制备5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1h-吡唑-4-甲醛的方法
制备5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1h-吡唑-4-甲醛的方法
【专利说明】制备5-氣-1 -烷基-3-氣烷基-川-P比性-4-甲酵的方法
[0001] 本发明设及一种制备5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒(I)的新方法，其为 杀菌剂生产中的有用中间体。
[0002] 已知通过将氯换为氣来制备5-氣-1,3-二烷基-1H-化挫-4-甲醒的方法（面素交换 法化alex process))特别适于5-氯-1,3-二烷基-1H-化挫-4-幾酷氯（参见例如W0 2007/ 031212和EP-A 0 776 889)。
[0003] 由W0 2011/061205已知，可运样制备5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-幾酷氯： 在第一步中将5-氯-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒与作为氣化剂的金属氣化物(如KF) 反应W获得5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒，随后通过与氯化剂进行的第二反应 而获得酷基氯衍生物。5-位被氯化且3-位烷基被部分或全部氣化的化挫化合物的氣化描述 于W0 2011/131615、W093/11117中。
[0004] 使用胺的HF-络合物将N-烷基-3-二氯甲基化挫簇酸醋氣化形成N-烷基-3-二氣甲 基化挫簇酸醋也有记载(W0 2005044804、W0 2008077907)。
[0005] 现已发现一种由N-烷基-3--、二或Ξ氯(任选地为氣）甲基-5-氯化挫醒、醋、酷胺 或酷面衍生物来制备N-烷基-3--、二或Ξ氣(任选地为氯）甲基-5-氣化挫醒衍生物的新方 法，其包括在仅一步的过程中同时氣化3位的面代烷基并用氣原子替代5位的氯原子。
[0006] 本发明设及一种制备式（I)的5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒的方法
[0007]
[000引 其中
[0009] R嗦示〇八6-烷基；
[0010] R2表示CF3、CHFC1、CF 出、CF2CI、或CFC12;
[OOW R嗦示H、F、Cl、（Cl-Cl2)-烷氧基、N(Cl-C6-烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子 而与碳原子连接的4元、5元或6元饱和杂环；
[00切所述方法的特征在于将式（II)的5-氯-3-面代甲基-1-甲基-1H-邮挫-4-甲醒在存 在或不存在催化剂的情况下与氣化剂反应，
[0013]
[0014] 其中
[0015] · r3表示CCl3、C即C1、C肥l2、CFCl2或CF2CI [0016]条件是：
[0017]-如果 r3 为 CC13，则 R2 为 CFCb 或 CF2CI 或 CF3;
[001引-如果R3为CFHC1，则R2为CF抽；
[0019] -如果护为C肥12，则护为CHFC1或CHF2;
[0020] -如果 r3 为 CFCb，则 R2 为 CF2C1 或 C的；
[002。-如果 r3 为 CF2C1，则 r2 为 CF3;
[0022] · r1和R4如上所定义。
[0023] 可通过下式方案来示例说明本发明的方法：
[0024]
[0025] 其中r1、R2、R哺R4如上所定义。
[00%]在本发明的一个特定实施方案中，R3为CFHC1或CHCb并且R2为HCF2或HCFC1。
[0027]在本发明的另一特定实施方案中，Ri表示C1-C3-烷基。
[002引在本发明的另一特定实施方案中，R4表示H。
[0029] 在本发明的另一特定实施方案中，
[0030] -r3 为 CFHC1 或 CHCb;
[0031] -r2 为 HCF2 或 HCFC1;
[0032] -Ri表示C广C3-烷基，且
[0033] -r4 表示 Η 或 C1。
[0034] 5-氯-1-烷基-3-面代烷基-1Η-化挫-4-甲醒是已知的或者可通过已知方法获得 (参见J. Het. Chem. 1990，27，243;W0 2006/018725)，或者
[OO%] 可根据WO 2011/061205来制备式（II)的5-氯-1-烷基-3-面代烷基-IH-化挫-4-甲 醒。
[0036] 在本发明的方法中，反应溫度优选为80-160°C、更优选100-150°C。
[0037] 反应时间优选为2-16小时、更优选3-12小时。
[003引 氣化剂选自HF、HF-Py、化3N · 3HF、Et3N · 2HF、Bu3N · 3HF、HF ·二嗯烧（Dioxane)。 优选使用HF或肥t3 3HF。
[0039] 通常，本发明的方法运样进行:对式（II)的5-氯-1-甲基-3-面代烷基-IH-化挫中 的一个取代的面原子，使用的氣化剂的量为1-5当量的HF、优选1.2-4当量的HF。
[0040] 所述反应通常在没有溶剂的情况下进行。
[0041 ] 如果应当使用有机溶剂，则可使用惰性溶剂如C出CN、二氯乙烧、二氯甲烧、氯苯、 甲苯、乙酸。
