生物弹性体及其应用
生物弹性体及其应用
【专利说明】生物弹性体及其应用
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请依据35U.S.C. §119要求于2013年9月5日提交的美国临时专利申请序列号 61/874,287和于2014年2月5日提交的美国临时专利申请序列号61/935,968的优先权，运些 申请各自通过引用W其全部内容结合在此。
[0003] 关于联邦政府资助研究的声明
[0004] 本发明在政府支持下根据国家生物医学成像和生物工程研究所（National Institute of Biomedical Imaging和Bioengineering,NIBIB)授予的合同邸012575和国 家科学基金会(化tional Science Foundation,NSF)授予的合同DMR1313553来完成。政府 在本发明中具有一定权利。
[000引领域
[0006] 本发明设及聚合物组合物W及制备和使用聚合物组合物的方法，并且具体地说设 及包含含巧樣酸盐的聚合物或低聚物和/或可点击部分(clickable moiety)的组合物。
【背景技术】
[0007] 近年来，弹性聚合物广泛应用于组织工程学应用，运部分归因于一些弹性聚合物 模拟如屯、脏瓣膜、血管、腫、软骨W及膀脫等诸多人类软组织的弹性性质的能力。然而，现有 的许多弹性聚合物展现出差的机械强度。另外，当聚合物被成型为多孔支架和/或W湿润状 态在体内使用时，一些弹性聚合物的机械强度会被进一步降低，从而显著限制运些材料用 于一些组织工程学应用的效用。再者，许多先前聚合物无法有效地减少或阻止体内微生物 增殖或细菌感染。因此，通常必须将单独配制的抗生素或其他抗微生物材料包被到此类聚 合物上，封装在此类聚合物内或W其他方式与此类聚合物相关联。此外，W此方式处理的一 些聚合物组合物可W具有有限的抗微生物效力和/或展现出递降的机械性能。
[0008] 另外，大节段性骨缺损的修复仍然是再造矫形外科中的重大挑战之一，但是近年 来此类骨缺损的管理和治疗已呈现出多不同的难题。骨是优化用于经受外部负载的相对硬 且轻量的器官，并且先前的一些生物工程化材料已不能匹配天然骨组成和/或用于不同生 物医学应用。例如，先前的许多材料不能提供足够的机械强度，最小化炎性反应，促进骨再 生和/或与外围组织完全整合。另外，在不会变得太脆而难W用于许多荷载应用的情况下， 先前的一些材料仅可W包括有限量的生物陶瓷或其他无机材料。
[0009] 因此，需要用于治疗如节段性骨缺损的病状的改善的生物工程聚合物组合物和方 法。
[0010] 概述
[0011] 在一方面，在此描述了组合物，在一些实施例中，运些组合物可W提供相比其他一 些组合物的一个或多个优点。例如，在一些情况下，在此描述的组合物可W包括含巧樣酸盐 的聚合物或聚合物网络，它们可W用于各种生物医学和/或生物工程学应用，包括需要使用 弹性材料和/或高强度材料的应用。在一些情况下，在此描述的聚合物或聚合物网络可W用 作祀组织或器官的天然细胞外基质化CM)的替代物。另外，在一些此类实施例中，该聚合物 或聚合物网络可W提供与天然ECM或组织相同或类似的机械稳定性、结构整体性W及通讯 功能。在此描述的聚合物或聚合物网络还可W具有高交联密度。另外，在一些情况下，在此 描述的组合物可W构成组织支架，该组织支架在机械上是软且弹性的并且展现出匹配祀组 织或器官的机械特性的其他机械特性。在此描述的组合物还可W是生物相容性的和/或易 于被生物活性分子如细胞结合肤、生长因子或信号分子表面改性。W此方式，细胞和组织响 应可W通过在此描述的组合物来介导。
[0012] 此外，在一些实施例中，在此描述的组合物可W用于在患者中治疗一种或多种疾 病、损伤或缺损。例如，在一些情况下，在此描述的组合物可W用于治疗节段性骨缺损。在一 些实施例中，由在此描述的组合物形成的双相支架可W提供用于骨再生和组织整合的骨引 导表面，同时还模拟松质骨和皮质骨的等级组织。
[0013] 在一些实施例中，在此描述的组合物包含（i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸的醋，如 巧樣酸Ξ乙醋或别的巧樣酸甲醋或巧樣酸乙醋与（ii)多元醇，如二醇和（iii)包含烘部分 和/或叠氮化物部分的单体的反应产物。例如，在一些情况下，在此描述的组合物包含由W 下各项形成的聚合物:下述一个或多个化学式(A)单体;下述一个或多个化学式(B1)、（B2) 或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单 体。在一些情况下，该聚合物是由具有多个烘部分和/或叠氮化物部分的单体形成。
[0014] 另外，在一些情况下，在此描述的组合物包含在此描述的多种聚合物，如由W下各 项形成的第一聚合物:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单 体；W及包含一个或多个烘部分的一个或多个单体;并且还包含第二聚合物，该第二聚合物 由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体；W 及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。另外，在一些情况下，在此描述的组合 物包含叠氮化物-烘环加成反应产物，如1，4-Ξ挫环或1，5-Ξ挫环。运种环加成反应产物可 W是由在此描述的一种或多种聚合物形成。例如，在一些情况下，在此描述的组合物的第一 聚合物和第二聚合物可W通过由包含一个或多个烘部分的单体W及包含一个或多个叠氮 化物部分的一个或多个单体形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物来形成聚合物网 络。
[0015] 如下文进一步描述的，其他点击化学反应产物也可W存在于在此描述的组合物的 聚合物或聚合物网络中。
[0016] 另外，在一些实施例中，在此描述的组合物的聚合物或聚合物网络是由上述那些 单体之外的一个或多个单体形成。例如，在一些情况下，聚合物是由包含异氯酸醋、不饱和 多元簇酸或多元簇酸等效物、氨基酸、含儿茶酪物种、或肤、多肤、核酸或多糖的一个或多个 单体形成。此外，还有可能在不使用化学式(Α)、（Β1)、（Β2)或(Β3)单体的情况下形成在此描 述的聚合物。在一些情况下，例如，聚合物是由一个或多个内醋W及包含烘部分或叠氮化物 部分的一个或多个单体形成。
[0017] 另外，在一些情况下，在此描述的组合物进一步包含分散在由在此描述的聚合物 形成的网络内的微粒无机材料。在一些情况下，该微粒无机材料包括径憐灰石。
[0018] 在另一方面，在此描述了制备聚合物网络的方法。在一些情况下，一种制备聚合物 网络的方法包括混合第一聚合物和第二聚合物，该第一聚合物和该第二聚合物各自包含在 此描述的组合物的聚合物。例如，在一些情况下，该第一聚合物是由W下各项形成:一个或 多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部 分的一个或多个单体;并且该第二聚合物是由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体； 一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多 个单体。运种方法可W进一步包括使该第一聚合物的一个或多个烘部分与该第二聚合物的 一个或多个叠氮化物部分反应W便形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物。
[0019] 此外，在一些实施例中，在此描述的方法进一步包括用一种或多种生物功能性物 种如一种或多种肤、多肤、核酸和/或多糖对在此描述的聚合物网络的表面进行官能化。在 一些情况下，使肤、多肤、核酸和/或多糖与聚合物网络表面上的侧烘部分和/或叠氮化物部 分反应W便在该聚合物网络与该肤、多肤、核酸和/或多糖之间形成共价键。
[0020] 在又另一方面，在此描述了医学植入物和医学装置。运些医学植入物和医学装置 可W包含或由在此描述的组合物形成。在一些情况下，运种医学植入物或医学装置包括形 成血管、屯、肌组织、屯、脏瓣膜、初带、腫、肺、膀脫、皮肤、气管或尿道的组织工程支架。
[0021] 另外，在一些实施例中，医学装置或医学植入物包括核壳聚合物支架。在一些情况 下，运种支架可W包含具有第一孔隙度的核组分；W及围绕该核组分且具有第二孔隙度的 壳组分，该第二孔隙度不同于该第一孔隙度。在一些情况下，该核组分展现出比该壳组分更 高的孔隙度。另外，该核组分可W包含由W下各项形成的第一聚合物网络:一个或多个化学 式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及 包含叠氮化物部分的一个或多个单体。另外，该壳组分可W包含也由W下各项形成的第二 聚合物网络:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘 部分的一个或多个单体;W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体。在一些实施例中，该核 组分和该壳组分是同屯、圆柱。此外，在一些情况下，微粒无机材料如径憐灰石分散于在此描 述的支架的第一聚合物网络和/或第二聚合物网络内。
[0022] 运些实施例和其他实施例在W下详细说明中进行更详细地描述。
[0023] 附图简述
[0024] 图1示出用于制备根据在此描述的一个实施例的组合物的反应方案。
[0025] 图2(a)和2(b)示出用于制备根据在此描述的一些实施例的组合物的反应方案。
[0026] 图3(a)-3(d)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的化学特性和物理特性。
[0027] 图4示出根据在此描述的一些实施例的组合物的吸收光谱。
[0028] 图5示出根据在此描述的一些实施例的组合物的水接触角。
[0029] 图6(a)-6化)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的各种机械特性。
[0030] 图7示出根据在此描述的一些实施例的组合物的物理特性、化学特性W及机械特 性的表。
[0031 ]图8示出根据在此描述的一些实施例的组合物的机械特性的示图。
[0032] 图9示出根据在此描述的一些实施例的组合物的机械特性的示图。
[0033] 图10(a)-10(d)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的降解特性的示图。
[0034] 图11示出根据在此描述的一个实施例的组合物的组分的结构。
[0035] 图12示出根据在此描述的一些实施例的组合物的生物特性的示图。
[0036] 图13(a)和13(b)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的生物特性的示图。
[0037] 图14示出根据在此描述的一些实施例的组合物的生物特性的示图。
[0038] 图15示出根据在此描述的一些实施例的组合物的显微图像。
[0039] 图16示出根据在此描述的一个实施例的支架的显微图像。
[0040] 图17(a)-17(d)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的机械特性的示图。
[0041] 图18(a)和18(b)分别示出根据在此描述的一个实施例的支架的透视图和剖面图。
[0042] 图19(a)-19(d)示出根据在此描述的一些实施例的支架的显微图像。
[0043] 图20(a)-20(c)示出根据在此描述的一些实施例的支架的机械特性的示图。
[0044] 图21(a)-21(d)示出由根据在此描述的一些实施例的支架治疗的骨缺损的CT图 像。
[0045] 图22(a)和22(b)示出根据在此描述的一些实施例的支架的特性的示图。
[0046] 图23示出根据在此描述的一些实施例的支架的特性的示图。
[0047] 详细描述
[0048] 在此描述的实施例参考W下详细说明、实例和附图可能更容易理解。然而，在此描 述的元件、设备和方法并不限于详细说明、实例和附图中所呈现的特定实施例。应认识到运 些实施例仅说明本发明的原理。在不背离本发明的精神和范围的情况下，许多修改和改编 对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0049] 另外，在此披露的所有范围被理解为包括其中含有的任何和所有子范围。例如， "1.0至10.0"的规定范围应被认为包括W1.0或更大的最小值开始并W10.0或更小的最大 值结束的任何和所有子范围，例如1.0至5.3、或4.7至10.0、或3.6至7.9。
[0050] 除非另外明确说明，否则在此披露的所有范围也应被认为包括该范围的端点。例 如，范围巧与10之阿'通常应被认为包括端点5和10。
[0051 ]另外，当短语"多至"与数量或量结合使用时，应理解该数量是至少可检测的数量 或量。例如，多至"指定数量的量存在的材料可W存在可检测数量和多至指定数量且包 括指定数量的量。
[0052] I.组合物
[0053] 在一方面，在此描述了组合物。在一些实施例中，一种组合物包含（i)巧樣酸、巧樣 酸盐或巧樣酸醋，如巧樣酸Ξ乙醋或别的巧樣酸甲醋或巧樣酸乙醋与（ii)多元醇如二醇和 (iii)包含烘部分和/或叠氮化物部分的单体的反应产物。适用于在此描述的一些实施例的 多元醇的非限制性实例包括C2-C20、C2-C12或C2-C6脂肪族烧控二醇，包括α，ω-正烧控二 醇或α，ω-締控二醇。例如，在一些情况下，多元醇包括1,4-下二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二 醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烧二醇、1，16-十六烧二醇或1,20-二十烧二醇。还可W使用支 链曰，ω-烧控二醇或α，ω-締控二醇。另外，多元醇也可W是芳香族二醇。另外，在一些实施 例中，多元醇包括聚（乙二醇KPEG)或聚（丙二醇KPPG)。可W使用与本披露的目的不矛盾 的任何PEG或PPG。在一些实施例中，例如，PEG或PPG具有约100与约5000之间或约200与约 1000之间的重均分子量。
[0054] 此外，在一些情况下，W上多元醇可W至少部分地被仅具有至少一个径基的醇或 被胺或酷胺置换。另外，在一些情况下，多元醇可W至少部分地被具有一个或多个径基、胺 基或酷胺基的聚合物或低聚物置换。在一些情况下，运种聚合物或低聚物可W是聚醋、聚酸 或聚酷胺。因此，在一些实施例中，在此描述的组合物包含（i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋 与（ii)醇、胺、酷胺、聚醋、聚酸或聚酷胺和（iii)包含烘部分和/或叠氮化物部分的单体的 反应产物。
[0055] 在一些情况下，一种组合物包含由W下各项形成的聚合物:一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分和/或一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体：
[0059 ] Ri、化W及R3独立地是-H、-C出、-C出C出或r;[0060] R4 是-Η;[0061] Rs是-Η、-OH、-0C 出、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-畑2、畑邸3、-CH2CH2NHCH3、-Ν(邸3) 2或- C出C出Ν畑2C出)2;巧062 ] R6是-Η、-C出或-C出C出、-畑3) 2或-畑2C出)2;[0063] 化是-Η或-C出；[0064 ] Rs是-(C出）a-、- (C出C出 0) b-或-(C出0C出）b-;[0065] R9 是-H、-C 出或 C2-C20 烷基；[0066 ]化0是-H、-C (0) C出或-C (0) CH2C出；[0067] Rii和Ri2独立地是-OH或-畑2;[006引 M+是一价阳离子；[0069] X和Y独立地是-0-或-NH-;
[0056]
[0057]
[005引
[0070] Z是-H、-邸3、-(邸3 )2、-(邸2邸3 )2或
[007。日是从0至20的整数；
[0072] b是从0至2000的整数；
[0073] η是在1与2000之间的整数;并且
[0074] m和Ρ独立地是范围为1至20的整数;并且
[007引其中化学式(B1)单体具有至少一个包含-OH或-N出的末端。
[0076] 在一些实施例中，使用了一个或多个化学式(B1)单体，并且X是-0-。因此，在一些 情况下，化学式(B1)单体包含
[0077]
[007引另外在一些情况下，使用了化学式(B3)单体，并且化1和Ri2各自是-OH。在一些实施 例中，化学式(B3)单体包含
[0079]
[0080] 化学式(A)、（B1)、（B2)和(B3)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部 分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些实施例中，改变单 体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的生物可降解性、机械强度和/或其他特性。在一 些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:10与约10:1之间或在约1:5与 约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:4与约4:1之 间。在一些实施例中，该比率为约1:1。含烘或叠氮化物的单体与化学式(A)、（B1)、（B2)或 (B3)单体的比率可W在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0081] 另外，在一些情况下，在此描述的反应产物是运些经鉴定单体或物种的缩合聚合 反应产物或缩聚反应产物。在一些此类实施例中，反应产物形成运些共聚单体的交替共聚 物或统计共聚物。另外，如在此进一步描述的，上文所描述的物种还可W形成共聚物的侧基 或侧链。在此出于参考目的，"单体"可W包含具有至少两个官能团或连接聚合物主链的点 的化学物种，运样使得单体可W单独地或与不同类型的单体组合用于提供聚合产物。
[0082] 此外，应当理解的是，在此描述的组合物的"聚合物"可W是聚合物或低聚物。另 夕h在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物还可W是预聚合物，其中"预聚合物"可W指 具有相对低分子量的可W形成更大的聚合物或聚合物网络的可聚合物种。因此，在一些实 施例中，在此描述的组合物的"聚合物"具有小于约5000、小于约3000、小于约2000、小于约 1000或小于约500的重均分子量。在其他情况下，在此描述的组合物的聚合物具有大于约 1000、大于约2000、大于约3000或大于约5000的重均分子量。在一些情况下，在此描述的组 合物的聚合物具有在约500与约10,000之间、在约500与约5000之间、在约1000与约10,000 之间或在约2000与约10,000之间的重均分子量。在此描述的组合物的聚合物同样可W具有 其他分子量。
[0083] 另外，"含巧樣酸盐的"或"基于巧樣酸盐的"聚合物可W指至少部分地由化学式 (A)单体形成和/或含有具有化学式(A)的部分的聚合物。当聚合物包含化学式(A)部分时， Ri、R2W及化可W进一步表示与该聚合物的其余部分的连接点。
[0084] 另外，在一些实施例中，在此描述的组合物的聚合物是由上述那些单体之外的一 个或多个另外的单体形成。例如，在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物可W包括（i) 巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋与（ii)多元醇、（iii)一种或多种烘和/或叠氮化物W及（iv) 胺、酷胺或异氯酸醋的反应产物。在此类情况下，多元醇可W包括上述任何多元醇，并且巧 樣酸醋可w包括上述任何巧樣酸醋。另外，在一些实施例中，胺包括具有两至十个碳原子的 一种或多种伯胺。在其他情况下，胺包括具有两至十五个碳原子的一种或多种仲胺或叔胺。 在一些实施例中，异氯酸醋包括单异氯酸醋。在其他情况下，异氯酸醋包括二异氯酸醋如具 有四至二十个碳原子的二异氯酸烧控醋。例如，在一些实施例中，组合物的聚合物是由W下 各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个 或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体；W及一个或多个化学式 (C1)、似）、似)或似)单体：
[0089] P是范围为1至10的整数。
[0090] 此外，化学式^)、（81)、（82)、（83)、（(：1)、（〔2)、化3)和化4)单体^及包含一个或 多个烘部分和/或叠氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。 另外，在一些实施例中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的生物可降解性、 机械强度和/或其他特性。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（ B2)或(B3)的比率在约1: 10与约10:1之间或在约1:5与约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或 (B3)的比率在约1:4与约4:1之间。在一些实施例中，该比率为约1:1。另外，在一些实施例 中，单体(A)与单体(C)的比率在约1:10与约10:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体 ((：1)、化2)、化3)或(〔4)的比率是约1:1。含烘或叠氮化物的单体与化学式^)、（81)、（82)、 (83)、（(：1)、化2)、（〔3)或化4)单体的比率可^在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之 间。
[0091] 另外，在此处描述的一些实施例中，化学式(B1)、（B2)或(B3)单体可W被不具有化 学式(B1)、（B2)或(B3)的化学式的醇置换。例如，在一些实施例中，可W使用不饱和醇或不 饱和多元醇。此外，在一些情况下，化学式(C)单体可W至少部分地被在此描述的氨基酸置 换。
[0092] 类似地，在其他情况下，一种聚合物包括（i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋与（ii) 多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物W及(iv)多元簇酸如二簇酸或多元簇酸的功能 等效物如多元簇酸的环酢或酷基氯的反应产物。在此类情况下，多元醇可W包括上述任何 多元醇，并且巧樣酸醋可W包括上述任何巧樣酸醋。此外，多元簇酸或其功能等效物可W是 饱和或不饱和的。例如，在一些情况下，多元簇酸或其功能等效物包括马来酸、马来酸酢、富 马酸或富马酷氯。还可W使用含乙締基的多元簇酸或其功能等效物，如締丙基丙二酸、締丙 基丙二酷氯、衣康酸或衣康酷氯。另外，在一些情况下，多元簇酸或其功能等效物可W至少 部分地被可能是或可能不是多元簇酸的含締控单体置换。在一些实施例中，例如，含締控单 体包括不饱和的多元醇如含乙締基的二醇。在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物是 由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体;包 含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体；W及一个或多个 化学式(D1)或(D2)单体：
[0093] 其中 f
[0094] 化3 是-H、-C 出或-CH2C 出。
[0095] 另外，化学式^)、（81)、（82)、（83)、（01)和(02)单体^及包含一个或多个烘部分 和/或叠氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些 实施例中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的机械特性和/或其他特性。在 一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:10与约10:1之间或在约1:5 与约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:4与约4:1之 间。在一些情况下，该比率为约1:1。另外，在一些实施例中，单体(A)与单体(D1)或单体化2) 的比率是在约1:10与约10:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(D1)或单体(D2)的比率 是约1:1。含烘或叠氮化物的单体与化学式^)、处1)、处2)、处3)、（01)或(02)单体的比率可 W在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0096] 在又其他实施例中，在此描述的组合物的聚合物包括(i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣 酸醋与（ii)多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物W及(iv)氨基酸如α-氨基酸的反应 产物。另外，在一些情况下，在此描述的聚合物包括(i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋与（ii) 多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物、（iv)氨基酸W及(V)异氯酸醋如二异氯酸醋的 反应产物。另外，在一些情况下，酸酢和/或酷基氯可W与巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋结合 使用。多元醇可W是上述任何多元醇，巧樣酸醋可W是上述任何巧樣酸醋，并且异氯酸醋可 W是上述任何异氯酸醋。另外，酸酢和/或酷基氯可W包括上述任何酸酢和/或酷基氯，包括 例如聚酸酢或聚酷基氯。
[0097] 在一些实施例中，在此描述的聚合物的α-氨基酸包括心氨基酸、D-氨基酸或D，k 氨基酸。在一些情况下，α-氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、甘氨 酸、谷氨酷胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨 酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鄉氨酸或其组合。另外，在一些情况下，α-氨基酸包括烷基取代 的曰-氨基酸，如源自22种"标准"氨基酸或蛋白原氨基酸中任一种的甲基取代的氨基酸，如 甲基丝氨酸。另外，在一些情况下，氨基酸形成在此描述的组合物的聚合物的侧基(pendant group)或侧基(side group)。运种氨基酸侧基可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式键 合至聚合物的主链。例如，在一些情况下，氨基酸通过该氨基酸与巧樣酸盐部分之间的醋键 和/或酷胺键键合至该主链。此外，在一些情况下，氨基酸与巧樣酸盐部分形成6元环。不旨 在受理论限制，据信在此描述的6元环的形成可W向该聚合物提供巧光性。因此，在一些实 施例中，在此描述的组合物的聚合物可W是巧光聚合物。
[0098] 在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物是由W下各项形成：一个或多个化学 式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式化)单体：
[0099]
其中化4是氨基酸侧链。
[0100] 此外，化学式(A)、（B1)、（B2)、（B3)和巧)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠 氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些实施例 中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的机械特性、发光特性和/或其他特 性。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比率在约1:10与约10:1 之间或在约1:5与约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3) 的比率在约1:4与约4:1之间。在一些情况下，该比率为约1:1。另外，在一些情况下，单体(A) 与单体化）的比率在约1:10与约10:1之间。含烘或叠氮化物的单体与化学式(A)、（B1)、 (B2)、（B3)或化)单体的比率可W在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0101] 在其他情况下，在此描述的组合物的聚合物包括(i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋 与（ii)多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物W及（iv)含儿茶酪物种的反应产物。巧 樣酸盐或巧樣酸醋可W是上述任何巧樣酸盐或巧樣酸醋，如巧樣酸甲醋或巧樣酸乙醋。类 似地，多元醇可W是上述任何多元醇。
[0102] 含儿茶酪物种可W包括与本披露的目的不矛盾的任何含儿茶酪物种。在一些情况 下，用于形成在此描述的聚合物的含儿茶酪物种包含可W与用于形成该聚合物的另一种化 学物种形成醋键或酷胺键的至少一个部分。例如，在一些情况下，含儿茶酪物种包含胺部分 或簇酸部分。另外，在一些情况下，含儿茶酪物种包含不是该儿茶酪部分的一部分的径基部 分。在一些实施例中，含儿茶酪物种包括多己胺。在其他实施例中，含儿茶酪物种包括心3， 4-二径基苯丙氨酸化-D0PA)或D-3,4-二径基苯丙氨酸(D-D0PA)。在一些情况下，含儿茶酪 物种包括3，4-二径基氨化肉桂酸。此外，在一些实施例中，含儿茶酪物种通过酷胺键偶联到 聚合物主链上。在其他实施例中，含儿茶酪物种通过醋键偶联到聚合物主链上。
[0103] 在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物是由W下各项形成：一个或多个化学 式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体;w及一个或多个化学式(巧单体：
