RORγ调节剂的制作方法
RORγ调节剂的制作方法
【专利说明】ROR 丫调节剂
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年9月20日提交的美国临时申请61/880,391的益处，将其公开的 全部内容通过引用的方式并入本申请。
[0003] 发明背景
[0004] 本发明设及类维生素 A相关孤儿受体R0R 丫的调节剂及使用所述调节剂的方法。本 申请所述的化合物可具体地用于在人类和动物中诊断、预防或治疗多种疾病和病症。示例 性病症包括银屑病、关节炎、哮喘、炎性肠病和多发性硬化。
[0005] 类维生素 A相关孤儿受体RORa、R〇R0和R0R 丫在包括器官发育、免疫、代谢和生理节 律在内的许多生物学过程中发挥重要作用。参见例如Dussault等人，Mech.Dev. (1998) vol. 70，147-153;ArKlre等人，EMB0 J. (1998)vol. 17，3867-3877; Sun等人，Science(2000) vol.288,2369-2373;和Jetten,Nucl.Recept. Si即al.(2009)vol.7,1-32。
[0006] ROR 丫表达在包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉在内的几种组织中。已经鉴定了ROR 丫的 两种亚型：R0R 丫 1和R0R 丫 2(也分别已知为R0R 丫和R0R 丫 t)。参见例如Hirose等人， Biochem.Biophys.Res.Commun. (1994)vol .205,1976-1983;Oritz等人，Mol .Endocrinol. α995)vol.9，1679-1691;和He等人，Immunity(1998)vol.9,797-806。R0R丫t的表达限于W 下淋己细胞类型，所述淋己细胞类型包括CD4+CD8 +胸腺细胞、产生IL-17的T辅助细胞 (化17)、淋己组织诱导细胞化Ti)和丫 δ细胞。R0R 丫 t是淋己结和淋己集结的发育及化17、丫 δ和LTi细胞的正常分化所必需的。参见例如Sun等人，Science(2000)vol.288,2369-2373; Ivanov 等人，Cell (2006)vol. 126,1121-1133 ;Eberl 等人，化 t. Immunol. (2004)vol. 5,64- 73; Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)vol. 19,409-417;及Qia和Tato,化t.Rev. Immunol. (2010)vol.10,479-489。
[0007] 化17细胞和其它ROR 丫 +淋己细胞所产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称作IL- 17)、IL-17F和IL-22激活且介导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人， Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417;及Marks和Craft,Semin.Immunol.(2009)vol.21, 164-171 dROR 丫直接调节IL-17转录，且在小鼠中对ROR 丫的破坏使IL-17产生减少。参见例 如 Ivanov 等人，Cell(2006)vol. 126,1121-1133。
[000引异常调节的IL-17产生已经牵设在包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、炎 性肠病（I抓)和哮喘在内的几种人类自身免疫和炎性疾病中。参见例如Lock等人，化t.Med. (2002)vol. 8，500-508;Tzados等人，Am. J.Pathol. (2008)vol. 172，146-155 ;Κο化ke等人， J. Cl in. Invest. (1999) vol. 103,1:345-1352 ;Kirldiam 等人，Adhritis Rheum. (2006) vol .54,1122-1131;Lowes等人，J. Invest.Dermatol. (2008)vol. 128,1207-1211 ;Leonardi 等人，N.Engl.J.Med. (2012)vol. 366,1190-1199;化 jino 等人，Gut(2003)vol. 52,65-70; Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis. (2008)vol.l4,437-445;Wong等人， Cl in. Exp. Immunol. (2001) vol. 125,177-183 ;和 Agache 等人，Respir. Med. (2010)104: 1131-1137。在运些疾病的鼠类模型中，通过中和IL-17或IL-17受体的抗体或对IL-17或IL- 17 受体进行遗传破坏来抑制IL-17 功能 ，运改善了疾病过程或临床症状。参见例如化等人， Ann.N.Υ.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
[0009] 在小鼠中对ROR 丫的破坏也在自身免疫疾病和炎症的动物模型中减轻了疾病进程 或严重度，所述自身免疫疾病和炎症包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪哇莫特诱 导的银屑病、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人，Cell (2006)vol. 126,1121- 1133 ;化ng等人，Immunity (2008) VO 1.28,29-39 ;化ntelyushin等人，J. Clin . Invest. (2012)￥〇1.122,2252-2256;1^699463等人，6日3化〇6]1161'〇1〇邑7(2009)￥〇1.136,257-267;和 Till巧等人 J. Immunol. (2007)vol. 178,3208-3218。
[0010] 出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献的全部内容通过引用的方式并入 本申请。
[0011] 存在治疗各种炎性疾病和自身免疫疾病的治疗剂，但是在运些治疗领域中仍然存 在显著的尚未满足的医药需求。鉴于IL-17在人类疾病中的作用及IL-17和R0R 丫被确认为 在鼠类疾病模型中的祀标，据信能够调节RORyt活性的化合物可在治疗多种免疫和炎性病 症中提供治疗益处。
【发明内容】
[0012] 在一个方面，本发明包括式(I)化合物或其药用盐：
[0013]
[0014] 其中所有取代基如本申请所定义。本发明式I化合物的立体异构形式，包括其立体 异构体纯形式、非外消旋(scalemic)形式和外消旋形式及互变异构体。
[0015] 在另一个方面，本发明包括药物组合物，其包含本申请所述的式（I)化合物、立体 异构形式或药用盐及药用载体、赋形剂或稀释剂。
[0016] 在另一个方面，本发明包括在细胞中括抗R0R丫的方法，所述方法包括使所述细胞 与有效量的本申请所述的式（I)化合物、立体异构形式或药用盐接触。该方面可在体外或在 体内进行。
[0017] 在另一个方面，本发明包括对患有由R0R 丫介导的疾病或病症进行治疗的方法，所 述方法包括向受试者给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物、立体异构形式、药用盐 或药物组合物。
[0018] 在另一个方面，本发明包括在受试者中对选自W下的疾病或病症进行治疗的方 法:炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌 症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述的式（I)化合物或立体异构 形式、药用盐或药物组合物。
【具体实施方式】
[0019] 在一个方面，本发明包括式(I)化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其 互变异构体：
[0023] η为0或1，条件是当X不为S时，η为1;
[0024]
[00巧]R为Η、面素、任选取代的面代-Ci-Cs-烷基、0Η、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代 的面代-C广C广烷氧基、CN或任选取代的C1-C4烷基；
[0026] Ri为H、0H(其中X为-
任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的面代-C广C广烷基或任选取代的C广C4烷氧基-C广C4烷基；
[0027] R2为
[002引
[0029] 其中q为0、1、2或3,且t为1、2或3;
[0030] R3为任选取代的芳基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C广C4-烷基-Cs-Cio- 芳基或任选取代的C1-C4烷基5至8元杂芳基；
[0031] R4和Rs独立为H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基 横酷基、任选取代的二気代-C1-C4-烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5至7元单环杂 环基、任选取代的7至10元二环杂环基、任选取代的5至7元单环杂芳基、任选取代的8至10元 二环杂芳基、任选取代的C2-C6締基或任选取代的C5-C8环締基，
[0032] 条件是R4和化中的至少一个不为H，且R4和Rs中仅一个可为径基，
[0033] R4和化各自任选取代有1至3个基团，或
[0034] R4和化可与它们所连接的氮一起形成
[0035] (1)任选取代有1或2个面素、任选取代的1或2个C1-C4烷基的任选取代的5至7元单 环杂环、任选取代的Cs-Cio芳基、任选取代的5至7元单环杂芳基(任选取代有C1-C4烷基）、任 选取代的Cs-Cio-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的面代-Cs-Cio-芳基或任选取代的Cs-Cs-环烧 基-C1-C4-烷基，或
[0036] (2)任选取代有芳基-C1-C4-烷基的任选取代的7至10元二环杂环，或
[0037] (3)任选取代有C1-C4烷基的任选取代的5至7元单环杂芳基；
[0038] R6选自径基、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的面代-Ci-C广烷基，
[0039] 条件是R4、化和R6中仅一个可为径基；
[0040] 化和R8独立选自H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基；
[0041 ] R9和化a独立选自H、面素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基；
[00创化日和Rii独立选自H、&-C4烷基或C3-C跡烷基，或Ri日和Rii可一起形成环；
[0043] 化2和Ri3独立选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
[0044] Rl4、Rl4a和Rl4b独立选自Η或任选取代的&-C4烷基；且
[0045] Ri5和化5a独立选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的5至 8元杂环基、任选取代的氨基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5 至8元杂芳基、任选取代的Cs-Cio芳基或任选取代的Cs-Cio芳基氧基，
[0046] 或化4和Ri5与它们所连接的N原子和/或C原子一起组合形成可任选取代的环；
[0047] 条件是化4和Ri5不能都为H、烷基或面代烷基。
[0048] 在另一个方面，本申请提供式（II)化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/ 或其互变异构体：
[0049]
[0050] 其中；
[0化1] X为C出或S;
[0化2] A为任选取代的打-C4烷基；
[0化3] R为H;
[0化4] 化为H;
[0055] R3为任选取代的芳基或任选取代的5至8元杂芳基；
[0056] R2为-
其中Rl4a为H，Ri4为H，且Ri日为任选取代的C3-C8环烧 基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C广C3烷基；
[0057] 或R2为
其中Ri4为H，Ri日为任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3，Ri2为 山且扣3为山
[0化引或R2为'
其中Ri5为任选取代的5至8元杂环基或任选取代的5至8元杂 芳基，
[0059] 或R2为'
其中Ri4为任选取代的C广C4烷基，且Ri5为任选取代的 Cs-Cio芳基氧基或任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3，化2为Η，且化3为Η，
[0060] 或R2为
其中Ri4为H，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代 的5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Ri2为H，且虹3为H，
[006。 或R2为
其中Rm为H，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选 取代的5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Ri2为H，且虹3为H;
[0062] t为 1、2或3;
[0063] 虹2为H;且
[0064] 虹3 为H。
[0065] 在另一个方面，本申请提供W下化合物：
[0066] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-径基-2-甲基丙酷阱，
[0067] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙腊，
[006引（s，E)-1-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基月亏，
[0069] (s，E)-1-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏，
[0070] (S，Z)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏，
[0071 ] (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4- 嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0072] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基横酷基)-1，3， 4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0073] (s)-l，1，1，3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1， 3，4-嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0074] (s)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基）-1-( (4-氣苯 基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[0075] (s)-3-氨基-N'-(2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙- 2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱，
[0076] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱，
[0077] (s)-2-(2-((5-(1-氨基环丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[007引（s)-l，1，1，3，3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(化晚-4-基)-1，3,4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0079] 2-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇，
[0080] 1-(3-(((5)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇，
[0081] (5)-1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-((1-(4-氣苄基)-1护化挫-5-基）甲基)-1-((4-氣 苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0082] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇，
[0083] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇，
[0084] 3-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇，
[0085] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋，
[0086] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺，
[0087] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酷胺，
[008引（s)-4-氣-N-(α-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)苯横酷胺，
[0089] (s)-6-氯-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基川比晚-3-横酷胺，
[0090] (s)-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)环丙烷横酷胺，
[0091 ] (S)-2-( ((1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)氨基）乙酸乙醋，
[0092] (5)-2-(2-((苄基氨基）甲基）-1-((4-氣苯基）横酷基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6- 基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[0093] ( ± ) 1-环丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈，
[0094] (± )1-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈，和
[00M] ( ± ) 1-苄基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈，
[0096] 和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体。
[0097] 在另一个方面，本申请提供选自第一个方面范围内的示例性实例的化合物或其药 用盐、互变异构体或立体异构体。
[0098] 在另一个方面，本申请提供选自上述任意一个方面范围内的任何所列亚组的化合 物的化合物。
[0099] 在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的 至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
[0100] 在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构 体、药用盐或溶剂化物的方法。
[0101] 在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法的本发明的化合物。
[0102] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与额外的一种或多种治疗剂的组 合制剂W在疗法中同时、分开或先后使用。
[0103] 如上所述，每个烷基部分（即定义为"烷基"）任选取代有一个或多个(例如在各个 实施方案中为1-5个、1-3个、1-2个或1个)取代基，所述取代基选自-D、-面素、-CN、-N02、-0- r2〇、-N(护1) 2和-S( rW )，其中每个rW独立选自-H、-CH3、-OfeC出和-CF3，且每个护1独立选自- H、-C曲和-C此CH3。在本申请所述的本发明的某些实施方案中，每个烷基任选取代有一个或 多个选自W下的取代基面素、-〇-RW、-N(R2i)2和-S(rW)，其中每个rW独立选自-H和- CH3，且每个R2i独立选自-H和-C曲。在其它实施方案中，每个烷基任选取代有一个或多个选 自W下的取代基:-D、-面素、-OH、-N出和-SH。在其它实施方案中，每个烷基是未取代的。
[0104] 本申请使用的"烷基"被定义为具有给定数目的碳原子。因此，"(C1-C4)烷基"为具 有一个至四个碳的烷基。烷基可W是支化或非支化的。因此， "(C1-C4)烷基"涵盖甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正下基、仲下基和叔下基，其呈如上所述的未取代和取代形式。
[0105] 本申请使用的术语"氣烷基"是指取代有一个或多个氣且无其它取代基的烷基。在 某些实施方案中，氣烷基的一个或多个碳全取代有氣。氣烷基的实例包括但不限于氣甲基、 二氣甲基三氣甲基、五氣乙基、氣乙基和1，1，1，3,3,3-六氣异丙基。"氣烷基"涵 盖在上述任选取代的烷基的范围内。
[0106] 通常，本申请所述的化合物的任何氨原子(无论是否明确描述为"-Η"或另一部分 诸如烷基或苯基的一部分）可作为気或気提供。因此，尽管気在本申请通常描述为"取代 基"，本领域技术人员应当认识到気可用作化合物的任一位置上的氨原子类。然而，在本申 请所述的化合物的某些实施方案中，除非另作明确说明，否则每个氨原子为気。
[0107] 本申请使用的术语"気代烷基"是指取代有一个或多个気且无其它取代基的烷基。 "気代烷基"的实例包括気代甲基和二気代甲基。
[0108] 提供本发明的某些实施方案的单个化合物。
[0109] 本领域技术人员可修改方案1-50的反应顺序W符合预期的祀标分子。例如，使用 2-乙基喀晚将得到其中Ri为乙基的化合物，而不是在许多实施例化合物中的其中Ri为甲基 的化合物。类似地，尽管方案通常将-ΓΒ"环系)-(Rb)y部分描述为原位-二取代的苯基，本领 域技术人员将认识到使用不同的起始物质将提供不同的环和/或不同的取代方式。当然，在 某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂W影响一个或多个单独的步骤或使用经保 护的形式的某些取代基。此外，总体来说，本领域技术人员将认识到结构式（I)化合物可使 用不同的途径合成。
[0110] 本发明化合物可W众多立体异构形式提供。因此，本发明的另一个方面为本申请 所述的化合物的立体异构形式。例如，本发明的化合物可W外消旋形式提供。在其它实施方 案中，本发明的化合物可W非外消旋形式或W立体异构体纯的形式(例如基本上为单一的 对映异构体)提供。
[0111] 本发明的另一个方面为本申请所述的化合物的N-氧化物或立体异构形式。
[0112] 本发明的另一个方面为本申请所述的化合物的药用盐、立体异构形式或N-氧化 物。本申请使用的短语"药用盐"是指药用酸和碱加成盐两者。所述药用盐包括W下酸的盐： 诸如盐酸、憐酸、氨漠酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、Ξ氣乙酸、甲苯横酸、甲横酸、硝酸、苯甲酸、巧 樣酸、酒石酸、马来酸、氨舰酸、链烧酸诸如乙酸、册〇C-(C出)n-COOH(其中η为0-4)等。无毒药 学碱加成盐包括碱诸如钢、钟、巧、锭等的盐。本领域技术人员将认识到宽范围的无毒药用 加成盐。
[0113] 本发明的另一个方面为本申请所述的化合物的溶剂化物或水合物、立体异构形 式、Ν-氧化物或药用盐。本领域技术人员可确定具体化合物是否将形成溶剂化物或水合物。
[0114] 本发明的另一个方面为药物组合物，其包含本申请所述的化合物、立体异构形式、 Ν-氧化物、药用盐、溶剂化物或水合物。本申请所述的药物组合物通常包含本申请所述的化 合物与药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。所述组合物基本上不含非药用成分，即所含的非 药用成分的量低于本申请提交时美国监管要求所允许的量。在该方面的一些实施方案中， 如果将化合物溶解在或悬浮于水中，则该组合物还任选包含额外的药用载体、稀释剂或赋 形剂。在其它实施方案中，本申请所述的药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊剂 等)。
[0115] 运些组合物可W药学领域中熟知的方式制备且可通过各种途径给药，运取决于是 否期望局部或全身治疗及待治疗的区域。给药可为局部给药(包括眼部和向粘膜给药，包括 鼻内、阴道内和直肠递送）、肺部给药(例如吸入或吹入粉末或气雾剂，包括喷雾器;气管内、 鼻内、表皮和经皮给药）、眼部、口服或肠胃外给药。眼部递送方法可包括局部给药（滴眼 剂）、结膜下、眼周或玻璃体内注射，或通过经手术置于结膜囊中的气囊导管或眼科插入来 引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注;或烦内例如銷内或 新室内给药。肠胃外给药可为单一推注剂量形式，或可例如通过连续灌注累给药。用于局部 给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾 剂、液体和粉末。常规的药用载体、水性基质、粉末或油性基质、增稠剂等可为必需的或期望 的。
[0116] 同样地，药物组合物可含有作为活性成分的一种或多种本申请如上所述的化合物 与一种或多种药用载体的组合。在制备本申请所述的组合物中，通常将活性成分与赋形剂 混合、经赋形剂稀释或包封于所述载体内，其为例如胶囊剂、小囊剂、纸或其它容器的形式。 当将赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其作为对于所述活性成分的媒 介物、载体或介质。因此，所述组合物可为W下形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小囊剂、扁囊 剂、醋剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中）、含有例如至多 lOwt%的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装的粉 〇
[0117] 在制备制剂时，可研磨活性化合物W提供适当的粒度，之后与其它活性成分混合。 如果活性化合物基本上是不溶的，则可将其研磨至具有小于200目的粒度。如果活性化合物 基本上是水溶性的，则可通过研磨调节粒度W提供在制剂中基本上均匀的分布，例如约40 目。
[0118] 适当的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、薦糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯 胶、憐酸巧、藻酸盐、西黄著胶、明胶、娃酸巧、微晶纤维素、聚乙締化咯烧酬、纤维素、水、糖 浆和甲基纤维素。制剂可额外地包含:润滑剂诸如滑石、硬脂酸儀和矿物油;润湿剂;乳化剂 和助悬剂;防腐剂诸如径基苯甲酸甲醋和径基苯甲酸丙醋;甜味剂;和矫味剂。可配制本申 请所述的组合物，由此在采用本领域已知的操作给予受试者后提供活性成分的快速、持续 或延迟释放。
[0119] 活性化合物在宽范围的剂量上为有效的且通常W药学有效量给予。然而，应当理 解的是实际给予的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选 的给药途径、实际给予的化合物、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重性等。
[0120] 对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合W形成固体组 合物，其含有本申请所述的化合物的均匀混合物。当将运些预制剂组合物称为均匀时，所述 活性成分通常均匀地分散于整个组合物中，由此该组合物可容易地细分为等效的单位剂 型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分为如上所述的类型的单位剂型，其 含有例如0.1至约500mg的本申请所述的活性成分化合物。
[0121] 可将片剂或丸剂包衣或W其它方式复合W提供具有长效优势的剂型。例如，片剂 或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者相对于前者为包膜的形式。两种组分可经肠 溶包衣分离，所述肠溶包衣用于阻止在胃中崩解且允许内部组分完整穿过十二指肠或延迟 释放。针对所述肠溶层或包衣可使用各种材料，所述材料包括众多聚合酸及聚合酸与所述 材料如虫胶、嫁蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
[0122] 针对口服或经注射给药的其中可渗入化合物和组合物的液体形式包括水溶液、适 当矫味的糖浆、水性或油性混悬剂，和含有食用油诸如棉巧油、麻油、挪子油或花生油的矫 味的乳剂，及醋剂和相似的药物媒介物。
[0123] 用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液 和混悬液，及粉末。液体或固体组合物可含有适当的如上所述的药用赋形剂。在一些实施方 案中，针对局部或全身效应经口服或鼻部呼吸途径给予组合物。可通过使用惰性气体喷雾 组合物。喷雾溶液可直接由喷雾装置吸入，或所述喷雾装置可连接于面罩或间歇正压呼吸 机。溶液、混悬剂或粉末组合物可由W适当方式递送制剂的装置经口服或鼻部给药。
[0124] 给予受试者的化合物或组合物的量将会改变，运取决于待给予的物质、给药目的 诸如预防或治疗、受试者的状态、给药方式等。在治疗应用中，组合物可W足W治愈或至少 部分抑制所述疾病及其并发症的症状的量给予至已经患有疾病的受试者。有效剂量将取决 于待治疗的疾病状况及主治医师的判断，运取决于诸如疾病的严重性、受试者的年龄、体重 和一般状况等的因素。
[0125] 给予至受试者的组合物可为如上所述的药物组合物的形式。运些组合物可由常规 灭菌技术灭菌，或可无菌过滤。水溶液可如原样包装或冻干，所述冻干的制剂与无菌水性载 体混合，之后给药。化合物制剂的抑通常为3-11，更优选5-9且最优选7-8。应当理解的是使 用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。
[0126] 化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、 受试者的健康和状况及处方医师的判断而改变。本申请所述的化合物在药物组合物中的比 例或浓度可变化，运取决于众多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径。例如， 本申请所述的化合物可在水性生理学缓冲溶液中提供W用于肠胃外给药，所述溶液含有约 0.1至约10%w/v的化合物。某些典型的剂量范围为约化g/kg体重/天至约Ig/kg体重/天。在 一些实施方案中，剂量范围为约O.Olmg/kg体重/天至约lOOmg/kg体重/天。剂量可取决于如 下变量，诸如疾病或病症的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状态、所选化合物的相 关生物学效能、赋形剂的配制及给药途径。有效剂量可由衍生自体外或动物模型测试系统 的剂量响应曲线外推。