[0042] 本发明的方法通过对每摩尔式（II)的5-氯-1-甲基-3-面代烷基-1H-化挫通常使 用0.01-0.50M〇1当量的催化剂而进行。
[0043] 如果存在催化剂，则其选自ZnF2、CuF2、NiF2、T iF4、A1的。最优选aiF2。
[0044] 因为在反应条件下氣化物可与玻璃设备反应而产生副产物化2〇)，所W所述方法 优选在不是玻璃设备的设备中进行。优选特氣龙(Teflon)或不诱钢设备。
[0045] 所述方法可在常压下或在压力下(在密闭容器中）进行。
[0046] 本发明还设及式(II)的化合物
[0047]
[004引 其中
[0049] -r3 为 C即CUCFCb 或 CF2C1，
[(K)加 ]-Ri表示C广C日-烷基，
[0051 ] -R4表示山。、(：1、（(：广(：12)-烷氧基、則扣-抗-烷基)2或含有一个氮原子并且通过氮 而与碳原子连接的4元、5元或6元饱和杂环。
[0052]在一个特定的实施方案中，本发明设及一种式(II)的化合物 [0化3]
[0054] 其中
[0化5] -r3 为 CFHC1 或 CHCb，
[0化6] -Ri表示C广C3-烷基，
[0化7] -R4表示H。
[0化引一般定义
[0059] 在本发明的上下文中，除非另有定义，术语"面素"包括那些选自氣、氯、漠和舰的 元素，优选氣、氯和漠，更优选氣和氯。
[0060] 任选地取代的基团可W是单取代或多取代的，在多取代的情况下，取代基可W相 同或不同。
[0061] 面代烷基:具有1-6个(优选1-3个)碳原子的直链或支链烷基（如上所指定），其中 运些基团中的一些或全部氨原子可被如上指定的面素原子替代，例如(但不限于)C1-C3-面 代烷基，如氯甲基、漠甲基、二氯甲基、Ξ氯甲基、氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、氯氣甲基、二 氯氣甲基、氯二氣甲基、1-氯乙基、1-漠乙基、1-氣乙基、2-氣乙基、2,2-二氣乙基、2,2,2-二 氣乙基、2-氯-2-氣乙基、2-氯-2-二氣乙基、2,2-二氯-2-氣乙基、2,2,2-二氯乙基、五氣乙 基和1，1，1-Ξ氣丙-2-基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如面代烷基 氨基烷基)的一部分的面代烷基。优选被一个或更多个面素原子取代的烷基，例如Ξ氣甲基 (C的）、二氣甲基(CHF2)、C的C出、CF2C1 或C的CC12。
[0062] 烷氧基:与氧键合的具有1-6个(优选1-3个)碳原子的直链或支链烷基（如上所指 定），例如(但不限于）甲氧基(C出0-)、乙氧基(C出C出0-)。
[0063] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基为直链、支链或环状的饱和控基。定义 C1-C12-烷基涵盖本文对烷基定义的最宽的范围。具体地，例如，该定义涵盖甲基、乙基、正 丙基、异丙基（i-Pr)、正下基、异下基、仲下基和叔下基、正戊基、正己基、1,3-二甲基下基、 3,3-二甲基下基、正庚基、正壬基、正癸基、正^^一烷基或正十二烷基的含义。如化3N.3HF中 所使用的巧t"意指乙基。如Bu3N. 3HF中所使用的巧U"意指下基。
[0064] 在本发明的上下文中，除非另有定义，締基为含有至少一个单不饱和(双键）的直 链、支链或环状控基。定义C2-C12-締基涵盖本文对締基定义的最宽的范围。具体地，例如，该 定义涵盖乙締基;締丙基（2-丙締基）、异丙締基（1-甲基乙締基）；下-1-締基（己豆基）、下- 2- 締基、下-3-締基；己-1-締基、己-2-締基、己-3-締基、己-4-締基、己-5-締基;庚-1-締基、 庚-2-締基、庚-3-締基、庚-4-締基、庚-5-締基、庚-6-締基;辛-1-締基、辛-2-締基、辛-3-締 基、辛-4-締基、辛-5-締基、辛-6-締基、辛-7-締基;壬-1-締基、壬-2-締基、壬-3-締基、壬- 4-締基、壬-5-締基、壬-6-締基、壬-7-締基、壬-8-締基;癸-1-締基、癸-2-締基、癸-3-締基、 癸-4-締基、癸-5-締基、癸-6-締基、癸-7-締基、癸-8-締基、癸-9-締基;十一碳-1-締基、十 一碳-2-締基、-|碳-3-締基、-|碳-4-締基、-|碳-5-締基、-|碳-6-締基、^ 碳-7- 締基、^^一碳-8-締基、-|^一碳-9-締基、-|^一碳-10-締基;十二碳-1-締基、十二碳-2-締基、 十二碳-3-締基、十二碳-4-締基、十二碳-5-締基、十二碳-6-締基、十二碳-7-締基、十二碳- 8-締基、十二碳-9-締基、十二碳-10-締基、十二碳-11-締基;T-1,3-二締基或戊-1,3-二締 基的含 义。
[0065] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烘基为含有至少一个双不饱和(Ξ键）的直 链、支链或环状控基。定义C2-C12-烘基涵盖本文对烘基定义的最宽的范围。具体地，例如，该 定义涵盖乙烘基;丙-1-烘基和丙-2-烘基的含义。
[0066] 环烷基:具有3-8个(优选3-6个)环碳原子的单环饱和控基，例如(但不限于)环丙 基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如环烷基烷基）的 一部分的环烷基。