[0104]
其中
[0105] 化5、Ri6、Ri7 W 及化8 独立地是-H、-CH2 (CH2) xNH2、-CH2 ( CHRi9 )畑2或-CH2 (CH2) xCOOH;
[0106] Ri9 是-COO或-(CH2)yC00;
[0107] X是范围为0至20的整数;并且 [010引 y是范围为1至20的整数。
[0109] 此外，化学式(A)、（B1)、(B2)、（B3)和(F)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠 氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些实施例 中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的机械特性和/或其他特性。在一些实 施例中，单体(A)与单体(B1)、(B2)或(B3)的比率在约1:10与约10:1之间或在约1:5与约5:1 之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、(B2)或(B3)的比率在约1:4与约4:1之间。在一 些情况下，该比率为约1:1。另外，在一些实施例中，单体(A)与单体(F)的比率在约1:10与约 1〇:1之间。含烘或叠氮化物的单体与化学式^)、处1)、处2)、（83)或巧)单体的比率可^在 约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0110] 另外，用于形成在此描述的聚合物的包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分 的单体可W包括与本披露的目的不矛盾的任何含烘和/或叠氮化物的化学物种。例如，在一 些情况下，一个或多个此类单体包括多元醇，如二醇。在一些情况下，运种单体可W通过该 单体的一个或多个径基部分与化学式(A)单体或在此描述的另一种含簇基单体的簇基或簇 酸部分的反应并入聚合物中。此外，在一些情况下，运种单体可W替代化学式(B1)、（B2)或 (B3)单体使用。在其他情况下，运种单体与化学式(B1)、（B2)或(B3)单体结合使用。另外，运 种单体可W是二叠氮基-二醇(DAzD)或烘二醇(AID)。
[0111] 在一些情况下，包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体包括化学式(G1) 或(G2)单体：
[011引
其中
[0113] R20是-C出或-C出邸3。
[0114] 另外，在一些实施例中，包含一个或多个烘部分的一个或多个单体包括化学式 化1)、化2)、化3)、化4)、化5)或化6)单体：
[0115]
[0116]
[0117] R2Q是-C出或-C出C出;并且 [011引 X是-畑-或-0-。
[0119] 另外，在一些实施例中，在此描述的聚合物可W用生物活性物种进行官能化。在一 些情况下，该聚合物是由包含运些生物活性物种的另外的单体形成。此外，运种另外的单体 可W包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分。例如，在一些情况下，在此描述的聚合物 是由包含肤、多肤、核酸或多糖的一个或多个单体形成，其中该肤、多肤、核酸或多糖用一个 或多个烘部分和/或叠氮化物部分进行官能化。在一些情况下，在此描述的聚合物的生物活 性物种是生长因子或信号分子。另外，肤可W包括二肤、Ξ肤、四肤或更长的肤。如下文进一 步描述的，在一些实施例中，由运种单体形成聚合物可W向在此描述的组合物提供另外的 生物功能性。
[0120] 另外，在一些实施例中，一种组合物包含在此描述的多种聚合物。在一些情况下， 聚合物被选择成可通过点击化学反应方案彼此间反应。在一些情况下，例如，在此描述的组 合物包含第一聚合物，该第一聚合物由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或 多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分的一个或多个单体;该组合 物并且还包含第二聚合物，该第二聚合物由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一 个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个 单体。因此，在一些此类实施例中，在此描述的组合物可w包含叠氮化物-烘环加成反应产 物，如1，4或1，5-Ξ挫环。W此方式，在此描述的组合物的第一聚合物和第二聚合物可W通 过形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物充当聚合物网络的交联点来形成聚合物网 络。
[0121] 运种聚合物网络可W具有高的交联密度。在此出于参考目的，"交联密度"可W指 聚合物主链之间的交联点或交联位点之间的分子量，如下文所描述。另外，在一些实施例 中，在此描述的聚合物网络的交联点包括叠氮化物-烘环加成反应产物交联点。交联点还可 W包括通过相邻聚合物主链的一个或多个侧簇基或簇酸基与一个或多个侧径基的醋化或 反应形成的醋键。在一些实施例中，在此描述的聚合物网络具有至少约500、至少约1000、至 少约5000、至少约7000、至少约10,000、至少约20,000或至少约30,000111〇1/1113的交联密度。 在一些情况下，该交联密度在约5000与约40,000之间或在约10,000与约40,000111〇1/1113之 间。
[0122] 还有可能使用不一定形成叠氮化物-烘环加成反应产物的点击化学反应方案来形 成聚合物网络。例如，在一些情况下，在此描述的包含烘部分和/或叠氮化物部分的一个或 多个单体可W至少部分地被包含可W参与化学反应方案的不同部分的一个或多个单体置 换。例如，在一些实施例中，聚合物或聚合物网络是由包含硫醇部分的一个或多个单体与包 含締(或烘)部分的一个或多个单体通过硫醇-締/烘点击反应反应而成的。运种硫醇-締/烘 点击反应可W包括通过自由基或离子反应机制在碳-碳双键或Ξ键上添加 S-H键。更一般地 说，在一些情况下，在此描述的聚合物可W由W下各项形成:一个或多个化学式(Α)单体;一 个或多个化学式(Β1)、（Β2)或(Β3)单体；W及包含可操作来参与点击化学反应的一个或多 个第一部分和/或可操作来参与相同点击化学反应的一个或多个第二部分的一个或多个单 体，其中第一部分和第二部分不同。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何点击化学反应。 在一些情况下，点击化学反应包括[3+2]环加成反应，如胡伊斯根氏烘-叠氮化物环加成反 应;硫醇-締/烘反应;狄尔斯-阿尔德反应;反向需电子狄尔斯-阿尔德反应；[4+1]环加成反 应，如异氯化物与四嗦的环加成反应;或设及如环氧环或叮丙晚环的应变环的亲核取代反 应。不旨在受理论限制，据信使用点击化学反应方案在聚合物网络中提供交联可W在一些 情况下改善聚合物网络的机械强度，而不必为了其他目的牺牲侧巧樣酸簇基部分，如径憐 灰石(ΗΑ)巧馨合作用。
[0123] 另外，应当理解的是在此描述的聚合物或聚合物网络可W由不一定是具有化学式 (Α)、（Β1)、（Β2)或(Β3)结构的单体的单体形成。例如，在一些情况下，在此描述的组合物的 聚合物是由包含内醋的一个或多个单体W及包含可操作来参与点击反应的一个或多个第 一部分，如一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体形成。在一 些此类情况下，包含内醋的一个或多个单体基于所有单体的总量计，可W占用于形成聚合 物的单体的至少约60mol %、至少约70mol %、至少约80mol %、至少约90mol %、至少约 95mol %或至少约99mol %。因此，在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物包含聚内醋， 该聚内醋已被改性成包括一个或多个可点击部分，如一个或多个叠氮化物部分和/或一个 或多个烘部分，包括在内W作为该聚合物的侧基。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何 内醋来形成运种聚合物。例如，在一些情况下，内醋包括心丙交醋、D-丙交醋、D，1^-丙交醋、 乙交醋和/或ε-己内醋。因此，在一些情况下，在此描述的聚合物可W是聚（ε-己内醋） (P化）、聚(乳酸-共-乙醇酸KPLGA)或其组合。
[0124] 类似地，在其他实施例中，在此描述的组合物的聚合物是由与化学式(A)表示的物 种不同的一个或多个单体形成，该一个或多个单体包含多元簇酸或多元簇酸的功能等效 物。运种多元簇酸可W是二簇酸，并且多元簇酸的"功能等效物"可W是形成与多元簇酸在 此处描述的反应方案中形成的聚合物相同的聚合物的物种，如在此描述的多元簇酸的酸酢 或酷基氯。此外，多元簇酸或其功能等效物可W是饱和或不饱和的。例如，在一些情况下，多 元簇酸或其功能等效物包括马来酸、马来酸酢、富马酸或富马酷氯。还可W使用含乙締基的 多元簇酸或其功能等效物，如締丙基丙二酸、締丙基丙二酷氯、衣康酸或衣康酷氯。
[0125] 在一些情况下，聚合物是由W下各项形成:包含多元簇酸或多元簇酸等效物的一 个或多个此类单体;包含多元醇的一个或多个单体；W及包含一个或多个可点击部分，如一 个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。例如，在一些情况下， 该多元簇酸包括二簇酸，如癸二酸。类似地，该多元醇可W包括二醇如W上提供的二醇、或 Ξ醇如甘油。另外，在一些此类情况下，包含一个或多个可点击部分，如一个或多个烘部分 和/或叠氮化物部分的该一个或多个单体基于所有单体的总量计，可W占用于形成聚合物 的单体的多至约40mol %、多至约30mol %、多至约20mol %、多至约lOmol %、多至约5mol % 或多至约Imol%。因此，在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物包含聚醋如聚（甘油癸 二酸醋KPGS)，该聚醋已被改性成包括一个或多个可点击部分，如一个或多个叠氮化物部 分和/或一个或多个烘部分，包括在内W作为该聚合物的侧基。
[0126] 另外，在此描述的聚合物网络可W是水凝胶。在一些情况下，水凝胶包含水性连续 相和聚合物分散相或不连续相。另外，在一些实施例中，在此描述的交联聚合物网络是不是 水溶性的。
[0127] 在一些情况下，在此描述的聚合物或聚合物网络还可W在该聚合物主链内具有至 少一个醋键。在一些情况下，聚合物在该聚合物主链内具有多个醋键，例如至少Ξ个醋键、 至少四个醋键或至少五个醋键。在一些实施例中，在此所述的聚合物在该聚合物主链内具 有两个醋键与五十个醋键之间。另外，在一些情况下，具有在此描述的结构的聚合物和聚合 物网络可W是生物可降解的。在一些实施例中，生物可降解的聚合物或聚合物网络在体内 降解成无毒组分，运些无毒组分可W通过普通生物过程从体内清除。在一些实施例中，生物 可降解聚合物经过约90天或更少、约60天或更少或约30天或更少的时间完全或基本上完全 降解，其中降解程度是基于生物可降解聚合物质量减轻百分比，并且其中完全降解对应于 100 %质量减轻。确切地说，质量减轻通过将聚合物初始重量(Wo)与预定时间点测量的重量 (Wt)(如30天)比较来计算，如等式（1)所示：
[0128] 质量损失（％)=(盞X100 (1)。 Wo
[0129] 另外，在此描述的聚合物或聚合物网络可W按与本披露的目的不矛盾的任何量存 在于组合物中。在一些情况下，一种组合物由聚合物或聚合物网络组成或基本上由其组成。 在其他情况下，一种组合物基于该组合物的总重量计包含多至约95重量％、多至约90重 量％、多至约80重量％、多至约70重量％、多至约60重量％、多至约50重量％、多至约40重 量％或多至约30重量％的聚合物或聚合物网络。在一些情况下，在此描述的组合物基于该 组合物的总重量计包含在约10重量％与约99重量％之间、在约10重量％与约90重量％之 间、在约10重量％与约80重量％之间、在约20重量％与约70重量％之间、在约30重量％与约 70重量％之间、在约30重量％与约60重量％之间、在约50重量％与约99重量％之间、在约50 重量％与约80重量％之间或在约60重量％与约90重量％之间的聚合物或聚合物网络。另 夕h在一些实施例中，在此描述的组合物的其余部分可W是水或水性溶液。
[0130] 此外，在一些实施例中，在此描述的包含聚合物网络的组合物可W进一步包含分 散在该聚合物网络中的微粒材料。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何微粒材料。在一 些情况下，该微粒材料包含W下各项中的一种或多种:径憐灰石、憐酸Ξ巧、双相憐酸巧、生 物玻璃、陶瓷、儀粉、儀合金W及脱细胞骨组织粒子。也可W使用其他微粒材料。
[0131] 另外，在此描述的微粒材料可W具有与本披露的目的不矛盾的任何粒子大小和/ 或粒子形状。在一些实施例中，例如，微粒材料在至少一个维度上具有小于约?οοομπι、小于 约800μηι、小于约500μηι、小于约300μηι、小于约100μηι、小于约50μηι、小于约30μηι或小于约ΙΟμηι 的平均粒子大小。在一些情况下，微粒材料在至少一个维度 上具有小于约Ιμπι、小于约 500nm、小于约30化m、小于约lOOnm、小于约50nm或小于约30nm的平均粒子大小。在一些情况 下，微粒材料在两个维度或Ξ个维度上具有在此所述的平均粒子大小。此外，微粒材料可W 基本上由球形粒子、板状粒子、针状粒子、或其组合形成。也可W使用具有其他形状的微粒 材料。
[0132] 微粒材料可W按与本披露的目的不矛盾的任何量存在于在此描述的组合物中。例 如，在一些情况下，一种组合物基于该组合物的总重量计包含多至约70重量％、多至约60重 量％、多至约50重量％、多至约40重量％或多至约30重量％的微粒材料。在一些情况下，一 种组合物基于该组合物的总重量计包含在约1重量％与约70重量％之间、在约10重量％与 约70重量％之间、在约15重量％与约60重量％之间、在约25重量％与约65重量％之间、在约 25重量％与约50重量％之间、在约30重量％与约70重量％之间、在约30重量％与约50重 量％之间、在约40重量％与约70重量％之间或在约50重量％与约70重量％之间。例如，在一 些情况下，在此描述的包含聚合物网络的组合物包含多至约65重量％的径憐灰石。
[0133] 此外，在一些实施例中，在此描述的组合物可W包含大量的微粒材料，如多至约70 重量％的量的微粒材料，即使用于形成该聚合物网络的聚合物具有低的重均分子量，如小 于约2000、小于约1000或小于约500的重均分子量。例如，在一些情况下，在此描述的组合物 包含由在此描述的具有小于约2000、小于约1000或小于约500的重均分子量的聚合物形成 的聚合物网络，并且进一步包含分散在该聚合物网络内的多至约70重量％的量的径憐灰石 粒子。另外，在一些情况下，除了可能由径憐灰石粒子提供的任何交联作用之外，聚合物网 络不发生或基本上不发生另外的交联。
[0134] 另外，在此描述的微粒材料可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式分散在聚合 物网络内。在一些实施例中，例如，将微粒材料混合或研磨到聚合物网络中。另外，在一些情 况下，在此描述的微粒材料可W被聚合物网络的一个或多个侧官能团馨合或W其他方式结 合。例如，在一些情况下，一种组合物包含分散在此处描述的聚合物网络内的径憐灰石粒 子，其中径憐灰石被聚合物网络的一个或多个侧官能团馨合。在一些实施例中，该聚合物网 络的一个或多个簇基部分或一个或多个巧樣酸盐部分馨合径憐灰石的一个或多个含巧部 分。
[0135] 在此描述的聚合物网络可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式来制备。在一些 情况下，一种制备聚合物网络的方法包括混合第一聚合物和第二聚合物和/或使它们反应， 该第一聚合物和该第二聚合物各自包含在此描述的组合物的聚合物。此外，该第一聚合物 和该第二聚合物可W包含互补的官能团W便实施交联反应，包括通过点击化学反应方案来 实施。例如，在一些情况下，该第一聚合物包含一个或多个烘部分，并且该第二聚合物包含 一个或多个叠氮化物部分。在一些情况下，该第一聚合物是由W下各项形成:一个或多个化 学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分的一 个或多个单体;并且该第二聚合物是由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或 多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。 在此类情况下，该聚合物网络可W通过使该第一聚合物的一个或多个烘部分与该第二聚合 物的一个或多个叠氮化物部分反应W便形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物。
[0136] 使烘部分和叠氮化物部分反应可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式进行。在 一些实施例中，使烘部分和叠氮化物部分反应包括将该第一聚合物和该第二聚合物的混合 物加热到足W诱导交联反应的溫度，如约80°C至约120°C的溫度，W便诱导热点击化学反应 或醋化反应。还可W通过向该混合物添加催化剂如金属催化剂来使烘部分和叠氮化物部分 反应。适用于在此描述的一些实施例的金属催化剂可W包括铜、钉和银中的一种或多种。在 其他情况下，不使用含金属催化剂如铜催化剂。另外，使在此描述的第一聚合物和第二聚合 物的烘部分和叠氮化物部分反应可W包括诱导运些烘部分和叠氮化物部分之间的点击化 学反应。运种点击化学反应可W是热点击化学反应或另一种类型的点击化学反应，如应变 促进的烘-叠氮化物环加成反应(SPAAC)或铜催化的烘-叠氮化物环加成反应(CuAAC)。此 夕hW在此描述的方式进行烘部分和叠氮化物部分之间的反应可W形成交联的聚合物网 络，该网络的交联点是由叠氮化物-烘成加成反应产物如1,4-或1，5-Ξ挫环形成。另外，在 一些实施例中，该第一聚合物和/或该第二聚合物可W包含可形成另外的交联点的一个或 多个另外的部分W便提供聚合物网络。例如，在一些情况下，该第一聚合物和/或该第二聚 合物包含一个或多个簇酸基和/或径基。在一些此类情况下，另外的交联可W通过簇酸基与 径基之间一个或多个醋键的形成来进行。
[0137] 此外，在一些实施例中，在此描述的制备聚合物网络的方法进一步包括用一种或 多种生物功能性物种如一种或多种肤、多肤、核酸和/或多糖对聚合物网络的表面进行官能 化。运种官能化可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式进行。例如，在一些情况下，在此 描述的方法进一步包括使肤、多肤、核酸和多糖中的一种或多种与交联聚合物网络上的侧 烘部分和/或叠氮化物部分反应W便在该交联聚合物网络与该肤、多肤、核酸和/或多糖之 间形成共价键。在一些情况下，该肤、多肤、核酸和/或多糖包含烘或叠氮化物部分，并且共 价键的形成是通过在该聚合物网络的一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分与该肤、多肤、 核酸和/或多糖的一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分之间诱导进一步的点击化学反应， 如应变促进的烘-叠氮化物环加成反应来进行。在一些情况下，运种反应可W在37°C下在水 性环境中进行。另外，肤、多肤或其他生物功能性物种可W通过使该肤、多肤或其他物种与 一种试剂如可商购自Berry&Associates的点击-ea巧⑥BCN N-径基班巧酷亚胺醋反应而被 改性成可点击的。
[0138] 在此描述了组合物的不同组分。应理解根据本披露的组合物可W包含与本披露的 目的不矛盾的组分和特性的任何组合。另外，在一些实施例中，运种组合物可W被选择来提 供一种具有在此描述的任何生物可降解性、机械特性和/或化学功能性的组合物。 阳139] II.医学植入物和装置
[0140] 在另一方面，在此描述了医学植入物和装置。在一些实施例中，医学植入物或装置 包含或由上文第I部分所描述的组合物形成。可W使用上文第I部分所描述的任何组合物。 另外，在一些情况下，在此描述的医学植入物包括组织工程支架。在此描述的医学植入物还 可W包括或形成软组织结构，如血管、屯、肌组织、屯、脏瓣膜、初带、腫、肺、膀脫、皮肤、气管或 尿道。另外，在此描述的组合物还可W成形为分别具有小于约lOOOwii或小于约lOOOnm的直 径的微纤维或纳米纤维。
[0141] 在一些实施例中，在此描述的组合物构成双相聚合物支架。在此出于参考目的， "双相"支架可W具有二组分结构如核壳结构，其中两种组分具有不同的化学特性和/或机 械特性。在一些情况下，例如，在此描述的核壳聚合物支架包含具有第一孔隙度的核组分； W及围绕该核组分且具有第二孔隙度的壳组分，该第二孔隙度不同于该第一孔隙度。另外， 在一些此类实施例中，该核组分展现出比该壳组分更高的孔隙度。例如，在一些情况下，该 第一孔隙度是在约30%与约99%之间并且该第二孔隙度是在约0%与约99%之间。在一些 实施例中，该第一孔隙度是在约65%与约75%之间并且该第二孔隙度是在约0%与约50% 之间或在约5%与约50%之间。在一些情况下，运种孔结构可W分别模拟松质骨和皮质骨的 双峰分布。第一孔隙度与第二孔隙度之间的其他孔隙度差异也是可能的。此外，在一些情况 下，该核组分可W展现出比壳组分更低的孔隙度。聚合物组分的孔隙度可W按与本披露的 目的不矛盾的任何方式来测量。在一些情况下，例如，孔隙度是通过测定多孔样品的整体体 积并且减去聚合物网络材料的体积来测得。还可W使用其他方法。
[0142] 另外，该核组分和/或该壳组分可W展现出与本披露的目的不矛盾的任何孔径大 小范围。在一些情况下，例如，该核组分和/或该壳组分展现出约800nm至约lOOOwii的平均孔 径大小。在一些实施例中，该核组分和/或该壳组分展现出约Iwii至约800μπι、约扣m至约50化 m、约10皿至约1000皿、约10皿至约100皿、约50皿至约500皿、约100皿至约1000皿、约100皿 至约500μπι或约500μπι至约lOOOwii的平均孔径大小。
[0143] 此外，应当理解的是在此描述的核壳支架的核组分和壳组分两者可W由上文第I 部分所描述的组合物形成。可W使用上文所描述的任何组合物用于支架的核和壳组分。因 此，在一些情况下，该核组分包含由上文第I部分所描述的聚合物形成的第一聚合物网络， 并且该壳组分包含由上文第I部分所描述的聚合物形成的第二聚合物网络。例如，在一些情 况下，该核组分包含由W下各项形成的第一聚合物网络:上述一个或多个化学式(A)单体； 上述一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及包含叠 氮化物部分的一个或多个单体。运种支架的壳组分可W包含由W下各项形成的第二聚合物 网络:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的 一个或多个单体；W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体。第一聚合物网络和第二聚合 物网络的聚合物的化学成分可W相同或不同。
[0144] 类似地，在其他实施例中，在此描述的支架的第一聚合物网络和/或第二聚合物网 络包含胺、酷胺或异氯酸醋与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或 (B3)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分的一个或多个单体的反应产物。 在一些情况下，该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含多元簇酸或多元簇酸功能 等效物与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、包含烘部 分的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体的反应产物。支架的第一聚 合物网络和/或第二聚合物网络还可W包含氨基酸与一个或多个化学式(A)单体、一个或多 个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、包含烘部分的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的 一个或多个单体的反应产物。
[0145] 另外，在一些实施例中，在此描述的支架的聚合物网络可W包括复合聚合物网络， 包括上文第I部分所描述的复合聚合物网络。例如，在一些情况下，微粒无机材料分散在该 第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络内。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何微粒 无机材料。在一些情况下，例如，该微粒无机材料包括径憐灰石。另外，如上文第I部分所描 述的，微粒无机材料可W按不同的量存在于聚合物网络中。在一些情况下，例如，微粒无机 材料基于该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络的总重量计分别W多至约70重量％的 量存在于在此描述的支架的第一聚合物网络和/或第二聚合物网络中。
[0146] 另外，在此描述的核壳支架可W具有不同的核壳架构。在一些实施例中，例如，该 核组分和该壳组分是同屯、圆柱。在一些此类情况下，该核组分的直径是该壳组分的直径的 约1%至约90%。其他直径比率也是可能的。另外，在此描述的双相支架除了同屯、圆柱核壳 结构外还可W具有其他结构。
[0147] 此外，在一些情况下，在此描述的双相支架可W用于在体内修复节段性骨缺损。例 如，在一些情况下，支架的基于巧樣酸盐的聚合物-径憐灰石复合物可W提供用于骨再生和 组织整合的骨引导表面，同时双相支架设计可W模拟松质骨和皮质骨的等级组织。确切地 说，在一些情况下，运种支架设计可W提供组织向内生长所必需的内部(核)相的孔隙度W 及满足大节段性骨缺损修复的机械需求所需的外部(或壳)相的减少的孔隙度两者。因此， 在一些实施例中，运种组合物可W模拟天然骨组织的组成特性和架构特性两者，而且还在 植入后提供用于大节段性骨缺损的直接结构支撑。
[0148] 例如，如下文进一步描述的，在此描述的双相支架可W用于体内修复兔中的10mm 节段性榜骨缺损。运种支架还可W展现出与宿主骨的良好生物相容性和全面骨整合。另外， 在一些情况下，在此描述的双相支架在植入后的最初阶段显著提高新骨形成的效率，并且 获得更高的骨密度。与别的材料相比，在此描述的双相支架还可W在植入后的早期时间点， 如15周之前的时间点，展现出增加的晓曲强度、界面骨向内生长W及骨膜重塑。例如，在一 些情况下，在此描述的支架当如在此描述的进行测量时展现出在约IMPa与约45MPa之间、在 约10M化与约45MPa之间、在约20M化与约45M化之间、在约25MPa与约45M化之间或在约30MPa 与约40M化之间的压缩峰值应力。另外，应当理解的是支架的每一部分的抗压强度可W至少 部分地通过改变给定部分的壁厚和/或孔隙度来进行控制。在此描述的支架当如在此描述 的进行测量时展现出在约50MPa与约1500MPa之间、在约100M化与约1500MPa之间、在约 100M化与约lOOOMPa之间、在约300MPa与约1500MPa之间、在约500MPa与约1500MPa之间、在 约500MPa与约lOOOMPa之间、在约750MPa与约1500MPa之间或在约750MPa与约1250MPa之间 的初始模量。此外，在此描述的支架当如在此描述的进行测量时还展现出在约2%与约5% 之间、在约2 %与约4 %之间或在约3 %与约5 %之间的峰值压缩断裂应变。
[0149] 因此，在另一方面，在此描述了治疗节段性骨缺损的方法。在一些情况下，运种方 法包括将在此描述的支架放置在节段性骨缺损部位。此外，在一些情况下，一种治疗节段性 骨缺损的方法进一步包括将该支架在节段性骨缺损部位维持多至15周。
[0150] 在此描述的一些实施例在W下非限制性实例中进一步说明。在W下实例中，将使 用W下专口术语。"基于巧樣酸盐的生物可降解弹性体"（"CABE")可W包括聚（1,8-辛二醇 巧樣酸盐）（"P0C")、交联氨基甲酸醋渗杂的聚醋（"CUPE")弹性体、聚（亚烷基马来酸巧樣酸 盐）（"PAMC"似及生物可降解的光致发光聚合物（"B化P")。"官能化的"、"官能的"或"可点 击的"CABE可W指已被改性成包括一个或多个可点击部分，如一个或多个烘部分或叠氮化 物部分的CABE""P0C"指由化学式(A)单体和1,8-辛二醇形成的聚合物。官能化的P0C(或其 他聚合物，如BPLP)可W参见其含有的可点击部分的类型来指示。例如，"P0C-N3"指由另外 的含叠氮化物单体形成的p〇c/'p〇c-Ar指由另外的含烘单体形成的P0C。不同方式官能化 的P0C的混合物可W指P0C-化，A1 (1 /1)，其中附带的（1 /1)指示该混合物由1 /1重量比的 P0C-N3与P0C-A1组成。乂 UPE"指由化学式(A)单体、化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、化学式 (C)单体W及任选的化学式(D1)或(D2)单体缩聚形成的聚合物。"PAMC"指由化学式(A)单 体、化学式(B1)、（B2)或(B3)单体W及化学式(D1)或化2)单体缩聚形成的聚合物。"BPLP"指 由化学式(A)单体、化学式(B1)、（B2)或(B3)单体W及化学式巧)单体缩聚形成的聚合物。另 夕F，"BPLP-Aaa"指由氨基酸Aaa形成的BPLP，运样使得例如"BPLP-Ser"指由丝氨酸形成的 BPLP。"官能化的"、"官能的"或"可点击的"CUPE、PAMC或BPLP指使用包含一个或多个可点击 部分，如一个或多个烘部分或叠氮化物部分的另外单体形成的聚合物。类似地，"官能化的" 或"官能的"化学物种如"官能二醇"指进一步包含可点击部分如烘部分或叠氮化物部分的 化学物种如二醇。另外，"预聚合物"可W指在此描述的低分子量聚合物或低聚物。
[0151] 实例 1
[0152] 聚合物组合物
[0153] 如下制备根据在此描述的一些实施例的组合物。总的来说，通过两步过程合成点 击官能性PLGA、PCL及其共聚物。首先，使用Ξ乙胺(TEA)作为催化剂，通过使官能二醇与氯 甲酸乙醋反应将官能二醇转化成6元环碳酸盐。接着，通过开环聚合使碳酸盐单体与丙交醋 (LA)、乙交醋(GA)或ε-己内醋（ε-PL)共聚。图1示出了官能PLGA、P化及其共聚物的两步合成 的反应方案。