[0127] 本发明化合物用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。所述化合物用 于抑制或减弱与R0R 丫受体相关的、在不存在相同化合物的情况下设及R0R 丫受体的一种或 多种活动。因此，在本发明的一个方面，提供治疗受试者中选自W下的疾病或病症的方法： 自身免疫疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括 向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述的式（I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药 用盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人/'Action of RORs and their ligands in(p曰tho)physiology Trends Endocrinol Met曰b . ,preprint available online July 11,2012,http://www.sciencedirect. com/science/article/ pii/S1043276012000926 ;M. S .Maddur等人，"Thl7celIs : biology 'pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases , and therapeutic strategies,'' Am.J. Pathol.2012化8-18;和A.M. Jetten ,"Retinoid-related orphan receptors(RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm,and cellular metabolism,"Nucl .Recept.Si即al .2009;7:e003,将其各自的全部内容通过引 用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。在某些实施方案中，所述自身 免疫疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎、多发性硬 化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，所述变应性疾病或病症选自变应性鼻炎和皮炎。 在某些实施方案中，所述代谢性疾病或病症选自肥胖、肥胖-诱导的膜岛素耐受和II型糖尿 病。
[0128] 在某些实施方案中，所述疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如如上引用的 L.A.Solt等人及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0129] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为多发性硬化。参见例如L.Codarri等人， "R0R丫t drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuro inflammation 化t. Immuno 1.，201 Uun; 12(6): 560-7，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发 明背景部分所讨论的参考文献。
[0130] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot， "The IL23/Thl7pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases Inf lamm. Allergy Drug Targets, 2012Ap;r; 11(2): 159-68,将其全部内容通过 引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0131] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人， "RORgamma-expressing ThlTcells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17Aand IL-17F/'Gastroenterology,2009Jan;136(1): 257-67,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0132] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人， ('Overexpression of 民ο民 γ t under control of the CD2promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in tra打sge打ic mice，，，Eur. J. Immunol.， 2012Aug; 42(8): 1999-2009，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分 所讨论的参考文献。
[0133] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为银屑病。参见例如S.化ntelyusMn等人， "R0R丫t + innate lymphocytes and γ δΤ cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,"J.Clin.Invest.,2012Jun 1;122(6):2252-6;和S.P.Raychaudhuri, "Role of IL-17in Psoriatic and Psoriatic Arthritis /'Clin.Rev.Allergy Immunol.,preprint available online Feb .24,2012,http ://rd. springer . com/ adicle/10.1007/sl2016-012-8307-l(PubMed PMID:22362575)，将其各自的全部内容通 过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0134] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为银屑病关节炎。参见例如如上引用的 S. P. RaychaiKlhuri及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0135] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为移值物抗宿主疾病(GVHD)。参见Y.化等人， "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Thl and Thl7transc;ription facto;rT-bet and ROR 丫 t in mice,"Blood,2011Nov3;118(18): 5011-20,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文 献。
[0136] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.化rai等 人，"Cytokines in autoimmune uveitis,"J. Interferon Cytokine Res .,201lOct;31 (10) :733-44,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考 文献。
[0137] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖和/或膜岛素耐受。参见例如 B .Meissburger等人，"Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,''EMBO Mol.Med.,2011Nov;3 (11) :637-51,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考 文献。
[0138] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为黑色素瘤。参见例如Purwar R，等人， Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.化t.Med. ,2012化1:18:1248-53,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发 明背景部分所讨论的参考文献。
[0139] 在某些方面，通过使用本申请公开的化合物诊断、治疗或预防的医学病症可为例 如自身免疫病症。在其它实施方案中，通过使用本申请公开的化合物诊断、治疗或预防的病 症可为炎性病症。例如，在某些实施方案中，所述病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡 萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样 硬化、幽口螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，所述病症选自克罗恩病、溃瘍性 结肠炎、唤性腹泄和食物过敏。在其它实施方案中，所述病症为实验性自身免疫性脑脊髓 炎、咪哇莫特-诱导的银屑病、结肠炎或变应性气道疾病。
[0140] 本申请使用的短语"治疗有效量"是指活性化合物或药物的量，其引起可由研究 者、兽医、医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中发现的生物学或医学应 答。
[0141] 在某些实施方案中，治疗有效量可为适于W下的量：（1)预防疾病;例如在易于患 有疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出该疾病的病理学或症状学的个体中预防所述疾 病、病症或障碍；（2)抑制疾病;例如在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状 学的个体中抑制所述疾病、病症或障碍;或(3)改善疾病;例如在正在经历或显示出疾病、病 症或障碍的病理学或症状学的个体中改善所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理学和/或 症状学），诸如降低疾病的严重性。
[0142] 本申请使用的术语"治疗"是指（i)改善所述疾病状态，例如在正在经历或显示出 疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善所述疾病、病症或障碍（即逆转所述病理 学和/或症状学），诸如降低疾病的严重性；（ii)引起可由研究者、兽医、医生或其它临床医 师在组织、系统、动物、个体或人类中发现的生物学或医学应答;或（iii)抑制所述疾病状 态;例如在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制所述疾病、 病症或障碍。
[0143] 实施例
[0144] W下实施例示例说明了本发明的具体和优选的实施方案而不限制本发明的范围。 化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常且常规的含义，除非另作说明。在本申请 的实施例和其它处采用的其它缩写如上定义。常见的中间体一般用于制备超过一个实施例 且按顺序标识(例如中间体1、中间体2等且缩写为Int. 1、Int. 2等）。实施例的化合物通过制 备其的实施例及步骤来标识(例如"1-A"是指实施例1步骤A)或仅通过其中化合物为实施例 的标题化合物的实施例来标识(例如"Γ是指实施例1的标题化合物）。在一些情况下描述了 中间体或实施例的可替代的制备方法。合成领域的化学技术人员通常可基于一种或多种考 虑诸如较短的反应时间、费用较低的起始物质、操作便利性、催化顺应性、避免有毒试剂、特 定仪器的可得性及减少线性步骤的数目等而设计出所需要的可替代的制备方法。描述可替 代的制备方法的目的是进一步使本发明的实施例的制备能够实现。在一些情况下，所描述 的实施例和权利要求中的一些官能团可通过本领域已知的生物电子等排体替换来进行替 换，例如将簇酸基团用四挫或憐酸醋部分替换。
[0145] 规定在微波烘箱中进行的那些实验在由Per sona 1 Chemi S try制造的 SmithSynthesizer?烘箱中或在由CEM公司制造的Discover?烘箱中进行。微波烘箱所产生 的溫度可选自60-250°C。微波烘箱所自动监测的压力为0-300PSI。报道了反应保持时间和 溫度设定点。
[0146] HPLC条件的缩写：
[0147] 条件A:化romolith SpeedROD 4.6X50mm(4min.);溶剂A=10%Me0H，90%出0， 0.2 % 出P〇4;溶剂 B = 90 % MeOH，10 % 出0，0.2 % 出P〇4。
[014引条件B:柱:Waters Xbridge C18，19X150mm，5皿颗粒;保护柱;流动相A:含有10mM 乙酸锭的5 : 95乙腊：水；流动相B:含有1 OmM乙酸锭的95 : 5乙腊：水；梯度：历时15分钟15- 100%B，然后在100%B保持5分钟;流速:20mL/min。
[0149]条件C:柱：PursuitXRs C18 250X30mm;30至 100%溶剂B/溶剂A，20min.;溶剂A = 10%]^(^，90%出0,0.1%了尸八;溶齐化=90%16(^，10%出0,0.1%了尸八。
[0150] 条件D:柱：Sunfire C18 3.5皿，3.0X150mm(12min);溶剂A = 0.05%TFA/出0: MeCN( 95:5);溶剂B = 0.05 % TFA/H2O: MeCN巧：95 )。
[0151] 条件E:柱：YMC Combiscreen 0DS-A4.6X50mm(4min.);溶剂A=10%Me0H，90% 出0，0.2 % 出PO4;溶剂B = 90 % MeOH，10 % 出0，0.2 % 出PO4。
[0152] 条件F:柱：Sunfire C18 3.5皿，4.6X50mm(4min.);溶剂A=10%Me0H，90%出0， 0.2 % 出PO4;溶剂B = 90 % MeOH，10 % 出0，0.2 % 出PO4。
[0153] 条件G:柱：肥Η C18 2.1X50mm(4min.);溶剂A=5%乙腊95%出0，10mM NH4〇Ac;溶 齐化=95%乙腊5%出0，1〇1111畑4〇八。。
[0154] 条件 H:柱：低pH 柱-l:Sunfire C18 3.5ym，4.6X150mm;起始 ％B=10; 12Min. 100 % ; 15Min. 100% ;流速=ImL/min;波长1 = 220;波长2 = 254;溶剂对=TFA-MeCN/ 出0;溶齐|JA = 0.05 %TFA/出0:MeCN(95:5);溶剂B = 0.05 %TFA/此0:MeCN(5:95);柱1 =低抑- 并联 HPLC;在 220nm。
[01 巧]条件I:柱：Waters Xl^ridge C18,19X250mm,5皿颗粒；保护柱：Waters Xl^ridge C18，19X10mm，5皿颗粒;流动相A:含有0.05%TFA的5:95乙腊:水;流动相B:含有0.05%TFA 的95:5乙腊:水;梯度:历时25分钟0-100%8，然后在100%6保持5分钟;流速:2011117111111。
[0156] 中间体1和2
[0157]
[0158] 步骤A: 2-氧代-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋
[0159]
[0160] 将3,4-二氨哇嘟-2(1^-酬（8.46旨，57.4111111〇1)、（80〇2〇(-缩二碳酸二叔下醋） (13.3血，57.4111111〇1)和014?(0.702邑，5.74111111〇1)在乙腊(601^)中的混合物在室溫揽拌40小 时并真空浓缩。将残留物用乙酸乙醋（400ml)稀释并用1NHC1(2X 20ml)、水（20ml)、盐水 (20ml)洗涂，用无水硫酸儀干燥并减压浓缩得到2-氧代-3,4-二氨哇嘟簇酸叔下醋 (13.5邑，54.6臟〇1，95%收率）。1(：/]\18 1-1-811+1 = 192.1;4醒1?(4001化，〔0(：13)8口口1117.39- 7.14(m,2H),7.14-7.04(m,lH),6.96(m,lH),3.11-2.87(m,2H),2.80-2.62(m,2H),1.62(s, 9H)。
[0161] 步骤B: 2-径基-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋
[0162]
[0163] 在-78°C将Ξ乙基棚氨化裡的1.0M THF溶液(65.5mL，65.5mmol)逐滴加到2-氧代- 3,4-二氨哇嘟-1(2^-簇酸叔下醋（13.5邑，54.6111111〇1)在1'册（2001111^)中的溶液中并揽拌 60min。加入饱和化2〇)3 (50ml)并将内容物溫热至-15°C。然后逐滴加入30 %此化（50ml)。将 所得的混合物历时1小时溫热至室溫并过滤。将滤液用乙酸乙醋（2X200ml)萃取，用水、盐 水洗涂，用无水硫酸儀干燥并减压浓缩得到2-径基-3,4-二氨哇嘟簇酸叔下醋 (13.8g)，其无需进一步纯化即按原样在下一步中使用。LC/MS M+化= 272. 1;1h-NMR (400MHz，CD3〇D)S邮m 7.49(m，lH)，7.17-7.07(m，lH)，7.05-6.88(m，lH)，5.96(t，J = 5.9Hz，lH)，2.83-2.68(m，lH)，2.62-2.49(m，lH)，2.26(m，lH)，1.89-1.65(m，2H)，1.57- 1.48(m，9H)。
[0164]步骤C:2-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-3,4-二氨哇嘟-1(2^-簇酸叔下醋
[01 化]
[0166] 在0°C将60%氨化钢/矿物油（3.88g，97mmol)分批加到2-(二甲氧基憐酷基）乙酸 节醋（25.1 g，97mmo 1)在THF(200mL)中的溶液中。将所得的混合物在0°C揽拌Ihr。在0°C向其 中加入2-径基-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋（12. Ig，48.5mmol)在THF( 100ml)中的溶 液。将所得的混合物历时Ih溫热至室溫，用饱和NH4C1水溶液（100ml)泽灭并用乙酸乙醋（2 X200ml)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，用无水硫酸儀干燥。减压浓缩，随后通过快 速硅胶色谱法纯化(使用10%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到2-(2-(苄基氧基)-2-氧代 乙基)-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋（13.8g，36.2mmol，75%收率）。
[0167] LC/MS(M+l):382.3;iH-Mffi(400MHz，CDCl3)Swm7.45(dJ = 8.1Hz，lH)，7.38- 7.28(m，甜），7.19-6.90(m，3H)，5.12-4.98(m，2H)，4.90(m，lH)，2.76-2.58(m，3H)，2.43(m， 1H),2.28(m,IH),1.68-1.60(m,IH),1.48(s,9H)〇
[016引步骤D: 2-( 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋
[0169]
[0170] 在室溫将TFA(27.3血，354mmol)加到2-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-3,4-二氨哇 嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋（13.5g，35.4mmol)在DCM( 50mL)中的溶液中，揽拌化r并真空浓缩。将 残留物用乙酸乙醋（200ml)萃取，用饱和化肥化水溶液、水、盐水洗涂，用无水硫酸儀干燥并 减压浓缩得到2-( 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.0 g，35.5mmol，100%收率）dLC/MS (M+1):282.1；
[0171] 1h-NMR(400MHz，CDCl3)5卵m 7.37-7.31(m,IH)，7.27-7.18(m,2H)，7.19-7.07(m, 3H)，7.06-6.78(m，2H)，6.61(td，J = 7.4,0.9Hz，lH)，6.45(d，J = 7.9Hz，lH)，5.15(s，2H)， 4.54-4.23(m,lH),3.88-3.57(m,lH),2.89-2.69(m,2H),2.54(m,2H),2.00-1.84(m,lH), 1.79-1.53(m,IH)〇
[0172] 步骤E:2-(6-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙 酸节醋
[0173]
[0174] 将 2-(l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.0g，35.5mmol)、l，l，l，3,3,3-六氣 丙-2-酬· 1.5此0(4.47血，39. Immol)和4A分子筛(4g)在甲苯(40血）中的混合物在密封管 中在120°C加热化r。将混合物冷却至室溫，用娃藻±填料过滤并用乙酸乙醋洗涂。将滤液真 空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用20%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到2- (6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.5g， 23.5mmol ,66%收率）。
[0175] LC/MS(M+1): 448.3; 1h-NMR(400MHz，CDCb) δ卵m 7.55-7.31 (m，5H)，7.27-7.09(m， 2H)，6.69-6.02(m,2H)，5.28-5.03(m,2H)，4.71(br.s.，1H),3.93-3.56(m，lH),3.01-2.67 (m,2H),2.66-2.41(m,2H),1.98(m,IH),1.80-1.67(m,IH)〇
[0176] 步骤F: 2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋
[0177]
[0178] 将 2-(6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节 酯（1〇.1邑，22.6111111〇1)、4-氣苯-1-横酷氯（4.83邑，24.8111111〇1)和化晚（7.3〇1^，9〇111111〇1)在〇? (lOOmL)中的混合物在室溫揽拌60hr并真空浓缩。将残留物用乙酸乙醋（300ml)稀释，用1N HC1 (2 X 30ml )、水(30ml )、盐水(30ml)洗涂，用无水硫酸儀干燥，减压浓缩并通过快速硅胶 色谱法纯化(使用10%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1, 1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.2g，16.8mmo 1， 75 %收率)。
[0179] LC/MS(M+l):606.3;iH-NMR(400MHz，CDCl3)S卵m 7.78(d，J = 8.細z，lH)，7.56(d，J =8.6Hz，lH)，7.54-7.44(m，2H)，7.44-7.33(m，5H)，7.26(s，lH)，7.11-6.93(m，2H)，5.32- 4.98(m，2H)，4.76-4.59(m，lH)，3.62(br.s.，lH)，2.89(dd，J=15.4,5.5Hz，lH)，2.67-2.36 (m，2H)，1.99-1.71(m，2H)，1.53-1.40(m，IH)。
[0180] 步骤 g:(r)-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋和(S)-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六 氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋
[0181]
[0182] 将如上得到的外消旋的2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.2g，16.8mmol)拆分为其纯手性组分， 使用 W 下条件：手性怖elk-Ol(RR)柱（46X25cm，5皿），25%Me0H/C02,3ml/min，35°C，100 己，得到：
[0183] (R)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（3.90g)，其第一个由柱洗脱出。该产物在手性柱上所具有的 HPLC保留时间=3.53min; >98.5 % ee。
[0184] (S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（3.90g)，其第二个由柱洗脱出。该产物在手性柱上所具有的 HPLC保留时间=4.07min;98.2%ee。
[0185] 基于相应酸(步骤H-2)的单晶X射线通过反常色散信号使用Flack方法将第二个洗 脱出的对映异构体的绝对立体化学确定为(S)。
[0186] 步骤H-1: (R)-2-( 1-( (4-氣苯基）横酷基）-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸
[0187]
[0188] 将(R) -2- (1 - ((4-氣苯基)横酷基)-6- (1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（0.088g，0.144mmol)和5%钮/炭（0.020g，0.009mmol)在 Me0H(5mL)中的混合物在氨气气氛下在室溫揽拌2小时并过滤。将滤液真空浓缩得到(R)-2- (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2- 基）乙酸(0.074邑，0.144臟〇1，100%收率）。
[0189] LC/MS(M+1): 516.2; 1h-NMR(400MHz，CDCb) δ卵m 7.98-7.69 (m，1H)，7.69-7.52(m， 3H),7.43(s,lH),7.30-7.12(m,2H),4.73-4.58(m,lH),2.86-2.64(m,lH),2.63-2.43(m, 2H)，2.07-1.86(m，2H)，1.65-1.54(m，IH)。
[0190] 步骤H-2: (S)-2-( 1-( (4-氣苯基）横酷基）-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸的制备
[0191]
[0192] 将(S) (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（2.20g，3.63mmol)和5%钮/炭（0.387g，0.182mmol)在Me0H (40mL)中的混合物在氨气气氛下在室溫揽拌4小时并过滤。将滤液真空浓缩得到（S)-2-(l- ((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基） 乙酸（1.87邑，3.63臟〇1，100%收率）。
[0193] LC/MS(M+1): 516.2; 1h-NMR(400MHz，CDCb)δ卵m 7.98-7.69(m，1H)，7.69-7.52(m， 3H),7.43(s,lH),7.30-7.12(m,2H),4.73-4.58(m,lH),2.86-2.64(m,lH),2.63-2.43(m, 2H)，2.07-1.86(m，2H)，1.65-1.54(m，IH)。
[0194] 实施例1
[01 Μ] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-径基-2-甲基丙酷阱
[0196]
[0197] 步骤A: 5-(氨基甲基)嗯挫烧-2-酬 [019 引
[0199] 将5-(氯甲基）嗯挫烧-2-酬（3lOmg，2.29mmo 1)和叠氮化钢（297mg，4.57mmo 1)在 DMF (2mL)中的溶液在80°C加热15虹。将反应混合物冷却至室溫并减压除去DMF。向残留物中 加入MeOH(5ml)并将内容物在室溫揽拌Ihr并过滤。向滤液中加入5%钮/炭（97mg， 0.046mmol)并在压力为30psi的氨气气氛下揽拌化r并过滤。浓缩滤液得到5-(氨基甲基)嗯 挫烧-2-酬（0.270g)，其无需纯化即按原样在下一步中使用。1h-應R(400MHz，CD3〇D)S ppm4.72-4.62(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.44-3. ：M(m，1H)，2.99-2.87(m，2H)。
[0200] 步骤B:(s)-N'-(2-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)-乙酷基)-2-?基-2-甲基丙酷阱
[0201]
[0202] 向（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（中间体1，14mg，0.027mmol)在DMF中的溶液中加入DIEA、B0P和2- 径基-2-甲基丙酷阱(6.42mg，0.054mmol)。将反应混合物在室溫揽拌化并通过制备性HPLC 纯化（条件C)得到标题化合物（1 Img，0.016mmo 1，59 % 收率）。LC/MS(M+1): 616.0; 1h-匪R (400MHz，CD30D)Swm7.79(d，J = 8.8Hz，lH)，7.70-7.55(m，2H)，7.45(s，lH)，7.31-7.10 (m,2H),4.78-4.63(m,lH),2.77-2.68(m,lH),2.68-2.56(m,lH),2.45(m,lH),1.98-1.85 (m,IH),1.73-1.63(m,IH),1.41(m,細）。
[0203] 实施例2
[0204] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙腊
[0205]
[0206] 向（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（15mg，0.029mmo 1)在DMF (0.8mL)中的溶液中加入2-氯基乙酷阱 (2.88mg，0.029mmol)、（（lH-苯并[d][l，2,3]S挫-1-基)氧基)Ξ(二甲基氨基)鱗六氣憐酸 盐(V) (19.31mg ,0.044mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.52mg,0.058mmol)。将所得的混 合物在室溫揽拌化。将其通过制备性HPLC纯化得到中间体酷阱（lOmg)，将其用P0C13 (0.3mL，3.22mmol)处理并加热至90°C且保持1.化r。将反应混合物冷却至室溫并小屯、地用 饱和Na肥〇3 (3ml)泽灭并用DCM( 3 X 30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涂，干燥(MgS〇4)并 真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化(条件C)得到标题化合物（1.2mg，0.002mmol，7% 收率）dLC/MS(M+1 ): 579.0; 1h-NMR(500MHz，CDCI3和CD3OD的 1:1混合物）δ卵m 7.78(d，J = 8.9Hz，lH)，7.65(d，J = 7.9Hz，lH)，7.50-7.34(m，3H)，7.12(t，J = 8.4Hz，2H)，4.80-4.69 (m,3H),3.22(d J = 6.4Hz,2H), 2.53(m,lH), 2.21-2.03(m,lH), 1.85-1.73(m,lH), 1.65- 1.41(m,IH)。
[0207] 实施例3
[020引（S ,E)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基朽
[0209]
[0210]步骤A: (S)-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酷胺
[0211]
[0212]按照与实施例1步骤財目似的操作，将(S)-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸(40mg，0.078mmol)用N，0-二 甲基径胺HC1 (15. Img，0.155mmo 1)处理得到（S) -2- (1 -((4-氣苯基）横酷基)-6-(1，1，1，3， 3,3-六氣-2-?基丙-2-基）-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）-N-甲氧基-N-甲基乙酷胺（35mg， 0.063mmol，81 % 收率）。LC/MS(M+l): 559.0;
[0^3] 1h-醒R(400MHz，CD3〇D)S卵m 7.93-7.72(m，2H)，7.68-7.42(m，3H)，7.21(t，J = 8.7Hz，2H)，4.81-4.59(m，lH)，3.63(s，3H)，3.20(s，3H)，2.93-2.89(m，lH)，2.72-2.46(m， 2H)，2.08-1.73(m，2H)，1.64-1.51 (m，IH)。
[0214]步骤 b:(s)-1-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬
[0215]