[0067] 在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基为可具有一个、两个或更多个选自0、N、 P和S的杂原子的芳香族控基。定义C6-1广芳基涵盖本文对具有5-18个骨架原子且其中碳原 子可替换为杂原子的芳基定义的最宽的范围。具体地，例如，该定义涵盖苯基、环庚Ξ締基、 环辛四締基、糞基和蔥基;2-巧喃基、3-巧喃基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、2-化咯基、3-化咯基、 3- 异嗯挫基、4-异嗯挫基、5-异嗯挫基、3-异嚷挫基、4-异嚷挫基、5-异嚷挫基、3-化挫基、4- 化挫基、5-化挫基、2-嗯挫基、4-嗯挫基、5-嗯挫基、2-嚷挫基、4-嚷挫基、5-嚷挫基、2-咪 挫基、4-咪挫基、1，2，4-嗯二挫-3-基、1，2，4-嗯二挫-5-基、1，2，4-嚷二挫-3-基、1，2，4-嚷 二挫-5-基、1，2，4-Ξ 挫-3-基、1，3，4-嗯二挫-2-基、1，3，4-嚷二挫-2-基和1，3，4-Ξ 挫-2- 基；1-化咯基、1-化挫基、1，2，4-Ξ挫-1-基、1-咪挫基、1，2，3-Ξ挫-1-基、1，3，4-Ξ挫-1- 基;3-化嗦基、4-化嗦基、2-喀晚基、4-喀晚基、5-喀晚基、2-化嗦基、1，3，5-Ξ嗦-2-基和1， 2，4-Ξ嗦-3-基的含义。如HF-巧中的"Py"意指化晚。
[0068] 在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基烷基(芳烷基)为被芳基取代的烷基，其 可具有一个Ci-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个或更多个选自0、N、P和S的杂原子。定 义C7-19-芳烷基涵盖本文对骨架和亚烷基链中共有7-19个原子的芳烷基定义的最宽的范 围。具体地，例如，该定义涵盖苄基和苯乙基的含义。
[0069] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基芳基(烧芳基)为被烷基取代的芳基，其 可具有一个Ci-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个或更多个选自0、N、P和S的杂原子。定 义C7-19-烷基芳基涵盖本文对骨架和亚烷基链中共有7-19个原子的烷基芳基定义的最宽的 范围。具体地，例如，该定义涵盖甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基的 含义。
[0070] 本发明上下文中所用的术语中间体描述了运样的物质：它们出现在本发明的方法 中，被制备W用于进一步的化学过程，并在其中被消耗或使用W转化为另一物质。通常可将 中间体分离并暂时地储存或不经预先分离地用于后续反应步骤中。术语"中间体"还涵盖通 常不稳定且寿命短的中间体，其在多级反应(分级反应）中短暂形成并可在反应的能线图中 表现为局部极小值。
[0071] 本发明的化合物可作为任何可能的不同异构形式的混合物而存在，特别是立体异 构体如E和Z异构体、苏式和赤式异构体、W及旋光异构体的混合物，但如果合适也可W是互 变异构体的混合物。公开并要求保护E和Z-异构体、苏式和赤式异构体、旋光异构体、运些异 构体的任何混合物、W及可能的互变异构形式。
[007。制备实施例
[0073] 实施例1:5-氣-1-甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4-甲醒（1-1)
[0074]
[0075] 在氣气下，先加入2.26g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-1H-化挫-4-甲醒（II- 1)，随后加入6.4g(40mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至145-150°C，并随后在该溫度下揽 拌12小时。随后用水稀释混合物。用乙酸乙醋萃取产物，并在0.5毫己(mbar)和60°C的真空 中通过蒸馈去除溶剂后，获得1.4g(理论值的78%)5-氣-1-甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4- 甲醒。另外，通过从异丙醇中结晶而纯化化合物W得到纯度为98%的固体(烙点68°C)。
[0076] 1h NMR(CD3CN):5 = 9.8(1H，s)，6.88(lH，t)，3.7(3H，s)ppm。
[0077] "F NMR(CD3CN):S = -114.75(2F，t) ,-124.06(lF，s)ppm。
[007引实施例2:在氣气下，先加入2.26g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-m-化挫-4- 甲醒和0.5g巧mmol)化F2，随后加入6.4g(400mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至150°C并随 后在该溫度下揽拌8小时。随后用水巧0ml)稀释混合物。用乙酸乙醋萃取产物，并在0.5mbar 和60°C的真空中通过蒸馈去除溶剂后，获得1.6g(理论值的90% )5-氣-1-甲基-3-二氣甲 基-1H-化挫-4-甲醒。从异丙醇中重结晶后，化合物的纯度为99 %。