[0154] 官能化的？0(：、〇]?6、?41(：、8?1^^和官能化的聚(甘油癸二酸醋）。65)通过多簇基单 体(如含巧樣酸盐的单体）、官能(可点击)二醇W及脂肪族二醇的一步共缩聚反应来合成。 图2(a)示出了用于合成包括烘基或叠氮基的预聚合物的方案。图2(b)示出了用于由运些预 聚合物形成交联弹性体的方案。通过引入叠氮化物和烘官能二醇，叠氮化物(预-P0C-化)和 烘(预-P0C-A1)官能P0C预聚合物可W如图2(a)所示的合成。可W将P0C-化和P0C-A1预聚合 物混合并且通过铜催化的叠氮化物-烘环加成(化AAC)过程交联，或加热W诱导无铜的热交 联过程。在热交联过程中，叠氮基和烘基之间发生热点击反应。另外，同时也可能经由一步 后聚合过程发生P0C-N3和P0C-A1预聚合物的侧-C00H基和-OH基之间的醋化，W形成热同步 的二元(TSB)交联(醋化和热点击反应)P0C-点击弹性体，如图2(b)所示。
[0155] 另外，交联P0C-点击聚合物表面上的残余叠氮基可W允许实现通过无铜点击反应 即应变促进的烘-叠氮化物环加成反应(SPAAC)进行的生物分子缀合的方便途径。可有效促 进内皮细胞化C)的粘附和增殖的胶原模拟肤pl5可W通过SPAAC缀合至P0C-点击弹性膜和 支架(图2(b))。
[0156] 如上文所描述的，具有叠氮基(预-P0C-N3)或烘基(预-POC-Al)的官能POC预聚合 物可W通过巧樣酸(CA)、1,8-辛二醇(0D似及叠氮化物或烘官能二醇（图2(a)中的二叠氮 基-二醇[DAzD]或烘-二醇[AID])的共缩聚反应来合成。叠氮基或烘基到预聚合物中的成功 引入可W通过傅里叶变换红外(FTIR)光谱和核磁共振(NMR)光谱来示出，如叠氮基的特征 IR吸收峰（FTIR中2100cm-i)或邻近叠氮基的-C出-基上的质子的1h-匪R峰（1h-匪R中约 4.5ppm)的外观所指示的。随着官能二醇与0D单体的比率增加，两个峰的强度均得到增强。 出于命名目的，进料比可如下指示:P〇C-N3-x或P0C-A^x(x = l、2或3)，其中V'表示DAzD或 AID与0D的比率。确切地说，对于给定X值，DAzD或AID与0D的比率是x/10。
[0157] 叠氮基的热稳定性通过在80°C、100°C或120°C下加热POC-化-l(CA:0D:DAzD的摩 尔比为1:1:0.1)预聚合物持续不同的时间来评估。所获得的P0C-化-1膜的FTIR光谱在图3 (a)中示出。可见当在80°C或100°C下加热1天、2天或甚至3天后，叠氮基在2100cnfi处的特征 红外吸收峰保持不变，但当在120°C下加热3天后降低，运表明叠氮基可W在80°C和100°C下 维持其稳定性。在另一研究中，将P0C-化-1和P0C-A1-1预聚合物的等量共混物在80°C或100 °C下加热不同的时间。根据P0C-点击膜的FTIR光谱，如图3(b)所示，当在80°C下加热多至4 天后在2100cnfi处的叠氮基吸收峰强度保持不变，但当在100°C下加热1天、2天或3天后快速 降低，运表明l〇〇°C是热点击反应的适合溫度。
[0158] 在此描述的聚合物和聚合物网络的交联密度还可W通过改变交联时间和可点击 预聚合物比率(预-POC-Ns-x/预-P0C-Al-y(x、y = 1、2或3))来控制。在一些情况下，一些叠 氮基在点击交联完成后被保留（图4)用于进一步生物缀合，因为每个DAzD分子含有两个叠 氮基，而每个AID分子仅含有一个烘基（图2(a))。
[0159] 通过加热P0C-化-X和P0C-A1-X预聚合物(x = l、2或3)的等量混合物而制备的P0C 膜（100°C，3d)和一系列P0C-点击膜（l〇〇°C，3d，图3(b))的热特性也可W通过差示扫 描热量 法(DSC)和热重量分析(TGA)来表征。图3(c)中的DSC曲线指示所有聚合物的表观玻璃化转 变溫度(Tg)。增加交联聚合物膜中的点击部分的量导致Tg快速增加，运可能是由于通过热点 击反应形成刚性Ξ挫环。TGA曲线（图3(d))显示所有聚合物都是相对稳定的，其中热分解分 度(Td)高于218°CdP0C示出具有241.6°C的TdDPOC-Al-3均聚物具有最高的Td，P0C-N3-3均聚 物具有最低的Td，并且P0C-点击聚合物的Td值介于中间。
[0160] 一系列P0C-点击聚合物的润湿性通过水-空气接触角试验使用P0C和化LA作为对 照来评定。运些结果示于图5中。P0C-点击巧日P0C-点击2示出与P0C类似的润湿性，尤其是在 水接触30分钟后。虽然P0C-点击3的接触角初始甚至大于PLLA的接触角，但在30分钟后变得 低于化LA的接触角，从而证明P0C主链的亲水性。
[0161] P0C和P0C-点击聚合物的机械特性示于图6(a)-6化）中。P0C-N3-x，A1-x(1/1)和 ?0(：-化-义，4^义（1/2)^=1、2或3)聚合物膜的抗张应力都比？0(：(51?曰)高10-401?曰，并且比 相对应的P0C-化-X和P0C-A1-X均聚物膜高10-20MPa(图6(a))。图7提供了不同聚合物的交 联密度(N)和一些机械特性的概述。所有交联膜均通过在100°C下加热3天而获得。其他组合 物的机械特性示于图8中。确切地说，图8提供了由不同重量比的P0C-化-X和POC-Al-y (X、y =1、2或3并且X辛y)的混合物制备的P 0 C -点击Τ S B交联聚合物的特性。膜的伸长率均在 200 %-300 %左右，例外的是P0C-化-3，A1-3 (1/1)和P0C-化-3，Al-3( 1/2)的伸长率低于 100 %，与交联密度成总体逆相关（图 6 (C)和图 7)。P0C-N3-1，A^l (1 /1)和P0C-N3-2，A1 -2 (1 / 1)均示出与POC类似的弹性特性（图6(d))。虽然POC-化-3，A1-3(1/1)的应力应变曲线具有 表征塑料聚合物的屈服点（图6(d))，但在将材料浸入PBS中约2地后，同一聚合物显示出弹 性特征（图6 (e))，运表明P0C-N3-3，A1-3 (1/1)仍然可W在体内充当弹性移植物（润湿条 件）dP0C-点击润湿机械强度甚至好于CUPE的机械强度。当交联时间从0.5天增加至3天时， P0C-点击聚合物的抗张应力和杨氏模量持续增加，尤其是P0C-N3-1，A^1 (1/1)和P0C-N3-2， A1-2Q/1)，而P0C在此时间段仅示出非常有限的改善（图6(f)和6(g))。聚合物膜的伸长率 在交联时间改变时未示出显著的变化（图6化），除了 P0C-N3-3，A^3(1/1)的情况。W上调查 表明点击反应的引入可W显著改善TSB交联P0C-点击聚合物的机械强度。此方法的多能性 进一步通过在引入热点击反应W形成CUPE-点击聚合物膜后交联CUPE增加的机械强度得W 证实（图9)。
[0162] 不同聚合物的体外和体内降解行为示于图10(a)和10(b)中。在12小时解育后， P0C-点击聚合物在0.05M化0H溶液中比P0C降解得更慢，其中P0C和P0C-点击1降解100%， 而P0C-点击3仅降解约80%。降解速率随交联密度增加而降低（图10(a))。随着交联时间从1 天增加至3天，发现类似的趋势（图10(b))。P0C-点击3、P0C和ClPE在PBS(pH7.4)中的降解 曲线示于图10(C)中。在前12周期间，P0C-点击3示出不多于5%的质量损失，而P0C损失其初 始质量的25%。在第12周后，P0C-点击3进入相对快速的降解时期，并且聚合物的质量损失 在第32周追上P0C的质量损失。P0C-点击3和P0C在第34周完全降解，而CUPE降解不多于 40%。不旨在受理论限制，据信P0C-点击3的"开始慢，然后快"的降解现象可W根据其化学 结构来解释（图11)。醋键和Ξ挫环均存在于TSB交联P0C-点击3膜中，并且醋键比Ξ挫环降 解得更快。起初，P0C-点击3由于P0C-点击3网络中Ξ挫环的存在而比P0邱華解得慢得多。一 旦DAzD(在图11的圆圈中）周围的醋键都水解了，DAzD交联点就完全毁坏。连同DAzD交联点 的破坏，P0C-点击3的降解速率变得比P0C的降解速率还要快，从而允许P0C-点击3的质量损 失最终赶上P0C的质量损失。P0C-点击聚合物的运些降解特性有利于许多生物医学应用，如 组织工程学应用，运源于在植入后组织再生之前运段初始时间段机械强度的良好保持。
[0163] 在皮下植入斯普拉道来(SD)大鼠的背部中20周后，P0C-点击UP0C-点击3、P0CW 及化LA的质量损失分别为6.28%、3.28%、9.54% W及5.71 % (图10(d))。
[0164] 通过甲基四氮挫(MTT)测定针对3T3成纤维细胞评定P0C-点击聚合物的细胞相容 性。使用P0C和化LA作为对照。MTT结果示于图12中。虽然细胞未在P0C-点击聚合物和P0CW 及化LA上增殖，但它们展示出类似的生长模式。也发现P0C-点击聚合物上的3T3细胞增殖好 于在P0C上的细胞增殖。MTT结果表明，点击部分引入聚醋弹性体中未降低由此获得的聚合 物的细胞相容性。
[0165] 通过在SD大鼠中皮下植入P0C-点击1和P0C-点击3膜并且使用P0C和化LA作为对 照，评定异物反应。将所有样品植入持续一周，产生了轻微的急性炎性反应，运是将异物引 入身体中所预期且与其一致的一般过程，其可W通过聚合物膜周围的组织中的白细胞和巨 隧细胞化&E染色）W及CDUb阳性细胞(CD1化染色）的外观来证实。细胞计数结果示于图13 (a)和13(b)中。在植入4周后仍然可W在外围组织中观察到少些巨隧细胞和CDUb阳性细 胞，但细胞数目比植入一周后低得多。在植入12周后，样品周围的细胞大多数是成纤维细 胞，并且细胞密度同样降低。在12周后已经很少见到CD1化阳性细胞，运指示没有发生慢性 炎性反应。中度炎性反应表明P0C-点击聚合物及其降解产物与P0C和化LA-样是细胞相容 性的，运进一步指示点击部分的引入未损害由此获得的聚合物的生物相容性。
[0166] 如W上所描述的，P0C-点击聚合物上残余的叠氮基使得生物活性分子经由第二无 铜点击反应SPAAC(图2(b))方便地缀合到P0C-点击膜或支架的表面上。作为一个实例，将胶 原模拟肤Pl5通过SPAAC缀合到P0C-点击3膜的表面上，并且还调研了 P0C-点击3-P15膜上的 人厮静脉内皮细胞化UVEC)的活力/增殖。pl5到P0C-点击3膜表面上的成功缀合通过pl5缀 合后在膜的FTIR光谱中的叠氮化物吸收峰(2100cnfi)消极地证实，并且通过坂口反应后膜 的UV可见曲线中的脈基特征峰的外观积极地证实(为了定量，每个pl5分子含有一个脈基）。 pl5缀合对册VEC增殖的作用通过MTT测定、存活/死亡测定法和SEM，使用P0C-点击3膜作为 对照来调研。运些结果示于图14和图15中。根据MTT结果（图14)，可W看到在相同的接种密 度(5000个细胞/孔)下，pl5缀合的P0C-点击3(P0C-点击3-P15)膜上的初始册VEC细胞数目 (第1天)高于未处理的P0C-点击3膜。在初始细胞粘附后，P0C-点击3-P15膜上的HUVE增殖明 显快于未处理的P0C-点击3膜上的增殖。与P0C-点击3膜的数据相比，在第7天P0C-点击3- Pl5膜上的册VEC细胞密度近乎加倍。存活/死亡图像（图15)显示相同的生长趋势。存活/死 亡测定法图像和沈Μ图像（图15)两者均显示出活细胞的特征碟卵石形态。在存活/死亡图像 中见到少些死细胞。P0C-点击3-Ρ15膜上的死HUVE细胞数目少于P0C-点击3膜的死HUVE细胞 数目（图14)。册VEC细胞增殖结果显示，ρ15缀合到P0C-点击3表面上可W促进册VEC细胞粘 附和增殖。
[0167] 为了进一步评估P0C-点击聚合物的组织工程学应用，尤其是组织工程学血管移植 物(TEVG)应用，选择P0C-点击3作为待成型为管状Ξ相支架(TTS)的代表。测试运些支架的 机械特性并且与由P0C和CU阳形成的TTS进行比较。另外，还将ρ15缀合到P0C-点击3TTS的内 表面上。
[0168] 该TTS由粗糖的内管腔表面、具有1-20μπι孔径大小的多孔支架材料中间层W及具 有150-250μπι孔径大小的多孔支架外层构成。运种设计对应于天然血管的微结构。粗糖表面 更有利于内皮细胞的生长，并且1-20WI1的孔径大小优选用于内皮细胞和平滑肌细胞的区室 化，从而模拟天然血管的弹性薄片。150-250WI1的孔径大小适合于成纤维细胞生长和细胞外 基质化CM)形成。
[0169] 图16示出了 P0C-点击3TTS的扫描电子显微镜（SEM)图像。图17(a)-17(d)示出了 TTS的一些机械特性。在单轴向张力下P0C-点击3TTS的抗张强度和杨氏模量(分别为约5和 17MPa)明显高于P0CTTS(分别为约l和1.2MPa)，并且甚至稍稍高于CUPETTS(分别为约3.8 和4MPa)，运指示P0C-点击3多孔支架的强度足W将其用作血管移植物。P0C-点击3TTS的破 裂压力为约5000mm Hg，运高于并行的P0C TTS的破裂压力（小于1000mm Hg)和CU阳TTS的 破裂压力（约3500mm化），并且还高于隐静脉和乳房动脉的破裂压力（分别为1599±877和 4225 ± 1368mm化），其当前用作人造血管的"黄金标准"。通过调节P0C-点击3TTS组分的厚 度和孔隙度，可W匹配目标血管的破裂压力。
[0170] 为了植入，除了适合的破裂压力外，还期望导管如TTS被缝合。P0C-点击3TTS的缝 合保留强度值为约3.75N，运高于P0C TTS(约0.75N)和CU阳TTS(约3. ON)对照，并且还显著 高于缝合动脉血管移植物所需的报告值1.20 ±0.23N。
[0171] 通过SPAAC，pl5缀合到P0C-点击3TTS的内层的表面上，运通过坂口反应后内层的 FTIR光谱变化得W消极地证实，并且通过UV可见光谱变化积极地证实。不旨在受理论限制， 据信孔的存在可W降低POC-点击支架表面上的官能团（此处，叠氮基）的密度，但是对官能 团的反应性应该没有显著的影响，因此允许生物活性分子容易地缀合到表面上。
[0172] 虽然在此实例中主要针对基于P0C的弹性体进行了描述，但应当理解的是也可W 使用其他基于巧樣酸盐的弹性聚合物(如PAMC、CUPE和BPLP似及其他弹性聚合物(如?化和 PGS)。在此提供的生物弹性体可W用于生物医学应用如组织工程学、药物递送、矫形固定装 置(如骨螺钉、板和针）W及其他医学植入物。另外，在此提供的生物弹性体如P0C-点击生物 可降解的弹性体可W用于直接与HA复合W形成用于骨再生的生物可降解的骨油灰。另外的 实验细节在W下提供。
[0173] 岛鞋
[0174] 如在张（Zhang)等人，大分子（Macromolecules)2011,44,1755-1759 和徐（Xu)等 人，大分子2011，44，2660-2667中所述的合成2，2-双(叠氮甲基)丙烷-1，3-二醇(二叠氮基- 二醇单体，DAzD)。烘丙基2,2-双(径甲基)丙酸醋(烘-二醇单体，AID)根据卢(Lu)等人，聚合 物科学杂志部分A:聚合物化学（J.Polym.Sci.Part A:Polym.Chem. )2007,45,3204-3217和 石(Shi)等人，生物材料(Biomaterials)2008,29,1118-1126来合成。W下提供在此描述的 其他叠氮化物/烘官能二醇单体的合成。2-(叠氮甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇和2-(叠氮甲 基）-2-乙基丙烷-1,3-二醇的合成和纯化过程与DAzD的相同。pl5肤（N出-Gly-Thr-Pro- Gly-Pr〇-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-Val-Val-C0NH2)购自美国肤公司（United Peptide Corp.)(马里兰州罗克维尔KCHd<-ea巧饭BCN N-径基班巧酷亚胺醋1(用于 SPAAC)购自贝瑞联合公司（Berry&Associates, Inc)。所有其他试剂来自西格玛奥德里奇并 且不经进一步纯化而使用。
[01巧]通用测量
[0176] 将预聚合物的1H-醒R光谱记录在DMSO-ds中的J醒ECS 300光谱仪(JE0L，日本东 京）上。衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱利用Nicolet 6700FTIR光谱仪使用在 1,4-二嗯烧溶液中的预聚合物膜或直接使用交联聚合物膜来测量。通过沈Μ观察管状支架 的形态化itachi 3500N，EPIC)。使用UV-2450光谱仪（日本岛津公司（Shimadzu)，日本）W 0.2nm的最小波长分辨率记录UV可见光谱。
[OW] 聚合物合成和膜制备
[0178] 根据W下合成P0C:杨(Yang)等人，先进材料(Adv.Mater. )2004,16,511-516;杨等 人，生物材料（81〇111日1日'1日13)2006,27，1889-1898;戴伊（0巧）等人，生物材料2008,29， 4637-4649;戴伊等人，生物医学材料研究杂志A部分(J.Biomed.Mater. Res. A)2010,95A, 361-370; W及杨等人，组织工程学（Tissue Eng. )2005,11,1876-1886。简言之，将巧樣酸 (CA)和1,8-辛二醇(0D)的混合物(CA:0D的摩尔比为1:1.1)在160°C下烙融约20min。然后将 溫度降低至140°C并且将反应持续另外约一小时，直到揽拌棒在60rpm的揽拌速度下颤摇。 通过使低聚物/1,4-二嗯烧水溶液沉淀、随后冷冻干燥来纯化粗产物。预-P0C的iH NMR (300MHz ; DMSO-ds; δ，ppm): 1.15 (S，-OCH2C此（C此）4-，来自 0D)，1.50 (S，-0C此CH2-)，2.50- 2.90(111，-0〇)-邸2-(：((^)(〇)0-)-，来自〔4)，3.60(相，-(：此-0山来自00)，3.90-4.05(相，- C00CH2-，来自 0D)。预-P0C的FTIR(薄膜，cnfi): 1733 (C00R)。
[0179] 将P0C预聚合物通过在100°C烘箱中加热3天来后聚合W产生P0C膜。在此过程中， 预-P0C的部分未反应的-C00H基团和-OH基团交联。另外，还保持溫度不变来制备交联时间 为 1 或2天的POC样品。POC膜的FTIR(cm-1): 1735(C00R)。
[0180] P0C-点击
[0181] 具有叠氮基(P0C-N3)或烘基(P0C-A1)的官能P0C预聚合物可W通过CA、0DW及叠 氮化物或烘官能二醇（图2(a)中的DAzD或AID)的共聚反应来合成。在于160°C下烙融CA和0D 的混合物之后，将反应溫度降低至120°C，随后添加官能单体(DAzD或AID)。然后在使用通气 塞进行氮气吹扫的情况下使反应在120°C下持续，直到揽拌棒在60rpm下颤摇。该反应通常 进行多于2小时。纯化过程与P0C预聚合物相同。对于P0C-N3系列，P0C-N3-UP0C-N3-2和P0C- 化-3预聚合物的CA: 0D: DAzD摩尔比分别为1:1:0.1、1:0.9:0.2和1:0.8:0.3。预-P0C-化的1h 醒R( 300MHz ; DMSO-ds; δ，ppm): 1.15 (S，-OCH2C出（C此）4-，来自 0D)，1.50 (S，-0C此C出-)， 2.60- 2.90(m，-0C0-C此-C(0H) (C00-)-，来自 CA)，3.20-3.50(br，-CH2-化，来自 DAzD; -CH2- OH，来自 0D和DAzD)，3.80-4.05(br，-C00C此-，来自 0D和DAzD)。预-POC-化的FTIR(薄膜，cm -1):2109(-化，强），1735(C00R)。类似地，对于 P0C-A1 系列，口004^1、口0(：-4^2和口0(：-4^3 预聚合物的CA:0D:A1D单体配比分别也为1:1:0.1、1:0.9:0.2和1:0.8:0.3。预斗0041的4 NMR(300MHz;DMS0-d6;δ，卵m):1.05(s，C出-，来自AlD)，1.20(s，-0C此CH2(C出）4-，来自0D)， 1.55 (S，-OOfeC此-，来自 0D)，2.60-2.90 (m，-0C0-C此-C(0H) (C00-)-，来自 CA)，3.20-3.65 (br，-C此-OH，来自 0D和AID; -CΞCH，来自 AID)，3.85-4.15(br，-C00C出-，来自 0D和AID)， 4.60- 4.70(br，-C此-CΞCH，来自AlD)。预-P0C-Al的FTIR(薄膜，cm-l):2130(-CΞCH，弱）， 1735(C00R)〇
[0182] 同步二元（SB)交联POC膜(POC-点击)通过将预-POC-化和预-POC-Al的混合物在 l〇〇°C下加热3天来形成。在此过程中，为了方便起见预聚合物的未反应的-C00H基与-OH基 之间的后醋化反应W及预-P0C-A1的烘基与预-P0C-化的叠氮基之间的烘-叠氮化物环加成 反应(AAC或热点击反应)在相同的后聚合过程中发生，从而产生相同的同步二元（SB)交联 P0C或P0C-点击。
[0183] 通过调整P0C-化和P0C-A1预聚合物之间的重量比（从1Λ到1/2、1/4和1/6)来获得 具有不同交联密度的P0C-点击样品。P0C-N3 (来自P0C-N3-1、P0C-化-2到P0C-N3-3)和P0C-A1 (来自P0C-A1-UP0C-A1-2到P0C-A1-3)预聚合物中的官能团含量，W及加热时间(从1、2到3 天），如图 7 所示。P0C-点击膜的 FTIR(cnfi):2109(-N3,仍然具有），1736(C00R)。
[0184] CU阳和抓阳-点击
[0185] 交联氨基甲酸醋渗杂的聚醋预聚合物（预-CUPE)使用1,6-六甲基二异氯酸醋 化DI)作为链段增长剂如刘化iu)等人，聚合物科学进展(Prog.化lym.Sci. )2012,37,715- 765;塞拉诺（Serrano)等人，先进功能材料(Adv.Funct.Mater. )2010,20,192-208;吴(Wu) 等人，自然医学(化t.Med. )2012,18,1148-1153中描述的来合成。预-POC和HDI之间的重量 比为1:0.22。类似地，预-〇]?6-化和预-〇]?6-41还可^分别使用?0〇化-1和?0(：-41-1预聚合 物来合成，W替换P0C预聚合物。预聚合物和HDI之间的重量比对于预-CUPE是相同的。CUPE 膜通过在l〇〇°C下加热预-CUPE 3天来制备。类似地，CUPE-化、CUPE-A1和CUPE-N3，A1 (预- CUPE-N3和预-CIPE-A1的等量混合物)膜也在相同条件下形成。
[0186] CBPLP-Ser 和 CBPLP-Ser-点击
[0187] BPLP-Ser使用 1.0:1.1:0.2比率的〔4、00和1^-56丘如阿维西-阿德莱(Avci-Adal i) 等人，生物材料2008，29，3936-3945中描述的来合成。类似地，B化P-Ser-化和BPLP-Ser-Al 也使用1.0:1.0:0.1:0.2比率的CA、OD、DAzD或AID (化或烘官能单体）^及心56重来合成。交 联的BPLP-Ser(cBPLP-Ser)膜通过将BPLP-Ser在100°C下加热3天来形成。同样，cBPLP-Ser- 化、cBPLP-Ser-Al W 及 cB 化 P-Ser-N3，A1 (BPLP-Ser-N3 和 BPLP-Ser-Al 的等量混合物）膜通过 在与cBPLP-Ser相同的条件下交联相对应的聚合物来制备。 巧18引聚合物表征
[0189] 交联聚合物的热特性通过差示扫描量热法(DSC，-50°C至约150°C)和热重量分析 (TGA，20°C至约800°C)Wl0 °C/min的加热速率在氮气氛下进行表征。玻璃化转变溫度(Tg) 通过第一加热轮次来确定W避免测量过程中进一步交联的影响。分解溫度(Td)定义为样品 5%重量损失下的溫度。
[0190] P0C; P0C-N3-1，A1-1 (1/1); P0C-N3-2，Al-2( 1/1); P0C-N3-3，Al-3( 1/1)和化LA膜的 水-空气接触角在室溫下使用固着液滴法通过Rame-化rt侧角器和成像系统(3日111日-化的公 司，新泽西州山景湖城(Mouttain Lake,NJ))在液滴落下10s内进行测量。参见杨等人，生物 材料2002,23,2607-2614。对不同位点的四个独立测量结果求平均值。还在水滴到膜的表面 上0至30分钟后监测水-空气接触角随时间的变化。基于阿基米德原理通过具有密度测定试 剂盒的梅特勒托利多（Mettler Toledo)天平（格赖芬湖，瑞±(Greifense,Switzerland)) 测量弹性体密度。使用蒸馈水作为辅助液体。
[0191] 使用配备有500N负荷传感器的MTS Insi曲t 2机器进行力学试验。将样品切成窄 的矩形并且伸长W断裂。通过测量应力应变曲线中10%伸长率下的梯度，计算杨氏模量。每 个样品测试8个样本并且求平均值。
[0192] 根据橡胶弹性的理论使用等式(2)评估交联位点之间的交联密度和分子量：
[0193]
[0194] 其中η表示每单位体积活性网络链段的数目（mol/m3);Mc表示交联位点之间的分子 量(g/mol);EQ表示杨氏模量(Pa);R是普遍气体常数(8.3144J/mol Κ);Τ是绝对溫度化）；并 且Ρ是弹性体密度(g/m3)，如经由上述方法所测量的。
[019引在将膜浸入PBS(pH 7.4)中持续约24小时直到膜的湿重停止增加后，测量膜的湿 机械特性。 巧196] 体外和体内降解
[0197] 针对体外降解，将盘状的样本(直径7mm，厚约0.15-0.30mm)放置在含有lOmL憐酸 盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)或化0H溶液(0.05M)的管中并且在37°C下解育预定时间。用去离 子(DI)水彻底洗涂样本（多于3次）W去除任何残余的盐，之后进行冷冻干燥，特别是针对 PBS降解。通过W上等式（1)计算质量损失。此处，Wo和Wt分别是初始重量和降解后重量。对于 每个样品执行四个样本(化0邮華解)或六个(PBS降解)并且求平均值。结果表示为均值±标 准偏差。
[0198] 对于体内降解，在通过70%乙醇、无菌PBS(抑7.4)W及UV光连续处理进行除菌并 且随后在细胞培养罩中干燥过夜后，将P0C;P0C-化-l，Al-l(l/l);P0C-N3-3，Al-3(l/lWn 化LA样品的盘状样本(直径8mm，厚约0.75-0.95mm)皮下植入健康3周龄雌性斯普拉道来 (SD)大鼠（印第安纳州印第安纳波利斯市哈伦斯普拉道来公司）的背部中。对于每个样品使 用四个样本，并且总共使用四只大鼠。
[0199] 20周后，将样品从大鼠中取出，用PBS溶液和DI水彻底洗涂，并且然后冷冻干燥。还 使用W上质量损失等式计算质量损失。 巧200] 体外细胞细胞毒性
[0201 ] 针对3T3成纤维细胞，用MTT(甲基嚷挫基二苯基-四氮挫漠化物）评定P0C-化-1， A1-1 (1/1);P0C-N3-2，Al-2( 1/1);P0C-化-3，Al-3( 1/1)的相对细胞毒性。分别使用P0C和 化la作为阳性对照和阴性对照。将样品切成盘状(7mm) W适配96孔板的内径。然后通过70% 乙醇、无菌PBS (pH 7.4) W及UV光连续处理对样品进行除菌。随后，将杜氏改良培养基 (DMEM，具有10%胎牛血清(PBS))中的20化L 3T3细胞W5X104个细胞/mL的密度添加到底 部具有盘状样本的96孔板中。使用没有接种细胞的样本作为对照。在如之前工作中所述的 在解育器(37°C，5%C02)中解育1天、3天和7天后进行MTT测定分析。参见德兰(Tran)等人， 软材料（Soft Matter)2010，6，2449-2461。 巧202] 异物反应
[0203]为了评定双重交联P0C-点击聚合物膜的体内安全性，选择P0C-化-1，A^1(1/1)和 ?0(：-化-3,41-3(1/1)作为有待使用!1&6染色和!1&(：化01化)染色进行异物反应研究的?0(：-点 击聚合物代表。分别使用P0C和化LA膜作为阳性对照和阴性对照。在如上所述的进行除菌并 且在细胞培养罩中干燥后，将盘状膜(直径8mm，厚约0.75-0.95mm)随机皮下植入健康3周龄 雌性斯普拉道来(SD)大鼠（印第安纳州印第安纳波利斯市哈伦斯普拉道来公司）的上背和 下背中。将9只SD大鼠分成3组，每组3只用于研究的Ξ个不同时间点（1、4和12周）。在每个时 间点结束时，用过量C〇2将Ξ只大鼠处死，并且将连同外围组织的聚合物膜收集并通过浸泡 在10%福尔马林中来固定，持续2天。将样品在自动化组织处理器上处理。然后包埋在固体 石腊中并且切成化m切片。将来自外植体不同区域的6个载玻片利用苏木精和伊红染色来染 色。参见吉瓦力(Gyawali)等人，生物材料2010,31,9092-9105。为了评估炎性细胞，将另外 六个载玻片用炎性细胞标志物CDllb(大鼠抗小鼠 MAC-1，圣克鲁斯生物技术公司（Santa Cruz Biotechnology))和过氧化物酶缀合的山羊抗大鼠二级抗体(杰克逊免疫研究实验 室，宾夕法尼亚州（Jackson ImmunoResearch Laboratories ,ΡΑ))染色。参见周（Zhou)等 人，生物材料2011，32,9383-9390。然后〔01化染色载玻片用3,3-二氨基联苯胺底物系统处 理并且用苏木精来复染色。阳性免疫反应在蓝色背景下显示为暗褐色。使用配备有Nikon E500CCD照相机（日本尼康公司）的Leica DMLP显微镜(妹卡显微系统公司，伊利诺伊州班诺 克)检验横切面。为了定量分析，对来自H&E染色400X图像的植入膜附近的皮肤侧组织的200 Χ200μπι2区域中的所有细胞进行计数。对于一个样品，分析来自不同样本(植入在不同大鼠 中的样本)的至少8个不同平方区域并且求数目的平均值。也使用同样方法对来自H&C染色 400Χ图像的CDUb+细胞(蓝色背景下为暗褐色染色)进行计数。 巧204] P0C-N3-3，Al-3g/l)(P0C-点击3)膜上的pl5缀合W及内皮细胞巧C)附着和增殖