[0216] 在〇°C将甲基漠化儀的3.0M乙酸溶液(0.104mL，0.313mmo 1)加到（S) -2- (1- ((4-氣 苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)-N-甲氧 基-N-甲基乙酷胺（35mg，0.063mmo 1)在THF(ImL)中的混合物中并揽拌化r。将其用饱和 畑此1 (2ml)泽灭，用乙酸乙醋(60ml)萃取，用水、盐水洗涂，干燥(MgS〇4)并减压浓缩。将残留 物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到（S)-1-(l-((4-氣 苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬 (27mg，0.047mmo 1，76 % 收率）。LC/MS(M+1): 514.0; 1h-NMR(400MHz，CD3孤）Sppm7.77 (m，1H)， 7.66-7.52(m,3H),7.43(s,lH),7.29-7.10(m,2H),4.77-4.67(m,lH),2.94-2.68(m,2H), 2.61-2.47(m，lH)，2.17(s，3H)，2.01-1.80(m，2H)，1.56-1.40(m，lH)。
[0217]步骤C: (S,E)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1, 3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬ο-苯基朽
[021 引
[0219] 将(s)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）丙-2-酬（12mg，0.023mmo 1)和0-苯基径胺HC1 (10.2mg，0.070mmol)在 化0H( ImL)中的混合物在室溫揽拌15小时并通过制备性HPLC纯化(条件C)得到标题化合物 (10.3111邑，0.017臟〇1，71%收率）。
[0220] LC/MS(M+1): 605.0; 1h-醒R(500MHz，CDC13和C030D的 1:1混合物）δ卵m7.79(d，J = 8.9Hz，lH)，7.67-7.61(m，lH)，7.58-7.49(m，2H)，7.46(s，lH)，7.33-7.23(m，2H)，7.15- 7.03(m，4H)，6.99(t，J=7.2Hz，lH)，4.69-4.58(m，lH)，2.77-2.54(m，2H)，2.50(m，lH)， 2.15(s，3H)，2.10-1.99(m，lH)，1.95-1.83(m，lH)，1.72-1.52(m，lH)。
[0221 ] 实施例4和5
[0222] (S,E)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3,4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基朽和(S，Z)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3, 3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基朽
[0223]
[0224]按照与实施例3步骤B相似的操作，将(S)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）丙-2-酬(实施例3步骤B, 12mg, 0.0231111]1〇1)用0-乙基径胺肥1(6.841]^,0.0701111]1〇1)处理得到（5,6)-1-(1-((4-氣苯基)横酷 基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬〇-乙基月亏 (7.8mg，0.014mmo 1，60 % 收率）。LC/MS(M+1): 557.0; IH-NMR(500MHz，CDC13和CD30D的 1:1 混 合物）δ卵m 7.78(d，J = 8.9Hz，lH)，7.65-7.59(m，lH)，7.54-7.45(m，2H)，7.42-7.33(m， lH),7.20-7.03(m,2H),4.62-4.48(m,lH),4.03(q J = 6.9Hz,2H),2.68-2.45(m,2H),2.35 (m,IH),2.09-1.97(m,lH),1.95(s,3H),1.80(m,lH),1.55(m,lH),l.29-1.16(m,3H)〇(S, Z)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇 嘟-2-基）丙-2-酬0-乙基朽（2.7mg，0.0049mmol，21 % 收率）。LC/MS(M+1): 557.0; 1h-醒R (500MHz，CDC13和C030D的 1:1混合物）δwm7.79(d，J = 8.9Hz，lH)，7.64-7.58(m，lH)，7.58- 7.48(m,2H),7.45(s,lH),7.33-7.04(m,2H),4.85-4.73(m,lH),4.16-3.93(m,2H),2.71- 2.60(m,2H),2.52(m,lH),2.13(m,lH),1.94(s,3H),1.84-1.69(m,lH),1.65-1.44(m,lH), 1.17(t J = 7.2Hz,3H)〇
[0225] 实施例6
[0226] (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4- 嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0227]
[022引步骤A: (S)-2-(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)乙酷基)阱二硫代簇酸甲醋
[0229]
[0230] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸(63mg，0.122mmol)用阱二硫 代簇酸甲醋（22.4mg，0.183mmol)处理得到（S)-2-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)阱二硫代簇酸甲醋(66mg， 0.107111111〇1，87%收率)。
[0231] LC/MS(M+1):619.9;IH-NMR(400MHz，CD30D)S卵m7.80(d，J = 8.細z，lH)，7.60(d，J =7.9Hz，3H)，7.49-7.39(m，lH)，7.29-7.15(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75-2.43(m，4H)，2.10- 1.99(m,IH),1.96-1.85(m,IH),1.77-1.53(m, IH)〇
[0232] 步骤B:(S)-1，1，1，3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)- 1，3，4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0233]
[0234] 在室溫将对甲苯横酸（8.44111肖，0.044111111〇1)力巧1](5)-2-(2-(1-((4-氣苯基）横酷 基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)阱二硫代 簇酸甲醋（55mg，0.089mmol)在甲苯（ImL)中的溶液中并加热至110°C且保持化r。将混合物 冷却至室溫，减压浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用40%乙酸乙醋在己烧中的混合物） 得到标题化合物（38mg，0.057mmol，64 % 收率）eLC/MS(M+l): 601.9; 1h-NMR(400MHz，CDC13) δ 卵m 7.85(d，J = 8.細z，lH)，7.60(d，J = 8.4Hz，lH)，7.51-7.40(m，2H)，7.36(s，lH)，7.04 (t，J = 8.5Hz，2H)，4.61 (quin，J = 6.4Hz，IH)，3.41-3.18(m，2H),2.73(s，3H) ,2.60-2.42 (m，IH)，1.97-1.85(m，2H)，1.69-1.59(m，IH)。
[0235] 实施例7
[0236] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基横酷基)-1，3， 4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0237]
[023引在室溫将mCPBA(间氯过氧苯甲酸）（30.1 mg，0.175mmol)加到（S)-l，l，l，3,3,3-六 氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(甲基硫基)-1,3,4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2,3,4- 四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇(实施例6,35111旨，0.058臟01)在0〔1(21^)中的溶液中并揽拌化'。将 反应混合物用饱和化肥化（2ml)泽灭并用乙酸乙醋（60ml)萃取。将乙酸乙醋层用水、盐水洗 涂，干燥(MgS化），减压浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用40%乙酸乙醋在己烧中的混 合物)得到标题化合物(30mg，0.043mmol，73% 收率）eLC/MS(M+l): 633.9;
[0239] lH-NMR(400MHz，CDCl3)δ卵m7.87(d，J = 8.細z，lH)，7.64(d，J = 8.細z，lH)，7.52- 7.32(m,3H),7.15-6.91(m,2H),4.65(m,lH),3.67-3.45(m,2H),3.43(s,3H),2.53(m,lH), 2.04-1.82(m,2H),1.65-1.52(m, IH)〇
[0240] 实施例8
[0241] (s)-l，l，l ,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1， 3，4-嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0242]
[0243]步骤A: (S)-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱
[0244]
[0245]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（102mg，0.198mmol)用阱 (0.099mL, 3.17mmol)处理得到（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2- 径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（99mg，0.187mmol，94%收率 KLC/MS(M+ l):530.1;iH-Mffi(400MHz，CD3〇D)Swm7.78(d，J = 8.Wz，lH)，7.67-7.53(m，3H)，7.44(s， lH),7.31-7.07(m,2H),4.79-4.62(m,lH),2.62-2.43(m,2H),2.32(m,lH),2.12-1.95(m, IH)，1.94-1.79(m,IH)，1.59-1.49(m,IH)。
[0246]步骤 b:(s)-5-((1-((4-氣苯基）横酷基）-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2- 基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-簇酸乙醋
[0247]
[024 引在 0°C 将 2-氯-2-氧代乙酸乙醋（4.26111旨，0.03111111101)加到（5)-2-(1-((4-氣苯基） 横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（15mg, 0.028mmol)和 0164(0.0151111，0.08511111101)在0〔1(11111)和1'册(0.51^)中的溶液中。将所得的 混合物溫热至室溫并揽拌化r。然后加入甲苯横酷氯(5.94mg,0.031mmol)并将内容物在室 溫揽拌15hr。将混合物用乙酸乙醋（60ml)稀释，用饱和化H(X)3水溶液、水、盐水洗涂，干燥 (MgS化)并减压浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己烧中的混 合物)得到(S)-5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2, 3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-簇酸乙醋（12111邑，0.018臟01，62%收率）。
[0249] LC/MS(M+l):612.2;iH-NMR(400MHz，CDCl3)Swm7.83(d，J = 8.6Hz，lH)，7.61(d，J = 8.6Hz，lH)，7.59-7.43(m，2H)，7.38(s，lH)，7.14-6.93(m，2H)，4.73(quin，J = 6.9Hz, lH),4.52(q J = 7.0Hz,2H),3.77(s,lH),3.38(m,lH),3.21(m,lH),2.51(m,lH),2.13-1.97 (m, 88-1.74(m,lH),l. 62-1.54(m,lH),1.47(tJ = 7.2Hz,3H)〇
[0250] 步骤C: (S)-1,1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2- 基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0巧 1]
[0巧2] 在0°C将甲基漠化儀的3.0M乙酸溶液(0.022mL，0.065mmol)力巧lKS)-5-(α-((4- 氣苯基)横酷基)-6-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲 基)-1，3，4-嗯二挫-2-簇酸乙醋(8mg，0.013mmo 1)在THF(0.5mL)中的溶液中并揽拌30min。 将其用饱和畑此1泽灭，用乙酸乙醋(60ml)稀释，用水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并减压浓缩。 将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用60%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到标题化合 物（2.8mg，0.0004mmo 1，32 % 收率）。LC/MS(M+1): 598.3; IH-NMR(400MHz，CD30D) δρρ?? 7.76 (d，J = 8.細ζ，1Η), 7.61 (d，J = 9.0Hz，1Η) ,7.60-7.48(m，2H), 7.44(s，lH) ,7.22-7.13(m, 2H),4.79-4.72(m,lH),3.28-3.20(m,lH),3.21-3.10(m,lH),2.55(m,lH),2.14-2.06(m, IH)，1.89-1.79(m，IH)，1.77-1.56(m，7H)。
[0巧3] 实施例9和10
[0巧4] (s)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基）-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基）-1-( (4-氣苯 基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇 [0255] (s)-3-氨基-N'-(2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙- 2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱
[0 巧 6]
[0257]步骤 A:(S)-(4-(2-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基 丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)阱基)-2-甲基-4-氧代下-2-基)氨基甲酸叔下 酷
[0巧引
[0259] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（20mg，0.038mmol)用3- ((叔下氧基幾基)氨基)-3-甲基下酸（12.3mg，0.057mmol)处理得到(S)-(4-(2-(2-(l-((4- 氣苯基)横酷基)-6- (1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷 基)阱基)-2-甲基-4-氧代下-2-基)氨基甲酸叔下醋(23mg，0.032mmo 1，84 %收率）dLC/MS(M + 1): 729.4; 1H-NMR(400MHz，CD3OD) δρρ?? 7.86-7.73(m，IH)，7.70-7.55 (m，3H)，7.49-7.38 (m,lH),7.30-6.94(m,2H),4.80-4.63(m,lH),2.79-2.64(m,lH),2.63-2.51(m,2H),2.44 (m，IH)，1.96-1.77(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)，1.47-1.32(m，1甜）。
[0260] 步骤B: (S)-2-(2-((5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4- 氣苯基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇和(S)-3-氨基-Ν' - (2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟- 2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱
[0%1]
[0%2]向（S)-(4-(2-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基）-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基）阱基）-2-甲基-4-氧代下-2-基）氨基甲酸叔下醋 (ISmg,0.0 lSmmol)在DCM( ImL)中的溶液中加入DIEA(9.3扣1,0. 〇54mmol)和甲苯横酷氯 (10.2mg, 0.054mmo 1)。将所得的混合物在室溫揽拌1化r。将混合物用乙酸乙醋(60ml)稀释， 用水、盐水洗涂，干燥(MgS〇4)并真空浓缩。将残留物溶解在DCM(lmL)中并加入TFA(0.2mL， 2.60mmol)。将所得的混合物在室溫揽拌化r并减压浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化得 到（S)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-( (4-氣苯基)横酷 基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基）-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇（3.3111旨，0.0004111111〇1，23%收 率）。1(：/]\15(]\1+1):611.2;1护醒1?(4001化，0)3〇0)5卵1117.78((1，1 = 8.8化，^)，7.63((1，1 = 8.6Hz，lH)，7.57-7.41(m，3H)，7.28-7.08(m，2H)，4.82-4.67(m，lH)，3.26-3.20(m，lH), 3.16-3.05(m,lH),2.65-2.52(m,lH),2.13-2.05(m,lH),1.95-1.84(m,lH),1.77-1.63(m, lH)，1.55-1.43(m，細）。及（S)-3-氨基-N'-(2-(l-((4-氣苯基）横酷基）-6-(l，l，l，3,3,3- 六氣-2-?基丙-2-基）-1,2，3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基）-3-甲基下酷阱（5.0mg, 0.0006111111〇1，：34%收率)。
[0%3] LC/MS(M+l):629.3;iH-NMR(400MHz，CD3〇D)Sppm7.81(d，J = 8.8Hz，lH)，7.66- 7.54(m，3H)，7.44(s，lH),7.20(t，J=8.7Hz，2H),4.83-4.70(m，lH),2.77-2.58(m，2H), 2.47(m，IH)，2.01-1.81(m，2H)，1.68-1.57(m，IH)，1.49-1.36(m，6H)。
[0264] 实施例11
[0265] (S)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱
[0%6]
[0267]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（15mg，0.029mmol)用异烟阱 (5.99mg，0.044mmo 1)处理得到标题化合物（17mg，0.022mmo 1，74 % 收率）。LC/MS(M+1): 635.3;lH-NMR(400MHz，CD3孤）δppm8.89(dJ = 4.細z，2H)，8.13(dJ = 6.4Hz，2H)，7.83(d，J = 8.8Hz，lH)，7.60(dd J = 8.8,5.3Hz，3H)，7.46(s，lH)，7.20(t J = 8.7Hz，2H)，4.84-4.67 (m,lH),2.79(m,lH),2.70-2.45(m,2H),2.13-1.86(m,2H),1.69(m,lH)〇 [0%引 实施例12
[0269] (s)-2-(2-((5-(l-氨基环丙基)-1，3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇
[0270]
[0271] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（实施例8步骤A，15mg， 0.028mmol)用1-((叔下氧基幾基)氨基)环丙烷簇酸(8.55mg，0.042mmol)处理得到期望的 偶联产物（19mg)，将其溶解在甲苯（ImL)中。加入对甲苯横酸巧.39mg，0.028mmo 1)并将反应 混合物在密封管中加热至ll〇°C且保持化r，冷却至室溫并通过制备性HPLC纯化(条件C)得 到标题化合物（1.9mg，0.0003mmol，11 %收率）eLC/MS(M+l): 595.2; 1h-NMR(500MHz，DMS〇- d6)S wm 7.83-7.64(m，3H)，7.54(d，J = 9.4Hz，lH)，7.49-7.29(m，3H)，4.85(m，lH)，2.83- 2.62(m,3H),2.19(m,lH),1.87(m,lH),1.76-1.66(m,lH),1.57-1.48(m,2H),1.41-1.28(m, 2H)〇
[0272] 实施例13
[0273] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(化晚-4-基)-1，3，4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0274]
[0275] 向（S)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱TFA(实施例ll，13mg，0.01 7mmol)在DCM(1血）中的 溶液中加入DIEA(0.012mL, 0.069mmo 1)和甲苯横酷氯(9.93mg, 0.052mmo 1)。将所得的混合 物在室溫揽拌60虹。向反应混合物中加入MeOH( 1ml )，将内容物减压浓缩并通过制备性HPLC 纯化(条件C)得到标题化合物，其为TFA盐(8 . Omg，0.001 Immo 1，63 %收率）。LC/MS(M+1): 617.3;
[0276] 1h-NMR(500MHz，DMSO-ds) δ卵m 9.04-8.81(m，2H)，7.95-7.83(m，2H)，7.70(d，J = 8.4Hz，lH)，7.65-7.49(m，3H)，7.43(s，lH)，7.38-7.17(m，2H)，4.94-4.60(m，lH)，3.29(m， IH)，3.14(m，IH)，2.82-2.64(m，IH)，2.20-1.89(m，2H)，1.85-1.31(m，IH)。
[0277] 实施例14
[027引 2-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇
[0279]
[0280]步骤A: (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(丙-1-締-2- 基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0281]
[0282]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1, 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（实施例8步骤A，20mg， 0.038mmol)用甲丙締酸(4.88mg，0.057mmol)处理得到偶联产物，其为粗物质（30mg)。将其 溶解在DCM( ImL)中，加入DIEA(0.020ml，0.113mmo 1)和甲苯横酷氯（21.6 Img，0.113mmo 1)。 将所得的混合物在室溫揽拌15hr。将其用乙酸乙醋（60ml)稀释，用饱和化肥化、水、盐水洗 涂，干燥(MgS化)并减压浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己 烧中的混合物)得到（S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(丙-1-締- 2-基）-1，3，4-嗯二挫-2-基）甲基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基）丙-2-醇（16mg，0.028mmol， 73% 收率）eLC/MS(M+l):580.2。
[0%3]步骤 b:2-(5-(((S)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-l，3,4-嗯二挫-2-基)丙-l，2-二醇
[0284]
[0285]在 〇°C 将醒 0(4.47111邑，0.038111111〇1)和四氧化饿（9.2化1，1.467皿〇1)加到（5)-1，1， 1，3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(丙-1-締-2-基)-1,3,4-嗯二挫-2-基） 甲基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基）丙-2-醇（16mg，0.028mmol)在丙酬（0.4ml)、水（O.lmL)、 THF(0.2mL)和叔下醇(0.2mL)中的溶液中。将所得的混合物溫热至室溫且保持15hr并减压 浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物（15mg，0.024mmol，81 %收率），其为非 对映异构体的混合物，使用手性AD柱将其拆分为其纯手性组分得到第一个由柱洗脱出的非 对映异构体A(2.8mg)。LC/MS(M+l):614.2。lH-醒R(400MHz，CD30D)δ卵m7.77(d，J = 8.細z， lH),7.69-7.59(m,lH),7.59-7.49(m,2H),7.44(s,lH),7.27-7.07(m,2H),4.81-4.69(m, lH),3.98-3.86(m,lH),3.24-3.13(m,2H),2.60-2.46(m,lH),2.04(m,lH),1.92-1.81(m, IH)，1.74-1.64(m, IH)，1.62-1.51(m, 3H)，1.40-1.29(m, IH)。第二个由柱洗脱出的非对映 异构体B(2.6mg)。LC/MS(M+1):614.2。IH-NMR(400MHz，CD3〇D)S卵m7.78(d，J = 8.細z，lH), 7.89-7.67(m,lH),7.68-7.60(m,lH),7.60-7.49(m,2H),7.44(s,lH),7.29-7.00(m,2H), 4.79-4.70(m,IH)，4.33-4.19(m,IH),3.86-3.67(m,2H),3.27-3.07(m,2H),2.56(m，lH), 2.05(m，IH)，1.92-1.76(m，IH)，1.67-1.55(m，3H)。
[0286] 实施例15
[0%7] 1-(3-( ((s)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇
[028引
[0289]步骤A: (S)-1-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)下-3-烘-2-酬
[0290]
[0291 ]向（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（130111邑，0.252111111〇1)在01尸（11^)中的溶液中加入0164(0.1321^， 0.757mmo 1)、B0P (1 ：Mmg，0.303mmo 1)和N，0-二甲基径胺肥 1 (29.5mg，0.303mmo 1)。将所得的 混合物在室溫揽拌化。将其用乙酸乙醋(60ml)稀释，用水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并减压浓 缩。将残留物溶解在THF(2mL)中并冷却至0°C。向其中加入乙烘基漠化儀的0.5M乙酸溶液 (2.52mL，1.26mmol)。将所得的混合物溫热化r并用饱和NH4C1 (2ml)泽灭。将反应混合物用 乙酸乙醋(60ml)稀释，用水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶色 谱法纯化(使用25%乙酸乙醋在己烧中的混合物得到（S)-1-(l-((4-氣苯基）横酷基）-6- (1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）下-3-烘-2-酬（98mg, 0.187111111〇1，74%收率）。1护醒1?(4001化，〔0(：13)8卵1117.81((1，1 = 8.8化，巧），7.60((1，1 = 8.6Hz，lH)，7.55-7.42(m，2H)，7.37(s，lH)，7.18-6.97(m，2H)，4.79-4.64(m，lH)，3.91(s， lH),3.21(m,lH),2.86(m,lH),2.56-2.39(m,lH),2.16-2.00(m,lH),1.87-1.78(m,lH), 1.54-1.37(m,IH)〇
[0292]步骤B: 1-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇
[0293]
[0294]向（S)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）下-3-烘-2-酬（25mg，0.048mmol)在MeOH( 1血）中的溶液中加入1-阱基 下-2-醇（14.9mg，0.143mmol)。将所得的混合物在室溫揽拌化r并减压浓缩。将残留物通过 快速硅胶色谱法纯化（使用40%乙酸乙醋在己烧中的混合物）得到标题化合物（4. Omg, 0.0066mmol, 14%收率）。
[02巧]LC/MS (M+1): 610.2; IH-NMR(400MHz，CD30D) δ卵m 7.81 -7.64 (m，2H)，7.64-7.49 (m， 3H),7.49-7.35(m,lH),7.24-6.97(m,2H),6.22-6.12(m,lH),4.69-4.55(m,lH),4.11-4.05 (m,lH),4.03-3.91(m,lH),3.91-3.72(m,lH),3.02-2.94(m,lH),2.88-2.78(m,lH),2.73- 2.55(m，IH)，1.94-1.73(m，2H)，1.66-1. ：M(m，3H)，1.07-0.94(m，3H)。
[0巧6] 实施例16
[0297] (S)-l,1,1,3,3,3-六氣-2-( 2-( (1-(4-氣苄基）-lH-R 比挫-5-基）甲基）-1-( (4-氣 苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[029引
[0299] 按照与实施例15步骤B相似的操作，将(S)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)下-3-烘-2-酬(20mg, 0.038mmo 1) 用（4-氣苄基)阱(24.4mg，0.115mmol)处理得到标题化合物（20mg，0.013mmol，35%收率）。 LC/MS(M+1):646.3;1h-NMR(500MHz，DMS0-d6)S卵m 8.75(m,1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.62- 7.49(m,2H),7.49-7.27(m,5H),7.27-7.12(m,3H),7.03(m,lH),6.27-6.03(m,lH),5.32- 5.20(m,2H),4.62-4.35(m,lH),3.52-3.42(m,lH),2.83-2.53(m,2H),1.93-1.80(m,lH), 1.74-1.60(m,IH),1.60-1.41(m,IH)〇