[0079] 实施例3:3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-幾酷氣和5-氣-1-甲基-3-二氣 甲基-1H-化挫-4-簇酸
[0080]
[00川在氣气下，先加入2.6g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-IH-化挫-4-幾酷氯 (11-2)，随后加入8.1g(50mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至150°C并随后在该溫度下揽 拌12小时。
[0082] 用冷水稀释反应物料并用甲基叔下基酸快速萃取酷氣，有机溶液经MgS化干燥。在 真空中去除溶剂，得到1.7g栋色油状的酷氣。将酷氣在热水中揽拌化，冷却后得到5-氣-1- 甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4-簇酸的白色晶体。
[0083]
[0084] 烙点(m.p.)176-178。C，lHNMR(CD3CN):δ = 6.93(lH，t)，3.7(3H，s)ppm。
[0085] 实施例4:5-氣-1-甲基-3-[氣(氯）甲基]-1H-化挫-4-甲醒（1-1)
[0086]
[0087] 在氣气下，先加入2.26g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-1H-化挫-4-甲醒（II- 1)，随后加入6.4g(40mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至120°C并随后在该溫度下揽拌6小 时。反应混合物的GC和HPLC分析显示形成比例为70: 30的两种化合物5-氣-1-甲基-3-[氣 (氯）甲基]-1H-化挫-4-甲醒和5-氣-1-甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4-甲醒。用水稀释反应 混合物。用乙酸乙醋萃取产物并用制备型LC分离化合物。固体烙点为98-10 rC。
[008引 1h NMR(CD3CN):5 = 10.1(1H，s)，7.6(lH，d)，3.65(3H，s)ppm。
[0089] "F NMR(CD3CN) :5 = -124. (IF,d) ,-125.2(lF，s)ppm。
【主权项】
1. 一种制备式(I)的5-氣-1-烷基-3-氣烷基-IH-化挫-4-甲醒的方法其中 R1表不Ci-Cs-烷基； R2 表示 C的、CHFC1、CF 抽、CF2C1、或 CFC12; R嗦示H、F、Cl、（Cl-Cl2)-烷氧基、N(Cl-C6-烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子而与碳 原子连接的4元、5元或6元饱和杂环； 其特征在于，将式（II)的5-氯-3-面代甲基-1-甲基-1H-化挫-4-甲醒在存在或不存在 催化剂的情况下与氣化剂反应，其中 ? r3 表示 CC13、CF肥1、C肥12、CFCb或 CF2C1 条件是： -如果 R3 为 CC13，则 R2 为 CFCb 或 CF2C1 或 CF3; -如果R3为CFHC1，贝IJR2为CF抽； -如果 R3 为 CHC12，则 R2 为 CHFC1 或 CHF2; -如果R3为CFC12，则R2为CF2C1或C的； -如果R3为CF2C1，则R2为肌； .Ri和R4如上所定义。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氣化剂选自HF、HF-Py、化3N'3HF、Bu3N'3HF、HF· 二嗯烧或化3N'3HF。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述氣化剂是HF或化3Ν· 3HF。4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中存在选自化F2、化F2、NiF2或TiF4的催化剂。5. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中不存在催化剂。6. 根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中 -r3 为 CFHC1 或 CHCb; -r2为肥F2或肥FC1; -R1表不Ci-Cs-烷基， -R4表示Η或Cl。7. -种式(II)的化合物其中 -r3 为 CF肥 l、CFCb 或 CF2C1， -R1表不Ci-Cs-烷基， -R4表示H、F、（Ci-Ci2)-烷氧基、N(Ci-C广烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子而与碳原 子连接的4元、5元或6元饱和杂环。8.根据权利要求7所述的式(II)的化合物，其中 -r3 为 CFHC1 或 CHCb， -ri表不C1-C3-烷基， -R4表示H。
【专利摘要】以N-甲基-3-卤代烷基-5-氯吡唑醛为起始原料来制备N-甲基-3-二氟甲基-5-氟吡唑醛的新方法，其包括同时氟化3位的卤代烷基并用氟替代5位的卤素原子(一步法)。
【IPC分类】C07D231/14, C07D231/16
【公开号】CN105555770