[020引首先通过无铜可点击部分修饰P15W便获得可点击pl5。简言之，在室溫下使pl5与 点击-e批;T嚴BCN N-径基班巧酷亚胺醋I在DMS0溶液中反应24小时W便获得可点击P15。然 后将指定量的可点击P15的DMS0溶液用DI水（水/DMS0的v/v = l/ l)稀释并且直接用于与 P0C-点击3膜的应变促进烘-叠氮化物环加成反应(SPAAC)(37°C，3d)。在用DI水洗涂并随后 冷冻干燥后获得P15缀合的P0C-点击3膜。pl5缀合的P0C-点击3膜通过FTIR和UV可见光谱 (使用pl5上的脈基的韦博改良坂口反应(Weber's modified Sakaguchi reaction))来表 征。参见张(Zhang)等人，生物材料2010，31,7873-7882。缀合到膜上的pl5的量经UV可见光 谱测定(每个Pl5分子含有一个脈基)为10.6nmol/cm2,根据文献运足W用于内皮细胞附着。 参见生物材料科学杂志(聚合物版）（J. Biomater. Sci . Polymer Ed.)2005，16，875-891。 [0206]将P15缀合的POC-点击3连同纯的POC-点击3(l〇〇°C，3d，用作对照）样品模切成具 有匹配96孔板的内经的7mm直径的盘。将样品通过70 %乙醇、无菌PBS(抑7.4) W及UV光连 续处理进行除菌，并且在杜氏改良培养基(DMEM)中在37°C下解育3-7天，之后进行细胞接 种。将原代人厮静脉内皮细胞化UVEC)在来自龙沙公司化onza)的内皮细胞生长培养基 Bulletkit化GM-2BulletKit)中根据制造商的说明进行培养。该EGM-2BulletKit含有500mL EBM-2基础培养基和一组补充物，即EGM-2SingleQuot试剂盒补充物和生长因子。在使用前 将所有补充物添加到500mL EBM-2基础培养基中。将细胞在37°C，98%湿度和5%C02下解 育。每隔一天更换培养基。将来自龙沙公司的冷冻的原代册VEC细胞(第一代，P1)首先在组 织培养聚苯乙締聚(PS)烧瓶(75cm2,美国麻塞诸塞州科宁阿克顿公司（Corning Acton，MA USA))中W 2500-5000个细胞/cm2的加载密度培养。当细胞达到约75 % -90 %汇合水平后(通 常在约6-7天后），使用0.05%膜蛋白酶/抓TA(龙沙公司）收获细胞并且在液氮中储存。重复 该步骤W培养P2细胞至P3细胞。将P3HUVEC细胞接种在96孔板(5000个细胞/孔）中的膜上并 且解育1、3和7天，然后将MTT试剂(5mg/mL，20uL/孔)添加到研究孔中并且在37°C下解育另 夕Η小时。通过微读板仪在570nm下测量MTT测定后样品的吸光度。针对每个时间点(第1、3和 7天）同时通过存活/死亡活力/细胞毒性试剂盒(英杰公司（Invitrogen)，分子探针，俄勒冈 州尤金市化ugene，0R))对pl5缀合的P0C-点击3样品和P0C-点击3样品上的HUVEC进行染色， W便使用装备有AND0R Dレ604M-#VP相机和Prior Lumen 200的倒置光学显微镜(Nikon Eclipse Ti-U)观察细胞形态学和铺展。另外，当将细胞用2.5% (wt/v)戊二醒-PBS溶液固 定，随后通过一系列分级的乙醇（50%、75%、95%和100%)处理来连续脱水并且冷冻干燥 后，在第7天通过扫描电子显微镜（SEM，FEI，Quanta 200)对pl5缀合的P0C-点击3和P0C-点 击3样品上的HUVEC的形态和铺展进行成像。 巧207] 管状Ξ相支架(TTS)制备和pl5缀合
[020引 P0C-点击 3(w/w=l/l 的混合 P0C-N3-3 和?004^3)、？0(：^及0]1^的小直径^相血 管移植物支架由粗糖的内管腔表面、具有1-20μπι孔径大小的中间多孔层W及具有150-25化 m孔径大小的外多孔层构成，W便复制天然血管的分层架构。参见杨等人，组织工程学2005， 11，1876-1886;戴伊等人，生物医学材料研究杂志A部分2010，95A，361-370; W及张等人，生 物材料2013，34，4048-4056。简言之，对3mm外径的钢条浸溃涂覆1，4-二嗯烧中的预聚合物 溶液(30 % w/w P0C和P0C-点击3，3 %w/w CU阳），并且涂覆1-20皿平均大小的化C1 (99 %纯 度）。接着，将1-20WI1大小的化C1与预聚合物溶液Wl:5聚合物/盐重量比混合，并且混合直 到形成粘稠浆体。然后将该浆体转移到钢条上W产生200WI1厚的层。允许整个构造风干并且 然后在100°C下交联1天。接着，将由1:10聚合物/盐重量比的混合化Cl(150-250皿)和预聚 合物溶液制成的另一种粘稠预聚合物-盐浆体转移到之前的层上W产生800μπι厚的层。将钢 条/材料组件放置在层流罩中过夜W去除所有溶剂，并且接着转移到维持在l〇〇°C的烘箱中 持续另外3天W便交联。交联后，通过将钢条/材料组件浸没在DI水中来执行盐析，每6个小 时一次完全更换水。通过利用硝酸银的试验来测定盐的完全去除。通过使支架在50%(v/v) 乙醇水溶液中溶胀随后冷冻干燥来将支架脱模。通过扫描电子显微镜（SEM)化itachi S- 3000N，日立科学系统公司，日本茨城县Qbaaki Japan))检查支架形态。
[0209] 根据文献方法测量P0C-点击3、P0CW及CUPE PTBS的机械特性，包括峰值载荷、缝 合保留W及破裂压力。参见戴伊等人，生物医学材料研究杂志A部分2010,954,361-370。通 过将可点击Pl5的DMS0溶液添加到一端被截尾的双相支架的内部孔桐中经由可点击pl5与 P0C-点击3PTBS内层之间的SPAAC获得P15缀合的P0C-点击3TTS。在37°C下反应3天后，用DI 水洗涂支架并且然后冷冻干燥。由此获得的pl5缀合的P0C-点击3支架通过FTIRW及UV可见 光谱来表征（W证实通过P15上的脈基的韦博改良坂口反应实现的P15缀合）。
[0210] 实例2 [0引1] 双相支架
[0212]如下制备根据在此描述的一些实施例的双相支架。
[0引引心材料和方法
[0214] 材料
[0引引径憐灰石[Mw:502.32,现憶>90% (为Ca3(P04)2);粒子大小：〉75皿(0.5%)，45-7化 mα.4%)，<45皿(98.1%)]购自Fl址a公司（美国密苏里州圣路易斯(St丄ouis，M0，USA))。 除非另有说明，否则1,8-辛二醇(98%)、巧樣酸(99.5%)?及所有其余化学品均购自西格 玛奥德里奇(美国密苏里州圣路易斯)并且如收到时那样使用。
[0216] 聚(巧樣酸辛二醇醋)-点击(P0C点击)合成
[0217] 2,2-双（叠氮甲基）丙烷-1,3-二醇（二叠氮基-二醇单体，DAzD)和烘丙基2,2-双 巧圣基-甲基)丙酸醋(烘-二醇单体，AID)如之前所述合成。具有叠氮化物官能性的P0C点击 预聚合物(P0C点击-化)分别通过1.0:0.7:0.3摩尔比的巧樣酸、1，8-辛二醇和AID的共聚来 合成。简言之，将巧樣酸和1,8-辛二醇的混合物添加到配有入口和出口适配器的10〇1^;颈 圆底烧瓶中。在氮气流动下通过在硅油浴中在160°C下揽拌将混合物烙融。随后将系统的溫 度降低至120°C，随后添加 AID单体，并且允许反应持续化W产生P0C点击-化预聚合物。为了 去除未反应的单体和低聚物，将预聚合物溶解在1,4-二嗯烧中，并且通过在得自Direct-Q 5水净化系统(密理博公司(Millipore)，麻萨诸塞州比尔里卡(Billerica, Μ))的去离子水 中逐滴沉淀来纯化。收集含有未溶解的预聚合物的沉淀物并且在化eezone 6冷冻干燥机 化abconco,密苏里州堪萨斯城化ansas City，M0))中冻干W获得纯化的预-P0C点击-N3。具 有烘官能性的P0C点击预聚合物(P0C点击-A1)如上所述分别使用1.0:0.7:0.3摩尔比的巧 樣酸、1，8-辛二醇和DAzD来合成。
[0引引双相支架制造
[0219]制造由类似内相孔隙度和不同外相孔隙度组成的双相支架（图18)。为了产生外 相，将等摩尔量的预-P0C点击-化和预-P0C点击-A1溶解在1,4-二嗯烧中并且与径憐灰石混 合(65重量％ )。将具有在200-400WI1范围内的平均大小的氯化钢盐添加到不同浓度(5-50重 量％)的混合物中W控制外相的孔隙度。为了进一步控制孔隙度，还有可能使用具有在约 800nm与约ΙΟΟΟμπι之间的平均大小的氯化钢晶体。此外，该浓度还可W是从0-50重量％，或 在一些情况下，大于50重量％。在聚四氣乙締圆盘中揽拌混合物，直到形成均质粘稠浆体。 接着通过将粘稠浆体插入购自麦克马斯特-卡尔公司(McMaster-化rr)(美国俄亥俄州奥罗 拉(Aurora,0H，USA))的聚四氣乙締管(5X 10mm;内径X长度）中来形成圆柱状的支架。溶剂 蒸发后，将支架在维持在100°c的烘箱中后聚合，持续1天。
[0220]为了产生内相，将3mm孔桐车床加工到支架的中屯、，并且产生具有70重量％盐浓度 的类似W上提及的步骤的浆体。也可W使用其他浓度，如在约50重量％与约80重量％之间 的浓度。将所得浆体插入外相的管腔中并且允许在层流罩中干燥过夜。溶剂蒸发后，将支架 在维持在100°C的烘箱中后聚合，持续2天，随后在120°C下在2Pa真空中加热持续1天。通过 将支架浸没在去离子水中持续72小时来将盐从支架中渐出，每12小时一次更换水。最后，使 用冷冻干燥法干燥支架W获得最终双相支架（5 X 10mm;直径X长度）。将双相支架称为双 相-X，其中X指示用于在制造过程中产生外相的盐重量百分比。 巧221] 单相支架制造
[0222]为了制造具有一致孔隙度(70%)的支架，将类似内相制造的浆体插入聚四氣乙締 管（5X 10mm;内径X长度）中。溶剂蒸发后，将支架在维持在100°C的烘箱中后聚合，持续3 天，随后在120°C下在2化真空中加热持续1天，并且如W上所提及的进行处理。 巧22引双相支架形态和孔隙度表征
[0224]为了观察支架的截面形态，用金喷涂样品并且在FEI如an化200环境扫描电子显 微镜（SEMKFEI，美国俄勒冈州希尔斯伯勒化11136〇'〇,01?，1]54))下进行观察。为了表征支 架几何形状，选择3个随机位置并且使用NIH Image J分析软件(美国国立卫生研究院，美国 马里兰州)记录总计30个测量结果。 巧2巧]支架机械表征
[0226]使用5900系列先进电子医疗试验系统（英斯特朗公司（Instron)，美国麻萨诸塞州 诺伍德(Norwood,MA,USA))执行无侧限压缩试验。简言之，W2mm mirfi的速率压缩圆柱形支 架5 X 10mm(直径X高度似引发破裂。将值转换成应力-应变并且根据所得曲线(0-10%压 缩应变)的初始梯度计算初始模量(MPa)。还记录峰值应力(MPa)和压缩断裂应变（％ )。 巧227] 双相支架体内评估
[022引使用来自南方医科大学（中国广州)实验室动物中屯、的新西兰白兔(重2.0-2.化g) 来评估支架在体内修复10mm节段性骨缺损的能力。所有动物实验均根据南方医科大学的研 究机构动物护理和使用委员会所批准的方案来实施。首先通过耳静脉注射3%戊己比妥钢 (1.5mL/kg)来使运些兔子麻醉。在左榜骨的中间Ξ分之一上方开一个20mm切口，并且将上 面覆盖的组织切走W暴露榜骨的骨干。接着，通过低速电银产生10mm节段性缺损，并且立即 用W下实验组进行治疗：1.单相支架(70%-致孔隙度）（"单相"组)和2.双相-50支架(70% 内相孔隙度;50%外相孔隙度）（"双相-50"组）。为了对照，还用自体骨移植物（阳性对照； "自体骨"组)治疗动物或留为空白的W作为未治疗缺损（阴性对照；"空缺损"组）。因为在测 试的移植物替代物中未并入特定的骨诱导性或骨原性因素（阳性对照中固有的那些除外）， 所W不需要使用更苛求的20mm严格确定大小的缺损模型，并且采用10mm缺损治愈允许更好 地表征移植物替代物的骨诱导性和骨原性。在术后5、l0W及15周将兔子处死，并且进行W 下评定。 巧229] 射线照相检验
[0230] 通过计算机X射线断层照相术分析使用Micro-CT系统（ZKKS-MCT-Sha巧-III扫描 器，中国中科惜盛公司（〔日31?113}1611邑，邸1魁））分析所有样品。使用2邸5-11沈〇圳3.0软件 重构运些图像W生成范围为0至255的灰度标图像，运等于0.81-3.34g cnf3的密度范围。新 骨形成通过支架(2.5g cnf3)与新形成的类骨质或天然骨重塑（1.2-1.7g cnf3)之间的密度 差异来定义。确切地说，使用光密度测量植入总区域中新形成的骨的百分比。由于新形成的 骨无法与自体移植物分隔开，所W所报告的骨光密度数据包括再生的骨W及重塑的自体移 植物。还测量缺损空间中总的骨形成，包括骨间初带联合，但不包括尺骨。基于微CT图像，骨 与植入物区域计算为与植入物直接接触的新形成骨的表面边界长度除W总植入物周长。
[02引]组织学分析
[0232]对于组织学分析，将石蜡包埋的脱巧组织切成4μπι厚的切片，然后将运些切片脱 蜡、水合并用苏木精和伊红化&E)W及米利根氏Ξ色染剂染色。在显微镜检验后，使用在光 学显微镜上装备有CCD相机(柯达DCS，美国乔治亚州亚特兰大(AtIan化，GA，USA))的自动图 像分析系统（FreeMaxver 3.0，台湾中锐（Zhongrui，Taiwan))获得新形成骨的计算机辅助 的组织形态学测量结果。 巧23 引生物力学试验
[0234]在植入后15周处死每个小组的兔子。将前臂的软组织包括骨膜从榜骨小屯、地切 走，W在不触碰骨的情况下掲露骨缺损区域。然后评定外植榜骨的愈合。将样本（四个榜骨） 的两个切割末端用夹子固定，平均间距为20mm。榜骨节段的最大弯曲强度使用 ElectroForce 3510通用材料材料试验机（博塞公司（Bose),美国明尼苏达州伊甸草原 化den Prairie,MN,USA))来测量。该试验的运动控制在2mm min-i的速度。将值转换成应力- 应变并且根据所得曲线(0-10%压缩应变)的初始梯度计算初始模量。 巧2巧]统计分析
[0236] 数据表示为均值±标准偏差。使用双尾学生t检验计算两组数据之间的统计显著 性。利用纽曼-科伊尔斯多重比较检验事后比较分析的方差分析(AN0VA)用来测定Ξ个或更 多个组之间的显著性差异。使用SPSS软件（SPSS,美国伊利诺伊州芝加哥（畑icagoJL， USA))执行数据分析。当获得0.05或更小的P值时，数据被视为显著性的。
[0237] 峰果 巧23引双相支架形态
[0239] W不同外相孔隙度制造的双相P0C-点击-HA支架的沈Μ图像示于图19中，该图示出 了两种不同支架架构的存在。图19的外相对应于双相-5(图19(a))、双相-10(图19(b))、双 相-24(图19(c) )W及双相-50(图19(d))。双相内相直径和外相直径经测量分别为2.96± 0.05mm和5.02 ± 0.07mm。所有支架的平均孔径大小经测量为338.12 ± 42.06皿。 巧240] 双相支架机械特性
[0241 ]评估所制造的支架的压缩峰值应力、初始模量W及峰值断裂应变。如图20 (a)和20 (b)所示，可见随着外相孔隙度增加，峰值应力和初始模量有降低的趋势。对于双相-5和双 相-50支架，压缩峰值应力值显著从37.45 ±3.83MPa降低至2.26 ±0.27MPa(^0.05)。对于 初始模量观察到类似的逆关系，随着内相孔隙度从5 %增加至50%，初始模量显示从 1250.01±230.601化降低至55.15±15.831?曰(图20化））。相比之下，图20山）显示压缩断裂 应变相对于外相孔隙度而增加，但并没有显著性差异(P〉〇.05)。 巧242] 总体评估
[0243]为了评定P0C-点击-HA双相支架在修复长骨缺损中的功效，将双相-50支架植入在 兔子的10mm节段性左榜骨骨干缺损中。所有实验组均未遇到术中或术后并发症。在植入部 分中未出现伤口感染的迹象，并且所有兔子均恢复良好，而无任何红斑、肿胀或窦道形成的 征象。在植入15周后，宏观评估掲示，对于单相支架和双相支架，在整个实验时间范围内在 缺损部分中植入物定位得W维持。在实验组和阳性对照组中，新骨向内生长是显著的。POC- 点击-HA支架显示接近完全吸收。然而，在阴性对照组中存在明显的缺陷。 巧244] 射线照相检验
[024引在每个时间点使用微-CT图像评估新骨生长的程度。图21(a)示出空缺损(未治疗 的阴性对照）的CT图像，图21(b)示出自体骨移植物（阳性对照），图21(c)示出P0C-点击-HA 单相支架，并且图21(d)示出P0C-点击-HA双相-50支架。如图21所示，当榜骨缺损被放任不 管并且不用任何填充材料处理时，在15周后髓腔仍保持未修复并且观察不到任何骨再生 (图21(a))。相比之下，自体骨移植物治疗的动物截至到第5周展示出致密的新形成骨，并且 在术后第10周骨再生增加。截至到第15周，骨缺损被修复，并且髓腔被桥联。然而，再生榜骨 的直径比实验组更小（图21(b))。用单相支架治疗的动物展示出骨膜反应，并且在植入后5 周出现新骨再生。骨膜脱服在整个研究中变厚并且W70%的骨与植入物接触(BIC)值围绕 支架的周边。截至到第15周，骨缺损被大部分修复，并且髓腔被部分桥联（图21(b))。就双 相-50支架而言，在植入5周后观察到高密度的移植骨，在内相中未出现明显的吸收迹象。双 相支架被新形成的骨围绕并且成功错定至宿主骨组织。10周后，骨缺损被大致地修复，并且 原来断开的骨髓腔被桥联。15周后，缺损被完全修复，并且支架被近似完全吸收（图21(c))。 BIC的定量分析显示出在5周时间点时相比自体骨移植物而言实验组中更高的值(表1)。
[0246] 表1.骨分析的定量(均值±SD)。
[0247]
[0249] a:在相同时间点相比空缺损(未治疗的阴性对照）的统计差异(P<0.05)，c:在相 同时间点单相组与双相-50组之间的统计差异(P<0.05)。 巧巧0] 组织学分析
[0251] 在组织学评估时，在植入物-骨界面处未观察到炎症或巨隧细胞或巨大细胞的存 在。在单相支架内和植入物-骨界面处存在纤维组织，而在双相-50支架内存在很少的纤维 组织，运表示双相支架架构可W减少纤维浸润。在实验组中新骨向内生长是显著的，并且值 得注意地，用单相支架和双相支架两者治疗的动物在植入5周后显示出骨膜重塑。组织学定 量测定示出在15周实验治疗组(单相支架和双相-50支架治疗组)与自体骨移植物治疗的动 物之间相当的结果（图22)。在图22中，所报告的区域表示骨与植入物接触区域的百分比。所 报告的光密度表示植入区域中新骨的百分比。 巧巧引生物力学试验
[0253] 与对照组(未治疗和自体骨)相比，在5周后用单相支架和双相-50支架治疗的榜骨 的压缩特性显著增加。另外，用双相支架治疗的榜骨的承载能力高于用单相支架治疗的榜 骨的承载能力，但在第15周并不是统计上显著的。在植入5周后，生物力学试验显示单相支 架、双相-50支架、阴性对照（未治疗m及阳性对照（自体移植物）的断点分别为582.8 ± 45.1N、608.0±53.6N、445.2±3 8.2NW及514.0±60.9N。在 15周研究期结束时，分别记录 到 1008.8±54.2N、1066.4±69.2N、637.0±29.6NW及1034.6±84.4N的断点。在第5周兔榜 骨-尺骨复合体的晓曲试验示出相比单相支架和自体移植物组而言在双相支架中显著更好 的弹性模量和晓曲强度恢复(表2,图23)。
[0254] 表2.生物力学试验的结果(均值±SD)。
[0 巧 5]
[0巧7] a:在相同时间点相比空缺损组的显著差异(P<0.05)，b:在相同时间点相比自体 骨移植物组的显著差异(P<〇.05)，c:在相同时间点单相组与双相-50组之间的显著差异(P <0.05)。
[0巧引 C.讨论
[0259] 在此描述了拟生态的基于巧樣酸盐的双相支架W复制天然骨组织的天然组成和 架构特性，其可W提供针对大节段性骨缺损的直接结构支撑和长期组织再生。另外，如在此 描述的，已发现了 W下内容。1)使用基于巧樣酸盐的材料可W提供一种高度有效的用W复 制天然骨中存在的有机细胞食W便改善生物相容性并增强骨形成的手段。2)位于材料本体 中的巧樣酸盐提供侧簇基化学品W便与HA粒子馨合，并且允许并入多至65重量％ W匹配天 然无机矿物含量。3)P0C-点击生物材料可W与HA复合并且通过可点击部分交联W便保存有 价值的巧樣酸盐簇基化学品W供HA结合，从而产生强的复合物。4)双相支架设计可W更好 地模拟高度多孔性松质骨的双峰分布W及皮质骨的致密紧凑结构，并且在植入后提供直接 结构支撑。4)为了赋予移植物孔隙度，可W使用成本有效的且易做到的溶剂流铸微粒渐滤 技术。此方法的一个主要优点是整体尺寸、几何形状W及相孔隙度可W使用不同聚四氣乙 締模具和车床钻头尺寸来控制W微调所得支架架构和所得机械特性，从而满足对于不同解 剖学部位的要求。
[0260] P0C-点击-HA双相支架的SEM分析分别示出用W复制天然皮质骨和松质骨的围绕 多孔内相的致密外相的清晰存在（图19)。选择所得孔隙度W便匹配天然骨的对应孔隙度， 已发现对于皮质骨孔隙度为10%并且对于松质骨为50%-90%。孔径大小经选择在200-400 皿范围内。天然骨组织是高度动态的且刚性的组织。在此研究中制造的POC-点击-HA双相支 架的机械特性高度依赖于所得外相的孔隙度。不旨在受理论限制，图20示出随外相孔隙度 减小压缩强度的相对应增加，运表明支架的机械强度主要归因于外相。
[0261] 除力学试验之外，在体内使用10mm兔榜骨缺损将P0C-点击-HA双相支架与单相支 架和自体骨移植物进行比较W确定它们使节段性骨缺损再生的能力。W类似于双相支架的 内相的孔隙度制造具有一致孔隙度(70%)的P0C-点击-HA支架，并且由于外相孔隙度与强 度之间的平衡选择P0C-点击-HA双相-50支架用于植入。组织学结果显示，新骨向内生长到 单相支架和双相P0C-点击-HA支架两者中。不旨在受理论限制，结合微-CT分析，运些结果显 示基于巧樣酸盐的支架在植入5周后相比自体骨移植物显著增加 BMC，运可能强调了支架架 构中多孔组分的重要性，多孔组分可W提供用于成骨细胞迁移的适当空间并且促进骨桥接 W便最终缩短恢复时间(表1)。在研究结束时，单相支架和双相支架架构均能完全修复缺损 并且显示出接近完全的吸收。
[0262] 另外，在此描述的两个实验组的全面生物力学分析掲露，双相组的晓曲强度、BMC W及坚初性的复原都显著大于单相组。不旨在受理论限制，据信双相支架设计的低孔隙度 外相不仅用于模拟天然皮质W经受穿过缺损的生物机械力，而且通过充当类似于胶原膜的 屏障来阻止纤维组织向内生长。值得注意的是，W上呈现的关于长骨再生的体内结果是基 于仅有的P0C-点击-HA支架而无任何补充物或生长因子。
[0263] 总之，使用简单且成本有效的氯化钢微粒渐滤技术制造拟生态的基于巧樣酸盐的 双相支架W复制皮质骨和松质骨的天然架构。使用运种设计，可W产生具有可调的架构几 何形状和强度的不同双相支架。基于所得支架的几何形状、机械特性W及体内性能对它们 进行评估。此类架构上和组成上拟生态的基于巧樣酸盐的支架可W充当现成的植入物W提 供对于大骨缺损的直接结构支撑。
[0264] 本发明的不同实施例已被描述来实现本发明的不同目的。应认识到运些实施例仅 说明本发明的原理。在不背离本发明的精神和范围的情况下，许多修改及其改编对于本领 域技术人员将是显而易见的。
【主权项】
1.一种组合物，该组合物包含由W下各项形成的聚合物:一个或多个化学式(A)单体； 一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠 氮化物部分的一个或多个单体：Ri、R2 W及R3独立地是-H、-C出、-C出C出或r; R4 是-Η; Rs是-Η、-OH、-OC 出、-OC 此邸3、-C 出、-CH2C 曲、-畑2、NHC 曲、-CH2CH2NHC 出、-Ν (邸3) 2或- C出C出N畑2C出)2; R6是-Η、-C出或-CH2CH3、-(邸3 ) 2或-(邸2邸3 ) 2 ; 化是-Η或-C出； Rs是-(C出）a-、- (C出C出0) b-或-(C出0C出）b-; 化是-H、-C出或C2-C20烷基； 化 0是-H、-C (0) C出或-C (0) CH2C出； 化1和Ri2独立地是-OH或-畑2; M+是一价阳离子； X和Y独立地是-0-或-NH-; Z是-H、-C出、-(C出）2、- (C出C出）2或a是从0至20的整数； b是从0至2000的整数； η是在1与2000之间的整数;并且 m和Ρ独立地是范围为1至20的整数;并且 其中该化学式(B1)单体具有至少一个包含-OH或-N出的末端。2. 如权利要求1所述的组合物，其中使用了一个或多个化学式(Bl)单体，并且X是-0-。3. 如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分的该一 个或多个单体包括多元醇。4. 如权利要求1所述的组合物，其中该组合物包含第一聚合物，该第一聚合物由W下各 项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体；W及包含一 个或多个烘部分的一个或多个单体;并且还包含第二聚合物，该第二聚合物由W下各项形 成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体。5. 如权利要求4所述的组合物，其中该组合物包含叠氮化物-烘环加成反应产物。6. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式(C1)、（C2)、（C3)或(C4)单体：其中P是范围为1至10的整数。7. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式(D1)或(D2)单体：W及其中 Ri3是-H、-C出或-C出C出。8. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式化)单体：痒中 化4是氨基酸侧链。9. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式(巧单体：其中 Ri5、Ri6、Ri7 W 及 Ri8 独立地是-H、-C出（C出）X畑2、-C出（CHRi9 ) N出或-C出（C出）xCOOH; Ri9 是-COO 或-(C 出)yCOO; X是范围为0至20的整数;并且 y是范围为1至20的整数。10. 如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个叠氮化物部分的该一个或多个单 体包括化学式(G1)或(G2)单体：W及 其中J R20是-c出或-c出c出。11.如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个烘部分的该一个或多个单体包括 化学式化1)、化2)、化3)、化4)、化5)或化6)单体：R20是-c出或-c出C出；并且 X是-畑-或-〇- D12. 如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化 物部分的该一个或多个单体包括肤、多肤、核酸或多糖。13. -种组合物，该组合物包含由W下各项形成的聚合物： 包含内醋的一个或多个单体；W及 包含烘部分或叠氮化物部分的一个或多个单体。14. 一种组合物，该组合物包含由W下各项形成的聚合物： 包含多元簇酸或多元簇酸等效物的一个或多个单体； 包含多元醇的一个或多个单体；W及 包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。15. 如权利要求1-14中任一项所述的组合物，该组合物进一步包含分散在由该聚合物 形成的网络内的微粒无机材料。16. 如权利要求15所述的组合物，其中该微粒无机材料包括径憐灰石。17. 如权利要求15所述的组合物，其中该微粒无机材料基于该聚合物网络的总重量计 W多至约70重量％的量存在于该聚合物网络中。18. -种核壳聚合物支架，该支架包含： 具有第一孔隙度的核组分；W及 围绕该核组分且具有第二孔隙度的壳组分，该第二孔隙度不同于该第一孔隙度， 其中该核组分包含由W下各项形成的第一聚合物网络:一个或多个化学式(A)单体;一 个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及包含叠氮化物 部分的一个或多个单体：Ri、R2 W及R3独立地是-Η、-c出、-c出C出或M+; R4 是-Η; Rs是-Η、-OH、-OC 出、-OC 此邸3、-C 出、-CH2C 曲、-畑2、NHC 曲、-CH2CH2NHC 出、-Ν (邸3) 2或- C出C出N畑2C出)2; R6是-Η、-C出或-CH2CH3、-(邸3 ) 2或-(邸2邸3 ) 2 ; 化是-Η或-C出； Rs是-(C出）a-、- (C出C出0) b-或-(C出0C出）b-; 化是-H、-C出或C2-C20烷基； 化 0是-H、-C (0) C出或-C (0) CH2C出； 化1和Ri2独立地是-OH或-畑2; M+是一价阳离子； X和Y独立地是-0-或-NH-; Z是-H、-C出、-(C出）2、- (C出C出）2或a是从0至20的整数； b是从0至2000的整数； η是在1与2000之间的整数;并且 m和Ρ独立地是范围为1至20的整数;并且 其中该化学式(B1)单体具有至少一个包含-OH或-N出的末端;并且 其中该壳组分包含由W下各项形成的第二聚合物网络:一个或多个化学式(A)单体;一 个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及包含叠氮化物 部分的一个或多个单体。19. 如权利要求18所述的支架，其中该核组分展现出比该壳组分更高的孔隙度。20. 如权利要求18所述的支架，其中该第一孔隙度是在约30%与约99%之间并且该第 二孔隙度是在约0 %与约99 %之间。21. 如权利要求18所述的支架，其中微粒无机材料分散在该第一聚合物网络和/或该第 二聚合物网络内。22. 如权利要求21所述的支架，其中该微粒无机材料包括径憐灰石。23. 如权利要求21所述的支架，其中该微粒无机材料基于该第一聚合物网络或该第二 聚合物网络的总重量计分别W多至约70重量％的量存在于该第一聚合物网络或该第二聚 合物网络中。24. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和该第二聚合物网络展现出约 800nm至约1000皿的平均孔径大小。25. 如权利要求18所述的支架，其中该核组分和该壳组分是同屯、圆柱。26. 如权利要求18所述的支架，其中该核组分的直径是该壳组分的直径的约1 %至约 90%。27. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含 胺、酷胺或异氯酸醋与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单 体、包含一个或多个烘部分的一个或多个单体、W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个 或多个单体的反应产物。28. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含多 元簇酸或多元簇酸功能等效物与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2) 或(B3)单体、包含烘部分的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体的反 应产物。29. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含氨 基酸与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、包含烘部分 的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体的反应产物。30. 如权利要求18所述的支架，其中该支架展现出W下各项中的一种或多种:在约IMPa 与约45MPa之间的压缩峰值应力、在约50MPa与约1500MPa之间的初始模量W及在约2 %与约 5 %之间的峰值压缩断裂应变。
【专利摘要】在一方面，在此描述了组合物。在一些实施例中，在此描述的组合物包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇和(iii)包含一个或多个炔部分和/或叠氮化物部分的单体的反应产物。在一些情况下，该反应产物包括聚合物。另外，在一些情况下，在此描述的组合物包含多种聚合物。在一些实施例中，这些聚合物被选择成通过点击化学反应方案彼此间反应以形成聚合物网络。在另一方面，在此描述了医学植入物和医学装置，这些植入物和装置包含在此描述的聚合物或聚合物网络。
【IPC分类】C08G63/52, C08G69/02, A61L27/56, A61L27/46, C08G63/685
【公开号】CN105555832
【申请号】CN201480049090
【发明人】杨健, 郭金山
【申请人】宾夕法尼亚州研究基金会
