)和水（5mL)的混合溶液中。向其添加3，5-二甲基棚酸（21 Img， 1.41mmol)、碳酸钟（194mg, 1.41mmol)、二化酸根合)二环己基苯基麟钮（II)和聚合物担载 FibreCat?(28mg)。将反应物在110°C下于微波炉中揽拌30分钟，并且冷却至室溫。将其通过 娃藻±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和二氯甲烧萃取。将有机层用无 水硫酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物（134mg， 56%)。
[0697] [实施例192 至 195]
[0698] 使用表24中的原料和反应物质，W与实施例191相同的方式制备实施例192至195 的化合物。
[0699] [表 24]实施例192 至 195
[0700]
[0701]
巧7〇引[实施例196KRM1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[l，Γ-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋的合成
[0703]
巧704][步骤l](R)-q-乙基化咯烧-3-基）甲基(2-漠-4-氣苯基)氨基甲酸醋的合成
[0705]
[0706] 使用2-漠-4-氣苯甲酸（3g，13.70mmol)和(的-3-巧圣甲基）化咯烧-1-簇酸叔下醋 (3.31g, 16.44mmol)作为原料，W与合成例F相同的方式制备题述化合物(4.5g,79% )。
[0707] 1h NMR(CDCl3):S8.00(s，lH)，7.28-7.24(m，lH)，7.05-7.00(m，lH)，4.21-4.10(m, 2H),3.06-3.03(m,lH),2.90-2.87(m,lH),2.84-2.71(m,5H),2.17-2.12(m,lH),1.76-1.71 (m,lH),1.24(t,3HJ = 7.2) 巧70引[步骤2](R)-g-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基) 氨基甲酸醋的合成
[0709]
[0710] 使用（R)-(l-乙基化咯烧-3-基）甲基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（165mg, 0.48111111〇1)和（3-氯-4-氣苯基）棚酸（167111旨，0.96111111〇1)作为原料，从与实施例136相同的方 式制备题述化合物（143mg，76 % )。 巧711][实施例197] (S)-g-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋的合 盛
[0712]
[0713] 将[1，Γ-联苯]-2-簇酸（lg，5.05mmol)溶解在甲苯(20mL)中。向其添加联苯憐酷 基叠氮化物（1.4mL，6.05mmol )和；乙胺(0.71血，5.05mmol)。将其在室溫下揽拌30分钟，然 后在室溫下于回流下再揽拌1小时。将反应物冷却至室溫，并且向其添加（S)-(l-甲基化咯 烧-2-基）甲醇(0.721^，6.05111111〇1)，然后在回流下揽拌12小时。将反应物冷却至室溫。通过 在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫酸儀干燥，过滤并 浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(458mg，29%)。
[0714] [实施例198 至 207]
[0715] 使用表25中的原料和反应物质，W与实施例197相同的方式制备实施例198至207 的化合物。
[0716] [表 25]实施例198 至 207
[0717]
[071 引
[0719]
巧720][实施例20引（S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]- 2-基)氨基甲酸醋的合成
[0721]
[072引将（S)-(l-甲基化咯烧-2-基）甲基（2-漠-4-氣苯基）氨基甲酸醋（200mg, 0.60mmo 1)(合成例N)溶解在乙腊(3mL)和水(3mL)的混合溶液中。向其添加3，5-二甲基苯基 棚酸（18 Img , 1 . 20mmol)、碳酸钢（95mg , 0.90mmol)和二氯双（Ξ苯基麟）钮（2mg， 0.003mmol)。将反应物在150°C下于微波炉中揽拌10分钟，并且冷却至室溫。将其通过娃藻 ±过滤，并且通过在减压下浓缩来去除溶剂。将其用水和乙酸乙醋萃取。将有机层用无水硫 酸儀干燥，过滤并浓缩。将所得的残留物用柱色谱法纯化W制备题述化合物(98mg，46%)。 [072引[实施例209至226]
[0724]使用表26中的原料和反应物质，W与实施例208相同的方式制备实施例209至226 的化合物。
[07巧][表26]实施例209至226
脈3。[实验例1]对人类毒葦碱M3受体的结合测定
[0732]在25°C下，将其中过度表达人类毒葦碱M3受体的细胞膜蛋白（Perkin Elmer)、 [化]-甲基东赏窘碱和各种浓度的受试化合物在0.2ml的化is-HCl缓冲液中培养120分钟。 将其通过玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)在抽吸下过滤，然后将滤液用1ml的化is-肥1缓 冲液清洗5次。通过液体闪烁计数器来测量吸附在过滤器上的[化]-甲基东赏窘碱的放射 性。在5uM的阿托品的存在下评价非特异性结合。本发明的化合物对毒葦碱M3受体的亲和性 W离解常数化i)的形式计算，该离解常数化i)可W根据Cheng和Prusoff [Cheng和Prusoff， Biochem. Pharmacol. ,22,3099,1973]由受试化合物抑制[3H]-甲基东赏窘碱（即，标记的配 体)的50%结合的浓度(IC50)来计算。在下表中，具有更强的对人类毒葦碱M3受体的结合亲 和性的化合物具有更低的离解常数化1)。
[0733] [表27]对人类毒葦碱M3受体的结合亲和性
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[073引
巧739][实验例2]对人类毒葦碱M3受体的括抗作用测定
[0740] 进行本发明的各种化合物的对Cos-7细胞中人类M3受体的括抗作用的括抗作用测 定，所述Cos-7细胞被转染有质粒编码人类毒葦碱M3受体。将各种浓度的受试化合物预处理 至细胞3分钟，然后在用卡己胆碱（即，毒葦碱受体激动剂)对其处理之后，测量细胞内巧的 变化。FL-iP 民''Calcium 5 测定（Molecular Devices)和 Flex3 装置（Molecular Devices)用 于测量巧的浓度。将在卡己胆碱处理之前和之后的巧的量被分别设定为0%和100%。针对 卡己胆碱的细胞内巧的增量，计算该化合物的抑制率（％)。受试化合物对人类毒葦碱M3受 体的括抗效能W函数结合常数化b)的形式计算，该函数结合常数化b)可W根据Cheng和 Prusoff方程由化合物抑制50 %的卡己胆碱活性的浓度(IC50)来计算。用于实验的化合物被 确认为对人类毒葦碱M3受体的括抗剂，并且越低的Kb值表示优异的括抗效能。
[0741] [表2引对人类毒葦碱M3受体的括抗效能
[0742]
[0743]
巧744][实验例3]在大鼠内对节律性膀脫收缩的实验(体内)
[0745] 将雌性Sprague-Dawl巧大鼠用氣烧麻醉，并且通过尿道插入聚乙締导管，躺直并 固定。通过轻轻地推拿大鼠的腹部，经由导管排泄膀脫中的尿液，然后移除。将Ξ通阀连接 于该导管，并且将压力传感器连接于该Ξ通阀的一侧W测量压力，并且将注射器安装在另 一侧W注入37°C的盐水溶液。将盐水溶液缓慢地注入，直至重复出现有规律的膀脫收缩。当 稳定地出现有规律地膀脫收缩时，通过尾静脉来静脉内给药受试化合物。通过测量膀脫收 缩的减幅程度来评价受试化合物的抑制作用。当W至少0.3mg/kg或更多地给药本发明的化 合物时，所述化合物显著地降低膀脫收缩的幅度。
[0746] [表29 ]大鼠的节律性膀脫收缩性
巧749][实施例4]对大鼠口服给药的急性毒性测试
[0750]为了确认本发明的化合物的急性毒性，进行W下实验。准备低剂量组、中剂量组和 高剂量组，其中分别W lOOmg/kg、300mg/kg和lOOOmg/kg给药实施例的化合物。制备甲基纤 维素溶液(0.5%)，并且WlOmL/kg的体积向每组的3只大鼠口服给药(即，两种性别的6周龄 Sprague-Dawley(SD)大鼠；142-143g的雄性大鼠；126.3-127.3g的雌性大鼠）。测量死亡率、 临床体征和体重等，持续4天，并且由此发现的近似致死剂量(ALD)在W下表30中说明。如表 30所示，受试化合物的近似致死剂量为lOOOmg/kg或更高，因此该化合物被确定为安全的药 物。
[0巧1][表30]近似致死剂量
[0巧2]
[0巧引工业实用性
[0754]本发明的新的联苯衍生物、其同分异构体或药学上可接受的盐起到毒葦碱M3受体 括抗剂的作用，并且因此可用于预防或治疗选自W下的疾病:慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易 激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精 神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征。
【主权项】
1. 由W下式1表示的新的联苯衍生物、其同分异构体、或其药学上可接受的盐： 试1]其中 化为氨、面素、径基、取代或未取代的Ci-Cs烷基、或Ci-Cs烷氧基； R2、R3和R4各自独立地为氨、面素、取代或未取代的氨基、硝基、氯基、径基、取代或未取 代的C广C6烷基、取代或未取代的C广C6烷氧基、或-C (0) R6; 化为氨或C广C6烷基； η为0或1;并且 R6为氨或氨基。2. 如权利要求1所述的新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，其中Ri 为氨或面素;R2、R3和R4各自独立地为氨、面素或C广C6烷基;并且化为C广C6烷基。3. 如权利要求1所述的新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，其中Ri 为氨;R2、R3和R4独立地为氨或面素;R功Ci-Cs烷基;并且η为0或1。4. 