[0300] 实施例17
[0301 ] 3-(5-( ((s)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇
[0302]
[0303] 步骤a:(s)-2-(2-((5-締丙基-1，3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇
[0304]
[0305] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S) -2- (1 -((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（实施例8步骤A，90mg， 0.170mmol)用下-3-締酸(21.95mg，0.255mmol)处理得到偶联产物（1 lOmg)。将其溶解在DCM (2mL)中，加入DIEA(0.089ml，0.51mmol)和甲苯横酷氯(97mg，0.51mmol)。将所得的混合物 在室溫揽拌72小时，用乙酸乙醋(60ml)稀释，用饱和Na肥化、水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并真 空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化（使用30%乙酸乙醋在己烧中的混合物）得到 (S)-2-(2-((5-締丙基-1，3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨 哇嘟-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氣丙-2-醇(40mg) dLCMS表明其具有~50%的纯度。其无需进 一步纯化即直接用于下一步。LC/MS(M+1):580.2
[0306] 步骤 b:3-(5-(((S)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-l，3,4-嗯二挫-2-基)丙-l，2-二醇
[0307]
[030引按照与实施例16步骤8相似的操作，将（5)-2-(2-((5-締丙基-1，3,4-嗯二挫-2- 基）甲基)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-1，2，3,4-四氨哇嘟-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氣丙-2-醇 (40mg, 0.069mmol)转化为标题化合物（18mg, 0.028mmol, 40 %收率），其为非对映异构体的 混合物。1(：/]\15(]\1+1):614.2。1护醒1?(4001化，0)3〇0)5卵1117.77((1，1 = 8.6化，巧），7.62((1，1 =8.細z，lH)，7.60-7.49(m，2H)，7.44(s，lH)，7.28-7.13(m，2H)，4.78-4.68(m，lH)，4.24- 4.05(m,lH),3.87-3.67(m,lH),3.67-3.53(m,2H),3.22-3.07(m,3H),3.05-2.88(m,lH), 2.56(m,1H),2.12-2.00(m,IH),1.90-1.81(m,IH),1.72-1.50(m,IH)〇
[0309] 实施例18
[0310] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇
[0311]
[0312] 步骤A: (S)-2-(2-( (1-締丙基-IH-邮挫-5-基）甲基)-1-( (4-氣苯基）横酷基)-12,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇和（S)-2-(2-( (1-締丙基-1H-R比挫-3- 基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇[0313]
[0314]向（s)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2, 3，4-四氨哇嘟-2-基)下-3-烘-2-酬(实施例15步骤A，60mg，0.115mmol)在MeOH( ImL)中的溶 液中加入締丙基阱(41.3111旨，0.573111111〇1)。将所得的混合物在室溫揽拌化'并通过快速硅胶 色谱法纯化，随后通过手性AD柱纯化得到（S)-2-(2-((l-締丙基-1H-化挫-5-基）甲基)-1- ((4-氣苯基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，其第一个由 柱洗脱出（14mg，0.024mmol，21 % 收率）eLC/MS(M+l): 578.3; 1h-醒R(400MHz，CD30D)S卵m 7.74(d，J=8.8Hz，lH)，7.66-7.48(m，3H)，7.48-7.32(m，2H)，7.31-7.12(m，2H)，6.35-6.15 (m，lH)，6.08-5.86(m，lH)，5.30-5.10(m，lH)，4.99-4.87(m，lH)，4.79-4.70(m，lH)，4.64- 4.45(m，2H),3.16-2.86(m，2H),2.66-2.39(m，lH),2.09-1.82(m，2H),1.65-1.48(m，lH)。及 (S)-2-(2-((l-締丙基-IH-化挫-3-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-l，2,3,4-四氨哇嘟- 6-基)-l，l，l，3,3,3-六氣丙-2-醇，其第二个由柱洗脱出（14mg，0.024mmol，21%收率）。LC/ MS(M+1):578.3；
[0；315] 1h-NMR(400MHz，CD3OD)δ卵m 7.74(d，J = 8.細z，IH)，7.67-7.46(m，4H)，7.46-7. ：M (m,lH),7.26-7.06(m,2H),6.30-6.13(m,lH),6.10-5.82(m,lH),5.30-4.96(m,2H),4.92- 4.87(m，lH)，4.73-4.63(m，2H)，3.10-2.76(m，2H)，2.59(ddd J=16.3,8.0,5.8Hz，lH), 2.09-1.93(m，lH)，1.79(ddt，J=13.7,8.0,5.7Hz，lH)，1.67-1.50(m，lH)。
[0316]步骤 b:3-(5-(((S)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇
[0317]
[031引按照与实施例16步骤B相似的操作，将（S)-2-(2-((l-締丙基-IH-化挫-5-基）甲 基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇（14mg， 0.024mmol)转化为标题化合物(7. Img，0.01 Immol，47% 收率）。
[0319] LC/MS(M+l):612.1〇iH-NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 8.94-8.60(m，lH)，7.81-7.65 (m，lH)，7.70-7.49(m，3H)，7.40(d，J=9.4Hz，lH)，7.38-7.28(m，3H)，6.25-5.82(m，lH)， 5.13-4.82(m,lH),4.69-4.53(m,lH),4.19-3.95(m,lH),3.98-3.61(m,lH),3.31-3.22(m, IH)，3.10-2.89(m,2H)，2.69-2.53(m,2H)，2.09-1.91(m，lH)，l.87-1.65(m，2H),1.57-1.40 (m，lH)。
[0320] 实施例19
[0321 ] 3-(3-( ((s)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇
[0322]
[0323] 按照与实施例14步骤B相似的操作，将（S)-2-(2-((l-締丙基-1H-化挫-3-基）甲 基)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇(实施 例68步骤A第二个洗脱物，14mg，0.024mmol)转化为标题化合物(2. Omg，0.003mmol，13%收 率）。1(：/]\15(]\1+1):612.1。1护醒尺（5001化，0150-(16)8口口1118.89-8.59(111，^)，7.78-7.66(111， lH),7.66-7.58(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.46-7.26(m,3H),6.11-5.98(m,lH),4.91(m, lH)，4.71(m，lH)，4.57(m，lH)，4.11(m，lH)，3.97-3.83(m，lH)，3.80-3.70(m，lH)，3.33- 3.22(m，lH)，2.83-2.62(m，lH)，2.14(m，lH)，1.63-1.60(m，2H)，1.59-1.39(m，lH)。
[0324] 实施例20
[0325] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋
[0326]
[0327]在室溫将 8〇?(37.6111旨，0.085111111〇1)力巧1](5)-2-(1-((4-氣苯基）横酷基）-6-(1，1， 1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱(实施例8步骤A,30mg, 0.057111111〇1)、0164(0.0301111，0.170111111〇1)和3-(苄基氧基）-3-氧代丙酸（16.51111邑， 0.085mmo 1)在DMF (1ml)中的溶液中并揽拌Ihr。将反应混合物用乙酸乙醋(60ml)萃取，用饱 和Na肥化水溶液、水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并真空浓缩。将残留物溶解在DCM( 1ml)中，加入 DIEA(0.030ml, 0.170mmol)和甲苯横酷氯（32.4mg, 0.170mmol)并将内容物在室溫揽拌 7化r。将反应混合物用乙酸乙醋（60ml)萃取，用饱和化H(X)3水溶液、水、盐水洗涂，干燥 (MgS化)并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己烧中的混 合物）得到标题化合物（20mg，0.026mmol ,46%收率）eLC/MS(M+l): 688.3; 1h-NMR(400MHz， CD30D)S卵m 7.79-7.70(m，lH),7.63-7.48(m，3H),7.47-7.25(m，6H),7.24-7.11(m，2H), 5.32-5.15(m,2H),4.80-4.66(m,lH),3.25-3.10(m,2H),2.60-2.47(m,lH),2.00(m,lH), 1.91-1.77(m,IH),1.67-1.52(m,IH)〇 [032引实施例21
[0329] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺
[0330]
[0331 ]步骤A: (S)-2-(5-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基 ）乙酸
[0332]
[0333] 向（S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基）-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋（实施例20，18mg， 0.026mmol)在MeOH巧mL)中的溶液中加入5%钮/炭(5.6mg，2.62ymol)并将内容物在压力为 20Psi的氨气气氛下在室溫揽拌化r并过滤。将滤液真空浓缩得到（S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯 基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1, 3,4-嗯二挫-2-基）乙酸（15111邑，0.023111111〇1，86%收率）。1(：/]\15(]\1+1):598.1;1护醒1?(4001化， CD30D)Swm7.86-7.71(m，lH)，7.68-7.50(m，3H)，7.43(s，lH)，7.23-7.08(m，2H)，4.80- 4.69(m,lH),4.20-4.10(m,lH),3.89-3.72(m,lH),3.26-3.07(m,2H),2.67-2.48(m,lH), 2.11-2.02(m,IH),1.94-1.82(m,IH),1.77-1.55(m,IH)〇
[0334] 步骤B: (S)-2-(5-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺
[0335]
[0336] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(5-((l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基） 乙酸（lOmg ,0.017mmol)用二甲基胺（0.033ml ,0.067mmol)处理得到标题化合物（4.8mg, 0.007mmol，45% 收率）。LC/MS(M+l): 625.2;
[0337] 1h-NMR(500MHz，CDC13和C030D的 1:1 混合物）δ卵m 7.76(d，J = 8.4Hz，lH)，7.63(d， J=8.9Hz，lH),7.53-7.37(m，3H),7.20-7.06(m，2H),4.87-4.74(m，lH),3.25-3.10(m,甜）， 3.02(s,3H),2.53(m,lH),2.02(m,lH),1.85-1.78(m,lH),1.71-1.54(m,lH)〇
[033引实施例22
[0339] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙酷胺
[0340]
[0341]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(5-((l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基） 乙酸（实施例21步骤4，12111邑，0.020111111〇1)用氨的7.01160田容液(0.0171111，0.121111111〇1)处理 得到标题化合物(6.6111旨,0.0111111]1〇1,55%收率）。
[0；342] LC/MS(M+1): 597.1; 1h-NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 8.75(br. S.，1H)，7.81-7.63 (m,2H),7.63-7.48(m,3H),7.46-7.23(m,4H),4.77-4.52(m,lH),4.00-3.65(m,2H),3.19- 3.01(m,2H),2.66-2.59(m,IH),2.11-1.85(m,2H),1.69-1.54(m,IH)〇
[0343] 下表1中的实施例W与在W上实施例中所述相同的方式制备，其中替换适当的胺。
[0344] 表 1
[0345]
[0：347] 实施例28
[cm引（± ) 1-环丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈
[0349]
[0350] 向2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1，2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）乙酸(20mg，0.039mmo 1)在甲苯（ImL)中的混合物中加入Ξ乙胺(0.027mL， 0.194mmol)和二苯基憐酷基叠氮(21.36111旨，0.078111111〇1)。将所得的溶液在100°(3回流30111111。 在室溫加入环丙基胺巧.32mg，0.093mmo 1)后，将反应混合物在100°C再回流化，冷却至室溫 并通过制备性HPLC纯化(条件B)。该产物所具有的HPLC保留时间=3.24min-柱：（条件A); LC/MSM+1 = 570.1〇1h 醒R(500MHz,甲醇-d4)S7.79(d，J = 8.9Hz，lH)，7.61(d，J = 8.9Hz， lH)，7.52-7.47(m，2H)，7.40(s，lH)，7.15-7.07(m，2H)，4.44(d，J=2.5Hz，lH)，3.38(dd，J = 13.9,5.0Hz，lH)，3.16(dd，J=13.9,7.9Hz，lH)，2.52-2.40(m，2H)，1.95-1.85(m，lH), 1.73(s，IH)，1.56-1.45(m，IH)，0.77-0.67(m，2H)，0.58-0.44(m，2H)。
[03引]实施例29
[0352] (± )1-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1，i，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈
[0353]
[0354] 该化合物W与在W上实施例28中所述相同的方式制备，其中将环丙基胺用苯胺替 换。得到9.1111旨产物(36.8%收率)且该产物所具有的册1(：保留时间=3.4〇111111-柱：（条件八）； LC/MS 1+1=606.1〇1h NMR(500MHz,甲醇-d4)S7.79(d,J = 8.4Hz，lH) ,7.62(d，J = 8.9Hz， lH)，7.52-7.46(m，2H)，7.41(s，lH)，7.：M(d，J = 7.4Hz，2H)，7.25(t，J = 7.9Hz，2H)，7.09 (t，J = 8.7Hz，2H)，6.99(tJ = 7.4Hz，lH) ,4.45 (dj = 2.0Hz，1H)，3.44(ddJ= 14.1， 5.2Hz，lH)，3.18(dd，J=14.1，7.7Hz，lH)，2.59-2.43(m，lH)，1.92(s，lH)，1.84-1.74(m， lH)，1.61-1.47(m，lH)。
[0巧5] 实施例30
[0356] ( ± ) 1-苄基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈
[0357]
[0358] 该化合物W与在W上实施例28中所述相同的方式制备，其中将环丙基胺用苄基胺 替换。得到19.9mg产物(83.0%收率)且该产物所具有的HPLC保留时间=3.42min-柱：（条件 A);LC/MS 1+1 = 620.2〇1h 醒 R(500MHz, 甲醇-d4)δ7.78-7.74(m，lH)，7.61(s，2H)，7.51- 7.46(m,2H),7.40(s,lH),7.31-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,lH),7.12-7.07(m,2H),4.43- 4.36(m，lH)，4.33(s，2H)，3.40-3.35(m，lH)，3.14(dd，J=13.9,7.4Hz，lH)，2.49(dt，J = 15.9,6.2Hz ,1H),1.86(化，J = 13.1,6.3Hz, IH), 1.82-1.72(m, IH), 1.56-1.46(m, IH)。 [O%9] -般ROR 丫 SPA结合测定
[0360] 潜在的配体与ROR 丫的结合通过与[化]25-径基胆固醇竞争使用闪烁迫近测定 (SPA)结合测定来测量。使带有N-末端化S标签的人R0R 丫（A262-S507)的配体结合域表达在 大肠杆菌中且使用儀亲和色谱法纯化。将50nMR0R 丫（A262-S507)与不同浓度的测试化合物 在室溫在含有0.5%不含脂肪酸的BSA的PBS缓冲液中溫育15min。然后加入lOnM[化]25-径 基胆固醇并将反应混合物溫育15min。加入4mg/mL Ysi Copper HIS-TAG SPA珠子(Perkin Elmer)并将混合物溫育30min。将反应混合物在MicroBeta Trilux闪烁板读取器（Perkin Elmer)上读取。ICso值通过对[化]25-?基胆固醇结合的抑制百分数来确定。
[0361] W下提供了本发明的化合物在R0R 丫结合测定中的IC50值。
[0362]
【主权项】
1.具有W下结构式的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体：其中： X为0、S、η为0或1，条件是当X不为S时，η为1; k)R为Η、面素、任选取代的面代-Ci-Cs-烷基、OH、任选取代的C广C4烷氧基、任选取代的面 代-C广C广烷氧基、CN或任选取代的C1-C4烷基；Ri为H、0H(其中X为- 任选取代的C1-C4烷基、任选取代 V 的面代-C广。-烷基或任选取代的&-C4烷氧基-&-C4烷基； 化为其中q为0、1、2或3,且t为1、2或3; R3为任选取代的芳基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C广C4-烷基-Cs-Cio-芳基 或任选取代的C1-C4烷基5至8元杂芳基； R4和Rs独立为H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基横酷 基、任选取代的二気代-C广C4-烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5至7元单环杂环基、 任选取代的7至10元二环杂环基、任选取代的5至7元单环杂芳基、任选取代的8至10元二环 杂芳基、任选取代的C2-C6締基或任选取代的C5-C8环締基， 条件是R4和Rs中的至少一个不为Η，且R4和化中仅一个可为径基， R4和Rs各自任选取代有1至3个基团，或 R4和Rs可与它们所连接的氮一起形成 (1) 任选取代有1或2个面素、任选取代的1或2个C1-C4烷基的任选取代的5至7元单环杂 环、任选取代的Cs-Cio芳基、任选取代的5至7元单环杂芳基(任选取代有C1-C4烷基）、任选取 代的Cs-Cio-芳基-Ci-C广烷基、任选取代的面代-(^-Ci〇-芳基或任选取代的Cs-Cs-环烷基 C4-烷基，或 (2) 任选取代有芳基-C1-C4-烷基的任选取代的7至10元二环杂环，或 (3) 任选取代有C1-C4烷基的任选取代的5至7元单环杂芳基； R6选自径基、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的面代-C1-C4-烷基， 条件是R4、Rs和R6中仅一个可为径基； 化和R8独立选自H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基； 化和R9a独立选自H、面素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基； Rio和Rii独立选自H、&-C4烷基或C3-C8环烷基，或Rio和Rii可一起形成环； 化2和化3独立选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C8环烷基； Rl4、Rl4a和化4b独立选自Η或任选取代的打-C4烷基;且 Ri5和RlSa独立选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的5至8元 杂环基、任选取代的氨基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5至8 元杂芳基、任选取代的Cs-Cio芳基或任选取代的Cs-Cio芳基氧基， 或化4和化5与它们所连接的N原子和/或C原子一起组合形成可任选取代的环； 条件是化4和化5不能都为H、烷基或面代烷基。2.权利要求1的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体，所述化 合物具有式(II): 其中：X为c出或s; A为任选取代的C1-C4烷基； R为H; 化为H; 化为任选取代的芳基或任选取代的5至8元杂芳基； 化为庚中化4a为Η，化4为Η，且化5为任选取代的C3-C8环烷基、任 选取代的Cs-Cio芳基或任选取代的C广C3烷基； 或R2为廷中Ri4为H，Ri5为任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3,化劝H，且 扣3为H， 或化为-其中Ri5为任选取代的5至8元杂环基或任选取代的5至8元杂芳基， 或R2为其中Ri4为任选取代的C1-C4烷基，且Ri5为任选取代的Cs-ClO 芳基氧基或任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3，化2为Η，且化3为Η， 或R2为其中Ri4为Η，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Ri2为H，且虹3为H， 或R2为-其中Ri4为Η，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的 5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Rl2为H，且化3为Η; t为1、2或3; Ri2为H;且 Ri3为H。3.权利要求2的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体，所述化 合物为 (S)-N'-(2-(l-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-径基-2-甲基丙酷阱， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙腊， (S,E)-1-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基月亏， (S,E)-1-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏， (S,Z)-1-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4-嚷二 挫-2-基）甲基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基横酷基)-1,3,4-嚷 二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1,3,4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， (S)-2-(2-((5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横 酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇， (S)-3-氨基-N'-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基）-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱， (S)-N'-(2-(l-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱， (S)-2-(2-((5-(l-氨基环丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)- 1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(R比晚-4-基)-1,3,4-嗯二 挫-2-基）甲基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， 2- (5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇， 1-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇， (S)-l，l，l，3,3,3-六氣-2-(2-((1-(4-氣苄基)-lH-化挫-5-基）甲基)-1-((4-氣苯基） 横酷基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， 3- (5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇， 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1，2-二醇， 3-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1，2-二醇， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙酷胺， (S)-4-氣-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)苯横酷胺， (S)-6-氯-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基川比晚-3-横酷胺， (S)-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)环丙烷横酷胺， (S)-2-( ((1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)氨基）乙酸乙醋， (S)-2-(2-((苄基氨基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1， 1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇， (+ )1-环丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈， (± )1-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈，和 (+ )1-苄基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1, 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈。4. 一种药物组合物，其包含权利要求1 -3中任一项的化合物、立体异构形式、N-氧化物、 药用盐、溶剂化物或水合物及药用载体、赋形剂或稀释剂。5. 在受试者中诊断、预防或治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自自身免疫疾 病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试 者给予治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物、立体异构形式、N-氧化物、药用盐、溶 剂化物或水合物或权利要求4的药物组合物。
【专利摘要】本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其药用盐，其中所有取代基如本申请所定义。本发明包括式I的化合物的立体异构形式，包括其立体异构体纯形式、非外消旋形式和外消旋形式及互变异构体。本申请还提供包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和组合物可用于在细胞中调节RORγ活性的方法和对患有疾病或病症的受试者进行治疗的方法，在所述疾病或病症中，所述受试者将在治疗上受益于对RORγ活性的调节，所述疾病或病症为例如自身免疫性和/或炎性病症。
【IPC分类】C07D215/58, A61P35/00, A61P37/00, A61P29/00, A61P3/00, A61P37/08, C07D401/12, C07D413/14, C07D417/06, A61K31/47, C07D413/06
【公开号】CN105555768
【申请号】CN201480051836
【发明人】T·G·M·达尔, 段敬武, 龚华, 江斌, 陆忠辉, D·S·温斯坦
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月18日
【公告号】EP3046906A1, WO2015042212A1
【专利说明】ROR 丫调节剂
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年9月20日提交的美国临时申请61/880,391的益处，将其公开的 全部内容通过引用的方式并入本申请。
[0003] 发明背景
[0004] 本发明设及类维生素 A相关孤儿受体R0R 丫的调节剂及使用所述调节剂的方法。本 申请所述的化合物可具体地用于在人类和动物中诊断、预防或治疗多种疾病和病症。示例 性病症包括银屑病、关节炎、哮喘、炎性肠病和多发性硬化。
[0005] 类维生素 A相关孤儿受体RORa、R〇R0和R0R 丫在包括器官发育、免疫、代谢和生理节 律在内的许多生物学过程中发挥重要作用。参见例如Dussault等人，Mech.Dev. (1998) vol. 70，147-153;ArKlre等人，EMB0 J. (1998)vol. 17，3867-3877; Sun等人，Science(2000) vol.288,2369-2373;和Jetten,Nucl.Recept. Si即al.(2009)vol.7,1-32。