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月4日
【公告号】CA2922924A1, EP3041880A1, US20160199541, WO2015035020A1
【专利说明】生物弹性体及其应用
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请依据35U.S.C. §119要求于2013年9月5日提交的美国临时专利申请序列号 61/874,287和于2014年2月5日提交的美国临时专利申请序列号61/935,968的优先权，运些 申请各自通过引用W其全部内容结合在此。
[0003] 关于联邦政府资助研究的声明
[0004] 本发明在政府支持下根据国家生物医学成像和生物工程研究所（National Institute of Biomedical Imaging和Bioengineering,NIBIB)授予的合同邸012575和国 家科学基金会(化tional Science Foundation,NSF)授予的合同DMR1313553来完成。政府 在本发明中具有一定权利。
[000引领域
[0006] 本发明设及聚合物组合物W及制备和使用聚合物组合物的方法，并且具体地说设 及包含含巧樣酸盐的聚合物或低聚物和/或可点击部分(clickable moiety)的组合物。
【背景技术】
[0007] 近年来，弹性聚合物广泛应用于组织工程学应用，运部分归因于一些弹性聚合物 模拟如屯、脏瓣膜、血管、腫、软骨W及膀脫等诸多人类软组织的弹性性质的能力。然而，现有 的许多弹性聚合物展现出差的机械强度。另外，当聚合物被成型为多孔支架和/或W湿润状 态在体内使用时，一些弹性聚合物的机械强度会被进一步降低，从而显著限制运些材料用 于一些组织工程学应用的效用。再者，许多先前聚合物无法有效地减少或阻止体内微生物 增殖或细菌感染。因此，通常必须将单独配制的抗生素或其他抗微生物材料包被到此类聚 合物上，封装在此类聚合物内或W其他方式与此类聚合物相关联。此外，W此方式处理的一 些聚合物组合物可W具有有限的抗微生物效力和/或展现出递降的机械性能。
[0008] 另外，大节段性骨缺损的修复仍然是再造矫形外科中的重大挑战之一，但是近年 来此类骨缺损的管理和治疗已呈现出多不同的难题。骨是优化用于经受外部负载的相对硬 且轻量的器官，并且先前的一些生物工程化材料已不能匹配天然骨组成和/或用于不同生 物医学应用。例如，先前的许多材料不能提供足够的机械强度，最小化炎性反应，促进骨再 生和/或与外围组织完全整合。另外，在不会变得太脆而难W用于许多荷载应用的情况下， 先前的一些材料仅可W包括有限量的生物陶瓷或其他无机材料。
[0009] 因此，需要用于治疗如节段性骨缺损的病状的改善的生物工程聚合物组合物和方 法。
[0010] 概述
[0011] 在一方面，在此描述了组合物，在一些实施例中，运些组合物可W提供相比其他一 些组合物的一个或多个优点。例如，在一些情况下，在此描述的组合物可W包括含巧樣酸盐 的聚合物或聚合物网络，它们可W用于各种生物医学和/或生物工程学应用，包括需要使用 弹性材料和/或高强度材料的应用。在一些情况下，在此描述的聚合物或聚合物网络可W用 作祀组织或器官的天然细胞外基质化CM)的替代物。另外，在一些此类实施例中，该聚合物 或聚合物网络可W提供与天然ECM或组织相同或类似的机械稳定性、结构整体性W及通讯 功能。在此描述的聚合物或聚合物网络还可W具有高交联密度。另外，在一些情况下，在此 描述的组合物可W构成组织支架，该组织支架在机械上是软且弹性的并且展现出匹配祀组 织或器官的机械特性的其他机械特性。在此描述的组合物还可W是生物相容性的和/或易 于被生物活性分子如细胞结合肤、生长因子或信号分子表面改性。W此方式，细胞和组织响 应可W通过在此描述的组合物来介导。
[0012] 此外，在一些实施例中，在此描述的组合物可W用于在患者中治疗一种或多种疾 病、损伤或缺损。例如，在一些情况下，在此描述的组合物可W用于治疗节段性骨缺损。在一 些实施例中，由在此描述的组合物形成的双相支架可W提供用于骨再生和组织整合的骨引 导表面，同时还模拟松质骨和皮质骨的等级组织。
[0013] 在一些实施例中，在此描述的组合物包含（i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸的醋，如 巧樣酸Ξ乙醋或别的巧樣酸甲醋或巧樣酸乙醋与（ii)多元醇，如二醇和（iii)包含烘部分 和/或叠氮化物部分的单体的反应产物。例如，在一些情况下，在此描述的组合物包含由W 下各项形成的聚合物:下述一个或多个化学式(A)单体;下述一个或多个化学式(B1)、（B2) 或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单 体。在一些情况下，该聚合物是由具有多个烘部分和/或叠氮化物部分的单体形成。
[0014] 另外，在一些情况下，在此描述的组合物包含在此描述的多种聚合物，如由W下各 项形成的第一聚合物:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单 体；W及包含一个或多个烘部分的一个或多个单体;并且还包含第二聚合物，该第二聚合物 由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体；W 及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。另外，在一些情况下，在此描述的组合 物包含叠氮化物-烘环加成反应产物，如1，4-Ξ挫环或1，5-Ξ挫环。运种环加成反应产物可 W是由在此描述的一种或多种聚合物形成。例如，在一些情况下，在此描述的组合物的第一 聚合物和第二聚合物可W通过由包含一个或多个烘部分的单体W及包含一个或多个叠氮 化物部分的一个或多个单体形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物来形成聚合物网 络。
[0015] 如下文进一步描述的，其他点击化学反应产物也可W存在于在此描述的组合物的 聚合物或聚合物网络中。
[0016] 另外，在一些实施例中，在此描述的组合物的聚合物或聚合物网络是由上述那些 单体之外的一个或多个单体形成。例如，在一些情况下，聚合物是由包含异氯酸醋、不饱和 多元簇酸或多元簇酸等效物、氨基酸、含儿茶酪物种、或肤、多肤、核酸或多糖的一个或多个 单体形成。此外，还有可能在不使用化学式(Α)、（Β1)、（Β2)或(Β3)单体的情况下形成在此描 述的聚合物。在一些情况下，例如，聚合物是由一个或多个内醋W及包含烘部分或叠氮化物 部分的一个或多个单体形成。
[0017] 另外，在一些情况下，在此描述的组合物进一步包含分散在由在此描述的聚合物 形成的网络内的微粒无机材料。在一些情况下，该微粒无机材料包括径憐灰石。
[0018] 在另一方面，在此描述了制备聚合物网络的方法。在一些情况下，一种制备聚合物 网络的方法包括混合第一聚合物和第二聚合物，该第一聚合物和该第二聚合物各自包含在 此描述的组合物的聚合物。例如，在一些情况下，该第一聚合物是由W下各项形成:一个或 多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部 分的一个或多个单体;并且该第二聚合物是由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体； 一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多 个单体。运种方法可W进一步包括使该第一聚合物的一个或多个烘部分与该第二聚合物的 一个或多个叠氮化物部分反应W便形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物。
[0019] 此外，在一些实施例中，在此描述的方法进一步包括用一种或多种生物功能性物 种如一种或多种肤、多肤、核酸和/或多糖对在此描述的聚合物网络的表面进行官能化。在 一些情况下，使肤、多肤、核酸和/或多糖与聚合物网络表面上的侧烘部分和/或叠氮化物部 分反应W便在该聚合物网络与该肤、多肤、核酸和/或多糖之间形成共价键。
[0020] 在又另一方面，在此描述了医学植入物和医学装置。运些医学植入物和医学装置 可W包含或由在此描述的组合物形成。在一些情况下，运种医学植入物或医学装置包括形 成血管、屯、肌组织、屯、脏瓣膜、初带、腫、肺、膀脫、皮肤、气管或尿道的组织工程支架。
[0021] 另外，在一些实施例中，医学装置或医学植入物包括核壳聚合物支架。在一些情况 下，运种支架可W包含具有第一孔隙度的核组分；W及围绕该核组分且具有第二孔隙度的 壳组分，该第二孔隙度不同于该第一孔隙度。在一些情况下，该核组分展现出比该壳组分更 高的孔隙度。另外，该核组分可W包含由W下各项形成的第一聚合物网络:一个或多个化学 式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及 包含叠氮化物部分的一个或多个单体。另外，该壳组分可W包含也由W下各项形成的第二 聚合物网络:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘 部分的一个或多个单体;W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体。在一些实施例中，该核 组分和该壳组分是同屯、圆柱。此外，在一些情况下，微粒无机材料如径憐灰石分散于在此描 述的支架的第一聚合物网络和/或第二聚合物网络内。
[0022] 运些实施例和其他实施例在W下详细说明中进行更详细地描述。
[0023] 附图简述
[0024] 图1示出用于制备根据在此描述的一个实施例的组合物的反应方案。
[0025] 图2(a)和2(b)示出用于制备根据在此描述的一些实施例的组合物的反应方案。
[0026] 图3(a)-3(d)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的化学特性和物理特性。
[0027] 图4示出根据在此描述的一些实施例的组合物的吸收光谱。
[0028] 图5示出根据在此描述的一些实施例的组合物的水接触角。
[0029] 图6(a)-6化)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的各种机械特性。
[0030] 图7示出根据在此描述的一些实施例的组合物的物理特性、化学特性W及机械特 性的表。
[0031 ]图8示出根据在此描述的一些实施例的组合物的机械特性的示图。
[0032] 图9示出根据在此描述的一些实施例的组合物的机械特性的示图。
[0033] 图10(a)-10(d)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的降解特性的示图。
[0034] 图11示出根据在此描述的一个实施例的组合物的组分的结构。
[0035] 图12示出根据在此描述的一些实施例的组合物的生物特性的示图。
[0036] 图13(a)和13(b)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的生物特性的示图。
[0037] 图14示出根据在此描述的一些实施例的组合物的生物特性的示图。
[0038] 图15示出根据在此描述的一些实施例的组合物的显微图像。
[0039] 图16示出根据在此描述的一个实施例的支架的显微图像。
[0040] 图17(a)-17(d)示出根据在此描述的一些实施例的组合物的机械特性的示图。
[0041] 图18(a)和18(b)分别示出根据在此描述的一个实施例的支架的透视图和剖面图。
[0042] 图19(a)-19(d)示出根据在此描述的一些实施例的支架的显微图像。
[0043] 图20(a)-20(c)示出根据在此描述的一些实施例的支架的机械特性的示图。
[0044] 图21(a)-21(d)示出由根据在此描述的一些实施例的支架治疗的骨缺损的CT图 像。
[0045] 图22(a)和22(b)示出根据在此描述的一些实施例的支架的特性的示图。
[0046] 图23示出根据在此描述的一些实施例的支架的特性的示图。
[0047] 详细描述
[0048] 在此描述的实施例参考W下详细说明、实例和附图可能更容易理解。然而，在此描 述的元件、设备和方法并不限于详细说明、实例和附图中所呈现的特定实施例。应认识到运 些实施例仅说明本发明的原理。在不背离本发明的精神和范围的情况下，许多修改和改编 对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0049] 另外，在此披露的所有范围被理解为包括其中含有的任何和所有子范围。例如， "1.0至10.0"的规定范围应被认为包括W1.0或更大的最小值开始并W10.0或更小的最大 值结束的任何和所有子范围，例如1.0至5.3、或4.7至10.0、或3.6至7.9。
[0050] 除非另外明确说明，否则在此披露的所有范围也应被认为包括该范围的端点。例 如，范围巧与10之阿'通常应被认为包括端点5和10。
[0051 ]另外，当短语"多至"与数量或量结合使用时，应理解该数量是至少可检测的数量 或量。例如，多至"指定数量的量存在的材料可W存在可检测数量和多至指定数量且包 括指定数量的量。
[0052] I.组合物
[0053] 在一方面，在此描述了组合物。在一些实施例中，一种组合物包含（i)巧樣酸、巧樣 酸盐或巧樣酸醋，如巧樣酸Ξ乙醋或别的巧樣酸甲醋或巧樣酸乙醋与（ii)多元醇如二醇和 (iii)包含烘部分和/或叠氮化物部分的单体的反应产物。适用于在此描述的一些实施例的 多元醇的非限制性实例包括C2-C20、C2-C12或C2-C6脂肪族烧控二醇，包括α，ω-正烧控二 醇或α，ω-締控二醇。例如，在一些情况下，多元醇包括1,4-下二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二 醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烧二醇、1，16-十六烧二醇或1,20-二十烧二醇。还可W使用支 链曰，ω-烧控二醇或α，ω-締控二醇。另外，多元醇也可W是芳香族二醇。另外，在一些实施 例中，多元醇包括聚（乙二醇KPEG)或聚（丙二醇KPPG)。可W使用与本披露的目的不矛盾 的任何PEG或PPG。在一些实施例中，例如，PEG或PPG具有约100与约5000之间或约200与约 1000之间的重均分子量。
[0054] 此外，在一些情况下，W上多元醇可W至少部分地被仅具有至少一个径基的醇或 被胺或酷胺置换。另外，在一些情况下，多元醇可W至少部分地被具有一个或多个径基、胺 基或酷胺基的聚合物或低聚物置换。在一些情况下，运种聚合物或低聚物可W是聚醋、聚酸 或聚酷胺。因此，在一些实施例中，在此描述的组合物包含（i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋 与（ii)醇、胺、酷胺、聚醋、聚酸或聚酷胺和（iii)包含烘部分和/或叠氮化物部分的单体的 反应产物。
[0055] 在一些情况下，一种组合物包含由W下各项形成的聚合物:一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分和/或一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体：
[0059 ] Ri、化W及R3独立地是-H、-C出、-C出C出或r;[0060] R4 是-Η;[0061] Rs是-Η、-OH、-0C 出、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-畑2、畑邸3、-CH2CH2NHCH3、-Ν(邸3) 2或- C出C出Ν畑2C出)2;巧062 ] R6是-Η、-C出或-C出C出、-畑3) 2或-畑2C出)2;[0063] 化是-Η或-C出；[0064 ] Rs是-(C出）a-、- (C出C出 0) b-或-(C出0C出）b-;[0065] R9 是-H、-C 出或 C2-C20 烷基；[0066 ]化0是-H、-C (0) C出或-C (0) CH2C出；[0067] Rii和Ri2独立地是-OH或-畑2;[006引 M+是一价阳离子；[0069] X和Y独立地是-0-或-NH-;
[0056]
[0057]
[005引
[0070] Z是-H、-邸3、-(邸3 )2、-(邸2邸3 )2或
[007。日是从0至20的整数；
[0072] b是从0至2000的整数；
[0073] η是在1与2000之间的整数;并且
[0074] m和Ρ独立地是范围为1至20的整数;并且
[007引其中化学式(B1)单体具有至少一个包含-OH或-N出的末端。
[0076] 在一些实施例中，使用了一个或多个化学式(B1)单体，并且X是-0-。因此，在一些 情况下，化学式(B1)单体包含
[0077]
[007引另外在一些情况下，使用了化学式(B3)单体，并且化1和Ri2各自是-OH。在一些实施 例中，化学式(B3)单体包含
[0079]
[0080] 化学式(A)、（B1)、（B2)和(B3)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部 分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些实施例中，改变单 体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的生物可降解性、机械强度和/或其他特性。在一 些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:10与约10:1之间或在约1:5与 约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:4与约4:1之 间。在一些实施例中，该比率为约1:1。含烘或叠氮化物的单体与化学式(A)、（B1)、（B2)或 (B3)单体的比率可W在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0081] 另外，在一些情况下，在此描述的反应产物是运些经鉴定单体或物种的缩合聚合 反应产物或缩聚反应产物。在一些此类实施例中，反应产物形成运些共聚单体的交替共聚 物或统计共聚物。另外，如在此进一步描述的，上文所描述的物种还可W形成共聚物的侧基 或侧链。在此出于参考目的，"单体"可W包含具有至少两个官能团或连接聚合物主链的点 的化学物种，运样使得单体可W单独地或与不同类型的单体组合用于提供聚合产物。
[0082] 此外，应当理解的是，在此描述的组合物的"聚合物"可W是聚合物或低聚物。另 夕h在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物还可W是预聚合物，其中"预聚合物"可W指 具有相对低分子量的可W形成更大的聚合物或聚合物网络的可聚合物种。因此，在一些实 施例中，在此描述的组合物的"聚合物"具有小于约5000、小于约3000、小于约2000、小于约 1000或小于约500的重均分子量。在其他情况下，在此描述的组合物的聚合物具有大于约 1000、大于约2000、大于约3000或大于约5000的重均分子量。在一些情况下，在此描述的组 合物的聚合物具有在约500与约10,000之间、在约500与约5000之间、在约1000与约10,000 之间或在约2000与约10,000之间的重均分子量。在此描述的组合物的聚合物同样可W具有 其他分子量。
[0083] 另外，"含巧樣酸盐的"或"基于巧樣酸盐的"聚合物可W指至少部分地由化学式 (A)单体形成和/或含有具有化学式(A)的部分的聚合物。当聚合物包含化学式(A)部分时， Ri、R2W及化可W进一步表示与该聚合物的其余部分的连接点。
[0084] 另外，在一些实施例中，在此描述的组合物的聚合物是由上述那些单体之外的一 个或多个另外的单体形成。例如，在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物可W包括（i) 巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋与（ii)多元醇、（iii)一种或多种烘和/或叠氮化物W及（iv) 胺、酷胺或异氯酸醋的反应产物。在此类情况下，多元醇可W包括上述任何多元醇，并且巧 樣酸醋可w包括上述任何巧樣酸醋。另外，在一些实施例中，胺包括具有两至十个碳原子的 一种或多种伯胺。在其他情况下，胺包括具有两至十五个碳原子的一种或多种仲胺或叔胺。 在一些实施例中，异氯酸醋包括单异氯酸醋。在其他情况下，异氯酸醋包括二异氯酸醋如具 有四至二十个碳原子的二异氯酸烧控醋。例如，在一些实施例中，组合物的聚合物是由W下 各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个 或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体；W及一个或多个化学式 (C1)、似）、似)或似)单体：
[0089] P是范围为1至10的整数。
[0090] 此外，化学式^)、（81)、（82)、（83)、（(：1)、（〔2)、化3)和化4)单体^及包含一个或 多个烘部分和/或叠氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。 另外，在一些实施例中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的生物可降解性、 机械强度和/或其他特性。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（ B2)或(B3)的比率在约1: 10与约10:1之间或在约1:5与约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或 (B3)的比率在约1:4与约4:1之间。在一些实施例中，该比率为约1:1。另外，在一些实施例 中，单体(A)与单体(C)的比率在约1:10与约10:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体 ((：1)、化2)、化3)或(〔4)的比率是约1:1。含烘或叠氮化物的单体与化学式^)、（81)、（82)、 (83)、（(：1)、化2)、（〔3)或化4)单体的比率可^在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之 间。
[0091] 另外，在此处描述的一些实施例中，化学式(B1)、（B2)或(B3)单体可W被不具有化 学式(B1)、（B2)或(B3)的化学式的醇置换。例如，在一些实施例中，可W使用不饱和醇或不 饱和多元醇。此外，在一些情况下，化学式(C)单体可W至少部分地被在此描述的氨基酸置 换。
[0092] 类似地，在其他情况下，一种聚合物包括（i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋与（ii) 多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物W及(iv)多元簇酸如二簇酸或多元簇酸的功能 等效物如多元簇酸的环酢或酷基氯的反应产物。在此类情况下，多元醇可W包括上述任何 多元醇，并且巧樣酸醋可W包括上述任何巧樣酸醋。此外，多元簇酸或其功能等效物可W是 饱和或不饱和的。例如，在一些情况下，多元簇酸或其功能等效物包括马来酸、马来酸酢、富 马酸或富马酷氯。还可W使用含乙締基的多元簇酸或其功能等效物，如締丙基丙二酸、締丙 基丙二酷氯、衣康酸或衣康酷氯。另外，在一些情况下，多元簇酸或其功能等效物可W至少 部分地被可能是或可能不是多元簇酸的含締控单体置换。在一些实施例中，例如，含締控单 体包括不饱和的多元醇如含乙締基的二醇。在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物是 由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体;包 含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体；W及一个或多个 化学式(D1)或(D2)单体：
[0093] 其中 f
[0094] 化3 是-H、-C 出或-CH2C 出。
[0095] 另外，化学式^)、（81)、（82)、（83)、（01)和(02)单体^及包含一个或多个烘部分 和/或叠氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些 实施例中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的机械特性和/或其他特性。在 一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:10与约10:1之间或在约1:5 与约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、（B2)或(B3)的比率在约1:4与约4:1之 间。在一些情况下，该比率为约1:1。另外，在一些实施例中，单体(A)与单体(D1)或单体化2) 的比率是在约1:10与约10:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(D1)或单体(D2)的比率 是约1:1。含烘或叠氮化物的单体与化学式^)、处1)、处2)、处3)、（01)或(02)单体的比率可 W在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0096] 在又其他实施例中，在此描述的组合物的聚合物包括(i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣 酸醋与（ii)多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物W及(iv)氨基酸如α-氨基酸的反应 产物。另外，在一些情况下，在此描述的聚合物包括(i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋与（ii) 多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物、（iv)氨基酸W及(V)异氯酸醋如二异氯酸醋的 反应产物。另外，在一些情况下，酸酢和/或酷基氯可W与巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋结合 使用。多元醇可W是上述任何多元醇，巧樣酸醋可W是上述任何巧樣酸醋，并且异氯酸醋可 W是上述任何异氯酸醋。另外，酸酢和/或酷基氯可W包括上述任何酸酢和/或酷基氯，包括 例如聚酸酢或聚酷基氯。
[0097] 在一些实施例中，在此描述的聚合物的α-氨基酸包括心氨基酸、D-氨基酸或D，k 氨基酸。在一些情况下，α-氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、甘氨 酸、谷氨酷胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨 酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鄉氨酸或其组合。另外，在一些情况下，α-氨基酸包括烷基取代 的曰-氨基酸，如源自22种"标准"氨基酸或蛋白原氨基酸中任一种的甲基取代的氨基酸，如 甲基丝氨酸。另外，在一些情况下，氨基酸形成在此描述的组合物的聚合物的侧基(pendant group)或侧基(side group)。运种氨基酸侧基可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式键 合至聚合物的主链。例如，在一些情况下，氨基酸通过该氨基酸与巧樣酸盐部分之间的醋键 和/或酷胺键键合至该主链。此外，在一些情况下，氨基酸与巧樣酸盐部分形成6元环。不旨 在受理论限制，据信在此描述的6元环的形成可W向该聚合物提供巧光性。因此，在一些实 施例中，在此描述的组合物的聚合物可W是巧光聚合物。
[0098] 在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物是由W下各项形成：一个或多个化学 式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式化)单体：
[0099]
其中化4是氨基酸侧链。
[0100] 此外，化学式(A)、（B1)、（B2)、（B3)和巧)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠 氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些实施例 中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的机械特性、发光特性和/或其他特 性。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比率在约1:10与约10:1 之间或在约1:5与约5:1之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3) 的比率在约1:4与约4:1之间。在一些情况下，该比率为约1:1。另外，在一些情况下，单体(A) 与单体化）的比率在约1:10与约10:1之间。含烘或叠氮化物的单体与化学式(A)、（B1)、 (B2)、（B3)或化)单体的比率可W在约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0101] 在其他情况下，在此描述的组合物的聚合物包括(i)巧樣酸、巧樣酸盐或巧樣酸醋 与（ii)多元醇、（iii) 一种或多种烘和/或叠氮化物W及（iv)含儿茶酪物种的反应产物。巧 樣酸盐或巧樣酸醋可W是上述任何巧樣酸盐或巧樣酸醋，如巧樣酸甲醋或巧樣酸乙醋。类 似地，多元醇可W是上述任何多元醇。
[0102] 含儿茶酪物种可W包括与本披露的目的不矛盾的任何含儿茶酪物种。在一些情况 下，用于形成在此描述的聚合物的含儿茶酪物种包含可W与用于形成该聚合物的另一种化 学物种形成醋键或酷胺键的至少一个部分。例如，在一些情况下，含儿茶酪物种包含胺部分 或簇酸部分。另外，在一些情况下，含儿茶酪物种包含不是该儿茶酪部分的一部分的径基部 分。在一些实施例中，含儿茶酪物种包括多己胺。在其他实施例中，含儿茶酪物种包括心3， 4-二径基苯丙氨酸化-D0PA)或D-3,4-二径基苯丙氨酸(D-D0PA)。在一些情况下，含儿茶酪 物种包括3，4-二径基氨化肉桂酸。此外，在一些实施例中，含儿茶酪物种通过酷胺键偶联到 聚合物主链上。在其他实施例中，含儿茶酪物种通过醋键偶联到聚合物主链上。
[0103] 在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物是由W下各项形成：一个或多个化学 式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体;w及一个或多个化学式(巧单体：