如权利要求1所述的新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，其中所 述新的联苯衍生物选自W下化合物： 1) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 2) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 3) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3' ,4' ,5二氣-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 4) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 5) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 6) 2-( 1-甲基化咯烧-2-基）乙基[1，Γ -联苯]-2-基氨基甲酸醋； 7) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(4氯-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 8) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3氯-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 9) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 10) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 11) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-硝基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 12) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 13) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-Ξ氣甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 14) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（（3'-氣-4'-甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 15) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 16) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-乙氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 17) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3氯-5-氣-[1,1联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 18) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 19) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'，5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 20) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 21) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 22) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 23) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 24) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，4-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 25) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 26) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 27) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 28) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 29) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-(3-径丙基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 30) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(二甲基氨基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 31) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-(叔下基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 32) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 33) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 34) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 35) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 36) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 37) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'-叔下基-5'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 38) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 39) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氨基-3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 40) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 41) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 42) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 43) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，4'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 44) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-乙基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 45) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 46) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 47) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基巧-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 48) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(4'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 49) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 50) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-(Ξ氣甲基)-[1,1 联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 51) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-(Ξ氣甲基)-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 52) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3 氯-5,5 二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 53) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 54) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(4'-氯-3'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 55) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 56) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5二氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 57) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-5'-径基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 58) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-氣-4'-径基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 59) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（5-氣-3'，4'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 60) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基巧-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 61) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 62) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 63) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 64) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 65) 2-( 1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3 氯-4'-氣-5-甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 66) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(5-氯-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 67) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(5-氯-3 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 68) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(5-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 69) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(5-氯-3'，5二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 70) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 71) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(3'，5,5'-Ξ氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 72) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3 '，5-二氯-5 '-氣-[1,1 '-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 73) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'，5-二氯-4'-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 74) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氣-4'-甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 75) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氣-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 76) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基（3'，5'-二氯-5-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 77) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(3'-氯-4'-氣-5-?基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 78)(R)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 79KS)-化咯烧-3-基甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 80) (R)-R比咯烧-3-基甲基(3'，5二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 81) (S) -R比咯烧-3-基甲基(3 '，5 ' -二氣-[1,1 ' -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 82) (S) -R比咯烧-3-基甲基巧-氣-[1,1 ' -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 83KS)-化咯烧-3-基甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 84) (R)-化咯烧-3-基甲基(3 '，5，5 ' -Ξ氣-[1，Γ -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 85) (S)-化咯烧-3-基甲基(3 '，5，5 ' -Ξ氣-[1，Γ -联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 86KR)-化咯 烧-3-基甲基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 87KR)-化咯烧-3-基甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 88KS)-化咯烧-2-基甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 89KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 90)(S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 91KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 92) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 93) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 94) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 95KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-;氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 96KSM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5,5'-;氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 97) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 98) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 99) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 100) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； lOlKSMl-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 102) (R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 103) (S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 104) (R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 105) (S)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 106) (S)-(1-乙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 107) (S)-(1-异下基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 108) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 109) (R)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； llOKRMl-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； lllKRMl-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 112) (S)-(1-异丙基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 113) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 114) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 115) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 116) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 117) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 118) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 119) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 120) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； m)(S)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 122) (S)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(5-氣-3 '，5 二甲基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 123) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 124) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 125) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 126) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 127) (S)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 128) (S)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 '，4'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 129) (S)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 130) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 131) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 132KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 133KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(5-氣-3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 134) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 135) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 136) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 137) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 138) (R)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-5 '-(Ξ氣甲基)-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 139) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 