薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药物中的用途的制作方法
专利名称：薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力 障碍的药物中的用途。
背景技术：
胆道运动功能紊乱在临床很常见，占消化门诊数的20%，仅10-20%的患者得到 正确的诊断与治疗，胆囊切除术后胆道动力障碍(PCBD，Post-Cholecystectomy Blocked Dynamia)是以前呈笼统的归为胆囊切除术后综合征(PCS)[陈仕珠.胆囊排空调节及功能 性胆囊排空异常.新消化病学杂志1997 ;5(特刊6) :19]。腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic Cholecystectomy, LC)以其疗效确切、创伤 小、恢复快等特点，成为临床治疗胆囊良性疾患的首选疗法，但LC术后约5% 10%的病人 在排除了炎症、结石和肿瘤等器质性病变后，仍有不明原因的上腹部疼痛，伴腹胀、恶心、发 热、黄疸等，严重者可出现胆绞痛样疼痛，目前称之为胆囊切除后胆道动力障碍[王斌等， 滋阴疏肝活血法治疗胆囊切除后胆道动力障碍的体会，时珍国医国药，2008，19 (7) :1764]。PCBD临床症状表现为不同程度的上腹疼痛不适感，重者可表现为剧烈绞痛，疼痛 可向背部放射。也可伴偏头痛、失眠、多梦、嗳气、呃逆等植物神经紊乱的表现。本病血象正 常，肝功酶学及胆红素正常，偶有淀粉酶升高。B超显示胆总管代偿性增粗，但一般直径不超 过10mm。逆行胰胆管造影排除胆道各种器质性病变，如胆总管结石、胆囊炎残株炎伴结石、 胆道下端良性器质性狭窄等。根据胆道动力学的研究资料表明，胆汁流动主要起动力或控制作用的是胆囊和 Oddi 括约肌[Radberg G，Asztely M，Moonen M，et al. Contration and evacuation of the gallbladder studiedsimultaneously by ultrasonography and 99m Tc-Iabeled diethyl — iminodiacetic acid scintigraphy. Scand J Gastroenterol. 1993 ；28 709-713]，胆道系统起主要输送管道及顺应性收缩和扩张的作用，有助于转运胆汁[Hanyu N, Dodds WJ,Layman RD et al. Mechanism of cholecystokinin-induced contraction of the opossum gallbladder. Gastroenterology. 1990 ;98 :1299-1306]。胆囊切除术后，由 于胆囊这一压力调节器官被切除，胆道运动的神经体液调节机制紊乱，导致胆道动力学发 生改变，如Oddi括约肌功能障碍等[王继英，张超，王旺河等，腹腔镜胆囊切除术后胆道动 力障碍的研究，中华肝胆外科杂志，2001 ；7 =400-402]。目前将出现上述症状而无器质性病 变者归属于胆道动力障碍的范畴，而临床对于有症状无器质性发现者一直未予以重视。现 有的治疗手段中，若发作频率不高或程度不重，可行保守治疗；在发作时，口服或肌注解痉 药物，同时可口服镇静剂；部分病人经上腹部热敷可以缓解；绞痛较重，发作较频而解痉药 无效者，可作鼻胆管引流并经导管向胆管内注入0. 5%利多卡因10 20ml，每天3次，连 续3 5天；对于胆汁反流性胃炎，可服用促胃肠动力药物；无效者可试行ES ；而对于术后 腹泻可用胆酪酸治疗[田伏洲，赵铁军，张丙印等，胆囊切除术后胆道动力障碍的诊断与治疗，中国实用外科杂志，1999，19(6) 624] 0以上西医均为对症治疗，疗效也不确切。以致相 当一部分病人须经鼻胆管或胆道口括约肌切开等特殊治疗[王绍明，李力等，胆囊切除术 后胆道动力障碍的辨证治疗，成都中医药大学学报，2000，23(3) :16]。中医认为PCBD属“胁痛”、“胃脘痛”范畴，涉及肝胆脾胃等脏腑，按照传统的中医 理论总结，PCBD主要由肝气郁结、淤血停着、肝胆湿热、肝阴不足等病因引起，针对上述病因 辩证施治，用疏肝解郁、活血化瘀、清热燥湿、滋补肝阴等方法治疗，主要采用中药处方的加 减疗法。