[0104]
其中
[0105] 化5、Ri6、Ri7 W 及化8 独立地是-H、-CH2 (CH2) xNH2、-CH2 ( CHRi9 )畑2或-CH2 (CH2) xCOOH;
[0106] Ri9 是-COO或-(CH2)yC00;
[0107] X是范围为0至20的整数;并且 [010引 y是范围为1至20的整数。
[0109] 此外，化学式(A)、（B1)、(B2)、（B3)和(F)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠 氮化物部分的单体可W按与本披露的目的不矛盾的任何比率来使用。另外，在一些实施例 中，改变单体比率可W改变由运些单体形成的聚合物的机械特性和/或其他特性。在一些实 施例中，单体(A)与单体(B1)、(B2)或(B3)的比率在约1:10与约10:1之间或在约1:5与约5:1 之间。在一些实施例中，单体(A)与单体(B1)、(B2)或(B3)的比率在约1:4与约4:1之间。在一 些情况下，该比率为约1:1。另外，在一些实施例中，单体(A)与单体(F)的比率在约1:10与约 1〇:1之间。含烘或叠氮化物的单体与化学式^)、处1)、处2)、（83)或巧)单体的比率可^在 约1:20与1:2之间或在约1:10与约1:3之间。
[0110] 另外，用于形成在此描述的聚合物的包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分 的单体可W包括与本披露的目的不矛盾的任何含烘和/或叠氮化物的化学物种。例如，在一 些情况下，一个或多个此类单体包括多元醇，如二醇。在一些情况下，运种单体可W通过该 单体的一个或多个径基部分与化学式(A)单体或在此描述的另一种含簇基单体的簇基或簇 酸部分的反应并入聚合物中。此外，在一些情况下，运种单体可W替代化学式(B1)、（B2)或 (B3)单体使用。在其他情况下，运种单体与化学式(B1)、（B2)或(B3)单体结合使用。另外，运 种单体可W是二叠氮基-二醇(DAzD)或烘二醇(AID)。
[0111] 在一些情况下，包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体包括化学式(G1) 或(G2)单体：
[011引
其中
[0113] R20是-C出或-C出邸3。
[0114] 另外，在一些实施例中，包含一个或多个烘部分的一个或多个单体包括化学式 化1)、化2)、化3)、化4)、化5)或化6)单体：
[0115]
[0116]
[0117] R2Q是-C出或-C出C出;并且 [011引 X是-畑-或-0-。
[0119] 另外，在一些实施例中，在此描述的聚合物可W用生物活性物种进行官能化。在一 些情况下，该聚合物是由包含运些生物活性物种的另外的单体形成。此外，运种另外的单体 可W包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分。例如，在一些情况下，在此描述的聚合物 是由包含肤、多肤、核酸或多糖的一个或多个单体形成，其中该肤、多肤、核酸或多糖用一个 或多个烘部分和/或叠氮化物部分进行官能化。在一些情况下，在此描述的聚合物的生物活 性物种是生长因子或信号分子。另外，肤可W包括二肤、Ξ肤、四肤或更长的肤。如下文进一 步描述的，在一些实施例中，由运种单体形成聚合物可W向在此描述的组合物提供另外的 生物功能性。
[0120] 另外，在一些实施例中，一种组合物包含在此描述的多种聚合物。在一些情况下， 聚合物被选择成可通过点击化学反应方案彼此间反应。在一些情况下，例如，在此描述的组 合物包含第一聚合物，该第一聚合物由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或 多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分的一个或多个单体;该组合 物并且还包含第二聚合物，该第二聚合物由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一 个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个 单体。因此，在一些此类实施例中，在此描述的组合物可w包含叠氮化物-烘环加成反应产 物，如1，4或1，5-Ξ挫环。W此方式，在此描述的组合物的第一聚合物和第二聚合物可W通 过形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物充当聚合物网络的交联点来形成聚合物网 络。
[0121] 运种聚合物网络可W具有高的交联密度。在此出于参考目的，"交联密度"可W指 聚合物主链之间的交联点或交联位点之间的分子量，如下文所描述。另外，在一些实施例 中，在此描述的聚合物网络的交联点包括叠氮化物-烘环加成反应产物交联点。交联点还可 W包括通过相邻聚合物主链的一个或多个侧簇基或簇酸基与一个或多个侧径基的醋化或 反应形成的醋键。在一些实施例中，在此描述的聚合物网络具有至少约500、至少约1000、至 少约5000、至少约7000、至少约10,000、至少约20,000或至少约30,000111〇1/1113的交联密度。 在一些情况下，该交联密度在约5000与约40,000之间或在约10,000与约40,000111〇1/1113之 间。
[0122] 还有可能使用不一定形成叠氮化物-烘环加成反应产物的点击化学反应方案来形 成聚合物网络。例如，在一些情况下，在此描述的包含烘部分和/或叠氮化物部分的一个或 多个单体可W至少部分地被包含可W参与化学反应方案的不同部分的一个或多个单体置 换。例如，在一些实施例中，聚合物或聚合物网络是由包含硫醇部分的一个或多个单体与包 含締(或烘)部分的一个或多个单体通过硫醇-締/烘点击反应反应而成的。运种硫醇-締/烘 点击反应可W包括通过自由基或离子反应机制在碳-碳双键或Ξ键上添加 S-H键。更一般地 说，在一些情况下，在此描述的聚合物可W由W下各项形成:一个或多个化学式(Α)单体;一 个或多个化学式(Β1)、（Β2)或(Β3)单体；W及包含可操作来参与点击化学反应的一个或多 个第一部分和/或可操作来参与相同点击化学反应的一个或多个第二部分的一个或多个单 体，其中第一部分和第二部分不同。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何点击化学反应。 在一些情况下，点击化学反应包括[3+2]环加成反应，如胡伊斯根氏烘-叠氮化物环加成反 应;硫醇-締/烘反应;狄尔斯-阿尔德反应;反向需电子狄尔斯-阿尔德反应；[4+1]环加成反 应，如异氯化物与四嗦的环加成反应;或设及如环氧环或叮丙晚环的应变环的亲核取代反 应。不旨在受理论限制，据信使用点击化学反应方案在聚合物网络中提供交联可W在一些 情况下改善聚合物网络的机械强度，而不必为了其他目的牺牲侧巧樣酸簇基部分，如径憐 灰石(ΗΑ)巧馨合作用。
[0123] 另外，应当理解的是在此描述的聚合物或聚合物网络可W由不一定是具有化学式 (Α)、（Β1)、（Β2)或(Β3)结构的单体的单体形成。例如，在一些情况下，在此描述的组合物的 聚合物是由包含内醋的一个或多个单体W及包含可操作来参与点击反应的一个或多个第 一部分，如一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体形成。在一 些此类情况下，包含内醋的一个或多个单体基于所有单体的总量计，可W占用于形成聚合 物的单体的至少约60mol %、至少约70mol %、至少约80mol %、至少约90mol %、至少约 95mol %或至少约99mol %。因此，在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物包含聚内醋， 该聚内醋已被改性成包括一个或多个可点击部分，如一个或多个叠氮化物部分和/或一个 或多个烘部分，包括在内W作为该聚合物的侧基。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何 内醋来形成运种聚合物。例如，在一些情况下，内醋包括心丙交醋、D-丙交醋、D，1^-丙交醋、 乙交醋和/或ε-己内醋。因此，在一些情况下，在此描述的聚合物可W是聚（ε-己内醋） (P化）、聚(乳酸-共-乙醇酸KPLGA)或其组合。
[0124] 类似地，在其他实施例中，在此描述的组合物的聚合物是由与化学式(A)表示的物 种不同的一个或多个单体形成，该一个或多个单体包含多元簇酸或多元簇酸的功能等效 物。运种多元簇酸可W是二簇酸，并且多元簇酸的"功能等效物"可W是形成与多元簇酸在 此处描述的反应方案中形成的聚合物相同的聚合物的物种，如在此描述的多元簇酸的酸酢 或酷基氯。此外，多元簇酸或其功能等效物可W是饱和或不饱和的。例如，在一些情况下，多 元簇酸或其功能等效物包括马来酸、马来酸酢、富马酸或富马酷氯。还可W使用含乙締基的 多元簇酸或其功能等效物，如締丙基丙二酸、締丙基丙二酷氯、衣康酸或衣康酷氯。
[0125] 在一些情况下，聚合物是由W下各项形成:包含多元簇酸或多元簇酸等效物的一 个或多个此类单体;包含多元醇的一个或多个单体；W及包含一个或多个可点击部分，如一 个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。例如，在一些情况下， 该多元簇酸包括二簇酸，如癸二酸。类似地，该多元醇可W包括二醇如W上提供的二醇、或 Ξ醇如甘油。另外，在一些此类情况下，包含一个或多个可点击部分，如一个或多个烘部分 和/或叠氮化物部分的该一个或多个单体基于所有单体的总量计，可W占用于形成聚合物 的单体的多至约40mol %、多至约30mol %、多至约20mol %、多至约lOmol %、多至约5mol % 或多至约Imol%。因此，在一些情况下，在此描述的组合物的聚合物包含聚醋如聚（甘油癸 二酸醋KPGS)，该聚醋已被改性成包括一个或多个可点击部分，如一个或多个叠氮化物部 分和/或一个或多个烘部分，包括在内W作为该聚合物的侧基。
[0126] 另外，在此描述的聚合物网络可W是水凝胶。在一些情况下，水凝胶包含水性连续 相和聚合物分散相或不连续相。另外，在一些实施例中，在此描述的交联聚合物网络是不是 水溶性的。
[0127] 在一些情况下，在此描述的聚合物或聚合物网络还可W在该聚合物主链内具有至 少一个醋键。在一些情况下，聚合物在该聚合物主链内具有多个醋键，例如至少Ξ个醋键、 至少四个醋键或至少五个醋键。在一些实施例中，在此所述的聚合物在该聚合物主链内具 有两个醋键与五十个醋键之间。另外，在一些情况下，具有在此描述的结构的聚合物和聚合 物网络可W是生物可降解的。在一些实施例中，生物可降解的聚合物或聚合物网络在体内 降解成无毒组分，运些无毒组分可W通过普通生物过程从体内清除。在一些实施例中，生物 可降解聚合物经过约90天或更少、约60天或更少或约30天或更少的时间完全或基本上完全 降解，其中降解程度是基于生物可降解聚合物质量减轻百分比，并且其中完全降解对应于 100 %质量减轻。确切地说，质量减轻通过将聚合物初始重量(Wo)与预定时间点测量的重量 (Wt)(如30天)比较来计算，如等式（1)所示：
[0128] 质量损失（％)=(盞X100 (1)。 Wo
[0129] 另外，在此描述的聚合物或聚合物网络可W按与本披露的目的不矛盾的任何量存 在于组合物中。在一些情况下，一种组合物由聚合物或聚合物网络组成或基本上由其组成。 在其他情况下，一种组合物基于该组合物的总重量计包含多至约95重量％、多至约90重 量％、多至约80重量％、多至约70重量％、多至约60重量％、多至约50重量％、多至约40重 量％或多至约30重量％的聚合物或聚合物网络。在一些情况下，在此描述的组合物基于该 组合物的总重量计包含在约10重量％与约99重量％之间、在约10重量％与约90重量％之 间、在约10重量％与约80重量％之间、在约20重量％与约70重量％之间、在约30重量％与约 70重量％之间、在约30重量％与约60重量％之间、在约50重量％与约99重量％之间、在约50 重量％与约80重量％之间或在约60重量％与约90重量％之间的聚合物或聚合物网络。另 夕h在一些实施例中，在此描述的组合物的其余部分可W是水或水性溶液。
[0130] 此外，在一些实施例中，在此描述的包含聚合物网络的组合物可W进一步包含分 散在该聚合物网络中的微粒材料。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何微粒材料。在一 些情况下，该微粒材料包含W下各项中的一种或多种:径憐灰石、憐酸Ξ巧、双相憐酸巧、生 物玻璃、陶瓷、儀粉、儀合金W及脱细胞骨组织粒子。也可W使用其他微粒材料。
[0131] 另外，在此描述的微粒材料可W具有与本披露的目的不矛盾的任何粒子大小和/ 或粒子形状。在一些实施例中，例如，微粒材料在至少一个维度上具有小于约?οοομπι、小于 约800μηι、小于约500μηι、小于约300μηι、小于约100μηι、小于约50μηι、小于约30μηι或小于约ΙΟμηι 的平均粒子大小。在一些情况下，微粒材料在至少一个维度 上具有小于约Ιμπι、小于约 500nm、小于约30化m、小于约lOOnm、小于约50nm或小于约30nm的平均粒子大小。在一些情况 下，微粒材料在两个维度或Ξ个维度上具有在此所述的平均粒子大小。此外，微粒材料可W 基本上由球形粒子、板状粒子、针状粒子、或其组合形成。也可W使用具有其他形状的微粒 材料。
[0132] 微粒材料可W按与本披露的目的不矛盾的任何量存在于在此描述的组合物中。例 如，在一些情况下，一种组合物基于该组合物的总重量计包含多至约70重量％、多至约60重 量％、多至约50重量％、多至约40重量％或多至约30重量％的微粒材料。在一些情况下，一 种组合物基于该组合物的总重量计包含在约1重量％与约70重量％之间、在约10重量％与 约70重量％之间、在约15重量％与约60重量％之间、在约25重量％与约65重量％之间、在约 25重量％与约50重量％之间、在约30重量％与约70重量％之间、在约30重量％与约50重 量％之间、在约40重量％与约70重量％之间或在约50重量％与约70重量％之间。例如，在一 些情况下，在此描述的包含聚合物网络的组合物包含多至约65重量％的径憐灰石。
[0133] 此外，在一些实施例中，在此描述的组合物可W包含大量的微粒材料，如多至约70 重量％的量的微粒材料，即使用于形成该聚合物网络的聚合物具有低的重均分子量，如小 于约2000、小于约1000或小于约500的重均分子量。例如，在一些情况下，在此描述的组合物 包含由在此描述的具有小于约2000、小于约1000或小于约500的重均分子量的聚合物形成 的聚合物网络，并且进一步包含分散在该聚合物网络内的多至约70重量％的量的径憐灰石 粒子。另外，在一些情况下，除了可能由径憐灰石粒子提供的任何交联作用之外，聚合物网 络不发生或基本上不发生另外的交联。
[0134] 另外，在此描述的微粒材料可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式分散在聚合 物网络内。在一些实施例中，例如，将微粒材料混合或研磨到聚合物网络中。另外，在一些情 况下，在此描述的微粒材料可W被聚合物网络的一个或多个侧官能团馨合或W其他方式结 合。例如，在一些情况下，一种组合物包含分散在此处描述的聚合物网络内的径憐灰石粒 子，其中径憐灰石被聚合物网络的一个或多个侧官能团馨合。在一些实施例中，该聚合物网 络的一个或多个簇基部分或一个或多个巧樣酸盐部分馨合径憐灰石的一个或多个含巧部 分。
[0135] 在此描述的聚合物网络可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式来制备。在一些 情况下，一种制备聚合物网络的方法包括混合第一聚合物和第二聚合物和/或使它们反应， 该第一聚合物和该第二聚合物各自包含在此描述的组合物的聚合物。此外，该第一聚合物 和该第二聚合物可W包含互补的官能团W便实施交联反应，包括通过点击化学反应方案来 实施。例如，在一些情况下，该第一聚合物包含一个或多个烘部分，并且该第二聚合物包含 一个或多个叠氮化物部分。在一些情况下，该第一聚合物是由W下各项形成:一个或多个化 学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分的一 个或多个单体;并且该第二聚合物是由W下各项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或 多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。 在此类情况下，该聚合物网络可W通过使该第一聚合物的一个或多个烘部分与该第二聚合 物的一个或多个叠氮化物部分反应W便形成一种或多种叠氮化物-烘环加成反应产物。
[0136] 使烘部分和叠氮化物部分反应可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式进行。在 一些实施例中，使烘部分和叠氮化物部分反应包括将该第一聚合物和该第二聚合物的混合 物加热到足W诱导交联反应的溫度，如约80°C至约120°C的溫度，W便诱导热点击化学反应 或醋化反应。还可W通过向该混合物添加催化剂如金属催化剂来使烘部分和叠氮化物部分 反应。适用于在此描述的一些实施例的金属催化剂可W包括铜、钉和银中的一种或多种。在 其他情况下，不使用含金属催化剂如铜催化剂。另外，使在此描述的第一聚合物和第二聚合 物的烘部分和叠氮化物部分反应可W包括诱导运些烘部分和叠氮化物部分之间的点击化 学反应。运种点击化学反应可W是热点击化学反应或另一种类型的点击化学反应，如应变 促进的烘-叠氮化物环加成反应(SPAAC)或铜催化的烘-叠氮化物环加成反应(CuAAC)。此 夕hW在此描述的方式进行烘部分和叠氮化物部分之间的反应可W形成交联的聚合物网 络，该网络的交联点是由叠氮化物-烘成加成反应产物如1,4-或1，5-Ξ挫环形成。另外，在 一些实施例中，该第一聚合物和/或该第二聚合物可W包含可形成另外的交联点的一个或 多个另外的部分W便提供聚合物网络。例如，在一些情况下，该第一聚合物和/或该第二聚 合物包含一个或多个簇酸基和/或径基。在一些此类情况下，另外的交联可W通过簇酸基与 径基之间一个或多个醋键的形成来进行。
[0137] 此外，在一些实施例中，在此描述的制备聚合物网络的方法进一步包括用一种或 多种生物功能性物种如一种或多种肤、多肤、核酸和/或多糖对聚合物网络的表面进行官能 化。运种官能化可W按与本披露的目的不矛盾的任何方式进行。例如，在一些情况下，在此 描述的方法进一步包括使肤、多肤、核酸和多糖中的一种或多种与交联聚合物网络上的侧 烘部分和/或叠氮化物部分反应W便在该交联聚合物网络与该肤、多肤、核酸和/或多糖之 间形成共价键。在一些情况下，该肤、多肤、核酸和/或多糖包含烘或叠氮化物部分，并且共 价键的形成是通过在该聚合物网络的一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分与该肤、多肤、 核酸和/或多糖的一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分之间诱导进一步的点击化学反应， 如应变促进的烘-叠氮化物环加成反应来进行。在一些情况下，运种反应可W在37°C下在水 性环境中进行。另外，肤、多肤或其他生物功能性物种可W通过使该肤、多肤或其他物种与 一种试剂如可商购自Berry&Associates的点击-ea巧⑥BCN N-径基班巧酷亚胺醋反应而被 改性成可点击的。
[0138] 在此描述了组合物的不同组分。应理解根据本披露的组合物可W包含与本披露的 目的不矛盾的组分和特性的任何组合。另外，在一些实施例中，运种组合物可W被选择来提 供一种具有在此描述的任何生物可降解性、机械特性和/或化学功能性的组合物。 阳139] II.医学植入物和装置
[0140] 在另一方面，在此描述了医学植入物和装置。在一些实施例中，医学植入物或装置 包含或由上文第I部分所描述的组合物形成。可W使用上文第I部分所描述的任何组合物。 另外，在一些情况下，在此描述的医学植入物包括组织工程支架。在此描述的医学植入物还 可W包括或形成软组织结构，如血管、屯、肌组织、屯、脏瓣膜、初带、腫、肺、膀脫、皮肤、气管或 尿道。另外，在此描述的组合物还可W成形为分别具有小于约lOOOwii或小于约lOOOnm的直 径的微纤维或纳米纤维。
[0141] 在一些实施例中，在此描述的组合物构成双相聚合物支架。在此出于参考目的， "双相"支架可W具有二组分结构如核壳结构，其中两种组分具有不同的化学特性和/或机 械特性。在一些情况下，例如，在此描述的核壳聚合物支架包含具有第一孔隙度的核组分； W及围绕该核组分且具有第二孔隙度的壳组分，该第二孔隙度不同于该第一孔隙度。另外， 在一些此类实施例中，该核组分展现出比该壳组分更高的孔隙度。例如，在一些情况下，该 第一孔隙度是在约30%与约99%之间并且该第二孔隙度是在约0%与约99%之间。在一些 实施例中，该第一孔隙度是在约65%与约75%之间并且该第二孔隙度是在约0%与约50% 之间或在约5%与约50%之间。在一些情况下，运种孔结构可W分别模拟松质骨和皮质骨的 双峰分布。第一孔隙度与第二孔隙度之间的其他孔隙度差异也是可能的。此外，在一些情况 下，该核组分可W展现出比壳组分更低的孔隙度。聚合物组分的孔隙度可W按与本披露的 目的不矛盾的任何方式来测量。在一些情况下，例如，孔隙度是通过测定多孔样品的整体体 积并且减去聚合物网络材料的体积来测得。还可W使用其他方法。
[0142] 另外，该核组分和/或该壳组分可W展现出与本披露的目的不矛盾的任何孔径大 小范围。在一些情况下，例如，该核组分和/或该壳组分展现出约800nm至约lOOOwii的平均孔 径大小。在一些实施例中，该核组分和/或该壳组分展现出约Iwii至约800μπι、约扣m至约50化 m、约10皿至约1000皿、约10皿至约100皿、约50皿至约500皿、约100皿至约1000皿、约100皿 至约500μπι或约500μπι至约lOOOwii的平均孔径大小。
[0143] 此外，应当理解的是在此描述的核壳支架的核组分和壳组分两者可W由上文第I 部分所描述的组合物形成。可W使用上文所描述的任何组合物用于支架的核和壳组分。因 此，在一些情况下，该核组分包含由上文第I部分所描述的聚合物形成的第一聚合物网络， 并且该壳组分包含由上文第I部分所描述的聚合物形成的第二聚合物网络。例如，在一些情 况下，该核组分包含由W下各项形成的第一聚合物网络:上述一个或多个化学式(A)单体； 上述一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及包含叠 氮化物部分的一个或多个单体。运种支架的壳组分可W包含由W下各项形成的第二聚合物 网络:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的 一个或多个单体；W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体。第一聚合物网络和第二聚合 物网络的聚合物的化学成分可W相同或不同。
[0144] 类似地，在其他实施例中，在此描述的支架的第一聚合物网络和/或第二聚合物网 络包含胺、酷胺或异氯酸醋与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或 (B3)单体W及包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分的一个或多个单体的反应产物。 在一些情况下，该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含多元簇酸或多元簇酸功能 等效物与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、包含烘部 分的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体的反应产物。支架的第一聚 合物网络和/或第二聚合物网络还可W包含氨基酸与一个或多个化学式(A)单体、一个或多 个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、包含烘部分的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的 一个或多个单体的反应产物。
[0145] 另外，在一些实施例中，在此描述的支架的聚合物网络可W包括复合聚合物网络， 包括上文第I部分所描述的复合聚合物网络。例如，在一些情况下，微粒无机材料分散在该 第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络内。可W使用与本披露的目的不矛盾的任何微粒 无机材料。在一些情况下，例如，该微粒无机材料包括径憐灰石。另外，如上文第I部分所描 述的，微粒无机材料可W按不同的量存在于聚合物网络中。在一些情况下，例如，微粒无机 材料基于该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络的总重量计分别W多至约70重量％的 量存在于在此描述的支架的第一聚合物网络和/或第二聚合物网络中。
[0146] 另外，在此描述的核壳支架可W具有不同的核壳架构。在一些实施例中，例如，该 核组分和该壳组分是同屯、圆柱。在一些此类情况下，该核组分的直径是该壳组分的直径的 约1%至约90%。其他直径比率也是可能的。另外，在此描述的双相支架除了同屯、圆柱核壳 结构外还可W具有其他结构。
[0147] 此外，在一些情况下，在此描述的双相支架可W用于在体内修复节段性骨缺损。例 如，在一些情况下，支架的基于巧樣酸盐的聚合物-径憐灰石复合物可W提供用于骨再生和 组织整合的骨引导表面，同时双相支架设计可W模拟松质骨和皮质骨的等级组织。确切地 说，在一些情况下，运种支架设计可W提供组织向内生长所必需的内部(核)相的孔隙度W 及满足大节段性骨缺损修复的机械需求所需的外部(或壳)相的减少的孔隙度两者。因此， 在一些实施例中，运种组合物可W模拟天然骨组织的组成特性和架构特性两者，而且还在 植入后提供用于大节段性骨缺损的直接结构支撑。
[0148] 例如，如下文进一步描述的，在此描述的双相支架可W用于体内修复兔中的10mm 节段性榜骨缺损。运种支架还可W展现出与宿主骨的良好生物相容性和全面骨整合。另外， 在一些情况下，在此描述的双相支架在植入后的最初阶段显著提高新骨形成的效率，并且 获得更高的骨密度。与别的材料相比，在此描述的双相支架还可W在植入后的早期时间点， 如15周之前的时间点，展现出增加的晓曲强度、界面骨向内生长W及骨膜重塑。例如，在一 些情况下，在此描述的支架当如在此描述的进行测量时展现出在约IMPa与约45MPa之间、在 约10M化与约45MPa之间、在约20M化与约45M化之间、在约25MPa与约45M化之间或在约30MPa 与约40M化之间的压缩峰值应力。另外，应当理解的是支架的每一部分的抗压强度可W至少 部分地通过改变给定部分的壁厚和/或孔隙度来进行控制。在此描述的支架当如在此描述 的进行测量时展现出在约50MPa与约1500MPa之间、在约100M化与约1500MPa之间、在约 100M化与约lOOOMPa之间、在约300MPa与约1500MPa之间、在约500MPa与约1500MPa之间、在 约500MPa与约lOOOMPa之间、在约750MPa与约1500MPa之间或在约750MPa与约1250MPa之间 的初始模量。此外，在此描述的支架当如在此描述的进行测量时还展现出在约2%与约5% 之间、在约2 %与约4 %之间或在约3 %与约5 %之间的峰值压缩断裂应变。
[0149] 因此，在另一方面，在此描述了治疗节段性骨缺损的方法。在一些情况下，运种方 法包括将在此描述的支架放置在节段性骨缺损部位。此外，在一些情况下，一种治疗节段性 骨缺损的方法进一步包括将该支架在节段性骨缺损部位维持多至15周。
[0150] 在此描述的一些实施例在W下非限制性实例中进一步说明。在W下实例中，将使 用W下专口术语。"基于巧樣酸盐的生物可降解弹性体"（"CABE")可W包括聚（1,8-辛二醇 巧樣酸盐）（"P0C")、交联氨基甲酸醋渗杂的聚醋（"CUPE")弹性体、聚（亚烷基马来酸巧樣酸 盐）（"PAMC"似及生物可降解的光致发光聚合物（"B化P")。"官能化的"、"官能的"或"可点 击的"CABE可W指已被改性成包括一个或多个可点击部分，如一个或多个烘部分或叠氮化 物部分的CABE""P0C"指由化学式(A)单体和1,8-辛二醇形成的聚合物。官能化的P0C(或其 他聚合物，如BPLP)可W参见其含有的可点击部分的类型来指示。例如，"P0C-N3"指由另外 的含叠氮化物单体形成的p〇c/'p〇c-Ar指由另外的含烘单体形成的P0C。不同方式官能化 的P0C的混合物可W指P0C-化，A1 (1 /1)，其中附带的（1 /1)指示该混合物由1 /1重量比的 P0C-N3与P0C-A1组成。乂 UPE"指由化学式(A)单体、化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、化学式 (C)单体W及任选的化学式(D1)或(D2)单体缩聚形成的聚合物。"PAMC"指由化学式(A)单 体、化学式(B1)、（B2)或(B3)单体W及化学式(D1)或化2)单体缩聚形成的聚合物。"BPLP"指 由化学式(A)单体、化学式(B1)、（B2)或(B3)单体W及化学式巧)单体缩聚形成的聚合物。另 夕F，"BPLP-Aaa"指由氨基酸Aaa形成的BPLP，运样使得例如"BPLP-Ser"指由丝氨酸形成的 BPLP。"官能化的"、"官能的"或"可点击的"CUPE、PAMC或BPLP指使用包含一个或多个可点击 部分，如一个或多个烘部分或叠氮化物部分的另外单体形成的聚合物。类似地，"官能化的" 或"官能的"化学物种如"官能二醇"指进一步包含可点击部分如烘部分或叠氮化物部分的 化学物种如二醇。另外，"预聚合物"可W指在此描述的低分子量聚合物或低聚物。
[0151] 实例 1
[0152] 聚合物组合物
[0153] 如下制备根据在此描述的一些实施例的组合物。总的来说，通过两步过程合成点 击官能性PLGA、PCL及其共聚物。首先，使用Ξ乙胺(TEA)作为催化剂，通过使官能二醇与氯 甲酸乙醋反应将官能二醇转化成6元环碳酸盐。接着，通过开环聚合使碳酸盐单体与丙交醋 (LA)、乙交醋(GA)或ε-己内醋（ε-PL)共聚。图1示出了官能PLGA、P化及其共聚物的两步合成 的反应方案。
[0154] 官能化的？0(：、〇]?6、?41(：、8?1^^和官能化的聚(甘油癸二酸醋）。65)通过多簇基单 体(如含巧樣酸盐的单体）、官能(可点击)二醇W及脂肪族二醇的一步共缩聚反应来合成。 图2(a)示出了用于合成包括烘基或叠氮基的预聚合物的方案。图2(b)示出了用于由运些预 聚合物形成交联弹性体的方案。通过引入叠氮化物和烘官能二醇，叠氮化物(预-P0C-化)和 烘(预-P0C-A1)官能P0C预聚合物可W如图2(a)所示的合成。可W将P0C-化和P0C-A1预聚合 物混合并且通过铜催化的叠氮化物-烘环加成(化AAC)过程交联，或加热W诱导无铜的热交 联过程。在热交联过程中，叠氮基和烘基之间发生热点击反应。另外，同时也可能经由一步 后聚合过程发生P0C-N3和P0C-A1预聚合物的侧-C00H基和-OH基之间的醋化，W形成热同步 的二元(TSB)交联(醋化和热点击反应)P0C-点击弹性体，如图2(b)所示。