[0006] ROR 丫表达在包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉在内的几种组织中。已经鉴定了ROR 丫的 两种亚型：R0R 丫 1和R0R 丫 2(也分别已知为R0R 丫和R0R 丫 t)。参见例如Hirose等人， Biochem.Biophys.Res.Commun. (1994)vol .205,1976-1983;Oritz等人，Mol .Endocrinol. α995)vol.9，1679-1691;和He等人，Immunity(1998)vol.9,797-806。R0R丫t的表达限于W 下淋己细胞类型，所述淋己细胞类型包括CD4+CD8 +胸腺细胞、产生IL-17的T辅助细胞 (化17)、淋己组织诱导细胞化Ti)和丫 δ细胞。R0R 丫 t是淋己结和淋己集结的发育及化17、丫 δ和LTi细胞的正常分化所必需的。参见例如Sun等人，Science(2000)vol.288,2369-2373; Ivanov 等人，Cell (2006)vol. 126,1121-1133 ;Eberl 等人，化 t. Immunol. (2004)vol. 5,64- 73; Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)vol. 19,409-417;及Qia和Tato,化t.Rev. Immunol. (2010)vol.10,479-489。
[0007] 化17细胞和其它ROR 丫 +淋己细胞所产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称作IL- 17)、IL-17F和IL-22激活且介导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人， Semin.Immunol.(2007)vol.19:409-417;及Marks和Craft,Semin.Immunol.(2009)vol.21, 164-171 dROR 丫直接调节IL-17转录，且在小鼠中对ROR 丫的破坏使IL-17产生减少。参见例 如 Ivanov 等人，Cell(2006)vol. 126,1121-1133。
[000引异常调节的IL-17产生已经牵设在包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、炎 性肠病（I抓)和哮喘在内的几种人类自身免疫和炎性疾病中。参见例如Lock等人，化t.Med. (2002)vol. 8，500-508;Tzados等人，Am. J.Pathol. (2008)vol. 172，146-155 ;Κο化ke等人， J. Cl in. Invest. (1999) vol. 103,1:345-1352 ;Kirldiam 等人，Adhritis Rheum. (2006) vol .54,1122-1131;Lowes等人，J. Invest.Dermatol. (2008)vol. 128,1207-1211 ;Leonardi 等人，N.Engl.J.Med. (2012)vol. 366,1190-1199;化 jino 等人，Gut(2003)vol. 52,65-70; Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis. (2008)vol.l4,437-445;Wong等人， Cl in. Exp. Immunol. (2001) vol. 125,177-183 ;和 Agache 等人，Respir. Med. (2010)104: 1131-1137。在运些疾病的鼠类模型中，通过中和IL-17或IL-17受体的抗体或对IL-17或IL- 17 受体进行遗传破坏来抑制IL-17 功能 ，运改善了疾病过程或临床症状。参见例如化等人， Ann.N.Υ.Acad.Sci.(2011)vol.1217,60-76。
[0009] 在小鼠中对ROR 丫的破坏也在自身免疫疾病和炎症的动物模型中减轻了疾病进程 或严重度，所述自身免疫疾病和炎症包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、由咪哇莫特诱 导的银屑病、结肠炎和变应性气道疾病。参见例如Ivanov等人，Cell (2006)vol. 126,1121- 1133 ;化ng等人，Immunity (2008) VO 1.28,29-39 ;化ntelyushin等人，J. Clin . Invest. (2012)￥〇1.122,2252-2256;1^699463等人，6日3化〇6]1161'〇1〇邑7(2009)￥〇1.136,257-267;和 Till巧等人 J. Immunol. (2007)vol. 178,3208-3218。
[0010] 出于所有目的将该背景部分中的每篇参考文献的全部内容通过引用的方式并入 本申请。
[0011] 存在治疗各种炎性疾病和自身免疫疾病的治疗剂，但是在运些治疗领域中仍然存 在显著的尚未满足的医药需求。鉴于IL-17在人类疾病中的作用及IL-17和R0R 丫被确认为 在鼠类疾病模型中的祀标，据信能够调节RORyt活性的化合物可在治疗多种免疫和炎性病 症中提供治疗益处。
【发明内容】
[0012] 在一个方面，本发明包括式(I)化合物或其药用盐：
[0013]
[0014] 其中所有取代基如本申请所定义。本发明式I化合物的立体异构形式，包括其立体 异构体纯形式、非外消旋(scalemic)形式和外消旋形式及互变异构体。
[0015] 在另一个方面，本发明包括药物组合物，其包含本申请所述的式（I)化合物、立体 异构形式或药用盐及药用载体、赋形剂或稀释剂。
[0016] 在另一个方面，本发明包括在细胞中括抗R0R丫的方法，所述方法包括使所述细胞 与有效量的本申请所述的式（I)化合物、立体异构形式或药用盐接触。该方面可在体外或在 体内进行。
[0017] 在另一个方面，本发明包括对患有由R0R 丫介导的疾病或病症进行治疗的方法，所 述方法包括向受试者给予治疗有效量的本申请所述的式(I)化合物、立体异构形式、药用盐 或药物组合物。
[0018] 在另一个方面，本发明包括在受试者中对选自W下的疾病或病症进行治疗的方 法:炎性疾病或病症、自身免疫疾病或病症、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和/或癌 症，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述的式（I)化合物或立体异构 形式、药用盐或药物组合物。
【具体实施方式】
[0019] 在一个方面，本发明包括式(I)化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其 互变异构体：
[0023] η为0或1，条件是当X不为S时，η为1;
[0024]
[00巧]R为Η、面素、任选取代的面代-Ci-Cs-烷基、0Η、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代 的面代-C广C广烷氧基、CN或任选取代的C1-C4烷基；
[0026] Ri为H、0H(其中X为-
任选取代的C1-C4烷基、任选 取代的面代-C广C广烷基或任选取代的C广C4烷氧基-C广C4烷基；
[0027] R2为
[002引
[0029] 其中q为0、1、2或3,且t为1、2或3;
[0030] R3为任选取代的芳基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C广C4-烷基-Cs-Cio- 芳基或任选取代的C1-C4烷基5至8元杂芳基；
[0031] R4和Rs独立为H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基 横酷基、任选取代的二気代-C1-C4-烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5至7元单环杂 环基、任选取代的7至10元二环杂环基、任选取代的5至7元单环杂芳基、任选取代的8至10元 二环杂芳基、任选取代的C2-C6締基或任选取代的C5-C8环締基，
[0032] 条件是R4和化中的至少一个不为H，且R4和Rs中仅一个可为径基，
[0033] R4和化各自任选取代有1至3个基团，或
[0034] R4和化可与它们所连接的氮一起形成
[0035] (1)任选取代有1或2个面素、任选取代的1或2个C1-C4烷基的任选取代的5至7元单 环杂环、任选取代的Cs-Cio芳基、任选取代的5至7元单环杂芳基(任选取代有C1-C4烷基）、任 选取代的Cs-Cio-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的面代-Cs-Cio-芳基或任选取代的Cs-Cs-环烧 基-C1-C4-烷基，或
[0036] (2)任选取代有芳基-C1-C4-烷基的任选取代的7至10元二环杂环，或
[0037] (3)任选取代有C1-C4烷基的任选取代的5至7元单环杂芳基；
[0038] R6选自径基、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的面代-Ci-C广烷基，
[0039] 条件是R4、化和R6中仅一个可为径基；
[0040] 化和R8独立选自H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基；
[0041 ] R9和化a独立选自H、面素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基；
[00创化日和Rii独立选自H、&-C4烷基或C3-C跡烷基，或Ri日和Rii可一起形成环；
[0043] 化2和Ri3独立选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
[0044] Rl4、Rl4a和Rl4b独立选自Η或任选取代的&-C4烷基；且
[0045] Ri5和化5a独立选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的5至 8元杂环基、任选取代的氨基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5 至8元杂芳基、任选取代的Cs-Cio芳基或任选取代的Cs-Cio芳基氧基，
[0046] 或化4和Ri5与它们所连接的N原子和/或C原子一起组合形成可任选取代的环；
[0047] 条件是化4和Ri5不能都为H、烷基或面代烷基。
[0048] 在另一个方面，本申请提供式（II)化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/ 或其互变异构体：
[0049]
[0050] 其中；
[0化1] X为C出或S;
[0化2] A为任选取代的打-C4烷基；
[0化3] R为H;
[0化4] 化为H;
[0055] R3为任选取代的芳基或任选取代的5至8元杂芳基；
[0056] R2为-
其中Rl4a为H，Ri4为H，且Ri日为任选取代的C3-C8环烧 基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C广C3烷基；
[0057] 或R2为
其中Ri4为H，Ri日为任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3，Ri2为 山且扣3为山
[0化引或R2为'
其中Ri5为任选取代的5至8元杂环基或任选取代的5至8元杂 芳基，
[0059] 或R2为'
其中Ri4为任选取代的C广C4烷基，且Ri5为任选取代的 Cs-Cio芳基氧基或任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3，化2为Η，且化3为Η，
[0060] 或R2为
其中Ri4为H，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代 的5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Ri2为H，且虹3为H，
[006。 或R2为
其中Rm为H，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选 取代的5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Ri2为H，且虹3为H;
[0062] t为 1、2或3;
[0063] 虹2为H;且
[0064] 虹3 为H。
[0065] 在另一个方面，本申请提供W下化合物：
[0066] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-径基-2-甲基丙酷阱，
[0067] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙腊，
[006引（s，E)-1-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基月亏，
[0069] (s，E)-1-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏，
[0070] (S，Z)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏，
[0071 ] (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4- 嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0072] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基横酷基)-1，3， 4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0073] (s)-l，1，1，3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1， 3，4-嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0074] (s)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基）-1-( (4-氣苯 基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[0075] (s)-3-氨基-N'-(2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙- 2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱，
[0076] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱，
[0077] (s)-2-(2-((5-(1-氨基环丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[007引（s)-l，1，1，3，3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(化晚-4-基)-1，3,4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0079] 2-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇，
[0080] 1-(3-(((5)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇，
[0081] (5)-1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-((1-(4-氣苄基)-1护化挫-5-基）甲基)-1-((4-氣 苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇，
[0082] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇，
[0083] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇，
[0084] 3-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇，
[0085] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋，
[0086] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺，
[0087] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1， 2.3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酷胺，
[008引（s)-4-氣-N-(α-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)苯横酷胺，
[0089] (s)-6-氯-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基川比晚-3-横酷胺，
[0090] (s)-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)环丙烷横酷胺，
[0091 ] (S)-2-( ((1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3.4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)氨基）乙酸乙醋，
[0092] (5)-2-(2-((苄基氨基）甲基）-1-((4-氣苯基）横酷基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6- 基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，
[0093] ( ± ) 1-环丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈，
[0094] (± )1-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈，和
[00M] ( ± ) 1-苄基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈，
[0096] 和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体。
[0097] 在另一个方面，本申请提供选自第一个方面范围内的示例性实例的化合物或其药 用盐、互变异构体或立体异构体。
[0098] 在另一个方面，本申请提供选自上述任意一个方面范围内的任何所列亚组的化合 物的化合物。
[0099] 在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的 至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
[0100] 在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构 体、药用盐或溶剂化物的方法。
[0101] 在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法的本发明的化合物。
[0102] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与额外的一种或多种治疗剂的组 合制剂W在疗法中同时、分开或先后使用。
[0103] 如上所述，每个烷基部分（即定义为"烷基"）任选取代有一个或多个(例如在各个 实施方案中为1-5个、1-3个、1-2个或1个)取代基，所述取代基选自-D、-面素、-CN、-N02、-0- r2〇、-N(护1) 2和-S( rW )，其中每个rW独立选自-H、-CH3、-OfeC出和-CF3，且每个护1独立选自- H、-C曲和-C此CH3。在本申请所述的本发明的某些实施方案中，每个烷基任选取代有一个或 多个选自W下的取代基面素、-〇-RW、-N(R2i)2和-S(rW)，其中每个rW独立选自-H和- CH3，且每个R2i独立选自-H和-C曲。在其它实施方案中，每个烷基任选取代有一个或多个选 自W下的取代基:-D、-面素、-OH、-N出和-SH。在其它实施方案中，每个烷基是未取代的。
[0104] 本申请使用的"烷基"被定义为具有给定数目的碳原子。因此，"(C1-C4)烷基"为具 有一个至四个碳的烷基。烷基可W是支化或非支化的。因此， "(C1-C4)烷基"涵盖甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正下基、仲下基和叔下基，其呈如上所述的未取代和取代形式。
[0105] 本申请使用的术语"氣烷基"是指取代有一个或多个氣且无其它取代基的烷基。在 某些实施方案中，氣烷基的一个或多个碳全取代有氣。氣烷基的实例包括但不限于氣甲基、 二氣甲基三氣甲基、五氣乙基、氣乙基和1，1，1，3,3,3-六氣异丙基。"氣烷基"涵 盖在上述任选取代的烷基的范围内。
[0106] 通常，本申请所述的化合物的任何氨原子(无论是否明确描述为"-Η"或另一部分 诸如烷基或苯基的一部分）可作为気或気提供。因此，尽管気在本申请通常描述为"取代 基"，本领域技术人员应当认识到気可用作化合物的任一位置上的氨原子类。然而，在本申 请所述的化合物的某些实施方案中，除非另作明确说明，否则每个氨原子为気。
[0107] 本申请使用的术语"気代烷基"是指取代有一个或多个気且无其它取代基的烷基。 "気代烷基"的实例包括気代甲基和二気代甲基。
[0108] 提供本发明的某些实施方案的单个化合物。
[0109] 本领域技术人员可修改方案1-50的反应顺序W符合预期的祀标分子。例如，使用 2-乙基喀晚将得到其中Ri为乙基的化合物，而不是在许多实施例化合物中的其中Ri为甲基 的化合物。类似地，尽管方案通常将-ΓΒ"环系)-(Rb)y部分描述为原位-二取代的苯基，本领 域技术人员将认识到使用不同的起始物质将提供不同的环和/或不同的取代方式。当然，在 某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂W影响一个或多个单独的步骤或使用经保 护的形式的某些取代基。此外，总体来说，本领域技术人员将认识到结构式（I)化合物可使 用不同的途径合成。
[0110] 本发明化合物可W众多立体异构形式提供。因此，本发明的另一个方面为本申请 所述的化合物的立体异构形式。例如，本发明的化合物可W外消旋形式提供。在其它实施方 案中，本发明的化合物可W非外消旋形式或W立体异构体纯的形式(例如基本上为单一的 对映异构体)提供。
[0111] 本发明的另一个方面为本申请所述的化合物的N-氧化物或立体异构形式。
[0112] 本发明的另一个方面为本申请所述的化合物的药用盐、立体异构形式或N-氧化 物。本申请使用的短语"药用盐"是指药用酸和碱加成盐两者。所述药用盐包括W下酸的盐： 诸如盐酸、憐酸、氨漠酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、Ξ氣乙酸、甲苯横酸、甲横酸、硝酸、苯甲酸、巧 樣酸、酒石酸、马来酸、氨舰酸、链烧酸诸如乙酸、册〇C-(C出)n-COOH(其中η为0-4)等。无毒药 学碱加成盐包括碱诸如钢、钟、巧、锭等的盐。本领域技术人员将认识到宽范围的无毒药用 加成盐。
[0113] 本发明的另一个方面为本申请所述的化合物的溶剂化物或水合物、立体异构形 式、Ν-氧化物或药用盐。本领域技术人员可确定具体化合物是否将形成溶剂化物或水合物。
[0114] 本发明的另一个方面为药物组合物，其包含本申请所述的化合物、立体异构形式、 Ν-氧化物、药用盐、溶剂化物或水合物。本申请所述的药物组合物通常包含本申请所述的化 合物与药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。所述组合物基本上不含非药用成分，即所含的非 药用成分的量低于本申请提交时美国监管要求所允许的量。在该方面的一些实施方案中， 如果将化合物溶解在或悬浮于水中，则该组合物还任选包含额外的药用载体、稀释剂或赋 形剂。在其它实施方案中，本申请所述的药物组合物为固体药物组合物(例如片剂、胶囊剂 等)。
[0115] 运些组合物可W药学领域中熟知的方式制备且可通过各种途径给药，运取决于是 否期望局部或全身治疗及待治疗的区域。给药可为局部给药(包括眼部和向粘膜给药，包括 鼻内、阴道内和直肠递送）、肺部给药(例如吸入或吹入粉末或气雾剂，包括喷雾器;气管内、 鼻内、表皮和经皮给药）、眼部、口服或肠胃外给药。眼部递送方法可包括局部给药（滴眼 剂）、结膜下、眼周或玻璃体内注射，或通过经手术置于结膜囊中的气囊导管或眼科插入来 引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注;或烦内例如銷内或 新室内给药。肠胃外给药可为单一推注剂量形式，或可例如通过连续灌注累给药。用于局部 给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾 剂、液体和粉末。常规的药用载体、水性基质、粉末或油性基质、增稠剂等可为必需的或期望 的。
[0116] 同样地，药物组合物可含有作为活性成分的一种或多种本申请如上所述的化合物 与一种或多种药用载体的组合。在制备本申请所述的组合物中，通常将活性成分与赋形剂 混合、经赋形剂稀释或包封于所述载体内，其为例如胶囊剂、小囊剂、纸或其它容器的形式。 当将赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其作为对于所述活性成分的媒 介物、载体或介质。因此，所述组合物可为W下形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小囊剂、扁囊 剂、醋剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中）、含有例如至多 lOwt%的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装的粉 〇
[0117] 在制备制剂时，可研磨活性化合物W提供适当的粒度，之后与其它活性成分混合。 如果活性化合物基本上是不溶的，则可将其研磨至具有小于200目的粒度。如果活性化合物 基本上是水溶性的，则可通过研磨调节粒度W提供在制剂中基本上均匀的分布，例如约40 目。
[0118] 适当的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、薦糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯 胶、憐酸巧、藻酸盐、西黄著胶、明胶、娃酸巧、微晶纤维素、聚乙締化咯烧酬、纤维素、水、糖 浆和甲基纤维素。制剂可额外地包含:润滑剂诸如滑石、硬脂酸儀和矿物油;润湿剂;乳化剂 和助悬剂;防腐剂诸如径基苯甲酸甲醋和径基苯甲酸丙醋;甜味剂;和矫味剂。可配制本申 请所述的组合物，由此在采用本领域已知的操作给予受试者后提供活性成分的快速、持续 或延迟释放。
[0119] 活性化合物在宽范围的剂量上为有效的且通常W药学有效量给予。然而，应当理 解的是实际给予的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选 的给药途径、实际给予的化合物、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重性等。
[0120] 对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合W形成固体组 合物，其含有本申请所述的化合物的均匀混合物。当将运些预制剂组合物称为均匀时，所述 活性成分通常均匀地分散于整个组合物中，由此该组合物可容易地细分为等效的单位剂 型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分为如上所述的类型的单位剂型，其 含有例如0.1至约500mg的本申请所述的活性成分化合物。
[0121] 可将片剂或丸剂包衣或W其它方式复合W提供具有长效优势的剂型。例如，片剂 或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者相对于前者为包膜的形式。两种组分可经肠 溶包衣分离，所述肠溶包衣用于阻止在胃中崩解且允许内部组分完整穿过十二指肠或延迟 释放。针对所述肠溶层或包衣可使用各种材料，所述材料包括众多聚合酸及聚合酸与所述 材料如虫胶、嫁蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
[0122] 针对口服或经注射给药的其中可渗入化合物和组合物的液体形式包括水溶液、适 当矫味的糖浆、水性或油性混悬剂，和含有食用油诸如棉巧油、麻油、挪子油或花生油的矫 味的乳剂，及醋剂和相似的药物媒介物。
[0123] 用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液 和混悬液，及粉末。液体或固体组合物可含有适当的如上所述的药用赋形剂。在一些实施方 案中，针对局部或全身效应经口服或鼻部呼吸途径给予组合物。可通过使用惰性气体喷雾 组合物。喷雾溶液可直接由喷雾装置吸入，或所述喷雾装置可连接于面罩或间歇正压呼吸 机。溶液、混悬剂或粉末组合物可由W适当方式递送制剂的装置经口服或鼻部给药。
[0124] 给予受试者的化合物或组合物的量将会改变，运取决于待给予的物质、给药目的 诸如预防或治疗、受试者的状态、给药方式等。在治疗应用中，组合物可W足W治愈或至少 部分抑制所述疾病及其并发症的症状的量给予至已经患有疾病的受试者。有效剂量将取决 于待治疗的疾病状况及主治医师的判断，运取决于诸如疾病的严重性、受试者的年龄、体重 和一般状况等的因素。
[0125] 给予至受试者的组合物可为如上所述的药物组合物的形式。运些组合物可由常规 灭菌技术灭菌，或可无菌过滤。水溶液可如原样包装或冻干，所述冻干的制剂与无菌水性载 体混合，之后给药。化合物制剂的抑通常为3-11，更优选5-9且最优选7-8。应当理解的是使 用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。
[0126] 化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、 受试者的健康和状况及处方医师的判断而改变。本申请所述的化合物在药物组合物中的比 例或浓度可变化，运取决于众多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和给药途径。例如， 本申请所述的化合物可在水性生理学缓冲溶液中提供W用于肠胃外给药，所述溶液含有约 0.1至约10%w/v的化合物。某些典型的剂量范围为约化g/kg体重/天至约Ig/kg体重/天。在 一些实施方案中，剂量范围为约O.Olmg/kg体重/天至约lOOmg/kg体重/天。剂量可取决于如 下变量，诸如疾病或病症的类型和进展程度、具体受试者的总体健康状态、所选化合物的相 关生物学效能、赋形剂的配制及给药途径。有效剂量可由衍生自体外或动物模型测试系统 的剂量响应曲线外推。
[0127] 本发明化合物用于预防、诊断和治疗人类或动物的各种医学病症。所述化合物用 于抑制或减弱与R0R 丫受体相关的、在不存在相同化合物的情况下设及R0R 丫受体的一种或 多种活动。因此，在本发明的一个方面，提供治疗受试者中选自W下的疾病或病症的方法： 自身免疫疾病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括 向所述受试者给予治疗有效量的本申请所述的式（I)化合物、立体异构形式、N-氧化物、药 用盐、溶剂化物、水合物或药物组合物。参见例如L.A.Solt等人/'Action of RORs and their ligands in(p曰tho)physiology Trends Endocrinol Met曰b . ,preprint available online July 11,2012,http://www.sciencedirect. com/science/article/ pii/S1043276012000926 ;M. S .Maddur等人，"Thl7celIs : biology 'pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases , and therapeutic strategies,'' Am.J. Pathol.2012化8-18;和A.M. Jetten ,"Retinoid-related orphan receptors(RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm,and cellular metabolism,"Nucl .Recept.Si即al .2009;7:e003,将其各自的全部内容通过引 用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。在某些实施方案中，所述自身 免疫疾病或病症选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎、多发性硬 化、炎性肠病和狼疮。在某些实施方案中，所述变应性疾病或病症选自变应性鼻炎和皮炎。 在某些实施方案中，所述代谢性疾病或病症选自肥胖、肥胖-诱导的膜岛素耐受和II型糖尿 病。