例如柴胡疏肝散加减治疗[王绍明等，胆囊切除术后胆道动力障碍的辩证治疗， 成都中医药大学学报，2000，23 (3) :16-17,19]；疏肝利胆和胃方加减治疗[方盛泉等，疏肝 利胆和胃法治疗胆囊切除术后胆道动力障碍45例，上海中医药杂志，2005,39(3) :22-23]； 疏肝利胆汤加减治疗[范嵘等，疏肝利胆汤治疗胆囊切除术后胆道动力障碍35例分析，中 国误诊学杂志，2007，18 (7) :4365-4366]等。但是在这些中药的复方制剂中，由于药物性味 归经不同，临床应辨证结合辨病，配合针对性药物，故同一处方不适用所用的病人。这种同 一疾病不同病人服用不同药物的疗法，不但药物制备繁琐，而且临床操作也十分不便利。薄荷素油(Oleum Menthae Dementholatum)是薄荷中的主要化学成分，油中主 要含有1-薄荷醇(薄荷脑，1-menthol)约77% -87%, 1-薄荷酮(Ι-menthone)约10%。 薄荷素油是一种传统的中药，具有清凉止痒、抗炎镇痛、祛痰、利胆、溶石排石等药效[刘 红杰等，薄荷油研究进展，山东中医药大学学报2006,30(6) :502-505]，临床上主要用来治 疗慢性胆囊炎[韩捷等，胆舒胶囊治疗慢性胆囊炎25例临床观察，中成药，2007，四(1) 附8-9]、胆结石[黄欣等，胆舒胶囊治疗胆石症的疗效观察，中国全科医学，2005，8(1) 55-56]、慢性结石性胆囊炎、肠易激综合症[闫峻等，薄荷油治疗肠易激综合症的药理和临 床研究，国外医药·植物药分册，2006，21 O) :50-62]、产后腹胀[张文，薄荷油湿布热敷治 疗产后腹胀，J. huaihuaMed.，2001，19(3) :264-265]、老年术后肠功能恢复[江桂林，薄荷 油湿热敷对老年术后肠功能恢复的临床观察，实用临床医药杂志(护理版)，2006，2 (4) 42-43]、胆源性消化不良[黄宁新，胆舒治疗胆源性消化不良临床意义的探讨，中国基层医 药，2005，12(8) 1099]等病症。而将薄荷素油用于制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍药 物中的用途，至今没有报道。薄荷素油属于单一组分中药，能适用于患有胆囊切除术后胆道 动力障碍病人，表现出了较好的疗效和安全性。
发明内容
本发明一方面提供了一种薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药 物的用途。本发明一方面还提供了一种制备治疗由胆囊切除术后引起的胆管Oddi括约肌功 能障碍的药物的用途。本发明又一方面提供了薄荷素油在制备治疗由胆囊切除术后胆道动力障碍引起 的疼痛疾病的药物的用途。本发明还提供了薄荷素油在制备改善由胆囊切除术后胆道动力障碍引起的生活 质量的药物中的用途，所述的生活质量选自日常生活、日常工作、睡眠或情绪。
具体实施例方式本实施例所用胆舒胶囊，由薄荷素油和淀粉组成，其剂型为固体硬胶囊剂。研究目的主要评估患者采用/不采用胆舒胶囊治疗后的临床总体印象量表(CGI)的改善。次要1、评价患者采用/不采用胆舒胶囊后4周末、8周末、12周末疼痛缓解情况；2、评价采用/不采用胆舒胶囊的患者基线、4周末、8周末、12周末生活质量 的改善；3、评估安全性。纳入标准签署数据发布同意书；年龄18 70岁，性别不限；有胆囊切除术史；符合“罗马 III”胆管Oddi括约肌功能障碍的诊断标准；无胃肠手术史。排除标准手术时曾经术中大出血(术中出血量大于300ml)；术后并发消化道出血、胆漏、黄 疸、肠瘘、T管并发症、残余胆囊或残余胆囊结石、多系统器官功能障碍等疾病的患者；术后 合并感染的患者；合并心、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发病；合并肝内外结石、胆管 结石患者；过敏体质或对多种药物过敏者；研究者认为其他不适宜入组者；精神病活动期 患者；妊娠及意向妊娠或哺乳期妇女。试验分组共完成符合纳入标准的患者90例，分别为试验组M例，口服胆舒胶囊(薄荷油)， 2粒/次，3次/日。