[0155] 另外，交联P0C-点击聚合物表面上的残余叠氮基可W允许实现通过无铜点击反应 即应变促进的烘-叠氮化物环加成反应(SPAAC)进行的生物分子缀合的方便途径。可有效促 进内皮细胞化C)的粘附和增殖的胶原模拟肤pl5可W通过SPAAC缀合至P0C-点击弹性膜和 支架(图2(b))。
[0156] 如上文所描述的，具有叠氮基(预-P0C-N3)或烘基(预-POC-Al)的官能POC预聚合 物可W通过巧樣酸(CA)、1,8-辛二醇(0D似及叠氮化物或烘官能二醇（图2(a)中的二叠氮 基-二醇[DAzD]或烘-二醇[AID])的共缩聚反应来合成。叠氮基或烘基到预聚合物中的成功 引入可W通过傅里叶变换红外(FTIR)光谱和核磁共振(NMR)光谱来示出，如叠氮基的特征 IR吸收峰（FTIR中2100cm-i)或邻近叠氮基的-C出-基上的质子的1h-匪R峰（1h-匪R中约 4.5ppm)的外观所指示的。随着官能二醇与0D单体的比率增加，两个峰的强度均得到增强。 出于命名目的，进料比可如下指示:P〇C-N3-x或P0C-A^x(x = l、2或3)，其中V'表示DAzD或 AID与0D的比率。确切地说，对于给定X值，DAzD或AID与0D的比率是x/10。
[0157] 叠氮基的热稳定性通过在80°C、100°C或120°C下加热POC-化-l(CA:0D:DAzD的摩 尔比为1:1:0.1)预聚合物持续不同的时间来评估。所获得的P0C-化-1膜的FTIR光谱在图3 (a)中示出。可见当在80°C或100°C下加热1天、2天或甚至3天后，叠氮基在2100cnfi处的特征 红外吸收峰保持不变，但当在120°C下加热3天后降低，运表明叠氮基可W在80°C和100°C下 维持其稳定性。在另一研究中，将P0C-化-1和P0C-A1-1预聚合物的等量共混物在80°C或100 °C下加热不同的时间。根据P0C-点击膜的FTIR光谱，如图3(b)所示，当在80°C下加热多至4 天后在2100cnfi处的叠氮基吸收峰强度保持不变，但当在100°C下加热1天、2天或3天后快速 降低，运表明l〇〇°C是热点击反应的适合溫度。
[0158] 在此描述的聚合物和聚合物网络的交联密度还可W通过改变交联时间和可点击 预聚合物比率(预-POC-Ns-x/预-P0C-Al-y(x、y = 1、2或3))来控制。在一些情况下，一些叠 氮基在点击交联完成后被保留（图4)用于进一步生物缀合，因为每个DAzD分子含有两个叠 氮基，而每个AID分子仅含有一个烘基（图2(a))。
[0159] 通过加热P0C-化-X和P0C-A1-X预聚合物(x = l、2或3)的等量混合物而制备的P0C 膜（100°C，3d)和一系列P0C-点击膜（l〇〇°C，3d，图3(b))的热特性也可W通过差示扫 描热量 法(DSC)和热重量分析(TGA)来表征。图3(c)中的DSC曲线指示所有聚合物的表观玻璃化转 变溫度(Tg)。增加交联聚合物膜中的点击部分的量导致Tg快速增加，运可能是由于通过热点 击反应形成刚性Ξ挫环。TGA曲线（图3(d))显示所有聚合物都是相对稳定的，其中热分解分 度(Td)高于218°CdP0C示出具有241.6°C的TdDPOC-Al-3均聚物具有最高的Td，P0C-N3-3均聚 物具有最低的Td，并且P0C-点击聚合物的Td值介于中间。
[0160] 一系列P0C-点击聚合物的润湿性通过水-空气接触角试验使用P0C和化LA作为对 照来评定。运些结果示于图5中。P0C-点击巧日P0C-点击2示出与P0C类似的润湿性，尤其是在 水接触30分钟后。虽然P0C-点击3的接触角初始甚至大于PLLA的接触角，但在30分钟后变得 低于化LA的接触角，从而证明P0C主链的亲水性。
[0161] P0C和P0C-点击聚合物的机械特性示于图6(a)-6化）中。P0C-N3-x，A1-x(1/1)和 ?0(：-化-义，4^义（1/2)^=1、2或3)聚合物膜的抗张应力都比？0(：(51?曰)高10-401?曰，并且比 相对应的P0C-化-X和P0C-A1-X均聚物膜高10-20MPa(图6(a))。图7提供了不同聚合物的交 联密度(N)和一些机械特性的概述。所有交联膜均通过在100°C下加热3天而获得。其他组合 物的机械特性示于图8中。确切地说，图8提供了由不同重量比的P0C-化-X和POC-Al-y (X、y =1、2或3并且X辛y)的混合物制备的P 0 C -点击Τ S B交联聚合物的特性。膜的伸长率均在 200 %-300 %左右，例外的是P0C-化-3，A1-3 (1/1)和P0C-化-3，Al-3( 1/2)的伸长率低于 100 %，与交联密度成总体逆相关（图 6 (C)和图 7)。P0C-N3-1，A^l (1 /1)和P0C-N3-2，A1 -2 (1 / 1)均示出与POC类似的弹性特性（图6(d))。虽然POC-化-3，A1-3(1/1)的应力应变曲线具有 表征塑料聚合物的屈服点（图6(d))，但在将材料浸入PBS中约2地后，同一聚合物显示出弹 性特征（图6 (e))，运表明P0C-N3-3，A1-3 (1/1)仍然可W在体内充当弹性移植物（润湿条 件）dP0C-点击润湿机械强度甚至好于CUPE的机械强度。当交联时间从0.5天增加至3天时， P0C-点击聚合物的抗张应力和杨氏模量持续增加，尤其是P0C-N3-1，A^1 (1/1)和P0C-N3-2， A1-2Q/1)，而P0C在此时间段仅示出非常有限的改善（图6(f)和6(g))。聚合物膜的伸长率 在交联时间改变时未示出显著的变化（图6化），除了 P0C-N3-3，A^3(1/1)的情况。W上调查 表明点击反应的引入可W显著改善TSB交联P0C-点击聚合物的机械强度。此方法的多能性 进一步通过在引入热点击反应W形成CUPE-点击聚合物膜后交联CUPE增加的机械强度得W 证实（图9)。
[0162] 不同聚合物的体外和体内降解行为示于图10(a)和10(b)中。在12小时解育后， P0C-点击聚合物在0.05M化0H溶液中比P0C降解得更慢，其中P0C和P0C-点击1降解100%， 而P0C-点击3仅降解约80%。降解速率随交联密度增加而降低（图10(a))。随着交联时间从1 天增加至3天，发现类似的趋势（图10(b))。P0C-点击3、P0C和ClPE在PBS(pH7.4)中的降解 曲线示于图10(C)中。在前12周期间，P0C-点击3示出不多于5%的质量损失，而P0C损失其初 始质量的25%。在第12周后，P0C-点击3进入相对快速的降解时期，并且聚合物的质量损失 在第32周追上P0C的质量损失。P0C-点击3和P0C在第34周完全降解，而CUPE降解不多于 40%。不旨在受理论限制，据信P0C-点击3的"开始慢，然后快"的降解现象可W根据其化学 结构来解释（图11)。醋键和Ξ挫环均存在于TSB交联P0C-点击3膜中，并且醋键比Ξ挫环降 解得更快。起初，P0C-点击3由于P0C-点击3网络中Ξ挫环的存在而比P0邱華解得慢得多。一 旦DAzD(在图11的圆圈中）周围的醋键都水解了，DAzD交联点就完全毁坏。连同DAzD交联点 的破坏，P0C-点击3的降解速率变得比P0C的降解速率还要快，从而允许P0C-点击3的质量损 失最终赶上P0C的质量损失。P0C-点击聚合物的运些降解特性有利于许多生物医学应用，如 组织工程学应用，运源于在植入后组织再生之前运段初始时间段机械强度的良好保持。
[0163] 在皮下植入斯普拉道来(SD)大鼠的背部中20周后，P0C-点击UP0C-点击3、P0CW 及化LA的质量损失分别为6.28%、3.28%、9.54% W及5.71 % (图10(d))。
[0164] 通过甲基四氮挫(MTT)测定针对3T3成纤维细胞评定P0C-点击聚合物的细胞相容 性。使用P0C和化LA作为对照。MTT结果示于图12中。虽然细胞未在P0C-点击聚合物和P0CW 及化LA上增殖，但它们展示出类似的生长模式。也发现P0C-点击聚合物上的3T3细胞增殖好 于在P0C上的细胞增殖。MTT结果表明，点击部分引入聚醋弹性体中未降低由此获得的聚合 物的细胞相容性。
[0165] 通过在SD大鼠中皮下植入P0C-点击1和P0C-点击3膜并且使用P0C和化LA作为对 照，评定异物反应。将所有样品植入持续一周，产生了轻微的急性炎性反应，运是将异物引 入身体中所预期且与其一致的一般过程，其可W通过聚合物膜周围的组织中的白细胞和巨 隧细胞化&E染色）W及CDUb阳性细胞(CD1化染色）的外观来证实。细胞计数结果示于图13 (a)和13(b)中。在植入4周后仍然可W在外围组织中观察到少些巨隧细胞和CDUb阳性细 胞，但细胞数目比植入一周后低得多。在植入12周后，样品周围的细胞大多数是成纤维细 胞，并且细胞密度同样降低。在12周后已经很少见到CD1化阳性细胞，运指示没有发生慢性 炎性反应。中度炎性反应表明P0C-点击聚合物及其降解产物与P0C和化LA-样是细胞相容 性的，运进一步指示点击部分的引入未损害由此获得的聚合物的生物相容性。
[0166] 如W上所描述的，P0C-点击聚合物上残余的叠氮基使得生物活性分子经由第二无 铜点击反应SPAAC(图2(b))方便地缀合到P0C-点击膜或支架的表面上。作为一个实例，将胶 原模拟肤Pl5通过SPAAC缀合到P0C-点击3膜的表面上，并且还调研了 P0C-点击3-P15膜上的 人厮静脉内皮细胞化UVEC)的活力/增殖。pl5到P0C-点击3膜表面上的成功缀合通过pl5缀 合后在膜的FTIR光谱中的叠氮化物吸收峰(2100cnfi)消极地证实，并且通过坂口反应后膜 的UV可见曲线中的脈基特征峰的外观积极地证实(为了定量，每个pl5分子含有一个脈基）。 pl5缀合对册VEC增殖的作用通过MTT测定、存活/死亡测定法和SEM，使用P0C-点击3膜作为 对照来调研。运些结果示于图14和图15中。根据MTT结果（图14)，可W看到在相同的接种密 度(5000个细胞/孔)下，pl5缀合的P0C-点击3(P0C-点击3-P15)膜上的初始册VEC细胞数目 (第1天)高于未处理的P0C-点击3膜。在初始细胞粘附后，P0C-点击3-P15膜上的HUVE增殖明 显快于未处理的P0C-点击3膜上的增殖。与P0C-点击3膜的数据相比，在第7天P0C-点击3- Pl5膜上的册VEC细胞密度近乎加倍。存活/死亡图像（图15)显示相同的生长趋势。存活/死 亡测定法图像和沈Μ图像（图15)两者均显示出活细胞的特征碟卵石形态。在存活/死亡图像 中见到少些死细胞。P0C-点击3-Ρ15膜上的死HUVE细胞数目少于P0C-点击3膜的死HUVE细胞 数目（图14)。册VEC细胞增殖结果显示，ρ15缀合到P0C-点击3表面上可W促进册VEC细胞粘 附和增殖。
[0167] 为了进一步评估P0C-点击聚合物的组织工程学应用，尤其是组织工程学血管移植 物(TEVG)应用，选择P0C-点击3作为待成型为管状Ξ相支架(TTS)的代表。测试运些支架的 机械特性并且与由P0C和CU阳形成的TTS进行比较。另外，还将ρ15缀合到P0C-点击3TTS的内 表面上。
[0168] 该TTS由粗糖的内管腔表面、具有1-20μπι孔径大小的多孔支架材料中间层W及具 有150-250μπι孔径大小的多孔支架外层构成。运种设计对应于天然血管的微结构。粗糖表面 更有利于内皮细胞的生长，并且1-20WI1的孔径大小优选用于内皮细胞和平滑肌细胞的区室 化，从而模拟天然血管的弹性薄片。150-250WI1的孔径大小适合于成纤维细胞生长和细胞外 基质化CM)形成。
[0169] 图16示出了 P0C-点击3TTS的扫描电子显微镜（SEM)图像。图17(a)-17(d)示出了 TTS的一些机械特性。在单轴向张力下P0C-点击3TTS的抗张强度和杨氏模量(分别为约5和 17MPa)明显高于P0CTTS(分别为约l和1.2MPa)，并且甚至稍稍高于CUPETTS(分别为约3.8 和4MPa)，运指示P0C-点击3多孔支架的强度足W将其用作血管移植物。P0C-点击3TTS的破 裂压力为约5000mm Hg，运高于并行的P0C TTS的破裂压力（小于1000mm Hg)和CU阳TTS的 破裂压力（约3500mm化），并且还高于隐静脉和乳房动脉的破裂压力（分别为1599±877和 4225 ± 1368mm化），其当前用作人造血管的"黄金标准"。通过调节P0C-点击3TTS组分的厚 度和孔隙度，可W匹配目标血管的破裂压力。
[0170] 为了植入，除了适合的破裂压力外，还期望导管如TTS被缝合。P0C-点击3TTS的缝 合保留强度值为约3.75N，运高于P0C TTS(约0.75N)和CU阳TTS(约3. ON)对照，并且还显著 高于缝合动脉血管移植物所需的报告值1.20 ±0.23N。
[0171] 通过SPAAC，pl5缀合到P0C-点击3TTS的内层的表面上，运通过坂口反应后内层的 FTIR光谱变化得W消极地证实，并且通过UV可见光谱变化积极地证实。不旨在受理论限制， 据信孔的存在可W降低POC-点击支架表面上的官能团（此处，叠氮基）的密度，但是对官能 团的反应性应该没有显著的影响，因此允许生物活性分子容易地缀合到表面上。
[0172] 虽然在此实例中主要针对基于P0C的弹性体进行了描述，但应当理解的是也可W 使用其他基于巧樣酸盐的弹性聚合物(如PAMC、CUPE和BPLP似及其他弹性聚合物(如?化和 PGS)。在此提供的生物弹性体可W用于生物医学应用如组织工程学、药物递送、矫形固定装 置(如骨螺钉、板和针）W及其他医学植入物。另外，在此提供的生物弹性体如P0C-点击生物 可降解的弹性体可W用于直接与HA复合W形成用于骨再生的生物可降解的骨油灰。另外的 实验细节在W下提供。
[0173] 岛鞋
[0174] 如在张（Zhang)等人，大分子（Macromolecules)2011,44,1755-1759 和徐（Xu)等 人，大分子2011，44，2660-2667中所述的合成2，2-双(叠氮甲基)丙烷-1，3-二醇(二叠氮基- 二醇单体，DAzD)。烘丙基2,2-双(径甲基)丙酸醋(烘-二醇单体，AID)根据卢(Lu)等人，聚合 物科学杂志部分A:聚合物化学（J.Polym.Sci.Part A:Polym.Chem. )2007,45,3204-3217和 石(Shi)等人，生物材料(Biomaterials)2008,29,1118-1126来合成。W下提供在此描述的 其他叠氮化物/烘官能二醇单体的合成。2-(叠氮甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇和2-(叠氮甲 基）-2-乙基丙烷-1,3-二醇的合成和纯化过程与DAzD的相同。pl5肤（N出-Gly-Thr-Pro- Gly-Pr〇-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-Val-Val-C0NH2)购自美国肤公司（United Peptide Corp.)(马里兰州罗克维尔KCHd<-ea巧饭BCN N-径基班巧酷亚胺醋1(用于 SPAAC)购自贝瑞联合公司（Berry&Associates, Inc)。所有其他试剂来自西格玛奥德里奇并 且不经进一步纯化而使用。
[01巧]通用测量
[0176] 将预聚合物的1H-醒R光谱记录在DMSO-ds中的J醒ECS 300光谱仪(JE0L，日本东 京）上。衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱利用Nicolet 6700FTIR光谱仪使用在 1,4-二嗯烧溶液中的预聚合物膜或直接使用交联聚合物膜来测量。通过沈Μ观察管状支架 的形态化itachi 3500N，EPIC)。使用UV-2450光谱仪（日本岛津公司（Shimadzu)，日本）W 0.2nm的最小波长分辨率记录UV可见光谱。
[OW] 聚合物合成和膜制备
[0178] 根据W下合成P0C:杨(Yang)等人，先进材料(Adv.Mater. )2004,16,511-516;杨等 人，生物材料（81〇111日1日'1日13)2006,27，1889-1898;戴伊（0巧）等人，生物材料2008,29， 4637-4649;戴伊等人，生物医学材料研究杂志A部分(J.Biomed.Mater. Res. A)2010,95A, 361-370; W及杨等人，组织工程学（Tissue Eng. )2005,11,1876-1886。简言之，将巧樣酸 (CA)和1,8-辛二醇(0D)的混合物(CA:0D的摩尔比为1:1.1)在160°C下烙融约20min。然后将 溫度降低至140°C并且将反应持续另外约一小时，直到揽拌棒在60rpm的揽拌速度下颤摇。 通过使低聚物/1,4-二嗯烧水溶液沉淀、随后冷冻干燥来纯化粗产物。预-P0C的iH NMR (300MHz ; DMSO-ds; δ，ppm): 1.15 (S，-OCH2C此（C此）4-，来自 0D)，1.50 (S，-0C此CH2-)，2.50- 2.90(111，-0〇)-邸2-(：((^)(〇)0-)-，来自〔4)，3.60(相，-(：此-0山来自00)，3.90-4.05(相，- C00CH2-，来自 0D)。预-P0C的FTIR(薄膜，cnfi): 1733 (C00R)。
[0179] 将P0C预聚合物通过在100°C烘箱中加热3天来后聚合W产生P0C膜。在此过程中， 预-P0C的部分未反应的-C00H基团和-OH基团交联。另外，还保持溫度不变来制备交联时间 为 1 或2天的POC样品。POC膜的FTIR(cm-1): 1735(C00R)。
[0180] P0C-点击
[0181] 具有叠氮基(P0C-N3)或烘基(P0C-A1)的官能P0C预聚合物可W通过CA、0DW及叠 氮化物或烘官能二醇（图2(a)中的DAzD或AID)的共聚反应来合成。在于160°C下烙融CA和0D 的混合物之后，将反应溫度降低至120°C，随后添加官能单体(DAzD或AID)。然后在使用通气 塞进行氮气吹扫的情况下使反应在120°C下持续，直到揽拌棒在60rpm下颤摇。该反应通常 进行多于2小时。纯化过程与P0C预聚合物相同。对于P0C-N3系列，P0C-N3-UP0C-N3-2和P0C- 化-3预聚合物的CA: 0D: DAzD摩尔比分别为1:1:0.1、1:0.9:0.2和1:0.8:0.3。预-P0C-化的1h 醒R( 300MHz ; DMSO-ds; δ，ppm): 1.15 (S，-OCH2C出（C此）4-，来自 0D)，1.50 (S，-0C此C出-)， 2.60- 2.90(m，-0C0-C此-C(0H) (C00-)-，来自 CA)，3.20-3.50(br，-CH2-化，来自 DAzD; -CH2- OH，来自 0D和DAzD)，3.80-4.05(br，-C00C此-，来自 0D和DAzD)。预-POC-化的FTIR(薄膜，cm -1):2109(-化，强），1735(C00R)。类似地，对于 P0C-A1 系列，口004^1、口0(：-4^2和口0(：-4^3 预聚合物的CA:0D:A1D单体配比分别也为1:1:0.1、1:0.9:0.2和1:0.8:0.3。预斗0041的4 NMR(300MHz;DMS0-d6;δ，卵m):1.05(s，C出-，来自AlD)，1.20(s，-0C此CH2(C出）4-，来自0D)， 1.55 (S，-OOfeC此-，来自 0D)，2.60-2.90 (m，-0C0-C此-C(0H) (C00-)-，来自 CA)，3.20-3.65 (br，-C此-OH，来自 0D和AID; -CΞCH，来自 AID)，3.85-4.15(br，-C00C出-，来自 0D和AID)， 4.60- 4.70(br，-C此-CΞCH，来自AlD)。预-P0C-Al的FTIR(薄膜，cm-l):2130(-CΞCH，弱）， 1735(C00R)〇
[0182] 同步二元（SB)交联POC膜(POC-点击)通过将预-POC-化和预-POC-Al的混合物在 l〇〇°C下加热3天来形成。在此过程中，为了方便起见预聚合物的未反应的-C00H基与-OH基 之间的后醋化反应W及预-P0C-A1的烘基与预-P0C-化的叠氮基之间的烘-叠氮化物环加成 反应(AAC或热点击反应)在相同的后聚合过程中发生，从而产生相同的同步二元（SB)交联 P0C或P0C-点击。
[0183] 通过调整P0C-化和P0C-A1预聚合物之间的重量比（从1Λ到1/2、1/4和1/6)来获得 具有不同交联密度的P0C-点击样品。P0C-N3 (来自P0C-N3-1、P0C-化-2到P0C-N3-3)和P0C-A1 (来自P0C-A1-UP0C-A1-2到P0C-A1-3)预聚合物中的官能团含量，W及加热时间(从1、2到3 天），如图 7 所示。P0C-点击膜的 FTIR(cnfi):2109(-N3,仍然具有），1736(C00R)。
[0184] CU阳和抓阳-点击
[0185] 交联氨基甲酸醋渗杂的聚醋预聚合物（预-CUPE)使用1,6-六甲基二异氯酸醋 化DI)作为链段增长剂如刘化iu)等人，聚合物科学进展(Prog.化lym.Sci. )2012,37,715- 765;塞拉诺（Serrano)等人，先进功能材料(Adv.Funct.Mater. )2010,20,192-208;吴(Wu) 等人，自然医学(化t.Med. )2012,18,1148-1153中描述的来合成。预-POC和HDI之间的重量 比为1:0.22。类似地，预-〇]?6-化和预-〇]?6-41还可^分别使用?0〇化-1和?0(：-41-1预聚合 物来合成，W替换P0C预聚合物。预聚合物和HDI之间的重量比对于预-CUPE是相同的。CUPE 膜通过在l〇〇°C下加热预-CUPE 3天来制备。类似地，CUPE-化、CUPE-A1和CUPE-N3，A1 (预- CUPE-N3和预-CIPE-A1的等量混合物)膜也在相同条件下形成。
[0186] CBPLP-Ser 和 CBPLP-Ser-点击
[0187] BPLP-Ser使用 1.0:1.1:0.2比率的〔4、00和1^-56丘如阿维西-阿德莱(Avci-Adal i) 等人，生物材料2008，29，3936-3945中描述的来合成。类似地，B化P-Ser-化和BPLP-Ser-Al 也使用1.0:1.0:0.1:0.2比率的CA、OD、DAzD或AID (化或烘官能单体）^及心56重来合成。交 联的BPLP-Ser(cBPLP-Ser)膜通过将BPLP-Ser在100°C下加热3天来形成。同样，cBPLP-Ser- 化、cBPLP-Ser-Al W 及 cB 化 P-Ser-N3，A1 (BPLP-Ser-N3 和 BPLP-Ser-Al 的等量混合物）膜通过 在与cBPLP-Ser相同的条件下交联相对应的聚合物来制备。 巧18引聚合物表征
[0189] 交联聚合物的热特性通过差示扫描量热法(DSC，-50°C至约150°C)和热重量分析 (TGA，20°C至约800°C)Wl0 °C/min的加热速率在氮气氛下进行表征。玻璃化转变溫度(Tg) 通过第一加热轮次来确定W避免测量过程中进一步交联的影响。分解溫度(Td)定义为样品 5%重量损失下的溫度。
[0190] P0C; P0C-N3-1，A1-1 (1/1); P0C-N3-2，Al-2( 1/1); P0C-N3-3，Al-3( 1/1)和化LA膜的 水-空气接触角在室溫下使用固着液滴法通过Rame-化rt侧角器和成像系统(3日111日-化的公 司，新泽西州山景湖城(Mouttain Lake,NJ))在液滴落下10s内进行测量。参见杨等人，生物 材料2002,23,2607-2614。对不同位点的四个独立测量结果求平均值。还在水滴到膜的表面 上0至30分钟后监测水-空气接触角随时间的变化。基于阿基米德原理通过具有密度测定试 剂盒的梅特勒托利多（Mettler Toledo)天平（格赖芬湖，瑞±(Greifense,Switzerland)) 测量弹性体密度。使用蒸馈水作为辅助液体。
[0191] 使用配备有500N负荷传感器的MTS Insi曲t 2机器进行力学试验。将样品切成窄 的矩形并且伸长W断裂。通过测量应力应变曲线中10%伸长率下的梯度，计算杨氏模量。每 个样品测试8个样本并且求平均值。
[0192] 根据橡胶弹性的理论使用等式(2)评估交联位点之间的交联密度和分子量：
[0193]
[0194] 其中η表示每单位体积活性网络链段的数目（mol/m3);Mc表示交联位点之间的分子 量(g/mol);EQ表示杨氏模量(Pa);R是普遍气体常数(8.3144J/mol Κ);Τ是绝对溫度化）；并 且Ρ是弹性体密度(g/m3)，如经由上述方法所测量的。
[019引在将膜浸入PBS(pH 7.4)中持续约24小时直到膜的湿重停止增加后，测量膜的湿 机械特性。 巧196] 体外和体内降解
[0197] 针对体外降解，将盘状的样本(直径7mm，厚约0.15-0.30mm)放置在含有lOmL憐酸 盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)或化0H溶液(0.05M)的管中并且在37°C下解育预定时间。用去离 子(DI)水彻底洗涂样本（多于3次）W去除任何残余的盐，之后进行冷冻干燥，特别是针对 PBS降解。通过W上等式（1)计算质量损失。此处，Wo和Wt分别是初始重量和降解后重量。对于 每个样品执行四个样本(化0邮華解)或六个(PBS降解)并且求平均值。结果表示为均值±标 准偏差。
[0198] 对于体内降解，在通过70%乙醇、无菌PBS(抑7.4)W及UV光连续处理进行除菌并 且随后在细胞培养罩中干燥过夜后，将P0C;P0C-化-l，Al-l(l/l);P0C-N3-3，Al-3(l/lWn 化LA样品的盘状样本(直径8mm，厚约0.75-0.95mm)皮下植入健康3周龄雌性斯普拉道来 (SD)大鼠（印第安纳州印第安纳波利斯市哈伦斯普拉道来公司）的背部中。对于每个样品使 用四个样本，并且总共使用四只大鼠。
[0199] 20周后，将样品从大鼠中取出，用PBS溶液和DI水彻底洗涂，并且然后冷冻干燥。还 使用W上质量损失等式计算质量损失。 巧200] 体外细胞细胞毒性
[0201 ] 针对3T3成纤维细胞，用MTT(甲基嚷挫基二苯基-四氮挫漠化物）评定P0C-化-1， A1-1 (1/1);P0C-N3-2，Al-2( 1/1);P0C-化-3，Al-3( 1/1)的相对细胞毒性。分别使用P0C和 化la作为阳性对照和阴性对照。将样品切成盘状(7mm) W适配96孔板的内径。然后通过70% 乙醇、无菌PBS (pH 7.4) W及UV光连续处理对样品进行除菌。随后，将杜氏改良培养基 (DMEM，具有10%胎牛血清(PBS))中的20化L 3T3细胞W5X104个细胞/mL的密度添加到底 部具有盘状样本的96孔板中。使用没有接种细胞的样本作为对照。在如之前工作中所述的 在解育器(37°C，5%C02)中解育1天、3天和7天后进行MTT测定分析。参见德兰(Tran)等人， 软材料（Soft Matter)2010，6，2449-2461。 巧202] 异物反应
[0203]为了评定双重交联P0C-点击聚合物膜的体内安全性，选择P0C-化-1，A^1(1/1)和 ?0(：-化-3,41-3(1/1)作为有待使用!1&6染色和!1&(：化01化)染色进行异物反应研究的?0(：-点 击聚合物代表。分别使用P0C和化LA膜作为阳性对照和阴性对照。在如上所述的进行除菌并 且在细胞培养罩中干燥后，将盘状膜(直径8mm，厚约0.75-0.95mm)随机皮下植入健康3周龄 雌性斯普拉道来(SD)大鼠（印第安纳州印第安纳波利斯市哈伦斯普拉道来公司）的上背和 下背中。将9只SD大鼠分成3组，每组3只用于研究的Ξ个不同时间点（1、4和12周）。在每个时 间点结束时，用过量C〇2将Ξ只大鼠处死，并且将连同外围组织的聚合物膜收集并通过浸泡 在10%福尔马林中来固定，持续2天。将样品在自动化组织处理器上处理。然后包埋在固体 石腊中并且切成化m切片。将来自外植体不同区域的6个载玻片利用苏木精和伊红染色来染 色。参见吉瓦力(Gyawali)等人，生物材料2010,31,9092-9105。为了评估炎性细胞，将另外 六个载玻片用炎性细胞标志物CDllb(大鼠抗小鼠 MAC-1，圣克鲁斯生物技术公司（Santa Cruz Biotechnology))和过氧化物酶缀合的山羊抗大鼠二级抗体(杰克逊免疫研究实验 室，宾夕法尼亚州（Jackson ImmunoResearch Laboratories ,ΡΑ))染色。参见周（Zhou)等 人，生物材料2011，32,9383-9390。然后〔01化染色载玻片用3,3-二氨基联苯胺底物系统处 理并且用苏木精来复染色。阳性免疫反应在蓝色背景下显示为暗褐色。使用配备有Nikon E500CCD照相机（日本尼康公司）的Leica DMLP显微镜(妹卡显微系统公司，伊利诺伊州班诺 克)检验横切面。为了定量分析，对来自H&E染色400X图像的植入膜附近的皮肤侧组织的200 Χ200μπι2区域中的所有细胞进行计数。对于一个样品，分析来自不同样本(植入在不同大鼠 中的样本)的至少8个不同平方区域并且求数目的平均值。也使用同样方法对来自H&C染色 400Χ图像的CDUb+细胞(蓝色背景下为暗褐色染色)进行计数。 巧204] P0C-N3-3，Al-3g/l)(P0C-点击3)膜上的pl5缀合W及内皮细胞巧C)附着和增殖
[020引首先通过无铜可点击部分修饰P15W便获得可点击pl5。简言之，在室溫下使pl5与 点击-e批;T嚴BCN N-径基班巧酷亚胺醋I在DMS0溶液中反应24小时W便获得可点击P15。然 后将指定量的可点击P15的DMS0溶液用DI水（水/DMS0的v/v = l/ l)稀释并且直接用于与 P0C-点击3膜的应变促进烘-叠氮化物环加成反应(SPAAC)(37°C，3d)。在用DI水洗涂并随后 冷冻干燥后获得P15缀合的P0C-点击3膜。pl5缀合的P0C-点击3膜通过FTIR和UV可见光谱 (使用pl5上的脈基的韦博改良坂口反应(Weber's modified Sakaguchi reaction))来表 征。参见张(Zhang)等人，生物材料2010，31,7873-7882。缀合到膜上的pl5的量经UV可见光 谱测定(每个Pl5分子含有一个脈基)为10.6nmol/cm2,根据文献运足W用于内皮细胞附着。 参见生物材料科学杂志(聚合物版）（J. Biomater. Sci . Polymer Ed.)2005，16，875-891。 [0206]将P15缀合的POC-点击3连同纯的POC-点击3(l〇〇°C，3d，用作对照）样品模切成具 有匹配96孔板的内经的7mm直径的盘。将样品通过70 %乙醇、无菌PBS(抑7.4) W及UV光连 续处理进行除菌，并且在杜氏改良培养基(DMEM)中在37°C下解育3-7天，之后进行细胞接 种。将原代人厮静脉内皮细胞化UVEC)在来自龙沙公司化onza)的内皮细胞生长培养基 Bulletkit化GM-2BulletKit)中根据制造商的说明进行培养。该EGM-2BulletKit含有500mL EBM-2基础培养基和一组补充物，即EGM-2SingleQuot试剂盒补充物和生长因子。在使用前 将所有补充物添加到500mL EBM-2基础培养基中。将细胞在37°C，98%湿度和5%C02下解 育。每隔一天更换培养基。将来自龙沙公司的冷冻的原代册VEC细胞(第一代，P1)首先在组 织培养聚苯乙締聚(PS)烧瓶(75cm2,美国麻塞诸塞州科宁阿克顿公司（Corning Acton，MA USA))中W 2500-5000个细胞/cm2的加载密度培养。当细胞达到约75 % -90 %汇合水平后(通 常在约6-7天后），使用0.05%膜蛋白酶/抓TA(龙沙公司）收获细胞并且在液氮中储存。重复 该步骤W培养P2细胞至P3细胞。将P3HUVEC细胞接种在96孔板(5000个细胞/孔）中的膜上并 且解育1、3和7天，然后将MTT试剂(5mg/mL，20uL/孔)添加到研究孔中并且在37°C下解育另 夕Η小时。通过微读板仪在570nm下测量MTT测定后样品的吸光度。针对每个时间点(第1、3和 7天）同时通过存活/死亡活力/细胞毒性试剂盒(英杰公司（Invitrogen)，分子探针，俄勒冈 州尤金市化ugene，0R))对pl5缀合的P0C-点击3样品和P0C-点击3样品上的HUVEC进行染色， W便使用装备有AND0R Dレ604M-#VP相机和Prior Lumen 200的倒置光学显微镜(Nikon Eclipse Ti-U)观察细胞形态学和铺展。另外，当将细胞用2.5% (wt/v)戊二醒-PBS溶液固 定，随后通过一系列分级的乙醇（50%、75%、95%和100%)处理来连续脱水并且冷冻干燥 后，在第7天通过扫描电子显微镜（SEM，FEI，Quanta 200)对pl5缀合的P0C-点击3和P0C-点 击3样品上的HUVEC的形态和铺展进行成像。 巧207] 管状Ξ相支架(TTS)制备和pl5缀合