[0128] 在某些实施方案中，所述疾病或病症为类风湿性关节炎。参见例如如上引用的 L.A.Solt等人及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0129] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为多发性硬化。参见例如L.Codarri等人， "R0R丫t drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells,which is essential for the effector phase of autoimmune neuro inflammation 化t. Immuno 1.，201 Uun; 12(6): 560-7，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发 明背景部分所讨论的参考文献。
[0130] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为强直性脊柱炎。参见例如E.Toussirot， "The IL23/Thl7pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases Inf lamm. Allergy Drug Targets, 2012Ap;r; 11(2): 159-68,将其全部内容通过 引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0131] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为炎性肠病。参见例如M.Leppkes等人， "RORgamma-expressing ThlTcells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17Aand IL-17F/'Gastroenterology,2009Jan;136(1): 257-67,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0132] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为狼疮。参见例如K.Yoh等人， ('Overexpression of 民ο民 γ t under control of the CD2promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in tra打sge打ic mice，，，Eur. J. Immunol.， 2012Aug; 42(8): 1999-2009，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分 所讨论的参考文献。
[0133] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为银屑病。参见例如S.化ntelyusMn等人， "R0R丫t + innate lymphocytes and γ δΤ cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,"J.Clin.Invest.,2012Jun 1;122(6):2252-6;和S.P.Raychaudhuri, "Role of IL-17in Psoriatic and Psoriatic Arthritis /'Clin.Rev.Allergy Immunol.,preprint available online Feb .24,2012,http ://rd. springer . com/ adicle/10.1007/sl2016-012-8307-l(PubMed PMID:22362575)，将其各自的全部内容通 过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0134] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为银屑病关节炎。参见例如如上引用的 S. P. RaychaiKlhuri及在发明背景部分所讨论的参考文献。
[0135] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为移值物抗宿主疾病(GVHD)。参见Y.化等人， "Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Thl and Thl7transc;ription facto;rT-bet and ROR 丫 t in mice,"Blood,2011Nov3;118(18): 5011-20,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考文 献。
[0136] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性葡萄膜炎。参见例如R.化rai等 人，"Cytokines in autoimmune uveitis,"J. Interferon Cytokine Res .,201lOct;31 (10) :733-44,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考 文献。
[0137] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖和/或膜岛素耐受。参见例如 B .Meissburger等人，"Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,''EMBO Mol.Med.,2011Nov;3 (11) :637-51,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发明背景部分所讨论的参考 文献。
[0138] 在其它实施方案中，所述疾病或病症为黑色素瘤。参见例如Purwar R，等人， Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells.化t.Med. ,2012化1:18:1248-53,将其全部内容通过引用的方式并入本申请，及在发 明背景部分所讨论的参考文献。
[0139] 在某些方面，通过使用本申请公开的化合物诊断、治疗或预防的医学病症可为例 如自身免疫病症。在其它实施方案中，通过使用本申请公开的化合物诊断、治疗或预防的病 症可为炎性病症。例如，在某些实施方案中，所述病症选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡 萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样 硬化、幽口螺旋杆菌感染和炎性肠病。在其它实施方案中，所述病症选自克罗恩病、溃瘍性 结肠炎、唤性腹泄和食物过敏。在其它实施方案中，所述病症为实验性自身免疫性脑脊髓 炎、咪哇莫特-诱导的银屑病、结肠炎或变应性气道疾病。
[0140] 本申请使用的短语"治疗有效量"是指活性化合物或药物的量，其引起可由研究 者、兽医、医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中发现的生物学或医学应 答。
[0141] 在某些实施方案中，治疗有效量可为适于W下的量：（1)预防疾病;例如在易于患 有疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出该疾病的病理学或症状学的个体中预防所述疾 病、病症或障碍；（2)抑制疾病;例如在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状 学的个体中抑制所述疾病、病症或障碍;或(3)改善疾病;例如在正在经历或显示出疾病、病 症或障碍的病理学或症状学的个体中改善所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理学和/或 症状学），诸如降低疾病的严重性。
[0142] 本申请使用的术语"治疗"是指（i)改善所述疾病状态，例如在正在经历或显示出 疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善所述疾病、病症或障碍（即逆转所述病理 学和/或症状学），诸如降低疾病的严重性；（ii)引起可由研究者、兽医、医生或其它临床医 师在组织、系统、动物、个体或人类中发现的生物学或医学应答;或（iii)抑制所述疾病状 态;例如在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制所述疾病、 病症或障碍。
[0143] 实施例
[0144] W下实施例示例说明了本发明的具体和优选的实施方案而不限制本发明的范围。 化学缩写和符号及科学缩写和符号具有它们通常且常规的含义，除非另作说明。在本申请 的实施例和其它处采用的其它缩写如上定义。常见的中间体一般用于制备超过一个实施例 且按顺序标识(例如中间体1、中间体2等且缩写为Int. 1、Int. 2等）。实施例的化合物通过制 备其的实施例及步骤来标识(例如"1-A"是指实施例1步骤A)或仅通过其中化合物为实施例 的标题化合物的实施例来标识(例如"Γ是指实施例1的标题化合物）。在一些情况下描述了 中间体或实施例的可替代的制备方法。合成领域的化学技术人员通常可基于一种或多种考 虑诸如较短的反应时间、费用较低的起始物质、操作便利性、催化顺应性、避免有毒试剂、特 定仪器的可得性及减少线性步骤的数目等而设计出所需要的可替代的制备方法。描述可替 代的制备方法的目的是进一步使本发明的实施例的制备能够实现。在一些情况下，所描述 的实施例和权利要求中的一些官能团可通过本领域已知的生物电子等排体替换来进行替 换，例如将簇酸基团用四挫或憐酸醋部分替换。
[0145] 规定在微波烘箱中进行的那些实验在由Per sona 1 Chemi S try制造的 SmithSynthesizer?烘箱中或在由CEM公司制造的Discover?烘箱中进行。微波烘箱所产生 的溫度可选自60-250°C。微波烘箱所自动监测的压力为0-300PSI。报道了反应保持时间和 溫度设定点。
[0146] HPLC条件的缩写：
[0147] 条件A:化romolith SpeedROD 4.6X50mm(4min.);溶剂A=10%Me0H，90%出0， 0.2 % 出P〇4;溶剂 B = 90 % MeOH，10 % 出0，0.2 % 出P〇4。
[014引条件B:柱:Waters Xbridge C18，19X150mm，5皿颗粒;保护柱;流动相A:含有10mM 乙酸锭的5 : 95乙腊：水；流动相B:含有1 OmM乙酸锭的95 : 5乙腊：水；梯度：历时15分钟15- 100%B，然后在100%B保持5分钟;流速:20mL/min。
[0149]条件C:柱：PursuitXRs C18 250X30mm;30至 100%溶剂B/溶剂A，20min.;溶剂A = 10%]^(^，90%出0,0.1%了尸八;溶齐化=90%16(^，10%出0,0.1%了尸八。
[0150] 条件D:柱：Sunfire C18 3.5皿，3.0X150mm(12min);溶剂A = 0.05%TFA/出0: MeCN( 95:5);溶剂B = 0.05 % TFA/H2O: MeCN巧：95 )。
[0151] 条件E:柱：YMC Combiscreen 0DS-A4.6X50mm(4min.);溶剂A=10%Me0H，90% 出0，0.2 % 出PO4;溶剂B = 90 % MeOH，10 % 出0，0.2 % 出PO4。
[0152] 条件F:柱：Sunfire C18 3.5皿，4.6X50mm(4min.);溶剂A=10%Me0H，90%出0， 0.2 % 出PO4;溶剂B = 90 % MeOH，10 % 出0，0.2 % 出PO4。
[0153] 条件G:柱：肥Η C18 2.1X50mm(4min.);溶剂A=5%乙腊95%出0，10mM NH4〇Ac;溶 齐化=95%乙腊5%出0，1〇1111畑4〇八。。
[0154] 条件 H:柱：低pH 柱-l:Sunfire C18 3.5ym，4.6X150mm;起始 ％B=10; 12Min. 100 % ; 15Min. 100% ;流速=ImL/min;波长1 = 220;波长2 = 254;溶剂对=TFA-MeCN/ 出0;溶齐|JA = 0.05 %TFA/出0:MeCN(95:5);溶剂B = 0.05 %TFA/此0:MeCN(5:95);柱1 =低抑- 并联 HPLC;在 220nm。
[01 巧]条件I:柱：Waters Xl^ridge C18,19X250mm,5皿颗粒；保护柱：Waters Xl^ridge C18，19X10mm，5皿颗粒;流动相A:含有0.05%TFA的5:95乙腊:水;流动相B:含有0.05%TFA 的95:5乙腊:水;梯度:历时25分钟0-100%8，然后在100%6保持5分钟;流速:2011117111111。
[0156] 中间体1和2
[0157]
[0158] 步骤A: 2-氧代-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋
[0159]
[0160] 将3,4-二氨哇嘟-2(1^-酬（8.46旨，57.4111111〇1)、（80〇2〇(-缩二碳酸二叔下醋） (13.3血，57.4111111〇1)和014?(0.702邑，5.74111111〇1)在乙腊(601^)中的混合物在室溫揽拌40小 时并真空浓缩。将残留物用乙酸乙醋（400ml)稀释并用1NHC1(2X 20ml)、水（20ml)、盐水 (20ml)洗涂，用无水硫酸儀干燥并减压浓缩得到2-氧代-3,4-二氨哇嘟簇酸叔下醋 (13.5邑，54.6臟〇1，95%收率）。1(：/]\18 1-1-811+1 = 192.1;4醒1?(4001化，〔0(：13)8口口1117.39- 7.14(m,2H),7.14-7.04(m,lH),6.96(m,lH),3.11-2.87(m,2H),2.80-2.62(m,2H),1.62(s, 9H)。
[0161] 步骤B: 2-径基-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋
[0162]
[0163] 在-78°C将Ξ乙基棚氨化裡的1.0M THF溶液(65.5mL，65.5mmol)逐滴加到2-氧代- 3,4-二氨哇嘟-1(2^-簇酸叔下醋（13.5邑，54.6111111〇1)在1'册（2001111^)中的溶液中并揽拌 60min。加入饱和化2〇)3 (50ml)并将内容物溫热至-15°C。然后逐滴加入30 %此化（50ml)。将 所得的混合物历时1小时溫热至室溫并过滤。将滤液用乙酸乙醋（2X200ml)萃取，用水、盐 水洗涂，用无水硫酸儀干燥并减压浓缩得到2-径基-3,4-二氨哇嘟簇酸叔下醋 (13.8g)，其无需进一步纯化即按原样在下一步中使用。LC/MS M+化= 272. 1;1h-NMR (400MHz，CD3〇D)S邮m 7.49(m，lH)，7.17-7.07(m，lH)，7.05-6.88(m，lH)，5.96(t，J = 5.9Hz，lH)，2.83-2.68(m，lH)，2.62-2.49(m，lH)，2.26(m，lH)，1.89-1.65(m，2H)，1.57- 1.48(m，9H)。
[0164]步骤C:2-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-3,4-二氨哇嘟-1(2^-簇酸叔下醋
[01 化]
[0166] 在0°C将60%氨化钢/矿物油（3.88g，97mmol)分批加到2-(二甲氧基憐酷基）乙酸 节醋（25.1 g，97mmo 1)在THF(200mL)中的溶液中。将所得的混合物在0°C揽拌Ihr。在0°C向其 中加入2-径基-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋（12. Ig，48.5mmol)在THF( 100ml)中的溶 液。将所得的混合物历时Ih溫热至室溫，用饱和NH4C1水溶液（100ml)泽灭并用乙酸乙醋（2 X200ml)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涂，用无水硫酸儀干燥。减压浓缩，随后通过快 速硅胶色谱法纯化(使用10%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到2-(2-(苄基氧基)-2-氧代 乙基)-3，4-二氨哇嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋（13.8g，36.2mmol，75%收率）。
[0167] LC/MS(M+l):382.3;iH-Mffi(400MHz，CDCl3)Swm7.45(dJ = 8.1Hz，lH)，7.38- 7.28(m，甜），7.19-6.90(m，3H)，5.12-4.98(m，2H)，4.90(m，lH)，2.76-2.58(m，3H)，2.43(m， 1H),2.28(m,IH),1.68-1.60(m,IH),1.48(s,9H)〇
[016引步骤D: 2-( 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋
[0169]
[0170] 在室溫将TFA(27.3血，354mmol)加到2-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)-3,4-二氨哇 嘟-1 (2H)-簇酸叔下醋（13.5g，35.4mmol)在DCM( 50mL)中的溶液中，揽拌化r并真空浓缩。将 残留物用乙酸乙醋（200ml)萃取，用饱和化肥化水溶液、水、盐水洗涂，用无水硫酸儀干燥并 减压浓缩得到2-( 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.0 g，35.5mmol，100%收率）dLC/MS (M+1):282.1；
[0171] 1h-NMR(400MHz，CDCl3)5卵m 7.37-7.31(m,IH)，7.27-7.18(m,2H)，7.19-7.07(m, 3H)，7.06-6.78(m，2H)，6.61(td，J = 7.4,0.9Hz，lH)，6.45(d，J = 7.9Hz，lH)，5.15(s，2H)， 4.54-4.23(m,lH),3.88-3.57(m,lH),2.89-2.69(m,2H),2.54(m,2H),2.00-1.84(m,lH), 1.79-1.53(m,IH)〇
[0172] 步骤E:2-(6-(l, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙 酸节醋
[0173]
[0174] 将 2-(l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.0g，35.5mmol)、l，l，l，3,3,3-六氣 丙-2-酬· 1.5此0(4.47血，39. Immol)和4A分子筛(4g)在甲苯(40血）中的混合物在密封管 中在120°C加热化r。将混合物冷却至室溫，用娃藻±填料过滤并用乙酸乙醋洗涂。将滤液真 空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用20%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到2- (6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.5g， 23.5mmol ,66%收率）。
[0175] LC/MS(M+1): 448.3; 1h-NMR(400MHz，CDCb) δ卵m 7.55-7.31 (m，5H)，7.27-7.09(m， 2H)，6.69-6.02(m,2H)，5.28-5.03(m,2H)，4.71(br.s.，1H),3.93-3.56(m，lH),3.01-2.67 (m,2H),2.66-2.41(m,2H),1.98(m,IH),1.80-1.67(m,IH)〇
[0176] 步骤F: 2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋
[0177]
[0178] 将 2-(6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节 酯（1〇.1邑，22.6111111〇1)、4-氣苯-1-横酷氯（4.83邑，24.8111111〇1)和化晚（7.3〇1^，9〇111111〇1)在〇? (lOOmL)中的混合物在室溫揽拌60hr并真空浓缩。将残留物用乙酸乙醋（300ml)稀释，用1N HC1 (2 X 30ml )、水(30ml )、盐水(30ml)洗涂，用无水硫酸儀干燥，减压浓缩并通过快速硅胶 色谱法纯化(使用10%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1, 1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.2g，16.8mmo 1， 75 %收率)。
[0179] LC/MS(M+l):606.3;iH-NMR(400MHz，CDCl3)S卵m 7.78(d，J = 8.細z，lH)，7.56(d，J =8.6Hz，lH)，7.54-7.44(m，2H)，7.44-7.33(m，5H)，7.26(s，lH)，7.11-6.93(m，2H)，5.32- 4.98(m，2H)，4.76-4.59(m，lH)，3.62(br.s.，lH)，2.89(dd，J=15.4,5.5Hz，lH)，2.67-2.36 (m，2H)，1.99-1.71(m，2H)，1.53-1.40(m，IH)。
[0180] 步骤 g:(r)-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋和(S)-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六 氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋
[0181]
[0182] 将如上得到的外消旋的2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（10.2g，16.8mmol)拆分为其纯手性组分， 使用 W 下条件：手性怖elk-Ol(RR)柱（46X25cm，5皿），25%Me0H/C02,3ml/min，35°C，100 己，得到：
[0183] (R)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（3.90g)，其第一个由柱洗脱出。该产物在手性柱上所具有的 HPLC保留时间=3.53min; >98.5 % ee。
[0184] (S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（3.90g)，其第二个由柱洗脱出。该产物在手性柱上所具有的 HPLC保留时间=4.07min;98.2%ee。
[0185] 基于相应酸(步骤H-2)的单晶X射线通过反常色散信号使用Flack方法将第二个洗 脱出的对映异构体的绝对立体化学确定为(S)。
[0186] 步骤H-1: (R)-2-( 1-( (4-氣苯基）横酷基）-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸
[0187]
[0188] 将(R) -2- (1 - ((4-氣苯基)横酷基)-6- (1，1，1，3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2， 3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（0.088g，0.144mmol)和5%钮/炭（0.020g，0.009mmol)在 Me0H(5mL)中的混合物在氨气气氛下在室溫揽拌2小时并过滤。将滤液真空浓缩得到(R)-2- (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2- 基）乙酸(0.074邑，0.144臟〇1，100%收率）。
[0189] LC/MS(M+1): 516.2; 1h-NMR(400MHz，CDCb) δ卵m 7.98-7.69 (m，1H)，7.69-7.52(m， 3H),7.43(s,lH),7.30-7.12(m,2H),4.73-4.58(m,lH),2.86-2.64(m,lH),2.63-2.43(m, 2H)，2.07-1.86(m，2H)，1.65-1.54(m，IH)。
[0190] 步骤H-2: (S)-2-( 1-( (4-氣苯基）横酷基）-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸的制备
[0191]
[0192] 将(S) (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酸节醋（2.20g，3.63mmol)和5%钮/炭（0.387g，0.182mmol)在Me0H (40mL)中的混合物在氨气气氛下在室溫揽拌4小时并过滤。将滤液真空浓缩得到（S)-2-(l- ((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基） 乙酸（1.87邑，3.63臟〇1，100%收率）。
[0193] LC/MS(M+1): 516.2; 1h-NMR(400MHz，CDCb)δ卵m 7.98-7.69(m，1H)，7.69-7.52(m， 3H),7.43(s,lH),7.30-7.12(m,2H),4.73-4.58(m,lH),2.86-2.64(m,lH),2.63-2.43(m, 2H)，2.07-1.86(m，2H)，1.65-1.54(m，IH)。
[0194] 实施例1
[01 Μ] (s)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-径基-2-甲基丙酷阱
[0196]
[0197] 步骤A: 5-(氨基甲基)嗯挫烧-2-酬 [019 引
[0199] 将5-(氯甲基）嗯挫烧-2-酬（3lOmg，2.29mmo 1)和叠氮化钢（297mg，4.57mmo 1)在 DMF (2mL)中的溶液在80°C加热15虹。将反应混合物冷却至室溫并减压除去DMF。向残留物中 加入MeOH(5ml)并将内容物在室溫揽拌Ihr并过滤。向滤液中加入5%钮/炭（97mg， 0.046mmol)并在压力为30psi的氨气气氛下揽拌化r并过滤。浓缩滤液得到5-(氨基甲基)嗯 挫烧-2-酬（0.270g)，其无需纯化即按原样在下一步中使用。1h-應R(400MHz，CD3〇D)S ppm4.72-4.62(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.44-3. ：M(m，1H)，2.99-2.87(m，2H)。
[0200] 步骤B:(s)-N'-(2-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)-乙酷基)-2-?基-2-甲基丙酷阱
[0201]
[0202] 向（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（中间体1，14mg，0.027mmol)在DMF中的溶液中加入DIEA、B0P和2- 径基-2-甲基丙酷阱(6.42mg，0.054mmol)。将反应混合物在室溫揽拌化并通过制备性HPLC 纯化（条件C)得到标题化合物（1 Img，0.016mmo 1，59 % 收率）。LC/MS(M+1): 616.0; 1h-匪R (400MHz，CD30D)Swm7.79(d，J = 8.8Hz，lH)，7.70-7.55(m，2H)，7.45(s，lH)，7.31-7.10 (m,2H),4.78-4.63(m,lH),2.77-2.68(m,lH),2.68-2.56(m,lH),2.45(m,lH),1.98-1.85 (m,IH),1.73-1.63(m,IH),1.41(m,細）。
[0203] 实施例2
[0204] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙腊
[0205]
[0206] 向（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（15mg，0.029mmo 1)在DMF (0.8mL)中的溶液中加入2-氯基乙酷阱 (2.88mg，0.029mmol)、（（lH-苯并[d][l，2,3]S挫-1-基)氧基)Ξ(二甲基氨基)鱗六氣憐酸 盐(V) (19.31mg ,0.044mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.52mg,0.058mmol)。将所得的混 合物在室溫揽拌化。将其通过制备性HPLC纯化得到中间体酷阱（lOmg)，将其用P0C13 (0.3mL，3.22mmol)处理并加热至90°C且保持1.化r。将反应混合物冷却至室溫并小屯、地用 饱和Na肥〇3 (3ml)泽灭并用DCM( 3 X 30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涂，干燥(MgS〇4)并 真空浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化(条件C)得到标题化合物（1.2mg，0.002mmol，7% 收率）dLC/MS(M+1 ): 579.0; 1h-NMR(500MHz，CDCI3和CD3OD的 1:1混合物）δ卵m 7.78(d，J = 8.9Hz，lH)，7.65(d，J = 7.9Hz，lH)，7.50-7.34(m，3H)，7.12(t，J = 8.4Hz，2H)，4.80-4.69 (m,3H),3.22(d J = 6.4Hz,2H), 2.53(m,lH), 2.21-2.03(m,lH), 1.85-1.73(m,lH), 1.65- 1.41(m,IH)。
[0207] 实施例3
[020引（S ,E)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基朽
[0209]
[0210]步骤A: (S)-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酷胺
[0211]
[0212]按照与实施例1步骤財目似的操作，将(S)-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸(40mg，0.078mmol)用N，0-二 甲基径胺HC1 (15. Img，0.155mmo 1)处理得到（S) -2- (1 -((4-氣苯基）横酷基)-6-(1，1，1，3， 3,3-六氣-2-?基丙-2-基）-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）-N-甲氧基-N-甲基乙酷胺（35mg， 0.063mmol，81 % 收率）。LC/MS(M+l): 559.0;
[0^3] 1h-醒R(400MHz，CD3〇D)S卵m 7.93-7.72(m，2H)，7.68-7.42(m，3H)，7.21(t，J = 8.7Hz，2H)，4.81-4.59(m，lH)，3.63(s，3H)，3.20(s，3H)，2.93-2.89(m，lH)，2.72-2.46(m， 2H)，2.08-1.73(m，2H)，1.64-1.51 (m，IH)。
[0214]步骤 b:(s)-1-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬
[0215]
[0216] 在〇°C将甲基漠化儀的3.0M乙酸溶液(0.104mL，0.313mmo 1)加到（S) -2- (1- ((4-氣 苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)-N-甲氧 基-N-甲基乙酷胺（35mg，0.063mmo 1)在THF(ImL)中的混合物中并揽拌化r。将其用饱和 畑此1 (2ml)泽灭，用乙酸乙醋(60ml)萃取，用水、盐水洗涂，干燥(MgS〇4)并减压浓缩。将残留 物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到（S)-1-(l-((4-氣 苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬 (27mg，0.047mmo 1，76 % 收率）。LC/MS(M+1): 514.0; 1h-NMR(400MHz，CD3孤）Sppm7.77 (m，1H)， 7.66-7.52(m,3H),7.43(s,lH),7.29-7.10(m,2H),4.77-4.67(m,lH),2.94-2.68(m,2H), 2.61-2.47(m，lH)，2.17(s，3H)，2.01-1.80(m，2H)，1.56-1.40(m，lH)。
[0217]步骤C: (S,E)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1, 3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬ο-苯基朽
[021 引
[0219] 将(s)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）丙-2-酬（12mg，0.023mmo 1)和0-苯基径胺HC1 (10.2mg，0.070mmol)在 化0H( ImL)中的混合物在室溫揽拌15小时并通过制备性HPLC纯化(条件C)得到标题化合物 (10.3111邑，0.017臟〇1，71%收率）。