对照组36例，消炎利胆片，6粒/次，3次/日。疗程12周。疗效评定标准评估患者采用/不采用胆舒胶囊治疗后的临床总体印象量表(CGI)中SI和GI两 项的改善。1.病情严重程度(severty of illness，Si)，采用0 7分的8级记分法，根据具 体病人的疼痛情况和生活质量评分总和作出评定(0级)无病，总分为0分；(1级)基本无 病，总分为1-6分-人7ΛΧ)极轻，总分为7-12分；(3级)轻度，总分为13-18分；(4级)中 度，总分为19-24分；(5级)偏重，总分为25-30分；(6级)重度，总分为31-36分；(7级) 极重，总分为37-42分。2.疗效总评(glcAal improvement, GI)①显效经治疗后SI下降三个级别或SI 达到1级以下。②有效经治疗后SI下降两个级别或SI达到2级。③无效经治疗后SI 达不到显效和有效标准。3.疼痛情况和生活质量评分见下表疼痛情况
权利要求
1.薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药物中的用途。
2.薄荷素油在制备治疗由权利要求1所述的胆囊切除术后引起的胆管oddi括约肌功 能障碍的药物中的用途。
3.薄荷素油在制备治疗由权利要求1所述的胆囊切除术后胆道动力障碍引起的疼痛 的药物中的用途。
4.薄荷素油在制备改善由权利要求1所述的胆囊切除术后胆道动力障碍引起的生活 质量的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的生活质量为日常生活、日常工作、睡 眠或情绪。
全文摘要
本发明公开了薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药物中的用途，薄荷素油能够显著改善胆囊切除术后胆道动力障碍引起的疼痛，生活质量如日常生活、日常工作、睡眠、情绪等。
文档编号A61P1/16GK102106903SQ20091026500
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者郝晓锋 申请人:四川济生堂药业有限公司
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力 障碍的药物中的用途。
背景技术：
胆道运动功能紊乱在临床很常见，占消化门诊数的20%，仅10-20%的患者得到 正确的诊断与治疗，胆囊切除术后胆道动力障碍(PCBD，Post-Cholecystectomy Blocked Dynamia)是以前呈笼统的归为胆囊切除术后综合征(PCS)[陈仕珠.胆囊排空调节及功能 性胆囊排空异常.新消化病学杂志1997 ;5(特刊6) :19]。腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic Cholecystectomy, LC)以其疗效确切、创伤 小、恢复快等特点，成为临床治疗胆囊良性疾患的首选疗法，但LC术后约5% 10%的病人 在排除了炎症、结石和肿瘤等器质性病变后，仍有不明原因的上腹部疼痛，伴腹胀、恶心、发 热、黄疸等，严重者可出现胆绞痛样疼痛，目前称之为胆囊切除后胆道动力障碍[王斌等， 滋阴疏肝活血法治疗胆囊切除后胆道动力障碍的体会，时珍国医国药，2008，19 (7) :1764]。PCBD临床症状表现为不同程度的上腹疼痛不适感，重者可表现为剧烈绞痛，疼痛 可向背部放射。也可伴偏头痛、失眠、多梦、嗳气、呃逆等植物神经紊乱的表现。本病血象正 常，肝功酶学及胆红素正常，偶有淀粉酶升高。B超显示胆总管代偿性增粗，但一般直径不超 过10mm。逆行胰胆管造影排除胆道各种器质性病变，如胆总管结石、胆囊炎残株炎伴结石、 胆道下端良性器质性狭窄等。根据胆道动力学的研究资料表明，胆汁流动主要起动力或控制作用的是胆囊和 Oddi 括约肌[Radberg G，Asztely M，Moonen M，et al. Contration and evacuation of the gallbladder studiedsimultaneously by ultrasonography and 99m Tc-Iabeled diethyl — iminodiacetic acid scintigraphy. Scand J Gastroenterol. 