作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物的制作方法
专利名称：作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4_(取代苯胺 基)喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物在作为用于治疗 或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿 瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年 死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素 的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途 径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入， 针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著 的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases，PTK)信号通路与肿瘤 细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun, et al.，Drug Discov Today, 2000, 5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗 (Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol,2002,2,374-381)。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌 蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催 化ATP的Y-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨 酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR 和 Janus 激酶等(Robinson D. R.，et al.，Oncogene，2000，19，5548-5557)，其中多数为受 体型酪氨酸激酶(RTK)。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多 种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调 控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构一个 大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化 结构域及调控序列。配体的结合(如表皮生长因子(EGF)与EGFR的结合)导致受体细胞 内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细 胞质膜转导。根据胞外配体结合区亚单位结构的不同，可以将受体酪氨酸激酶(RTK)分成四个 不同的亚类(Ullrich A. et al.，Cell, 1990，61，203-212)第一亚类 erbB 家族包括表皮 生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR)、HER2/Neu、HER3/c_erbB3 等； 第二亚类包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)受体等；第三亚类包括PDGFR-α、 PDGFR-β、集落刺激因子-1受体(CSF-IR)、c-Kit等；第四亚类包括有FGFR-I、FGFR-2、 FGFR-3、FGFR-4等，其中第三、第四亚类在胞外分别有5个和3个免疫球蛋白样的结构域。RTK与相应配体结合后，能触发受体的同源或异源二聚复合物的形成，激活RTK，催化ATP上 的磷酸基转移到受体的酪氨酸残基上，使其发生自磷酸化，受体自磷酸化可以起到两个作 用，即激活内在的催化活性以及生成下游效应蛋白的结合位点，进而激活下游的信号分子 (朱孝峰等，药学学报，2002，37，229-234 ；邓小强等，药学学报，2007，42，1232-1236)。受体酪氨酸激酶(RTK)主要信号转导途径是Ras (retrovirus-associated DNA sequences)/Raf(rapidly accelerated fibrosarcoma)/MAPK(mitogen activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶)途径和 PI-3K(phosphatidylinositol_3kinase， 磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt (protein kinase B, PKB)途径。Ras/Raf/MAPK途径主要是调 控细胞增殖和细胞生存过程。MAPK是促细胞分裂的信号，活化的MAPK进入细胞核通过磷酸 化作用激活转录因子(如Elkl、Etsl、C-MyC等)，从而干扰细胞周期和细胞转化过程，最终 导致肿瘤形成；MAPKs还能诱导蛋白及基质降解、促进细胞迁移、维持肿瘤生长(Liebmarm C.，et al.，Cell Signal，2001，13，777-785)。PI_3K/Akt 信号转导途径涉及细胞生长、凋 亡抑制、侵袭和转移过程，起着与Ras/Raf/MAPK途径同等重要的作用。其中，Akt转移至细 胞核，通过磷酸化调控多种转录因子(如FKHRLl、NF-kB、Bcl-2等)，从而抑制凋亡基因的表 达；Akt还能磷酸化糖原合成激酶-3 (glycogen synthase kinase 3，GSK_3)和哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mT0R)，从而上调周期蛋白 D (Cyclin D)， 以及磷酸化一系列抑制蛋白(如Ρ21αρι和ρ27ΚΙΡΙ)，引起细胞周期变短，从而导致肿瘤发生 (Shaw R. J.，et al.，Nature，2006，441，424-430)。因此PTK催化受体磷酸化的最终结果是 促使细胞增殖、抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关。已有研究结果表明Bcr-abl、EGFR、HER等受体酪氨酸蛋白激酶在肿瘤患者体 内呈现高表达。特别是erbB家族(如ETOR、HER2等)过表达在很多人类癌症中都可 以检测到，如非小细胞肺癌(NSCLC) (Brabender J.，et al.，Clin Cancer Res,2001,7, 1850-1855)、白血病(Joselgnacio Martin-Suberoac, et al. , Cancer Genet Cvtogenet, 2001，127，174-176)、胃肠道癌症(Kapitanovic S.，et al. ,Gastroenterology, 2000,112, 1103-1113 ；Ross J. S.，et al. , Cancer Invest, 2001，19，554—558)、乳腺癌(Klijn J. S.， et al.，Breast Cancer Res Treat，1994，29，73-83)、前列腺癌(Scher H. I.，et al.，J Natl Cancer Inst，2000，92，1866-1868)、卵巢癌(Hellstrom I.，et al. , Cancer Res, 2001，61，2420-2423)、头、颈癌(Shiga H.，et al. ,Head Neck，2000，22，599-608)等。随着 对更多的人类肿瘤组织进行受体酪氨酸激酶的表达测试以及对PTK信号途径与肿瘤之间 的关系的研究日益深入，该类靶点必将给肿瘤的治疗方法带来革新。许多肿瘤细胞中存在着信号转导途径的异常，如上皮细胞来源的肿瘤中常见EGFR 家族受体过度表达，胶质瘤中常见PDEFR家族受体过度表达，CML中Bcr-Abl过度激活等。 