[0220] LC/MS(M+1): 605.0; 1h-醒R(500MHz，CDC13和C030D的 1:1混合物）δ卵m7.79(d，J = 8.9Hz，lH)，7.67-7.61(m，lH)，7.58-7.49(m，2H)，7.46(s，lH)，7.33-7.23(m，2H)，7.15- 7.03(m，4H)，6.99(t，J=7.2Hz，lH)，4.69-4.58(m，lH)，2.77-2.54(m，2H)，2.50(m，lH)， 2.15(s，3H)，2.10-1.99(m，lH)，1.95-1.83(m，lH)，1.72-1.52(m，lH)。
[0221 ] 实施例4和5
[0222] (S,E)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3,4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基朽和(S，Z)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3, 3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基朽
[0223]
[0224]按照与实施例3步骤B相似的操作，将(S)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）丙-2-酬(实施例3步骤B, 12mg, 0.0231111]1〇1)用0-乙基径胺肥1(6.841]^,0.0701111]1〇1)处理得到（5,6)-1-(1-((4-氣苯基)横酷 基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬〇-乙基月亏 (7.8mg，0.014mmo 1，60 % 收率）。LC/MS(M+1): 557.0; IH-NMR(500MHz，CDC13和CD30D的 1:1 混 合物）δ卵m 7.78(d，J = 8.9Hz，lH)，7.65-7.59(m，lH)，7.54-7.45(m，2H)，7.42-7.33(m， lH),7.20-7.03(m,2H),4.62-4.48(m,lH),4.03(q J = 6.9Hz,2H),2.68-2.45(m,2H),2.35 (m,IH),2.09-1.97(m,lH),1.95(s,3H),1.80(m,lH),1.55(m,lH),l.29-1.16(m,3H)〇(S, Z)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇 嘟-2-基）丙-2-酬0-乙基朽（2.7mg，0.0049mmol，21 % 收率）。LC/MS(M+1): 557.0; 1h-醒R (500MHz，CDC13和C030D的 1:1混合物）δwm7.79(d，J = 8.9Hz，lH)，7.64-7.58(m，lH)，7.58- 7.48(m,2H),7.45(s,lH),7.33-7.04(m,2H),4.85-4.73(m,lH),4.16-3.93(m,2H),2.71- 2.60(m,2H),2.52(m,lH),2.13(m,lH),1.94(s,3H),1.84-1.69(m,lH),1.65-1.44(m,lH), 1.17(t J = 7.2Hz,3H)〇
[0225] 实施例6
[0226] (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4- 嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0227]
[022引步骤A: (S)-2-(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基)乙酷基)阱二硫代簇酸甲醋
[0229]
[0230] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸(63mg，0.122mmol)用阱二硫 代簇酸甲醋（22.4mg，0.183mmol)处理得到（S)-2-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)阱二硫代簇酸甲醋(66mg， 0.107111111〇1，87%收率)。
[0231] LC/MS(M+1):619.9;IH-NMR(400MHz，CD30D)S卵m7.80(d，J = 8.細z，lH)，7.60(d，J =7.9Hz，3H)，7.49-7.39(m，lH)，7.29-7.15(m，2H)，3.00(s，3H)，2.75-2.43(m，4H)，2.10- 1.99(m,IH),1.96-1.85(m,IH),1.77-1.53(m, IH)〇
[0232] 步骤B:(S)-1，1，1，3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)- 1，3，4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0233]
[0234] 在室溫将对甲苯横酸（8.44111肖，0.044111111〇1)力巧1](5)-2-(2-(1-((4-氣苯基）横酷 基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)阱二硫代 簇酸甲醋（55mg，0.089mmol)在甲苯（ImL)中的溶液中并加热至110°C且保持化r。将混合物 冷却至室溫，减压浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用40%乙酸乙醋在己烧中的混合物） 得到标题化合物（38mg，0.057mmol，64 % 收率）eLC/MS(M+l): 601.9; 1h-NMR(400MHz，CDC13) δ 卵m 7.85(d，J = 8.細z，lH)，7.60(d，J = 8.4Hz，lH)，7.51-7.40(m，2H)，7.36(s，lH)，7.04 (t，J = 8.5Hz，2H)，4.61 (quin，J = 6.4Hz，IH)，3.41-3.18(m，2H),2.73(s，3H) ,2.60-2.42 (m，IH)，1.97-1.85(m，2H)，1.69-1.59(m，IH)。
[0235] 实施例7
[0236] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基横酷基)-1，3， 4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0237]
[023引在室溫将mCPBA(间氯过氧苯甲酸）（30.1 mg，0.175mmol)加到（S)-l，l，l，3,3,3-六 氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(甲基硫基)-1,3,4-嚷二挫-2-基）甲基)-1，2,3,4- 四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇(实施例6,35111旨，0.058臟01)在0〔1(21^)中的溶液中并揽拌化'。将 反应混合物用饱和化肥化（2ml)泽灭并用乙酸乙醋（60ml)萃取。将乙酸乙醋层用水、盐水洗 涂，干燥(MgS化），减压浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化(使用40%乙酸乙醋在己烧中的混 合物)得到标题化合物(30mg，0.043mmol，73% 收率）eLC/MS(M+l): 633.9;
[0239] lH-NMR(400MHz，CDCl3)δ卵m7.87(d，J = 8.細z，lH)，7.64(d，J = 8.細z，lH)，7.52- 7.32(m,3H),7.15-6.91(m,2H),4.65(m,lH),3.67-3.45(m,2H),3.43(s,3H),2.53(m,lH), 2.04-1.82(m,2H),1.65-1.52(m, IH)〇
[0240] 实施例8
[0241] (s)-l，l，l ,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1， 3，4-嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0242]
[0243]步骤A: (S)-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱
[0244]
[0245]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（102mg，0.198mmol)用阱 (0.099mL, 3.17mmol)处理得到（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2- 径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（99mg，0.187mmol，94%收率 KLC/MS(M+ l):530.1;iH-Mffi(400MHz，CD3〇D)Swm7.78(d，J = 8.Wz，lH)，7.67-7.53(m，3H)，7.44(s， lH),7.31-7.07(m,2H),4.79-4.62(m,lH),2.62-2.43(m,2H),2.32(m,lH),2.12-1.95(m, IH)，1.94-1.79(m,IH)，1.59-1.49(m,IH)。
[0246]步骤 b:(s)-5-((1-((4-氣苯基）横酷基）-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2- 基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-簇酸乙醋
[0247]
[024 引在 0°C 将 2-氯-2-氧代乙酸乙醋（4.26111旨，0.03111111101)加到（5)-2-(1-((4-氣苯基） 横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（15mg, 0.028mmol)和 0164(0.0151111，0.08511111101)在0〔1(11111)和1'册(0.51^)中的溶液中。将所得的 混合物溫热至室溫并揽拌化r。然后加入甲苯横酷氯(5.94mg,0.031mmol)并将内容物在室 溫揽拌15hr。将混合物用乙酸乙醋（60ml)稀释，用饱和化H(X)3水溶液、水、盐水洗涂，干燥 (MgS化)并减压浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己烧中的混 合物)得到(S)-5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2, 3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-簇酸乙醋（12111邑，0.018臟01，62%收率）。
[0249] LC/MS(M+l):612.2;iH-NMR(400MHz，CDCl3)Swm7.83(d，J = 8.6Hz，lH)，7.61(d，J = 8.6Hz，lH)，7.59-7.43(m，2H)，7.38(s，lH)，7.14-6.93(m，2H)，4.73(quin，J = 6.9Hz, lH),4.52(q J = 7.0Hz,2H),3.77(s,lH),3.38(m,lH),3.21(m,lH),2.51(m,lH),2.13-1.97 (m, 88-1.74(m,lH),l. 62-1.54(m,lH),1.47(tJ = 7.2Hz,3H)〇
[0250] 步骤C: (S)-1,1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2- 基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0巧 1]
[0巧2] 在0°C将甲基漠化儀的3.0M乙酸溶液(0.022mL，0.065mmol)力巧lKS)-5-(α-((4- 氣苯基)横酷基)-6-α，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲 基)-1，3，4-嗯二挫-2-簇酸乙醋(8mg，0.013mmo 1)在THF(0.5mL)中的溶液中并揽拌30min。 将其用饱和畑此1泽灭，用乙酸乙醋(60ml)稀释，用水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并减压浓缩。 将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用60%乙酸乙醋在己烧中的混合物)得到标题化合 物（2.8mg，0.0004mmo 1，32 % 收率）。LC/MS(M+1): 598.3; IH-NMR(400MHz，CD30D) δρρ?? 7.76 (d，J = 8.細ζ，1Η), 7.61 (d，J = 9.0Hz，1Η) ,7.60-7.48(m，2H), 7.44(s，lH) ,7.22-7.13(m, 2H),4.79-4.72(m,lH),3.28-3.20(m,lH),3.21-3.10(m,lH),2.55(m,lH),2.14-2.06(m, IH)，1.89-1.79(m，IH)，1.77-1.56(m，7H)。
[0巧3] 实施例9和10
[0巧4] (s)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基）-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基）-1-( (4-氣苯 基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇 [0255] (s)-3-氨基-N'-(2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙- 2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱
[0 巧 6]
[0257]步骤 A:(S)-(4-(2-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基 丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)阱基)-2-甲基-4-氧代下-2-基)氨基甲酸叔下 酷
[0巧引
[0259] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（20mg，0.038mmol)用3- ((叔下氧基幾基)氨基)-3-甲基下酸（12.3mg，0.057mmol)处理得到(S)-(4-(2-(2-(l-((4- 氣苯基)横酷基)-6- (1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷 基)阱基)-2-甲基-4-氧代下-2-基)氨基甲酸叔下醋(23mg，0.032mmo 1，84 %收率）dLC/MS(M + 1): 729.4; 1H-NMR(400MHz，CD3OD) δρρ?? 7.86-7.73(m，IH)，7.70-7.55 (m，3H)，7.49-7.38 (m,lH),7.30-6.94(m,2H),4.80-4.63(m,lH),2.79-2.64(m,lH),2.63-2.51(m,2H),2.44 (m，IH)，1.96-1.77(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)，1.47-1.32(m，1甜）。
[0260] 步骤B: (S)-2-(2-((5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4- 氣苯基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇和(S)-3-氨基-Ν' - (2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟- 2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱
[0%1]
[0%2]向（S)-(4-(2-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基）-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基）阱基）-2-甲基-4-氧代下-2-基）氨基甲酸叔下醋 (ISmg,0.0 lSmmol)在DCM( ImL)中的溶液中加入DIEA(9.3扣1,0. 〇54mmol)和甲苯横酷氯 (10.2mg, 0.054mmo 1)。将所得的混合物在室溫揽拌1化r。将混合物用乙酸乙醋(60ml)稀释， 用水、盐水洗涂，干燥(MgS〇4)并真空浓缩。将残留物溶解在DCM(lmL)中并加入TFA(0.2mL， 2.60mmol)。将所得的混合物在室溫揽拌化r并减压浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化得 到（S)-2-(2-( (5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-( (4-氣苯基)横酷 基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基）-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇（3.3111旨，0.0004111111〇1，23%收 率）。1(：/]\15(]\1+1):611.2;1护醒1?(4001化，0)3〇0)5卵1117.78((1，1 = 8.8化，^)，7.63((1，1 = 8.6Hz，lH)，7.57-7.41(m，3H)，7.28-7.08(m，2H)，4.82-4.67(m，lH)，3.26-3.20(m，lH), 3.16-3.05(m,lH),2.65-2.52(m,lH),2.13-2.05(m,lH),1.95-1.84(m,lH),1.77-1.63(m, lH)，1.55-1.43(m，細）。及（S)-3-氨基-N'-(2-(l-((4-氣苯基）横酷基）-6-(l，l，l，3,3,3- 六氣-2-?基丙-2-基）-1,2，3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基）-3-甲基下酷阱（5.0mg, 0.0006111111〇1，：34%收率)。
[0%3] LC/MS(M+l):629.3;iH-NMR(400MHz，CD3〇D)Sppm7.81(d，J = 8.8Hz，lH)，7.66- 7.54(m，3H)，7.44(s，lH),7.20(t，J=8.7Hz，2H),4.83-4.70(m，lH),2.77-2.58(m，2H), 2.47(m，IH)，2.01-1.81(m，2H)，1.68-1.57(m，IH)，1.49-1.36(m，6H)。
[0264] 实施例11
[0265] (S)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱
[0%6]
[0267]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3，3，3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（15mg，0.029mmol)用异烟阱 (5.99mg，0.044mmo 1)处理得到标题化合物（17mg，0.022mmo 1，74 % 收率）。LC/MS(M+1): 635.3;lH-NMR(400MHz，CD3孤）δppm8.89(dJ = 4.細z，2H)，8.13(dJ = 6.4Hz，2H)，7.83(d，J = 8.8Hz，lH)，7.60(dd J = 8.8,5.3Hz，3H)，7.46(s，lH)，7.20(t J = 8.7Hz，2H)，4.84-4.67 (m,lH),2.79(m,lH),2.70-2.45(m,2H),2.13-1.86(m,2H),1.69(m,lH)〇 [0%引 实施例12
[0269] (s)-2-(2-((5-(l-氨基环丙基)-1，3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇
[0270]
[0271] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（实施例8步骤A，15mg， 0.028mmol)用1-((叔下氧基幾基)氨基)环丙烷簇酸(8.55mg，0.042mmol)处理得到期望的 偶联产物（19mg)，将其溶解在甲苯（ImL)中。加入对甲苯横酸巧.39mg，0.028mmo 1)并将反应 混合物在密封管中加热至ll〇°C且保持化r，冷却至室溫并通过制备性HPLC纯化(条件C)得 到标题化合物（1.9mg，0.0003mmol，11 %收率）eLC/MS(M+l): 595.2; 1h-NMR(500MHz，DMS〇- d6)S wm 7.83-7.64(m，3H)，7.54(d，J = 9.4Hz，lH)，7.49-7.29(m，3H)，4.85(m，lH)，2.83- 2.62(m,3H),2.19(m,lH),1.87(m,lH),1.76-1.66(m,lH),1.57-1.48(m,2H),1.41-1.28(m, 2H)〇
[0272] 实施例13
[0273] (s)-l，1，1，3，3，3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(化晚-4-基)-1，3，4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0274]
[0275] 向（S)-N' -(2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱TFA(实施例ll，13mg，0.01 7mmol)在DCM(1血）中的 溶液中加入DIEA(0.012mL, 0.069mmo 1)和甲苯横酷氯(9.93mg, 0.052mmo 1)。将所得的混合 物在室溫揽拌60虹。向反应混合物中加入MeOH( 1ml )，将内容物减压浓缩并通过制备性HPLC 纯化(条件C)得到标题化合物，其为TFA盐(8 . Omg，0.001 Immo 1，63 %收率）。LC/MS(M+1): 617.3;
[0276] 1h-NMR(500MHz，DMSO-ds) δ卵m 9.04-8.81(m，2H)，7.95-7.83(m，2H)，7.70(d，J = 8.4Hz，lH)，7.65-7.49(m，3H)，7.43(s，lH)，7.38-7.17(m，2H)，4.94-4.60(m，lH)，3.29(m， IH)，3.14(m，IH)，2.82-2.64(m，IH)，2.20-1.89(m，2H)，1.85-1.31(m，IH)。
[0277] 实施例14
[027引 2-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇
[0279]
[0280]步骤A: (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(丙-1-締-2- 基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[0281]
[0282]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(l-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1, 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（实施例8步骤A，20mg， 0.038mmol)用甲丙締酸(4.88mg，0.057mmol)处理得到偶联产物，其为粗物质（30mg)。将其 溶解在DCM( ImL)中，加入DIEA(0.020ml，0.113mmo 1)和甲苯横酷氯（21.6 Img，0.113mmo 1)。 将所得的混合物在室溫揽拌15hr。将其用乙酸乙醋（60ml)稀释，用饱和化肥化、水、盐水洗 涂，干燥(MgS化)并减压浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己 烧中的混合物)得到（S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(丙-1-締- 2-基）-1，3，4-嗯二挫-2-基）甲基）-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基）丙-2-醇（16mg，0.028mmol， 73% 收率）eLC/MS(M+l):580.2。
[0%3]步骤 b:2-(5-(((S)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-l，3,4-嗯二挫-2-基)丙-l，2-二醇
[0284]
[0285]在 〇°C 将醒 0(4.47111邑，0.038111111〇1)和四氧化饿（9.2化1，1.467皿〇1)加到（5)-1，1， 1，3,3,3-六氣-2-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(丙-1-締-2-基)-1,3,4-嗯二挫-2-基） 甲基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基）丙-2-醇（16mg，0.028mmol)在丙酬（0.4ml)、水（O.lmL)、 THF(0.2mL)和叔下醇(0.2mL)中的溶液中。将所得的混合物溫热至室溫且保持15hr并减压 浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化得到标题化合物（15mg，0.024mmol，81 %收率），其为非 对映异构体的混合物，使用手性AD柱将其拆分为其纯手性组分得到第一个由柱洗脱出的非 对映异构体A(2.8mg)。LC/MS(M+l):614.2。lH-醒R(400MHz，CD30D)δ卵m7.77(d，J = 8.細z， lH),7.69-7.59(m,lH),7.59-7.49(m,2H),7.44(s,lH),7.27-7.07(m,2H),4.81-4.69(m, lH),3.98-3.86(m,lH),3.24-3.13(m,2H),2.60-2.46(m,lH),2.04(m,lH),1.92-1.81(m, IH)，1.74-1.64(m, IH)，1.62-1.51(m, 3H)，1.40-1.29(m, IH)。第二个由柱洗脱出的非对映 异构体B(2.6mg)。LC/MS(M+1):614.2。IH-NMR(400MHz，CD3〇D)S卵m7.78(d，J = 8.細z，lH), 7.89-7.67(m,lH),7.68-7.60(m,lH),7.60-7.49(m,2H),7.44(s,lH),7.29-7.00(m,2H), 4.79-4.70(m,IH)，4.33-4.19(m,IH),3.86-3.67(m,2H),3.27-3.07(m,2H),2.56(m，lH), 2.05(m，IH)，1.92-1.76(m，IH)，1.67-1.55(m，3H)。
[0286] 实施例15
[0%7] 1-(3-( ((s)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇
[028引
[0289]步骤A: (S)-1-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)下-3-烘-2-酬
[0290]
[0291 ]向（S)-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酸（130111邑，0.252111111〇1)在01尸（11^)中的溶液中加入0164(0.1321^， 0.757mmo 1)、B0P (1 ：Mmg，0.303mmo 1)和N，0-二甲基径胺肥 1 (29.5mg，0.303mmo 1)。将所得的 混合物在室溫揽拌化。将其用乙酸乙醋(60ml)稀释，用水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并减压浓 缩。将残留物溶解在THF(2mL)中并冷却至0°C。向其中加入乙烘基漠化儀的0.5M乙酸溶液 (2.52mL，1.26mmol)。将所得的混合物溫热化r并用饱和NH4C1 (2ml)泽灭。将反应混合物用 乙酸乙醋(60ml)稀释，用水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶色 谱法纯化(使用25%乙酸乙醋在己烧中的混合物得到（S)-1-(l-((4-氣苯基）横酷基）-6- (1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基）-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）下-3-烘-2-酬（98mg, 0.187111111〇1，74%收率）。1护醒1?(4001化，〔0(：13)8卵1117.81((1，1 = 8.8化，巧），7.60((1，1 = 8.6Hz，lH)，7.55-7.42(m，2H)，7.37(s，lH)，7.18-6.97(m，2H)，4.79-4.64(m，lH)，3.91(s， lH),3.21(m,lH),2.86(m,lH),2.56-2.39(m,lH),2.16-2.00(m,lH),1.87-1.78(m,lH), 1.54-1.37(m,IH)〇
[0292]步骤B: 1-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇
[0293]
[0294]向（S)-1-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）下-3-烘-2-酬（25mg，0.048mmol)在MeOH( 1血）中的溶液中加入1-阱基 下-2-醇（14.9mg，0.143mmol)。将所得的混合物在室溫揽拌化r并减压浓缩。将残留物通过 快速硅胶色谱法纯化（使用40%乙酸乙醋在己烧中的混合物）得到标题化合物（4. Omg, 0.0066mmol, 14%收率）。
[02巧]LC/MS (M+1): 610.2; IH-NMR(400MHz，CD30D) δ卵m 7.81 -7.64 (m，2H)，7.64-7.49 (m， 3H),7.49-7.35(m,lH),7.24-6.97(m,2H),6.22-6.12(m,lH),4.69-4.55(m,lH),4.11-4.05 (m,lH),4.03-3.91(m,lH),3.91-3.72(m,lH),3.02-2.94(m,lH),2.88-2.78(m,lH),2.73- 2.55(m，IH)，1.94-1.73(m，2H)，1.66-1. ：M(m，3H)，1.07-0.94(m，3H)。
[0巧6] 实施例16
[0297] (S)-l,1,1,3,3,3-六氣-2-( 2-( (1-(4-氣苄基）-lH-R 比挫-5-基）甲基）-1-( (4-氣 苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇
[029引
[0299] 按照与实施例15步骤B相似的操作，将(S)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基)下-3-烘-2-酬(20mg, 0.038mmo 1) 用（4-氣苄基)阱(24.4mg，0.115mmol)处理得到标题化合物（20mg，0.013mmol，35%收率）。 LC/MS(M+1):646.3;1h-NMR(500MHz，DMS0-d6)S卵m 8.75(m,1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.62- 7.49(m,2H),7.49-7.27(m,5H),7.27-7.12(m,3H),7.03(m,lH),6.27-6.03(m,lH),5.32- 5.20(m,2H),4.62-4.35(m,lH),3.52-3.42(m,lH),2.83-2.53(m,2H),1.93-1.80(m,lH), 1.74-1.60(m,IH),1.60-1.41(m,IH)〇
[0300] 实施例17
[0301 ] 3-(5-( ((s)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇
[0302]
[0303] 步骤a:(s)-2-(2-((5-締丙基-1，3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷 基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇
[0304]