1993 ；28 709-713]，胆道系统起主要输送管道及顺应性收缩和扩张的作用，有助于转运胆汁[Hanyu N, Dodds WJ,Layman RD et al. Mechanism of cholecystokinin-induced contraction of the opossum gallbladder. Gastroenterology. 1990 ;98 :1299-1306]。胆囊切除术后，由 于胆囊这一压力调节器官被切除，胆道运动的神经体液调节机制紊乱，导致胆道动力学发 生改变，如Oddi括约肌功能障碍等[王继英，张超，王旺河等，腹腔镜胆囊切除术后胆道动 力障碍的研究，中华肝胆外科杂志，2001 ；7 =400-402]。目前将出现上述症状而无器质性病 变者归属于胆道动力障碍的范畴，而临床对于有症状无器质性发现者一直未予以重视。现 有的治疗手段中，若发作频率不高或程度不重，可行保守治疗；在发作时，口服或肌注解痉 药物，同时可口服镇静剂；部分病人经上腹部热敷可以缓解；绞痛较重，发作较频而解痉药 无效者，可作鼻胆管引流并经导管向胆管内注入0. 5%利多卡因10 20ml，每天3次，连 续3 5天；对于胆汁反流性胃炎，可服用促胃肠动力药物；无效者可试行ES ；而对于术后 腹泻可用胆酪酸治疗[田伏洲，赵铁军，张丙印等，胆囊切除术后胆道动力障碍的诊断与治疗，中国实用外科杂志，1999，19(6) 624] 0以上西医均为对症治疗，疗效也不确切。以致相 当一部分病人须经鼻胆管或胆道口括约肌切开等特殊治疗[王绍明，李力等，胆囊切除术 后胆道动力障碍的辨证治疗，成都中医药大学学报，2000，23(3) :16]。中医认为PCBD属“胁痛”、“胃脘痛”范畴，涉及肝胆脾胃等脏腑，按照传统的中医 理论总结，PCBD主要由肝气郁结、淤血停着、肝胆湿热、肝阴不足等病因引起，针对上述病因 辩证施治，用疏肝解郁、活血化瘀、清热燥湿、滋补肝阴等方法治疗，主要采用中药处方的加 减疗法。例如柴胡疏肝散加减治疗[王绍明等，胆囊切除术后胆道动力障碍的辩证治疗， 成都中医药大学学报，2000，23 (3) :16-17,19]；疏肝利胆和胃方加减治疗[方盛泉等，疏肝 利胆和胃法治疗胆囊切除术后胆道动力障碍45例，上海中医药杂志，2005,39(3) :22-23]； 疏肝利胆汤加减治疗[范嵘等，疏肝利胆汤治疗胆囊切除术后胆道动力障碍35例分析，中 国误诊学杂志，2007，18 (7) :4365-4366]等。但是在这些中药的复方制剂中，由于药物性味 归经不同，临床应辨证结合辨病，配合针对性药物，故同一处方不适用所用的病人。这种同 一疾病不同病人服用不同药物的疗法，不但药物制备繁琐，而且临床操作也十分不便利。薄荷素油(Oleum Menthae Dementholatum)是薄荷中的主要化学成分，油中主 要含有1-薄荷醇(薄荷脑，1-menthol)约77% -87%, 1-薄荷酮(Ι-menthone)约10%。 薄荷素油是一种传统的中药，具有清凉止痒、抗炎镇痛、祛痰、利胆、溶石排石等药效[刘 红杰等，薄荷油研究进展，山东中医药大学学报2006,30(6) :502-505]，临床上主要用来治 疗慢性胆囊炎[韩捷等，胆舒胶囊治疗慢性胆囊炎25例临床观察，中成药，2007，四(1) 附8-9]、胆结石[黄欣等，胆舒胶囊治疗胆石症的疗效观察，中国全科医学，2005，8(1) 55-56]、慢性结石性胆囊炎、肠易激综合症[闫峻等，薄荷油治疗肠易激综合症的药理和临 床研究，国外医药·植物药分册，2006，21 O) :50-62]、产后腹胀[张文，薄荷油湿布热敷治 疗产后腹胀，J. huaihuaMed.，2001，19(3) :264-265]、老年术后肠功能恢复[江桂林，薄荷 油湿热敷对老年术后肠功能恢复的临床观察，实用临床医药杂志(护理版)，2006，2 (4) 42-43]、胆源性消化不良[黄宁新，胆舒治疗胆源性消化不良临床意义的探讨，中国基层医 药，2005，12(8) 1099]等病症。而将薄荷素油用于制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍药 物中的用途，至今没有报道。薄荷素油属于单一组分中药，能适用于患有胆囊切除术后胆道 动力障碍病人，表现出了较好的疗效和安全性。