作为一种或多种这种受体错误调节的结果，使得很多肿瘤变得临床上更具侵袭性，因而与 患者较差的不良预后密切相关(Ross J.S.，et al.，Cancer Investigation, 2001，19， 554-568)。除了上述临床发现外，许多临床前研究还显示erbB家族的酪氨酸激酶与细胞变 异有关，即很多细胞系过渡表达一种或多种erbB受体，以及ETOR或erbB2在被转染进非肿 瘤细胞时具有转化这些细胞的能力。此外，很多临床前研究也显示通过用小分子抑制剂或 抑制性抗体去除一种或多种erbB的活性，可以诱导抗增生效应(Mendelsohn J.，et al.， Oncogene,2000，19，6550-6565)。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转 导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性 较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸 激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4_(取代苯胺基)喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成 熟，如针对EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Tarceva) 和拉帕替尼(Lapatinib)等。吉非替尼(Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙)，AstraZeneca开发的EGFR酪 氨酸激酶抑制剂，是最早进入临床研究的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，于2002 年在日本上市，次年在美国上市，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib)，商品名TarCeva(特罗凯)，OSI公司开发的EGFR酪氨 酸激酶抑制剂，受让于Genentech和罗氏公司。2004年在美国上市，用于治疗NSCLC和胰 腺癌。属于第一代治疗NSCLC的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂，也是目前唯一被证实的对晚 期非小细胞肺癌具有生存优势的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对各类非小细胞肺癌患者均有 效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。拉帕替尼 (Lapatinib)，商品名Tycerb，是GlaxoSmithKline公司开发的EGFR和HER2的双重抑制剂， 其对肿瘤增殖和生存的信号传导的抑制作用强于单一受体抑制剂。2007年美国FDA批准该 品上市，适应症为与卡培他滨联合治疗过度表达HER2和先前曾接收过化疗如蒽环类、紫杉 烷类和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者。此外，专利申请公开号WO 96/33977、WO 97/30035、W098/13354、WO 00/55141、WO 02/41882、WO 03/82290和EP 837063等公开了在4-位上携带苯胺基取代和在6-和/或 7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，具有受体酪氨酸激酶活性。小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了 一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激 酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑 制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的 或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发 挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是寻找具有高的酪氨酸激酶抑制作用的新化合物。本发明人令人惊奇的发现，具有式I结构的4_(取代苯胺基)喹唑啉衍生物具有 令人意外高的酪氨酸激酶抑制作用。本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了式I化合物
I或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中，X选自(CH2)m、C0，其中 m 选自 0_4，R 选自+Ν^ΝΙΙ,.其中 R1
选自氢、(V4烷基、一个或多个卤素取代的Cy烷基、C1^4烷基酰基、一个或多个卤素取代的 CV4烷基酰基、Cy烷基磺酰基、一个或多个卤素取代的CV4烷基磺酰基、Cy烷氧基酰基、一 个或多个卤素取代的烷氧基酰基。其中卤素可独立地选自氟、氯和溴。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基是直链或支链的
烧基基团。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基选自甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。在一个实施方案中，其中所述的烷基 选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。在一个实施方案中，其中所述的 烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其中所述的药学可接受的盐选 自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、二甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐，或者这些盐的溶剂合物 例如水合物。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其选自N-(4_(3-氟苄氧基)-3_氯苯基)-6-(5_(吗啉基甲基)-2_呋喃基)_喹唑 啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-甲基哌嗪基-1-)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)_6_ (5_ ((_1_哌嗪基)甲基)_2_呋喃基)-喹唑 啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-乙氧基羰基哌嗪基-1-)甲基)_2_呋 喃基)_喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)_6_ (5_ ((4-甲磺酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋 喃基)_喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)_6_ (5_ ((4_乙酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-甲基哌嗪基-1-)酰基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；或其药学可接受的盐、溶剂合物。本发明第二方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式I