140) (1〇-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-(^氣甲基）-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋； 141) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 142) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 143) (R)-(l-甲基R比咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 144) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 145) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氯-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 146) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氯-4'-氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 147) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 148) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 149) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 150) (R)-(1-乙基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 151) (R)-(l-异丙基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 152) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-巧圣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 153) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氨基甲酯基-[1，Γ-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋； 154) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 155) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 156) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 157KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 158) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 159) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 160) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 161KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 162) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 163) (5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（2'，4'，5'-^氣-[1，1'-联苯]-2-基）氨基甲酸 醋； 164) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 165KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 166) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 167) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氯-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 168) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 169) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 170) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氨基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 171) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4'，5-^氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 172) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5,5'-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 173) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'，5,5'-四氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 174) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 175) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 176) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 177) (S)-( 1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3 '，4'-二氯-5-氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 178) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 179KSM1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-径基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 180) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（5-氣-3'-(Ξ氣甲基)-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 181) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4,4'，5-Ξ氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 182) (R)-(l-甲基化咯烧-3-基）甲基（3'-氯-4,5-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 183) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(2'，4'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 184) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基(2'，3二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 185) 2-(1-甲基化咯烧-2-基）乙基(2'，6'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 186) 2-(1-甲基R比咯烧-2-基）乙基巧氯-2 氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 187) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 188) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，4'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 189) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，3'-二氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 190) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氯-6'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 191KRM1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5'-二甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 192) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基巧-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 193) (R)-( 1-甲基R比咯烧-3-基）甲基(5-氣-3 '，5 二甲基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 194) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 195) (R)-(1-甲基化咯烧-3-基）甲基(3'-氯-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 196) (R)-( 1-乙基R比咯烧-3-基）甲基(3 氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 197) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基[1，Γ-联苯]-2-基氨基甲酸醋； 198) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 199) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 200) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 201) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-氣-3'-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 202) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 203) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'，5-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 204) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 205) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'，4-二氣-[1，1'-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 206) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 207) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氣-5-甲基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 208) (S)-( 1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(5-氣-3 '，5 二甲基-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 209) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(4'-(叔下基)-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲 酸醋； 210) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'-氯-5,5'-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 211) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'-氯-4'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 212) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(4'-氯-3'，5-二氣-[1,1 联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 213) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(3'-氨基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 214) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(2'，5-二氣-3'-(^氣甲基)-[1，1'-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋； 215) (5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-(^氣甲基）-[1，1'-联苯]-2- 基)氨基甲酸醋； 216) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-径基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 217) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-氣-5'-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨 基甲酸醋； 218) (5)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基(5-氣-2'，4'-双(^氣甲基)-[1，1'-联苯]-2-基） 氨基甲酸醋； 219) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-乙氧基-5-氣-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 220) (S)-(1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，4'-二甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 221) (S)-(1-甲基R比咯烧-2-基）甲基(5-氣-3'，5'-二甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋； 222) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基巧-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸醋； 223) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氣-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 224) (S)-(1-甲基化咯烧-2-基）甲基（3'-氯-5-甲氧基-[1，Γ-联苯]-2-基)氨基甲酸 醋； 225) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'，4'-二氯-5-甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋；W及 226) (S)-(l-甲基R比咯烧-2-基）甲基(3'，5'-二氯-5-甲氧基-[1,1 联苯]-2-基)氨基 甲酸醋。5.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在氨基甲酸醋 合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3的化合物反应的步骤： 试2]其中化至Rs和η与权利要求1中所定义的相同。6.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括W下步骤： 在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式2的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式4的化合物； 从所述式4的化合物脱除胺保护基W制备W下式la的化合物；W及 将化取代基引入所述式la的化合物： 试2]试4]其中Ri至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；并且PGi为胺保护基，其选自Boc(叔下氧 幾基）、苄基、叔下基、PMB(4-甲氧基苄基）Jmoc(巧基甲氧幾基）、Ts(甲苯横酷基）、MOM(甲 氧基甲基）、THP(四氨化喃基KTBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基)和TBDPS(叔下基二甲基甲娃 烷基)。7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述式2的化合物通过W下步骤制备： 在酸的存在下使W下式5的化合物反应W制备W下式6的化合物，所述式6的化合物具 有引入其中的簇酸保护基； 使所述式6的化合物与W下式7的化合物偶联W制备W下式8的化合物；W及 在碱的存在下使所述式8的化合物去醋化： [式5]试6]其中Ri至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；X为面素；并且口&为保护基，其选自打-C4 烷基、苄基、PMB(4-甲氧基苄基）、THP(四氨化喃基）、TBDMS(叔下基二甲基甲娃烷基）和 TBDPS(叔下基二甲基甲娃烷基）。8.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括W下步骤： 在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3的化合物反应W制备 W下式9的化合物；W及 使W下式7的化合物与所述式9的化合物偶联：[式5] 试3] 试9]其中化至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；并且X为面素。9.制备W下式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括W下步骤： 在氨基甲酸醋合成试剂的存在下使W下式5的化合物与W下式3a的化合物反应W制备 W下式9a的化合物； 使所述式9a的化合物脱保护W制备W下式9b的化合物； 将化取代基引入所述式9b的化合物W制备W下式9的化合物；W及 使W下式7的化合物与所述式9的化合物偶联： [式5][式 9a]其中Ri至Rs和η与权利要求1中所定义的相同；X为面素；并且PGi与权利要求6中所定义 的相同。10. 如权利要求5、6、8和9中任一项所述的方法，其中所述氨基甲酸醋合成试剂包括叠 氮化合物。11. 如权利要求10所述的方法，其中所述氨基甲酸醋合成试剂为二苯基憐酷基叠氮化 物(DPPA)和Ξ乙胺的混合物，丙基麟酸酢(T3P)、Ξ甲基甲娃烷基叠氮化物(TMS化）和Ξ乙 胺的混合物，或者叠氮化钢(Na化）、四下基漠化锭和Ξ氣甲横酸锋(II)的混合物。12. 毒葦碱M3受体括抗剂，其包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其同分 异构体或其药学上可接受的盐。13. 如权利要求12所述的毒葦碱M3受体括抗剂，其用于预防或治疗选自W下的疾病:慢 性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、疫李性结肠炎、慢性膀脫炎、阿尔兹海默 病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、屯、律失常和多诞综合征。14. 预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的包括人 类在内的哺乳动物给药包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其同分异构体或 其药学上可接受的盐的组合物。15. 包含作为活性成分的如权利要求1所述的化合物、其同分异构体或其药学上可接受 的盐的组合物在制备用于预防或治疗毒葦碱M3受体相关性疾病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，以及包含它们的药物组合物。本发明的新的联苯衍生物、其同分异构体或药学上可接受的盐起到毒蕈碱M3受体拮抗剂的作用，并且因此可用于预防或治疗选自以下的疾病：慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征。
【IPC分类】A61K31/40, C07D207/08, C07D207/06, A61P11/00
【公开号】CN105555761
【申请号】CN201480050982
【发明人】金舜会, 任元彬, 曺宗焕, 崔善镐, 朴正祥, 金敉延, 崔成鹤, 李珉晶, 赵康勋
【申请人】东亚St株式会社
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年7月17日
【公告号】CA2919624A1, EP3029026A1, US20160176816, WO2015016511A1
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