发明内容
本发明一方面提供了一种薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药 物的用途。本发明一方面还提供了一种制备治疗由胆囊切除术后引起的胆管Oddi括约肌功 能障碍的药物的用途。本发明又一方面提供了薄荷素油在制备治疗由胆囊切除术后胆道动力障碍引起 的疼痛疾病的药物的用途。本发明还提供了薄荷素油在制备改善由胆囊切除术后胆道动力障碍引起的生活 质量的药物中的用途，所述的生活质量选自日常生活、日常工作、睡眠或情绪。
具体实施例方式本实施例所用胆舒胶囊，由薄荷素油和淀粉组成，其剂型为固体硬胶囊剂。研究目的主要评估患者采用/不采用胆舒胶囊治疗后的临床总体印象量表(CGI)的改善。次要1、评价患者采用/不采用胆舒胶囊后4周末、8周末、12周末疼痛缓解情况；2、评价采用/不采用胆舒胶囊的患者基线、4周末、8周末、12周末生活质量 的改善；3、评估安全性。纳入标准签署数据发布同意书；年龄18 70岁，性别不限；有胆囊切除术史；符合“罗马 III”胆管Oddi括约肌功能障碍的诊断标准；无胃肠手术史。排除标准手术时曾经术中大出血(术中出血量大于300ml)；术后并发消化道出血、胆漏、黄 疸、肠瘘、T管并发症、残余胆囊或残余胆囊结石、多系统器官功能障碍等疾病的患者；术后 合并感染的患者；合并心、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发病；合并肝内外结石、胆管 结石患者；过敏体质或对多种药物过敏者；研究者认为其他不适宜入组者；精神病活动期 患者；妊娠及意向妊娠或哺乳期妇女。试验分组共完成符合纳入标准的患者90例，分别为试验组M例，口服胆舒胶囊(薄荷油)， 2粒/次，3次/日。对照组36例，消炎利胆片，6粒/次，3次/日。疗程12周。疗效评定标准评估患者采用/不采用胆舒胶囊治疗后的临床总体印象量表(CGI)中SI和GI两 项的改善。1.病情严重程度(severty of illness，Si)，采用0 7分的8级记分法，根据具 体病人的疼痛情况和生活质量评分总和作出评定(0级)无病，总分为0分；(1级)基本无 病，总分为1-6分-人7ΛΧ)极轻，总分为7-12分；(3级)轻度，总分为13-18分；(4级)中 度，总分为19-24分；(5级)偏重，总分为25-30分；(6级)重度，总分为31-36分；(7级) 极重，总分为37-42分。2.疗效总评(glcAal improvement, GI)①显效经治疗后SI下降三个级别或SI 达到1级以下。②有效经治疗后SI下降两个级别或SI达到2级。③无效经治疗后SI 达不到显效和有效标准。3.疼痛情况和生活质量评分见下表疼痛情况
权利要求
1.薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药物中的用途。
2.薄荷素油在制备治疗由权利要求1所述的胆囊切除术后引起的胆管oddi括约肌功 能障碍的药物中的用途。
3.薄荷素油在制备治疗由权利要求1所述的胆囊切除术后胆道动力障碍引起的疼痛 的药物中的用途。
4.薄荷素油在制备改善由权利要求1所述的胆囊切除术后胆道动力障碍引起的生活 质量的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的生活质量为日常生活、日常工作、睡 眠或情绪。
全文摘要
本发明公开了薄荷素油在制备治疗胆囊切除术后胆道动力障碍的药物中的用途，薄荷素油能够显著改善胆囊切除术后胆道动力障碍引起的疼痛，生活质量如日常生活、日常工作、睡眠、情绪等。
文档编号A61P1/16GK102106903SQ20091026500
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者郝晓锋 申请人:四川济生堂药业有限公司
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