【申请号】CN201480051551
【发明人】N·路易, S·帕斯诺克
【申请人】拜耳作物科学股份公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月4日
【公告号】EP3046908A1, WO2015039877A1
【专利说明】制备5-氣-1 -烷基-3-氣烷基-川-P比性-4-甲酵的方法
[0001] 本发明设及一种制备5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒(I)的新方法，其为 杀菌剂生产中的有用中间体。
[0002] 已知通过将氯换为氣来制备5-氣-1,3-二烷基-1H-化挫-4-甲醒的方法（面素交换 法化alex process))特别适于5-氯-1,3-二烷基-1H-化挫-4-幾酷氯（参见例如W0 2007/ 031212和EP-A 0 776 889)。
[0003] 由W0 2011/061205已知，可运样制备5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-幾酷氯： 在第一步中将5-氯-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒与作为氣化剂的金属氣化物(如KF) 反应W获得5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒，随后通过与氯化剂进行的第二反应 而获得酷基氯衍生物。5-位被氯化且3-位烷基被部分或全部氣化的化挫化合物的氣化描述 于W0 2011/131615、W093/11117中。
[0004] 使用胺的HF-络合物将N-烷基-3-二氯甲基化挫簇酸醋氣化形成N-烷基-3-二氣甲 基化挫簇酸醋也有记载(W0 2005044804、W0 2008077907)。
[0005] 现已发现一种由N-烷基-3--、二或Ξ氯(任选地为氣）甲基-5-氯化挫醒、醋、酷胺 或酷面衍生物来制备N-烷基-3--、二或Ξ氣(任选地为氯）甲基-5-氣化挫醒衍生物的新方 法，其包括在仅一步的过程中同时氣化3位的面代烷基并用氣原子替代5位的氯原子。
[0006] 本发明设及一种制备式（I)的5-氣-1-烷基-3-氣烷基-1H-化挫-4-甲醒的方法
[0007]
[000引 其中
[0009] R嗦示〇八6-烷基；
[0010] R2表示CF3、CHFC1、CF 出、CF2CI、或CFC12;
[OOW R嗦示H、F、Cl、（Cl-Cl2)-烷氧基、N(Cl-C6-烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子 而与碳原子连接的4元、5元或6元饱和杂环；
[00切所述方法的特征在于将式（II)的5-氯-3-面代甲基-1-甲基-1H-邮挫-4-甲醒在存 在或不存在催化剂的情况下与氣化剂反应，
[0013]
[0014] 其中
[0015] · r3表示CCl3、C即C1、C肥l2、CFCl2或CF2CI [0016]条件是：
[0017]-如果 r3 为 CC13，则 R2 为 CFCb 或 CF2CI 或 CF3;
[001引-如果R3为CFHC1，则R2为CF抽；
[0019] -如果护为C肥12，则护为CHFC1或CHF2;
[0020] -如果 r3 为 CFCb，则 R2 为 CF2C1 或 C的；
[002。-如果 r3 为 CF2C1，则 r2 为 CF3;
[0022] · r1和R4如上所定义。
[0023] 可通过下式方案来示例说明本发明的方法：
[0024]
[0025] 其中r1、R2、R哺R4如上所定义。
[00%]在本发明的一个特定实施方案中，R3为CFHC1或CHCb并且R2为HCF2或HCFC1。
[0027]在本发明的另一特定实施方案中，Ri表示C1-C3-烷基。
[002引在本发明的另一特定实施方案中，R4表示H。
[0029] 在本发明的另一特定实施方案中，
[0030] -r3 为 CFHC1 或 CHCb;
[0031] -r2 为 HCF2 或 HCFC1;
[0032] -Ri表示C广C3-烷基，且
[0033] -r4 表示 Η 或 C1。
[0034] 5-氯-1-烷基-3-面代烷基-1Η-化挫-4-甲醒是已知的或者可通过已知方法获得 (参见J. Het. Chem. 1990，27，243;W0 2006/018725)，或者
[OO%] 可根据WO 2011/061205来制备式（II)的5-氯-1-烷基-3-面代烷基-IH-化挫-4-甲 醒。
[0036] 在本发明的方法中，反应溫度优选为80-160°C、更优选100-150°C。
[0037] 反应时间优选为2-16小时、更优选3-12小时。
[003引 氣化剂选自HF、HF-Py、化3N · 3HF、Et3N · 2HF、Bu3N · 3HF、HF ·二嗯烧（Dioxane)。 优选使用HF或肥t3 3HF。
[0039] 通常，本发明的方法运样进行:对式（II)的5-氯-1-甲基-3-面代烷基-IH-化挫中 的一个取代的面原子，使用的氣化剂的量为1-5当量的HF、优选1.2-4当量的HF。
[0040] 所述反应通常在没有溶剂的情况下进行。
[0041 ] 如果应当使用有机溶剂，则可使用惰性溶剂如C出CN、二氯乙烧、二氯甲烧、氯苯、 甲苯、乙酸。