[020引 P0C-点击 3(w/w=l/l 的混合 P0C-N3-3 和?004^3)、？0(：^及0]1^的小直径^相血 管移植物支架由粗糖的内管腔表面、具有1-20μπι孔径大小的中间多孔层W及具有150-25化 m孔径大小的外多孔层构成，W便复制天然血管的分层架构。参见杨等人，组织工程学2005， 11，1876-1886;戴伊等人，生物医学材料研究杂志A部分2010，95A，361-370; W及张等人，生 物材料2013，34，4048-4056。简言之，对3mm外径的钢条浸溃涂覆1，4-二嗯烧中的预聚合物 溶液(30 % w/w P0C和P0C-点击3，3 %w/w CU阳），并且涂覆1-20皿平均大小的化C1 (99 %纯 度）。接着，将1-20WI1大小的化C1与预聚合物溶液Wl:5聚合物/盐重量比混合，并且混合直 到形成粘稠浆体。然后将该浆体转移到钢条上W产生200WI1厚的层。允许整个构造风干并且 然后在100°C下交联1天。接着，将由1:10聚合物/盐重量比的混合化Cl(150-250皿)和预聚 合物溶液制成的另一种粘稠预聚合物-盐浆体转移到之前的层上W产生800μπι厚的层。将钢 条/材料组件放置在层流罩中过夜W去除所有溶剂，并且接着转移到维持在l〇〇°C的烘箱中 持续另外3天W便交联。交联后，通过将钢条/材料组件浸没在DI水中来执行盐析，每6个小 时一次完全更换水。通过利用硝酸银的试验来测定盐的完全去除。通过使支架在50%(v/v) 乙醇水溶液中溶胀随后冷冻干燥来将支架脱模。通过扫描电子显微镜（SEM)化itachi S- 3000N，日立科学系统公司，日本茨城县Qbaaki Japan))检查支架形态。
[0209] 根据文献方法测量P0C-点击3、P0CW及CUPE PTBS的机械特性，包括峰值载荷、缝 合保留W及破裂压力。参见戴伊等人，生物医学材料研究杂志A部分2010,954,361-370。通 过将可点击Pl5的DMS0溶液添加到一端被截尾的双相支架的内部孔桐中经由可点击pl5与 P0C-点击3PTBS内层之间的SPAAC获得P15缀合的P0C-点击3TTS。在37°C下反应3天后，用DI 水洗涂支架并且然后冷冻干燥。由此获得的pl5缀合的P0C-点击3支架通过FTIRW及UV可见 光谱来表征（W证实通过P15上的脈基的韦博改良坂口反应实现的P15缀合）。
[0210] 实例2 [0引1] 双相支架
[0212]如下制备根据在此描述的一些实施例的双相支架。
[0引引心材料和方法
[0214] 材料
[0引引径憐灰石[Mw:502.32,现憶>90% (为Ca3(P04)2);粒子大小：〉75皿(0.5%)，45-7化 mα.4%)，<45皿(98.1%)]购自Fl址a公司（美国密苏里州圣路易斯(St丄ouis，M0，USA))。 除非另有说明，否则1,8-辛二醇(98%)、巧樣酸(99.5%)?及所有其余化学品均购自西格 玛奥德里奇(美国密苏里州圣路易斯)并且如收到时那样使用。
[0216] 聚(巧樣酸辛二醇醋)-点击(P0C点击)合成
[0217] 2,2-双（叠氮甲基）丙烷-1,3-二醇（二叠氮基-二醇单体，DAzD)和烘丙基2,2-双 巧圣基-甲基)丙酸醋(烘-二醇单体，AID)如之前所述合成。具有叠氮化物官能性的P0C点击 预聚合物(P0C点击-化)分别通过1.0:0.7:0.3摩尔比的巧樣酸、1，8-辛二醇和AID的共聚来 合成。简言之，将巧樣酸和1,8-辛二醇的混合物添加到配有入口和出口适配器的10〇1^;颈 圆底烧瓶中。在氮气流动下通过在硅油浴中在160°C下揽拌将混合物烙融。随后将系统的溫 度降低至120°C，随后添加 AID单体，并且允许反应持续化W产生P0C点击-化预聚合物。为了 去除未反应的单体和低聚物，将预聚合物溶解在1,4-二嗯烧中，并且通过在得自Direct-Q 5水净化系统(密理博公司(Millipore)，麻萨诸塞州比尔里卡(Billerica, Μ))的去离子水 中逐滴沉淀来纯化。收集含有未溶解的预聚合物的沉淀物并且在化eezone 6冷冻干燥机 化abconco,密苏里州堪萨斯城化ansas City，M0))中冻干W获得纯化的预-P0C点击-N3。具 有烘官能性的P0C点击预聚合物(P0C点击-A1)如上所述分别使用1.0:0.7:0.3摩尔比的巧 樣酸、1，8-辛二醇和DAzD来合成。
[0引引双相支架制造
[0219]制造由类似内相孔隙度和不同外相孔隙度组成的双相支架（图18)。为了产生外 相，将等摩尔量的预-P0C点击-化和预-P0C点击-A1溶解在1,4-二嗯烧中并且与径憐灰石混 合(65重量％ )。将具有在200-400WI1范围内的平均大小的氯化钢盐添加到不同浓度(5-50重 量％)的混合物中W控制外相的孔隙度。为了进一步控制孔隙度，还有可能使用具有在约 800nm与约ΙΟΟΟμπι之间的平均大小的氯化钢晶体。此外，该浓度还可W是从0-50重量％，或 在一些情况下，大于50重量％。在聚四氣乙締圆盘中揽拌混合物，直到形成均质粘稠浆体。 接着通过将粘稠浆体插入购自麦克马斯特-卡尔公司(McMaster-化rr)(美国俄亥俄州奥罗 拉(Aurora,0H，USA))的聚四氣乙締管(5X 10mm;内径X长度）中来形成圆柱状的支架。溶剂 蒸发后，将支架在维持在100°c的烘箱中后聚合，持续1天。
[0220]为了产生内相，将3mm孔桐车床加工到支架的中屯、，并且产生具有70重量％盐浓度 的类似W上提及的步骤的浆体。也可W使用其他浓度，如在约50重量％与约80重量％之间 的浓度。将所得浆体插入外相的管腔中并且允许在层流罩中干燥过夜。溶剂蒸发后，将支架 在维持在100°C的烘箱中后聚合，持续2天，随后在120°C下在2Pa真空中加热持续1天。通过 将支架浸没在去离子水中持续72小时来将盐从支架中渐出，每12小时一次更换水。最后，使 用冷冻干燥法干燥支架W获得最终双相支架（5 X 10mm;直径X长度）。将双相支架称为双 相-X，其中X指示用于在制造过程中产生外相的盐重量百分比。 巧221] 单相支架制造
[0222]为了制造具有一致孔隙度(70%)的支架，将类似内相制造的浆体插入聚四氣乙締 管（5X 10mm;内径X长度）中。溶剂蒸发后，将支架在维持在100°C的烘箱中后聚合，持续3 天，随后在120°C下在2化真空中加热持续1天，并且如W上所提及的进行处理。 巧22引双相支架形态和孔隙度表征
[0224]为了观察支架的截面形态，用金喷涂样品并且在FEI如an化200环境扫描电子显 微镜（SEMKFEI，美国俄勒冈州希尔斯伯勒化11136〇'〇,01?，1]54))下进行观察。为了表征支 架几何形状，选择3个随机位置并且使用NIH Image J分析软件(美国国立卫生研究院，美国 马里兰州)记录总计30个测量结果。 巧2巧]支架机械表征
[0226]使用5900系列先进电子医疗试验系统（英斯特朗公司（Instron)，美国麻萨诸塞州 诺伍德(Norwood,MA,USA))执行无侧限压缩试验。简言之，W2mm mirfi的速率压缩圆柱形支 架5 X 10mm(直径X高度似引发破裂。将值转换成应力-应变并且根据所得曲线(0-10%压 缩应变)的初始梯度计算初始模量(MPa)。还记录峰值应力(MPa)和压缩断裂应变（％ )。 巧227] 双相支架体内评估
[022引使用来自南方医科大学（中国广州)实验室动物中屯、的新西兰白兔(重2.0-2.化g) 来评估支架在体内修复10mm节段性骨缺损的能力。所有动物实验均根据南方医科大学的研 究机构动物护理和使用委员会所批准的方案来实施。首先通过耳静脉注射3%戊己比妥钢 (1.5mL/kg)来使运些兔子麻醉。在左榜骨的中间Ξ分之一上方开一个20mm切口，并且将上 面覆盖的组织切走W暴露榜骨的骨干。接着，通过低速电银产生10mm节段性缺损，并且立即 用W下实验组进行治疗：1.单相支架(70%-致孔隙度）（"单相"组)和2.双相-50支架(70% 内相孔隙度;50%外相孔隙度）（"双相-50"组）。为了对照，还用自体骨移植物（阳性对照； "自体骨"组)治疗动物或留为空白的W作为未治疗缺损（阴性对照；"空缺损"组）。因为在测 试的移植物替代物中未并入特定的骨诱导性或骨原性因素（阳性对照中固有的那些除外）， 所W不需要使用更苛求的20mm严格确定大小的缺损模型，并且采用10mm缺损治愈允许更好 地表征移植物替代物的骨诱导性和骨原性。在术后5、l0W及15周将兔子处死，并且进行W 下评定。 巧229] 射线照相检验
[0230] 通过计算机X射线断层照相术分析使用Micro-CT系统（ZKKS-MCT-Sha巧-III扫描 器，中国中科惜盛公司（〔日31?113}1611邑，邸1魁））分析所有样品。使用2邸5-11沈〇圳3.0软件 重构运些图像W生成范围为0至255的灰度标图像，运等于0.81-3.34g cnf3的密度范围。新 骨形成通过支架(2.5g cnf3)与新形成的类骨质或天然骨重塑（1.2-1.7g cnf3)之间的密度 差异来定义。确切地说，使用光密度测量植入总区域中新形成的骨的百分比。由于新形成的 骨无法与自体移植物分隔开，所W所报告的骨光密度数据包括再生的骨W及重塑的自体移 植物。还测量缺损空间中总的骨形成，包括骨间初带联合，但不包括尺骨。基于微CT图像，骨 与植入物区域计算为与植入物直接接触的新形成骨的表面边界长度除W总植入物周长。
[02引]组织学分析
[0232]对于组织学分析，将石蜡包埋的脱巧组织切成4μπι厚的切片，然后将运些切片脱 蜡、水合并用苏木精和伊红化&E)W及米利根氏Ξ色染剂染色。在显微镜检验后，使用在光 学显微镜上装备有CCD相机(柯达DCS，美国乔治亚州亚特兰大(AtIan化，GA，USA))的自动图 像分析系统（FreeMaxver 3.0，台湾中锐（Zhongrui，Taiwan))获得新形成骨的计算机辅助 的组织形态学测量结果。 巧23 引生物力学试验
[0234]在植入后15周处死每个小组的兔子。将前臂的软组织包括骨膜从榜骨小屯、地切 走，W在不触碰骨的情况下掲露骨缺损区域。然后评定外植榜骨的愈合。将样本（四个榜骨） 的两个切割末端用夹子固定，平均间距为20mm。榜骨节段的最大弯曲强度使用 ElectroForce 3510通用材料材料试验机（博塞公司（Bose),美国明尼苏达州伊甸草原 化den Prairie,MN,USA))来测量。该试验的运动控制在2mm min-i的速度。将值转换成应力- 应变并且根据所得曲线(0-10%压缩应变)的初始梯度计算初始模量。 巧2巧]统计分析
[0236] 数据表示为均值±标准偏差。使用双尾学生t检验计算两组数据之间的统计显著 性。利用纽曼-科伊尔斯多重比较检验事后比较分析的方差分析(AN0VA)用来测定Ξ个或更 多个组之间的显著性差异。使用SPSS软件（SPSS,美国伊利诺伊州芝加哥（畑icagoJL， USA))执行数据分析。当获得0.05或更小的P值时，数据被视为显著性的。
[0237] 峰果 巧23引双相支架形态
[0239] W不同外相孔隙度制造的双相P0C-点击-HA支架的沈Μ图像示于图19中，该图示出 了两种不同支架架构的存在。图19的外相对应于双相-5(图19(a))、双相-10(图19(b))、双 相-24(图19(c) )W及双相-50(图19(d))。双相内相直径和外相直径经测量分别为2.96± 0.05mm和5.02 ± 0.07mm。所有支架的平均孔径大小经测量为338.12 ± 42.06皿。 巧240] 双相支架机械特性
[0241 ]评估所制造的支架的压缩峰值应力、初始模量W及峰值断裂应变。如图20 (a)和20 (b)所示，可见随着外相孔隙度增加，峰值应力和初始模量有降低的趋势。对于双相-5和双 相-50支架，压缩峰值应力值显著从37.45 ±3.83MPa降低至2.26 ±0.27MPa(^0.05)。对于 初始模量观察到类似的逆关系，随着内相孔隙度从5 %增加至50%，初始模量显示从 1250.01±230.601化降低至55.15±15.831?曰(图20化））。相比之下，图20山）显示压缩断裂 应变相对于外相孔隙度而增加，但并没有显著性差异(P〉〇.05)。 巧242] 总体评估
[0243]为了评定P0C-点击-HA双相支架在修复长骨缺损中的功效，将双相-50支架植入在 兔子的10mm节段性左榜骨骨干缺损中。所有实验组均未遇到术中或术后并发症。在植入部 分中未出现伤口感染的迹象，并且所有兔子均恢复良好，而无任何红斑、肿胀或窦道形成的 征象。在植入15周后，宏观评估掲示，对于单相支架和双相支架，在整个实验时间范围内在 缺损部分中植入物定位得W维持。在实验组和阳性对照组中，新骨向内生长是显著的。POC- 点击-HA支架显示接近完全吸收。然而，在阴性对照组中存在明显的缺陷。 巧244] 射线照相检验
[024引在每个时间点使用微-CT图像评估新骨生长的程度。图21(a)示出空缺损(未治疗 的阴性对照）的CT图像，图21(b)示出自体骨移植物（阳性对照），图21(c)示出P0C-点击-HA 单相支架，并且图21(d)示出P0C-点击-HA双相-50支架。如图21所示，当榜骨缺损被放任不 管并且不用任何填充材料处理时，在15周后髓腔仍保持未修复并且观察不到任何骨再生 (图21(a))。相比之下，自体骨移植物治疗的动物截至到第5周展示出致密的新形成骨，并且 在术后第10周骨再生增加。截至到第15周，骨缺损被修复，并且髓腔被桥联。然而，再生榜骨 的直径比实验组更小（图21(b))。用单相支架治疗的动物展示出骨膜反应，并且在植入后5 周出现新骨再生。骨膜脱服在整个研究中变厚并且W70%的骨与植入物接触(BIC)值围绕 支架的周边。截至到第15周，骨缺损被大部分修复，并且髓腔被部分桥联（图21(b))。就双 相-50支架而言，在植入5周后观察到高密度的移植骨，在内相中未出现明显的吸收迹象。双 相支架被新形成的骨围绕并且成功错定至宿主骨组织。10周后，骨缺损被大致地修复，并且 原来断开的骨髓腔被桥联。15周后，缺损被完全修复，并且支架被近似完全吸收（图21(c))。 BIC的定量分析显示出在5周时间点时相比自体骨移植物而言实验组中更高的值(表1)。
[0246] 表1.骨分析的定量(均值±SD)。
[0247]
[0249] a:在相同时间点相比空缺损(未治疗的阴性对照）的统计差异(P<0.05)，c:在相 同时间点单相组与双相-50组之间的统计差异(P<0.05)。 巧巧0] 组织学分析
[0251] 在组织学评估时，在植入物-骨界面处未观察到炎症或巨隧细胞或巨大细胞的存 在。在单相支架内和植入物-骨界面处存在纤维组织，而在双相-50支架内存在很少的纤维 组织，运表示双相支架架构可W减少纤维浸润。在实验组中新骨向内生长是显著的，并且值 得注意地，用单相支架和双相支架两者治疗的动物在植入5周后显示出骨膜重塑。组织学定 量测定示出在15周实验治疗组(单相支架和双相-50支架治疗组)与自体骨移植物治疗的动 物之间相当的结果（图22)。在图22中，所报告的区域表示骨与植入物接触区域的百分比。所 报告的光密度表示植入区域中新骨的百分比。 巧巧引生物力学试验
[0253] 与对照组(未治疗和自体骨)相比，在5周后用单相支架和双相-50支架治疗的榜骨 的压缩特性显著增加。另外，用双相支架治疗的榜骨的承载能力高于用单相支架治疗的榜 骨的承载能力，但在第15周并不是统计上显著的。在植入5周后，生物力学试验显示单相支 架、双相-50支架、阴性对照（未治疗m及阳性对照（自体移植物）的断点分别为582.8 ± 45.1N、608.0±53.6N、445.2±3 8.2NW及514.0±60.9N。在 15周研究期结束时，分别记录 到 1008.8±54.2N、1066.4±69.2N、637.0±29.6NW及1034.6±84.4N的断点。在第5周兔榜 骨-尺骨复合体的晓曲试验示出相比单相支架和自体移植物组而言在双相支架中显著更好 的弹性模量和晓曲强度恢复(表2,图23)。
[0254] 表2.生物力学试验的结果(均值±SD)。
[0 巧 5]
[0巧7] a:在相同时间点相比空缺损组的显著差异(P<0.05)，b:在相同时间点相比自体 骨移植物组的显著差异(P<〇.05)，c:在相同时间点单相组与双相-50组之间的显著差异(P <0.05)。
[0巧引 C.讨论
[0259] 在此描述了拟生态的基于巧樣酸盐的双相支架W复制天然骨组织的天然组成和 架构特性，其可W提供针对大节段性骨缺损的直接结构支撑和长期组织再生。另外，如在此 描述的，已发现了 W下内容。1)使用基于巧樣酸盐的材料可W提供一种高度有效的用W复 制天然骨中存在的有机细胞食W便改善生物相容性并增强骨形成的手段。2)位于材料本体 中的巧樣酸盐提供侧簇基化学品W便与HA粒子馨合，并且允许并入多至65重量％ W匹配天 然无机矿物含量。3)P0C-点击生物材料可W与HA复合并且通过可点击部分交联W便保存有 价值的巧樣酸盐簇基化学品W供HA结合，从而产生强的复合物。4)双相支架设计可W更好 地模拟高度多孔性松质骨的双峰分布W及皮质骨的致密紧凑结构，并且在植入后提供直接 结构支撑。4)为了赋予移植物孔隙度，可W使用成本有效的且易做到的溶剂流铸微粒渐滤 技术。此方法的一个主要优点是整体尺寸、几何形状W及相孔隙度可W使用不同聚四氣乙 締模具和车床钻头尺寸来控制W微调所得支架架构和所得机械特性，从而满足对于不同解 剖学部位的要求。
[0260] P0C-点击-HA双相支架的SEM分析分别示出用W复制天然皮质骨和松质骨的围绕 多孔内相的致密外相的清晰存在（图19)。选择所得孔隙度W便匹配天然骨的对应孔隙度， 已发现对于皮质骨孔隙度为10%并且对于松质骨为50%-90%。孔径大小经选择在200-400 皿范围内。天然骨组织是高度动态的且刚性的组织。在此研究中制造的POC-点击-HA双相支 架的机械特性高度依赖于所得外相的孔隙度。不旨在受理论限制，图20示出随外相孔隙度 减小压缩强度的相对应增加，运表明支架的机械强度主要归因于外相。
[0261] 除力学试验之外，在体内使用10mm兔榜骨缺损将P0C-点击-HA双相支架与单相支 架和自体骨移植物进行比较W确定它们使节段性骨缺损再生的能力。W类似于双相支架的 内相的孔隙度制造具有一致孔隙度(70%)的P0C-点击-HA支架，并且由于外相孔隙度与强 度之间的平衡选择P0C-点击-HA双相-50支架用于植入。组织学结果显示，新骨向内生长到 单相支架和双相P0C-点击-HA支架两者中。不旨在受理论限制，结合微-CT分析，运些结果显 示基于巧樣酸盐的支架在植入5周后相比自体骨移植物显著增加 BMC，运可能强调了支架架 构中多孔组分的重要性，多孔组分可W提供用于成骨细胞迁移的适当空间并且促进骨桥接 W便最终缩短恢复时间(表1)。在研究结束时，单相支架和双相支架架构均能完全修复缺损 并且显示出接近完全的吸收。
[0262] 另外，在此描述的两个实验组的全面生物力学分析掲露，双相组的晓曲强度、BMC W及坚初性的复原都显著大于单相组。不旨在受理论限制，据信双相支架设计的低孔隙度 外相不仅用于模拟天然皮质W经受穿过缺损的生物机械力，而且通过充当类似于胶原膜的 屏障来阻止纤维组织向内生长。值得注意的是，W上呈现的关于长骨再生的体内结果是基 于仅有的P0C-点击-HA支架而无任何补充物或生长因子。
[0263] 总之，使用简单且成本有效的氯化钢微粒渐滤技术制造拟生态的基于巧樣酸盐的 双相支架W复制皮质骨和松质骨的天然架构。使用运种设计，可W产生具有可调的架构几 何形状和强度的不同双相支架。基于所得支架的几何形状、机械特性W及体内性能对它们 进行评估。此类架构上和组成上拟生态的基于巧樣酸盐的支架可W充当现成的植入物W提 供对于大骨缺损的直接结构支撑。
[0264] 本发明的不同实施例已被描述来实现本发明的不同目的。应认识到运些实施例仅 说明本发明的原理。在不背离本发明的精神和范围的情况下，许多修改及其改编对于本领 域技术人员将是显而易见的。
【主权项】
1.一种组合物，该组合物包含由W下各项形成的聚合物:一个或多个化学式(A)单体； 一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠 氮化物部分的一个或多个单体：Ri、R2 W及R3独立地是-H、-C出、-C出C出或r; R4 是-Η; Rs是-Η、-OH、-OC 出、-OC 此邸3、-C 出、-CH2C 曲、-畑2、NHC 曲、-CH2CH2NHC 出、-Ν (邸3) 2或- C出C出N畑2C出)2; R6是-Η、-C出或-CH2CH3、-(邸3 ) 2或-(邸2邸3 ) 2 ; 化是-Η或-C出； Rs是-(C出）a-、- (C出C出0) b-或-(C出0C出）b-; 化是-H、-C出或C2-C20烷基； 化 0是-H、-C (0) C出或-C (0) CH2C出； 化1和Ri2独立地是-OH或-畑2; M+是一价阳离子； X和Y独立地是-0-或-NH-; Z是-H、-C出、-(C出）2、- (C出C出）2或a是从0至20的整数； b是从0至2000的整数； η是在1与2000之间的整数;并且 m和Ρ独立地是范围为1至20的整数;并且 其中该化学式(B1)单体具有至少一个包含-OH或-N出的末端。2. 如权利要求1所述的组合物，其中使用了一个或多个化学式(Bl)单体，并且X是-0-。3. 如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个烘部分和/或叠氮化物部分的该一 个或多个单体包括多元醇。4. 如权利要求1所述的组合物，其中该组合物包含第一聚合物，该第一聚合物由W下各 项形成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、(B2)或(B3)单体；W及包含一 个或多个烘部分的一个或多个单体;并且还包含第二聚合物，该第二聚合物由W下各项形 成:一个或多个化学式(A)单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体；W及包含一个或 多个叠氮化物部分的一个或多个单体。5. 如权利要求4所述的组合物，其中该组合物包含叠氮化物-烘环加成反应产物。6. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式(C1)、（C2)、（C3)或(C4)单体：其中P是范围为1至10的整数。7. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式(D1)或(D2)单体：W及其中 Ri3是-H、-C出或-C出C出。8. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式化)单体：痒中 化4是氨基酸侧链。9. 如权利要求1所述的组合物，其中该聚合物由W下各项形成：一个或多个化学式(A) 单体;一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含一个或多个烘部分和/或一个或多个 叠氮化物部分的一个或多个单体;W及一个或多个化学式(巧单体：其中 Ri5、Ri6、Ri7 W 及 Ri8 独立地是-H、-C出（C出）X畑2、-C出（CHRi9 ) N出或-C出（C出）xCOOH; Ri9 是-COO 或-(C 出)yCOO; X是范围为0至20的整数;并且 y是范围为1至20的整数。10. 如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个叠氮化物部分的该一个或多个单 体包括化学式(G1)或(G2)单体：W及 其中J R20是-c出或-c出c出。11.如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个烘部分的该一个或多个单体包括 化学式化1)、化2)、化3)、化4)、化5)或化6)单体：R20是-c出或-c出C出；并且 X是-畑-或-〇- D12. 如权利要求1所述的组合物，其中包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化 物部分的该一个或多个单体包括肤、多肤、核酸或多糖。13. -种组合物，该组合物包含由W下各项形成的聚合物： 包含内醋的一个或多个单体；W及 包含烘部分或叠氮化物部分的一个或多个单体。14. 一种组合物，该组合物包含由W下各项形成的聚合物： 包含多元簇酸或多元簇酸等效物的一个或多个单体； 包含多元醇的一个或多个单体；W及 包含一个或多个烘部分和/或一个或多个叠氮化物部分的一个或多个单体。15. 如权利要求1-14中任一项所述的组合物，该组合物进一步包含分散在由该聚合物 形成的网络内的微粒无机材料。16. 如权利要求15所述的组合物，其中该微粒无机材料包括径憐灰石。17. 如权利要求15所述的组合物，其中该微粒无机材料基于该聚合物网络的总重量计 W多至约70重量％的量存在于该聚合物网络中。18. -种核壳聚合物支架，该支架包含： 具有第一孔隙度的核组分；W及 围绕该核组分且具有第二孔隙度的壳组分，该第二孔隙度不同于该第一孔隙度， 其中该核组分包含由W下各项形成的第一聚合物网络:一个或多个化学式(A)单体;一 个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及包含叠氮化物 部分的一个或多个单体：Ri、R2 W及R3独立地是-Η、-c出、-c出C出或M+; R4 是-Η; Rs是-Η、-OH、-OC 出、-OC 此邸3、-C 出、-CH2C 曲、-畑2、NHC 曲、-CH2CH2NHC 出、-Ν (邸3) 2或- C出C出N畑2C出)2; R6是-Η、-C出或-CH2CH3、-(邸3 ) 2或-(邸2邸3 ) 2 ; 化是-Η或-C出； Rs是-(C出）a-、- (C出C出0) b-或-(C出0C出）b-; 化是-H、-C出或C2-C20烷基； 化 0是-H、-C (0) C出或-C (0) CH2C出； 化1和Ri2独立地是-OH或-畑2; M+是一价阳离子； X和Y独立地是-0-或-NH-; Z是-H、-C出、-(C出）2、- (C出C出）2或a是从0至20的整数； b是从0至2000的整数； η是在1与2000之间的整数;并且 m和Ρ独立地是范围为1至20的整数;并且 其中该化学式(B1)单体具有至少一个包含-OH或-N出的末端;并且 其中该壳组分包含由W下各项形成的第二聚合物网络:一个或多个化学式(A)单体;一 个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体;包含烘部分的一个或多个单体；W及包含叠氮化物 部分的一个或多个单体。19. 如权利要求18所述的支架，其中该核组分展现出比该壳组分更高的孔隙度。20. 如权利要求18所述的支架，其中该第一孔隙度是在约30%与约99%之间并且该第 二孔隙度是在约0 %与约99 %之间。21. 如权利要求18所述的支架，其中微粒无机材料分散在该第一聚合物网络和/或该第 二聚合物网络内。22. 如权利要求21所述的支架，其中该微粒无机材料包括径憐灰石。23. 如权利要求21所述的支架，其中该微粒无机材料基于该第一聚合物网络或该第二 聚合物网络的总重量计分别W多至约70重量％的量存在于该第一聚合物网络或该第二聚 合物网络中。24. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和该第二聚合物网络展现出约 800nm至约1000皿的平均孔径大小。25. 如权利要求18所述的支架，其中该核组分和该壳组分是同屯、圆柱。26. 如权利要求18所述的支架，其中该核组分的直径是该壳组分的直径的约1 %至约 90%。27. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含 胺、酷胺或异氯酸醋与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单 体、包含一个或多个烘部分的一个或多个单体、W及包含一个或多个叠氮化物部分的一个 或多个单体的反应产物。28. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含多 元簇酸或多元簇酸功能等效物与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2) 或(B3)单体、包含烘部分的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体的反 应产物。29. 如权利要求18所述的支架，其中该第一聚合物网络和/或该第二聚合物网络包含氨 基酸与一个或多个化学式(A)单体、一个或多个化学式(B1)、（B2)或(B3)单体、包含烘部分 的一个或多个单体W及包含叠氮化物部分的一个或多个单体的反应产物。30. 如权利要求18所述的支架，其中该支架展现出W下各项中的一种或多种:在约IMPa 与约45MPa之间的压缩峰值应力、在约50MPa与约1500MPa之间的初始模量W及在约2 %与约 5 %之间的峰值压缩断裂应变。
【专利摘要】在一方面，在此描述了组合物。在一些实施例中，在此描述的组合物包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇和(iii)包含一个或多个炔部分和/或叠氮化物部分的单体的反应产物。在一些情况下，该反应产物包括聚合物。另外，在一些情况下，在此描述的组合物包含多种聚合物。在一些实施例中，这些聚合物被选择成通过点击化学反应方案彼此间反应以形成聚合物网络。在另一方面，在此描述了医学植入物和医学装置，这些植入物和装置包含在此描述的聚合物或聚合物网络。
【IPC分类】C08G63/52, C08G69/02, A61L27/56, A61L27/46, C08G63/685
【公开号】CN105555832
【申请号】CN201480049090
【发明人】杨健, 郭金山
【申请人】宾夕法尼亚州研究基金会
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年9月4日
【公告号】CA2922924A1, EP3041880A1, US20160199541, WO2015035020A1
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