7化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治疗 和/或预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明第三方面还涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治 疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨 酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。根据本发明完全可以预期本发明化合物可用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌 症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神 经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、 卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血 病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。为此，本发明上述“与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症”以 及“由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤”或“由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移” 所涉及的肿瘤或癌症可以包括上述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达 及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫 内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、 皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤寸。本发明第四方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与受体酪氨酸 激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明 第一方面任一项所述的式I化合物。本发明第四方面还涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗或辅助治疗和/或预防 哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的 增殖和迁移的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任 一项所述的式I化合物。本发明第四方面进一步涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动 物(包括人)的肿瘤或癌症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本 发明第一方面任一项所述的式I化合物，所述的肿瘤或癌症包括erbB受体酪氨酸激酶敏感 癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢 神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食 道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白 血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。下面对本发明作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。在本发明式I化合物中，其中喹唑啉环可按如下示例性的顺序编号
权利要求
1.式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中，X选自((^^、⑶，其中！！！选自。-^! 选自1-N、
2.根据权利要求1的式I化合物，其中所述的X是CH2或CO ；R是
3.根据权利要求1的式I化合物，其中所述的X是CH2或CO;R是
4.根据权利要求1至3任一项所述的式I化合物，其选自N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5-(吗啉基甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺； N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5- ((4-甲基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃基)-喹 唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3_氯苯基)-6-(5-((-1_哌嗪基)甲基)-2_呋喃基)-喹唑 啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5- ((4-乙氧基羰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-甲磺酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3_氯苯基)-6-(5-((4_乙酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5- ((4-甲基哌嗪基_1_)酰基)_2_呋喃基)-喹 唑啉-4-胺，或其药学可接受的盐、溶剂合物。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4任一项所述的式I化合物，以及任选的一种 或多种药学可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
7.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物与受 体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
8.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防人与受体酪氨 酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
9.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺 乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移 的药物中的用途。
10.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防 人由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药 物中的用途。
全文摘要
本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中所述的X选自(CH2)m、CO，R选自其中R1选自氢、C1-4烷基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基酰基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基酰基、C1-4烷基磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基酰基、一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基酰基。本发明还涉及它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明式I化合物是有效的酪氨酸激酶抑制剂。
文档编号A61P43/00GK102108079SQ20091026540
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者严守升, 刘川, 张明会, 张龙, 李小辉, 杨清敏, 王晶翼, 范传文, 郭宗儒, 马崇雷 申请人:齐鲁制药有限公司