[0042] 本发明的方法通过对每摩尔式（II)的5-氯-1-甲基-3-面代烷基-1H-化挫通常使 用0.01-0.50M〇1当量的催化剂而进行。
[0043] 如果存在催化剂，则其选自ZnF2、CuF2、NiF2、T iF4、A1的。最优选aiF2。
[0044] 因为在反应条件下氣化物可与玻璃设备反应而产生副产物化2〇)，所W所述方法 优选在不是玻璃设备的设备中进行。优选特氣龙(Teflon)或不诱钢设备。
[0045] 所述方法可在常压下或在压力下(在密闭容器中）进行。
[0046] 本发明还设及式(II)的化合物
[0047]
[004引 其中
[0049] -r3 为 C即CUCFCb 或 CF2C1，
[(K)加 ]-Ri表示C广C日-烷基，
[0051 ] -R4表示山。、(：1、（(：广(：12)-烷氧基、則扣-抗-烷基)2或含有一个氮原子并且通过氮 而与碳原子连接的4元、5元或6元饱和杂环。
[0052]在一个特定的实施方案中，本发明设及一种式(II)的化合物 [0化3]
[0054] 其中
[0化5] -r3 为 CFHC1 或 CHCb，
[0化6] -Ri表示C广C3-烷基，
[0化7] -R4表示H。
[0化引一般定义
[0059] 在本发明的上下文中，除非另有定义，术语"面素"包括那些选自氣、氯、漠和舰的 元素，优选氣、氯和漠，更优选氣和氯。
[0060] 任选地取代的基团可W是单取代或多取代的，在多取代的情况下，取代基可W相 同或不同。
[0061] 面代烷基:具有1-6个(优选1-3个)碳原子的直链或支链烷基（如上所指定），其中 运些基团中的一些或全部氨原子可被如上指定的面素原子替代，例如(但不限于)C1-C3-面 代烷基，如氯甲基、漠甲基、二氯甲基、Ξ氯甲基、氣甲基、二氣甲基、Ξ氣甲基、氯氣甲基、二 氯氣甲基、氯二氣甲基、1-氯乙基、1-漠乙基、1-氣乙基、2-氣乙基、2,2-二氣乙基、2,2,2-二 氣乙基、2-氯-2-氣乙基、2-氯-2-二氣乙基、2,2-二氯-2-氣乙基、2,2,2-二氯乙基、五氣乙 基和1，1，1-Ξ氣丙-2-基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如面代烷基 氨基烷基)的一部分的面代烷基。优选被一个或更多个面素原子取代的烷基，例如Ξ氣甲基 (C的）、二氣甲基(CHF2)、C的C出、CF2C1 或C的CC12。
[0062] 烷氧基:与氧键合的具有1-6个(优选1-3个)碳原子的直链或支链烷基（如上所指 定），例如(但不限于）甲氧基(C出0-)、乙氧基(C出C出0-)。
[0063] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基为直链、支链或环状的饱和控基。定义 C1-C12-烷基涵盖本文对烷基定义的最宽的范围。具体地，例如，该定义涵盖甲基、乙基、正 丙基、异丙基（i-Pr)、正下基、异下基、仲下基和叔下基、正戊基、正己基、1,3-二甲基下基、 3,3-二甲基下基、正庚基、正壬基、正癸基、正^^一烷基或正十二烷基的含义。如化3N.3HF中 所使用的巧t"意指乙基。如Bu3N. 3HF中所使用的巧U"意指下基。
[0064] 在本发明的上下文中，除非另有定义，締基为含有至少一个单不饱和(双键）的直 链、支链或环状控基。定义C2-C12-締基涵盖本文对締基定义的最宽的范围。具体地，例如，该 定义涵盖乙締基;締丙基（2-丙締基）、异丙締基（1-甲基乙締基）；下-1-締基（己豆基）、下- 2- 締基、下-3-締基；己-1-締基、己-2-締基、己-3-締基、己-4-締基、己-5-締基;庚-1-締基、 庚-2-締基、庚-3-締基、庚-4-締基、庚-5-締基、庚-6-締基;辛-1-締基、辛-2-締基、辛-3-締 基、辛-4-締基、辛-5-締基、辛-6-締基、辛-7-締基;壬-1-締基、壬-2-締基、壬-3-締基、壬- 4-締基、壬-5-締基、壬-6-締基、壬-7-締基、壬-8-締基;癸-1-締基、癸-2-締基、癸-3-締基、 癸-4-締基、癸-5-締基、癸-6-締基、癸-7-締基、癸-8-締基、癸-9-締基;十一碳-1-締基、十 一碳-2-締基、-|碳-3-締基、-|碳-4-締基、-|碳-5-締基、-|碳-6-締基、^ 碳-7- 締基、^^一碳-8-締基、-|^一碳-9-締基、-|^一碳-10-締基;十二碳-1-締基、十二碳-2-締基、 十二碳-3-締基、十二碳-4-締基、十二碳-5-締基、十二碳-6-締基、十二碳-7-締基、十二碳- 8-締基、十二碳-9-締基、十二碳-10-締基、十二碳-11-締基;T-1,3-二締基或戊-1,3-二締 基的含 义。
[0065] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烘基为含有至少一个双不饱和(Ξ键）的直 链、支链或环状控基。定义C2-C12-烘基涵盖本文对烘基定义的最宽的范围。具体地，例如，该 定义涵盖乙烘基;丙-1-烘基和丙-2-烘基的含义。
[0066] 环烷基:具有3-8个(优选3-6个)环碳原子的单环饱和控基，例如(但不限于)环丙 基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如环烷基烷基）的 一部分的环烷基。