[0305] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S) -2- (1 -((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1， 3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基）-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱（实施例8步骤A，90mg， 0.170mmol)用下-3-締酸(21.95mg，0.255mmol)处理得到偶联产物（1 lOmg)。将其溶解在DCM (2mL)中，加入DIEA(0.089ml，0.51mmol)和甲苯横酷氯(97mg，0.51mmol)。将所得的混合物 在室溫揽拌72小时，用乙酸乙醋(60ml)稀释，用饱和Na肥化、水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并真 空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化（使用30%乙酸乙醋在己烧中的混合物）得到 (S)-2-(2-((5-締丙基-1，3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨 哇嘟-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氣丙-2-醇(40mg) dLCMS表明其具有~50%的纯度。其无需进 一步纯化即直接用于下一步。LC/MS(M+1):580.2
[0306] 步骤 b:3-(5-(((S)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-l，3,4-嗯二挫-2-基)丙-l，2-二醇
[0307]
[030引按照与实施例16步骤8相似的操作，将（5)-2-(2-((5-締丙基-1，3,4-嗯二挫-2- 基）甲基)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-1，2，3,4-四氨哇嘟-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氣丙-2-醇 (40mg, 0.069mmol)转化为标题化合物（18mg, 0.028mmol, 40 %收率），其为非对映异构体的 混合物。1(：/]\15(]\1+1):614.2。1护醒1?(4001化，0)3〇0)5卵1117.77((1，1 = 8.6化，巧），7.62((1，1 =8.細z，lH)，7.60-7.49(m，2H)，7.44(s，lH)，7.28-7.13(m，2H)，4.78-4.68(m，lH)，4.24- 4.05(m,lH),3.87-3.67(m,lH),3.67-3.53(m,2H),3.22-3.07(m,3H),3.05-2.88(m,lH), 2.56(m,1H),2.12-2.00(m,IH),1.90-1.81(m,IH),1.72-1.50(m,IH)〇
[0309] 实施例18
[0310] 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇
[0311]
[0312] 步骤A: (S)-2-(2-( (1-締丙基-IH-邮挫-5-基）甲基)-1-( (4-氣苯基）横酷基)-12,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇和（S)-2-(2-( (1-締丙基-1H-R比挫-3- 基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇[0313]
[0314]向（s)-1-(l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2-基)-1，2, 3，4-四氨哇嘟-2-基)下-3-烘-2-酬(实施例15步骤A，60mg，0.115mmol)在MeOH( ImL)中的溶 液中加入締丙基阱(41.3111旨，0.573111111〇1)。将所得的混合物在室溫揽拌化'并通过快速硅胶 色谱法纯化，随后通过手性AD柱纯化得到（S)-2-(2-((l-締丙基-1H-化挫-5-基）甲基)-1- ((4-氣苯基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇，其第一个由 柱洗脱出（14mg，0.024mmol，21 % 收率）eLC/MS(M+l): 578.3; 1h-醒R(400MHz，CD30D)S卵m 7.74(d，J=8.8Hz，lH)，7.66-7.48(m，3H)，7.48-7.32(m，2H)，7.31-7.12(m，2H)，6.35-6.15 (m，lH)，6.08-5.86(m，lH)，5.30-5.10(m，lH)，4.99-4.87(m，lH)，4.79-4.70(m，lH)，4.64- 4.45(m，2H),3.16-2.86(m，2H),2.66-2.39(m，lH),2.09-1.82(m，2H),1.65-1.48(m，lH)。及 (S)-2-(2-((l-締丙基-IH-化挫-3-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-l，2,3,4-四氨哇嘟- 6-基)-l，l，l，3,3,3-六氣丙-2-醇，其第二个由柱洗脱出（14mg，0.024mmol，21%收率）。LC/ MS(M+1):578.3；
[0；315] 1h-NMR(400MHz，CD3OD)δ卵m 7.74(d，J = 8.細z，IH)，7.67-7.46(m，4H)，7.46-7. ：M (m,lH),7.26-7.06(m,2H),6.30-6.13(m,lH),6.10-5.82(m,lH),5.30-4.96(m,2H),4.92- 4.87(m，lH)，4.73-4.63(m，2H)，3.10-2.76(m，2H)，2.59(ddd J=16.3,8.0,5.8Hz，lH), 2.09-1.93(m，lH)，1.79(ddt，J=13.7,8.0,5.7Hz，lH)，1.67-1.50(m，lH)。
[0316]步骤 b:3-(5-(((S)-1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2- 基)-l，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇
[0317]
[031引按照与实施例16步骤B相似的操作，将（S)-2-(2-((l-締丙基-IH-化挫-5-基）甲 基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇（14mg， 0.024mmol)转化为标题化合物(7. Img，0.01 Immol，47% 收率）。
[0319] LC/MS(M+l):612.1〇iH-NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 8.94-8.60(m，lH)，7.81-7.65 (m，lH)，7.70-7.49(m，3H)，7.40(d，J=9.4Hz，lH)，7.38-7.28(m，3H)，6.25-5.82(m，lH)， 5.13-4.82(m,lH),4.69-4.53(m,lH),4.19-3.95(m,lH),3.98-3.61(m,lH),3.31-3.22(m, IH)，3.10-2.89(m,2H)，2.69-2.53(m,2H)，2.09-1.91(m，lH)，l.87-1.65(m，2H),1.57-1.40 (m，lH)。
[0320] 实施例19
[0321 ] 3-(3-( ((s)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1,2-二醇
[0322]
[0323] 按照与实施例14步骤B相似的操作，将（S)-2-(2-((l-締丙基-1H-化挫-3-基）甲 基)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇(实施 例68步骤A第二个洗脱物，14mg，0.024mmol)转化为标题化合物(2. Omg，0.003mmol，13%收 率）。1(：/]\15(]\1+1):612.1。1护醒尺（5001化，0150-(16)8口口1118.89-8.59(111，^)，7.78-7.66(111， lH),7.66-7.58(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.46-7.26(m,3H),6.11-5.98(m,lH),4.91(m, lH)，4.71(m，lH)，4.57(m，lH)，4.11(m，lH)，3.97-3.83(m，lH)，3.80-3.70(m，lH)，3.33- 3.22(m，lH)，2.83-2.62(m，lH)，2.14(m，lH)，1.63-1.60(m，2H)，1.59-1.39(m，lH)。
[0324] 实施例20
[0325] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋
[0326]
[0327]在室溫将 8〇?(37.6111旨，0.085111111〇1)力巧1](5)-2-(1-((4-氣苯基）横酷基）-6-(1，1， 1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷阱(实施例8步骤A,30mg, 0.057111111〇1)、0164(0.0301111，0.170111111〇1)和3-(苄基氧基）-3-氧代丙酸（16.51111邑， 0.085mmo 1)在DMF (1ml)中的溶液中并揽拌Ihr。将反应混合物用乙酸乙醋(60ml)萃取，用饱 和Na肥化水溶液、水、盐水洗涂，干燥(MgS化)并真空浓缩。将残留物溶解在DCM( 1ml)中，加入 DIEA(0.030ml, 0.170mmol)和甲苯横酷氯（32.4mg, 0.170mmol)并将内容物在室溫揽拌 7化r。将反应混合物用乙酸乙醋（60ml)萃取，用饱和化H(X)3水溶液、水、盐水洗涂，干燥 (MgS化)并真空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱法纯化(使用30%乙酸乙醋在己烧中的混 合物）得到标题化合物（20mg，0.026mmol ,46%收率）eLC/MS(M+l): 688.3; 1h-NMR(400MHz， CD30D)S卵m 7.79-7.70(m，lH),7.63-7.48(m，3H),7.47-7.25(m，6H),7.24-7.11(m，2H), 5.32-5.15(m,2H),4.80-4.66(m,lH),3.25-3.10(m,2H),2.60-2.47(m,lH),2.00(m,lH), 1.91-1.77(m,IH),1.67-1.52(m,IH)〇 [032引实施例21
[0329] (s)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1， 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺
[0330]
[0331 ]步骤A: (S)-2-(5-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基 ）乙酸
[0332]
[0333] 向（S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)- 1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基）-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋（实施例20，18mg， 0.026mmol)在MeOH巧mL)中的溶液中加入5%钮/炭(5.6mg，2.62ymol)并将内容物在压力为 20Psi的氨气气氛下在室溫揽拌化r并过滤。将滤液真空浓缩得到（S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯 基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1, 3,4-嗯二挫-2-基）乙酸（15111邑，0.023111111〇1，86%收率）。1(：/]\15(]\1+1):598.1;1护醒1?(4001化， CD30D)Swm7.86-7.71(m，lH)，7.68-7.50(m，3H)，7.43(s，lH)，7.23-7.08(m，2H)，4.80- 4.69(m,lH),4.20-4.10(m,lH),3.89-3.72(m,lH),3.26-3.07(m,2H),2.67-2.48(m,lH), 2.11-2.02(m,IH),1.94-1.82(m,IH),1.77-1.55(m,IH)〇
[0334] 步骤B: (S)-2-(5-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺
[0335]
[0336] 按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(5-((l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基） 乙酸（lOmg ,0.017mmol)用二甲基胺（0.033ml ,0.067mmol)处理得到标题化合物（4.8mg, 0.007mmol，45% 收率）。LC/MS(M+l): 625.2;
[0337] 1h-NMR(500MHz，CDC13和C030D的 1:1 混合物）δ卵m 7.76(d，J = 8.4Hz，lH)，7.63(d， J=8.9Hz，lH),7.53-7.37(m，3H),7.20-7.06(m，2H),4.87-4.74(m，lH),3.25-3.10(m,甜）， 3.02(s,3H),2.53(m,lH),2.02(m,lH),1.85-1.78(m,lH),1.71-1.54(m,lH)〇
[033引实施例22
[0339] (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1, 2，3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙酷胺
[0340]
[0341]按照与实施例1步骤B相似的操作，将(S)-2-(5-((l-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1, 1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基） 乙酸（实施例21步骤4，12111邑，0.020111111〇1)用氨的7.01160田容液(0.0171111，0.121111111〇1)处理 得到标题化合物(6.6111旨,0.0111111]1〇1,55%收率）。
[0；342] LC/MS(M+1): 597.1; 1h-NMR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 8.75(br. S.，1H)，7.81-7.63 (m,2H),7.63-7.48(m,3H),7.46-7.23(m,4H),4.77-4.52(m,lH),4.00-3.65(m,2H),3.19- 3.01(m,2H),2.66-2.59(m,IH),2.11-1.85(m,2H),1.69-1.54(m,IH)〇
[0343] 下表1中的实施例W与在W上实施例中所述相同的方式制备，其中替换适当的胺。
[0344] 表 1
[0345]
[0：347] 实施例28
[cm引（± ) 1-环丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈
[0349]
[0350] 向2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1，2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）乙酸(20mg，0.039mmo 1)在甲苯（ImL)中的混合物中加入Ξ乙胺(0.027mL， 0.194mmol)和二苯基憐酷基叠氮(21.36111旨，0.078111111〇1)。将所得的溶液在100°(3回流30111111。 在室溫加入环丙基胺巧.32mg，0.093mmo 1)后，将反应混合物在100°C再回流化，冷却至室溫 并通过制备性HPLC纯化(条件B)。该产物所具有的HPLC保留时间=3.24min-柱：（条件A); LC/MSM+1 = 570.1〇1h 醒R(500MHz,甲醇-d4)S7.79(d，J = 8.9Hz，lH)，7.61(d，J = 8.9Hz， lH)，7.52-7.47(m，2H)，7.40(s，lH)，7.15-7.07(m，2H)，4.44(d，J=2.5Hz，lH)，3.38(dd，J = 13.9,5.0Hz，lH)，3.16(dd，J=13.9,7.9Hz，lH)，2.52-2.40(m，2H)，1.95-1.85(m，lH), 1.73(s，IH)，1.56-1.45(m，IH)，0.77-0.67(m，2H)，0.58-0.44(m，2H)。
[03引]实施例29
[0352] (± )1-((1-((4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1，i，3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1，2， 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈
[0353]
[0354] 该化合物W与在W上实施例28中所述相同的方式制备，其中将环丙基胺用苯胺替 换。得到9.1111旨产物(36.8%收率)且该产物所具有的册1(：保留时间=3.4〇111111-柱：（条件八）； LC/MS 1+1=606.1〇1h NMR(500MHz,甲醇-d4)S7.79(d,J = 8.4Hz，lH) ,7.62(d，J = 8.9Hz， lH)，7.52-7.46(m，2H)，7.41(s，lH)，7.：M(d，J = 7.4Hz，2H)，7.25(t，J = 7.9Hz，2H)，7.09 (t，J = 8.7Hz，2H)，6.99(tJ = 7.4Hz，lH) ,4.45 (dj = 2.0Hz，1H)，3.44(ddJ= 14.1， 5.2Hz，lH)，3.18(dd，J=14.1，7.7Hz，lH)，2.59-2.43(m，lH)，1.92(s，lH)，1.84-1.74(m， lH)，1.61-1.47(m，lH)。
[0巧5] 实施例30
[0356] ( ± ) 1-苄基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1，1，1，3，3，3-六氣-2-?基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈
[0357]
[0358] 该化合物W与在W上实施例28中所述相同的方式制备，其中将环丙基胺用苄基胺 替换。得到19.9mg产物(83.0%收率)且该产物所具有的HPLC保留时间=3.42min-柱：（条件 A);LC/MS 1+1 = 620.2〇1h 醒 R(500MHz, 甲醇-d4)δ7.78-7.74(m，lH)，7.61(s，2H)，7.51- 7.46(m,2H),7.40(s,lH),7.31-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,lH),7.12-7.07(m,2H),4.43- 4.36(m，lH)，4.33(s，2H)，3.40-3.35(m，lH)，3.14(dd，J=13.9,7.4Hz，lH)，2.49(dt，J = 15.9,6.2Hz ,1H),1.86(化，J = 13.1,6.3Hz, IH), 1.82-1.72(m, IH), 1.56-1.46(m, IH)。 [O%9] -般ROR 丫 SPA结合测定
[0360] 潜在的配体与ROR 丫的结合通过与[化]25-径基胆固醇竞争使用闪烁迫近测定 (SPA)结合测定来测量。使带有N-末端化S标签的人R0R 丫（A262-S507)的配体结合域表达在 大肠杆菌中且使用儀亲和色谱法纯化。将50nMR0R 丫（A262-S507)与不同浓度的测试化合物 在室溫在含有0.5%不含脂肪酸的BSA的PBS缓冲液中溫育15min。然后加入lOnM[化]25-径 基胆固醇并将反应混合物溫育15min。加入4mg/mL Ysi Copper HIS-TAG SPA珠子(Perkin Elmer)并将混合物溫育30min。将反应混合物在MicroBeta Trilux闪烁板读取器（Perkin Elmer)上读取。ICso值通过对[化]25-?基胆固醇结合的抑制百分数来确定。
[0361] W下提供了本发明的化合物在R0R 丫结合测定中的IC50值。
[0362]
【主权项】
1.具有W下结构式的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体：其中： X为0、S、η为0或1，条件是当X不为S时，η为1; k)R为Η、面素、任选取代的面代-Ci-Cs-烷基、OH、任选取代的C广C4烷氧基、任选取代的面 代-C广C广烷氧基、CN或任选取代的C1-C4烷基；Ri为H、0H(其中X为- 任选取代的C1-C4烷基、任选取代 V 的面代-C广。-烷基或任选取代的&-C4烷氧基-&-C4烷基； 化为其中q为0、1、2或3,且t为1、2或3; R3为任选取代的芳基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C广C4-烷基-Cs-Cio-芳基 或任选取代的C1-C4烷基5至8元杂芳基； R4和Rs独立为H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基横酷 基、任选取代的二気代-C广C4-烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5至7元单环杂环基、 任选取代的7至10元二环杂环基、任选取代的5至7元单环杂芳基、任选取代的8至10元二环 杂芳基、任选取代的C2-C6締基或任选取代的C5-C8环締基， 条件是R4和Rs中的至少一个不为Η，且R4和化中仅一个可为径基， R4和Rs各自任选取代有1至3个基团，或 R4和Rs可与它们所连接的氮一起形成 (1) 任选取代有1或2个面素、任选取代的1或2个C1-C4烷基的任选取代的5至7元单环杂 环、任选取代的Cs-Cio芳基、任选取代的5至7元单环杂芳基(任选取代有C1-C4烷基）、任选取 代的Cs-Cio-芳基-Ci-C广烷基、任选取代的面代-(^-Ci〇-芳基或任选取代的Cs-Cs-环烷基 C4-烷基，或 (2) 任选取代有芳基-C1-C4-烷基的任选取代的7至10元二环杂环，或 (3) 任选取代有C1-C4烷基的任选取代的5至7元单环杂芳基； R6选自径基、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的面代-C1-C4-烷基， 条件是R4、Rs和R6中仅一个可为径基； 化和R8独立选自H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基； 化和R9a独立选自H、面素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C3-C8环烷基或氯基； Rio和Rii独立选自H、&-C4烷基或C3-C8环烷基，或Rio和Rii可一起形成环； 化2和化3独立选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C8环烷基； Rl4、Rl4a和化4b独立选自Η或任选取代的打-C4烷基;且 Ri5和RlSa独立选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的5至8元 杂环基、任选取代的氨基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C6烘基、任选取代的5至8 元杂芳基、任选取代的Cs-Cio芳基或任选取代的Cs-Cio芳基氧基， 或化4和化5与它们所连接的N原子和/或C原子一起组合形成可任选取代的环； 条件是化4和化5不能都为H、烷基或面代烷基。2.权利要求1的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体，所述化 合物具有式(II): 其中：X为c出或s; A为任选取代的C1-C4烷基； R为H; 化为H; 化为任选取代的芳基或任选取代的5至8元杂芳基； 化为庚中化4a为Η，化4为Η，且化5为任选取代的C3-C8环烷基、任 选取代的Cs-Cio芳基或任选取代的C广C3烷基； 或R2为廷中Ri4为H，Ri5为任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3,化劝H，且 扣3为H， 或化为-其中Ri5为任选取代的5至8元杂环基或任选取代的5至8元杂芳基， 或R2为其中Ri4为任选取代的C1-C4烷基，且Ri5为任选取代的Cs-ClO 芳基氧基或任选取代的C1-C4烷基，t为1、2或3，化2为Η，且化3为Η， 或R2为其中Ri4为Η，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Ri2为H，且虹3为H， 或R2为-其中Ri4为Η，Ri5为任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的 5至8元杂芳基或任选取代的Cs-Cio芳基，t为1、2或3，Rl2为H，且化3为Η; t为1、2或3; Ri2为H;且 Ri3为H。3.权利要求2的化合物和/或其药用盐和/或其立体异构体和/或其互变异构体，所述化 合物为 (S)-N'-(2-(l-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-2-径基-2-甲基丙酷阱， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙腊， (S,E)-1-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-苯基月亏， (S,E)-1-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏， (S,Z)-1-(1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基)丙-2-酬0-乙基月亏， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基硫基)-1,3,4-嚷二 挫-2-基）甲基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-( (4-氣苯基)横酷基)-2-( (5-(甲基横酷基)-1,3,4-嚷 二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-( 1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(2-?基丙-2-基)-1,3,4- 嗯二挫-2-基）甲基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， (S)-2-(2-((5-(2-氨基-2-甲基丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横 酷基)-1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇， (S)-3-氨基-N'-(2-(l-((4-氣苯基)横酷基）-6-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-径基丙-2- 基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)-3-甲基下酷阱， (S)-N'-(2-(l-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）乙酷基)异烟阱， (S)-2-(2-((5-(l-氨基环丙基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)- 1,2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇， (S)-l, 1,1,3,3,3-六氣-2-(1-((4-氣苯基)横酷基)-2-((5-(R比晚-4-基)-1,3,4-嗯二 挫-2-基）甲基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， 2- (5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇， 1-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)下-2-醇， (S)-l，l，l，3,3,3-六氣-2-(2-((1-(4-氣苄基)-lH-化挫-5-基）甲基)-1-((4-氣苯基） 横酷基)-1，2，3，4-四氨哇嘟-6-基)丙-2-醇， 3- (5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基)丙-1，2-二醇， 3-(5-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1，2-二醇， 3-(3-( ((S)-1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-lH-化挫-1-基)丙-1，2-二醇， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基）乙酸节醋， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1,3,4-嗯二挫-2-基)-N，N-二甲基乙酷胺， (S)-2-(5-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3, 4-四氨哇嘟-2-基）甲基)-1，3，4-嗯二挫-2-基）乙酷胺， (S)-4-氣-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基)苯横酷胺， (S)-6-氯-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-? 基丙-2-基)-1,2, 3，4-四氨哇嘟-2-基）甲基川比晚-3-横酷胺， (S)-N-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)环丙烷横酷胺， (S)-2-( ((1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)氨基）乙酸乙醋， (S)-2-(2-((苄基氨基）甲基)-1-((4-氣苯基)横酷基)-1，2,3,4-四氨哇嘟-6-基)-1， 1,1,3,3,3-六氣丙-2-醇， (+ )1-环丙基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-(1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)- 1，2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈， (± )1-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1,2,3,4- 四氨哇嘟-2-基）甲基)-3-苯基脈，和 (+ )1-苄基-3-( (1-( (4-氣苯基)横酷基)-6-( 1,1,1,3,3,3-六氣-2-?基丙-2-基)-1, 2,3,4-四氨哇嘟-2-基）甲基)脈。4. 一种药物组合物，其包含权利要求1 -3中任一项的化合物、立体异构形式、N-氧化物、 药用盐、溶剂化物或水合物及药用载体、赋形剂或稀释剂。5. 在受试者中诊断、预防或治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自自身免疫疾 病或病症、哮喘、变应性疾病或病症、代谢性疾病或病症和癌症，所述方法包括向所述受试 者给予治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物、立体异构形式、N-氧化物、药用盐、溶 剂化物或水合物或权利要求4的药物组合物。
【专利摘要】本申请描述了式(I)的RORγ调节剂或其药用盐，其中所有取代基如本申请所定义。本发明包括式I的化合物的立体异构形式，包括其立体异构体纯形式、非外消旋形式和外消旋形式及互变异构体。本申请还提供包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和组合物可用于在细胞中调节RORγ活性的方法和对患有疾病或病症的受试者进行治疗的方法，在所述疾病或病症中，所述受试者将在治疗上受益于对RORγ活性的调节，所述疾病或病症为例如自身免疫性和/或炎性病症。
【IPC分类】C07D215/58, A61P35/00, A61P37/00, A61P29/00, A61P3/00, A61P37/08, C07D401/12, C07D413/14, C07D417/06, A61K31/47, C07D413/06
【公开号】CN105555768
【申请号】CN201480051836
【发明人】T·G·M·达尔, 段敬武, 龚华, 江斌, 陆忠辉, D·S·温斯坦
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月18日
【公告号】EP3046906A1, WO2015042212A1
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