[0067] 在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基为可具有一个、两个或更多个选自0、N、 P和S的杂原子的芳香族控基。定义C6-1广芳基涵盖本文对具有5-18个骨架原子且其中碳原 子可替换为杂原子的芳基定义的最宽的范围。具体地，例如，该定义涵盖苯基、环庚Ξ締基、 环辛四締基、糞基和蔥基;2-巧喃基、3-巧喃基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、2-化咯基、3-化咯基、 3- 异嗯挫基、4-异嗯挫基、5-异嗯挫基、3-异嚷挫基、4-异嚷挫基、5-异嚷挫基、3-化挫基、4- 化挫基、5-化挫基、2-嗯挫基、4-嗯挫基、5-嗯挫基、2-嚷挫基、4-嚷挫基、5-嚷挫基、2-咪 挫基、4-咪挫基、1，2，4-嗯二挫-3-基、1，2，4-嗯二挫-5-基、1，2，4-嚷二挫-3-基、1，2，4-嚷 二挫-5-基、1，2，4-Ξ 挫-3-基、1，3，4-嗯二挫-2-基、1，3，4-嚷二挫-2-基和1，3，4-Ξ 挫-2- 基；1-化咯基、1-化挫基、1，2，4-Ξ挫-1-基、1-咪挫基、1，2，3-Ξ挫-1-基、1，3，4-Ξ挫-1- 基;3-化嗦基、4-化嗦基、2-喀晚基、4-喀晚基、5-喀晚基、2-化嗦基、1，3，5-Ξ嗦-2-基和1， 2，4-Ξ嗦-3-基的含义。如HF-巧中的"Py"意指化晚。
[0068] 在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基烷基(芳烷基)为被芳基取代的烷基，其 可具有一个Ci-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个或更多个选自0、N、P和S的杂原子。定 义C7-19-芳烷基涵盖本文对骨架和亚烷基链中共有7-19个原子的芳烷基定义的最宽的范 围。具体地，例如，该定义涵盖苄基和苯乙基的含义。
[0069] 在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基芳基(烧芳基)为被烷基取代的芳基，其 可具有一个Ci-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个或更多个选自0、N、P和S的杂原子。定 义C7-19-烷基芳基涵盖本文对骨架和亚烷基链中共有7-19个原子的烷基芳基定义的最宽的 范围。具体地，例如，该定义涵盖甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基的 含义。
[0070] 本发明上下文中所用的术语中间体描述了运样的物质：它们出现在本发明的方法 中，被制备W用于进一步的化学过程，并在其中被消耗或使用W转化为另一物质。通常可将 中间体分离并暂时地储存或不经预先分离地用于后续反应步骤中。术语"中间体"还涵盖通 常不稳定且寿命短的中间体，其在多级反应(分级反应）中短暂形成并可在反应的能线图中 表现为局部极小值。
[0071] 本发明的化合物可作为任何可能的不同异构形式的混合物而存在，特别是立体异 构体如E和Z异构体、苏式和赤式异构体、W及旋光异构体的混合物，但如果合适也可W是互 变异构体的混合物。公开并要求保护E和Z-异构体、苏式和赤式异构体、旋光异构体、运些异 构体的任何混合物、W及可能的互变异构形式。
[007。制备实施例
[0073] 实施例1:5-氣-1-甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4-甲醒（1-1)
[0074]
[0075] 在氣气下，先加入2.26g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-1H-化挫-4-甲醒（II- 1)，随后加入6.4g(40mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至145-150°C，并随后在该溫度下揽 拌12小时。随后用水稀释混合物。用乙酸乙醋萃取产物，并在0.5毫己(mbar)和60°C的真空 中通过蒸馈去除溶剂后，获得1.4g(理论值的78%)5-氣-1-甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4- 甲醒。另外，通过从异丙醇中结晶而纯化化合物W得到纯度为98%的固体(烙点68°C)。
[0076] 1h NMR(CD3CN):5 = 9.8(1H，s)，6.88(lH，t)，3.7(3H，s)ppm。
[0077] "F NMR(CD3CN):S = -114.75(2F，t) ,-124.06(lF，s)ppm。
[007引实施例2:在氣气下，先加入2.26g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-m-化挫-4- 甲醒和0.5g巧mmol)化F2，随后加入6.4g(400mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至150°C并随 后在该溫度下揽拌8小时。随后用水巧0ml)稀释混合物。用乙酸乙醋萃取产物，并在0.5mbar 和60°C的真空中通过蒸馈去除溶剂后，获得1.6g(理论值的90% )5-氣-1-甲基-3-二氣甲 基-1H-化挫-4-甲醒。从异丙醇中重结晶后，化合物的纯度为99 %。
[0079] 实施例3:3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-幾酷氣和5-氣-1-甲基-3-二氣 甲基-1H-化挫-4-簇酸
[0080]
[00川在氣气下，先加入2.6g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-IH-化挫-4-幾酷氯 (11-2)，随后加入8.1g(50mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至150°C并随后在该溫度下揽 拌12小时。
[0082] 用冷水稀释反应物料并用甲基叔下基酸快速萃取酷氣，有机溶液经MgS化干燥。在 真空中去除溶剂，得到1.7g栋色油状的酷氣。将酷氣在热水中揽拌化，冷却后得到5-氣-1- 甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4-簇酸的白色晶体。
[0083]
[0084] 烙点(m.p.)176-178。C，lHNMR(CD3CN):δ = 6.93(lH，t)，3.7(3H，s)ppm。
[0085] 实施例4:5-氣-1-甲基-3-[氣(氯）甲基]-1H-化挫-4-甲醒（1-1)
[0086]
[0087] 在氣气下，先加入2.26g(10mmol)5-氯-1-甲基-3-二氯甲基-1H-化挫-4-甲醒（II- 1)，随后加入6.4g(40mmol)肥t33HF。将反应混合物加热至120°C并随后在该溫度下揽拌6小 时。反应混合物的GC和HPLC分析显示形成比例为70: 30的两种化合物5-氣-1-甲基-3-[氣 (氯）甲基]-1H-化挫-4-甲醒和5-氣-1-甲基-3-二氣甲基-1H-化挫-4-甲醒。用水稀释反应 混合物。用乙酸乙醋萃取产物并用制备型LC分离化合物。固体烙点为98-10 rC。
[008引 1h NMR(CD3CN):5 = 10.1(1H，s)，7.6(lH，d)，3.65(3H，s)ppm。
[0089] "F NMR(CD3CN) :5 = -124. (IF,d) ,-125.2(lF，s)ppm。
【主权项】
1. 一种制备式(I)的5-氣-1-烷基-3-氣烷基-IH-化挫-4-甲醒的方法其中 R1表不Ci-Cs-烷基； R2 表示 C的、CHFC1、CF 抽、CF2C1、或 CFC12; R嗦示H、F、Cl、（Cl-Cl2)-烷氧基、N(Cl-C6-烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子而与碳 原子连接的4元、5元或6元饱和杂环； 其特征在于，将式（II)的5-氯-3-面代甲基-1-甲基-1H-化挫-4-甲醒在存在或不存在 催化剂的情况下与氣化剂反应，其中 ? r3 表示 CC13、CF肥1、C肥12、CFCb或 CF2C1 条件是： -如果 R3 为 CC13，则 R2 为 CFCb 或 CF2C1 或 CF3; -如果R3为CFHC1，贝IJR2为CF抽； -如果 R3 为 CHC12，则 R2 为 CHFC1 或 CHF2; -如果R3为CFC12，则R2为CF2C1或C的； -如果R3为CF2C1，则R2为肌； .Ri和R4如上所定义。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述氣化剂选自HF、HF-Py、化3N'3HF、Bu3N'3HF、HF· 二嗯烧或化3N'3HF。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述氣化剂是HF或化3Ν· 3HF。4. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中存在选自化F2、化F2、NiF2或TiF4的催化剂。5. 根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中不存在催化剂。6. 根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中 -r3 为 CFHC1 或 CHCb; -r2为肥F2或肥FC1; -R1表不Ci-Cs-烷基， -R4表示Η或Cl。7. -种式(II)的化合物其中 -r3 为 CF肥 l、CFCb 或 CF2C1， -R1表不Ci-Cs-烷基， -R4表示H、F、（Ci-Ci2)-烷氧基、N(Ci-C广烷基)2、或含有一个氮并且通过氮原子而与碳原 子连接的4元、5元或6元饱和杂环。8.根据权利要求7所述的式(II)的化合物，其中 -r3 为 CFHC1 或 CHCb， -ri表不C1-C3-烷基， -R4表示H。
【专利摘要】以N-甲基-3-卤代烷基-5-氯吡唑醛为起始原料来制备N-甲基-3-二氟甲基-5-氟吡唑醛的新方法，其包括同时氟化3位的卤代烷基并用氟替代5位的卤素原子(一步法)。
【IPC分类】C07D231/14, C07D231/16
【公开号】CN105555770
【申请号】CN201480051551
【发明人】N·路易, S·帕斯诺克
【申请人】拜耳作物科学股份公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月4日
【公告号】EP3046908A1, WO2015039877A1
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