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4_(取代苯胺 基)喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物在作为用于治疗 或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿 瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年 死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素 的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途 径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入， 针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著 的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases，PTK)信号通路与肿瘤 细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun, et al.，Drug Discov Today, 2000, 5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗 (Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol,2002,2,374-381)。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌 蛋白家族中的成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催 化ATP的Y-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨 酸激酶分为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR 和 Janus 激酶等(Robinson D. R.，et al.，Oncogene，2000，19，5548-5557)，其中多数为受 体型酪氨酸激酶(RTK)。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多 种细胞活动的调控，在启动细胞复制的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调 控着细胞的生长与分化。所有的RTK都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构一个 大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化 结构域及调控序列。配体的结合(如表皮生长因子(EGF)与EGFR的结合)导致受体细胞 内部分编码的受体激酶活性激活，使靶蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细 胞质膜转导。根据胞外配体结合区亚单位结构的不同，可以将受体酪氨酸激酶(RTK)分成四个 不同的亚类(Ullrich A. et al.，Cell, 1990，61，203-212)第一亚类 erbB 家族包括表皮 生长因子受体(epidermal growth factorreceptor, EGFR)、HER2/Neu、HER3/c_erbB3 等； 第二亚类包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)受体等；第三亚类包括PDGFR-α、 PDGFR-β、集落刺激因子-1受体(CSF-IR)、c-Kit等；第四亚类包括有FGFR-I、FGFR-2、 FGFR-3、FGFR-4等，其中第三、第四亚类在胞外分别有5个和3个免疫球蛋白样的结构域。RTK与相应配体结合后，能触发受体的同源或异源二聚复合物的形成，激活RTK，催化ATP上 的磷酸基转移到受体的酪氨酸残基上，使其发生自磷酸化，受体自磷酸化可以起到两个作 用，即激活内在的催化活性以及生成下游效应蛋白的结合位点，进而激活下游的信号分子 (朱孝峰等，药学学报，2002，37，229-234 ；邓小强等，药学学报，2007，42，1232-1236)。受体酪氨酸激酶(RTK)主要信号转导途径是Ras (retrovirus-associated DNA sequences)/Raf(rapidly accelerated fibrosarcoma)/MAPK(mitogen activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶)途径和 PI-3K(phosphatidylinositol_3kinase， 磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt (protein kinase B, PKB)途径。Ras/Raf/MAPK途径主要是调 控细胞增殖和细胞生存过程。MAPK是促细胞分裂的信号，活化的MAPK进入细胞核通过磷酸 化作用激活转录因子(如Elkl、Etsl、C-MyC等)，从而干扰细胞周期和细胞转化过程，最终 导致肿瘤形成；MAPKs还能诱导蛋白及基质降解、促进细胞迁移、维持肿瘤生长(Liebmarm C.，et al.，Cell Signal，2001，13，777-785)。PI_3K/Akt 信号转导途径涉及细胞生长、凋 亡抑制、侵袭和转移过程，起着与Ras/Raf/MAPK途径同等重要的作用。其中，Akt转移至细 胞核，通过磷酸化调控多种转录因子(如FKHRLl、NF-kB、Bcl-2等)，从而抑制凋亡基因的表 达；Akt还能磷酸化糖原合成激酶-3 (glycogen synthase kinase 3，GSK_3)和哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mT0R)，从而上调周期蛋白 D (Cyclin D)， 以及磷酸化一系列抑制蛋白(如Ρ21αρι和ρ27ΚΙΡΙ)，引起细胞周期变短，从而导致肿瘤发生 (Shaw R. J.，et al.，Nature，2006，441，424-430)。因此PTK催化受体磷酸化的最终结果是 促使细胞增殖、抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关。已有研究结果表明Bcr-abl、EGFR、HER等受体酪氨酸蛋白激酶在肿瘤患者体 内呈现高表达。特别是erbB家族(如ETOR、HER2等)过表达在很多人类癌症中都可 以检测到，如非小细胞肺癌(NSCLC) (Brabender J.，et al.，Clin Cancer Res,2001,7, 1850-1855)、白血病(Joselgnacio Martin-Suberoac, et al. , Cancer Genet Cvtogenet, 2001，127，174-176)、胃肠道癌症(Kapitanovic S.，et al. ,Gastroenterology, 2000,112, 1103-1113 ；Ross J. S.，et al. , Cancer Invest, 2001，19，554—558)、乳腺癌(Klijn J. S.， et al.，Breast Cancer Res Treat，1994，29，73-83)、前列腺癌(Scher H. I.，et al.，J Natl Cancer Inst，2000，92，1866-1868)、卵巢癌(Hellstrom I.，et al. , Cancer Res, 2001，61，2420-2423)、头、颈癌(Shiga H.，et al. ,Head Neck，2000，22，599-608)等。随着 对更多的人类肿瘤组织进行受体酪氨酸激酶的表达测试以及对PTK信号途径与肿瘤之间 的关系的研究日益深入，该类靶点必将给肿瘤的治疗方法带来革新。许多肿瘤细胞中存在着信号转导途径的异常，如上皮细胞来源的肿瘤中常见EGFR 家族受体过度表达，胶质瘤中常见PDEFR家族受体过度表达，CML中Bcr-Abl过度激活等。 作为一种或多种这种受体错误调节的结果，使得很多肿瘤变得临床上更具侵袭性，因而与 患者较差的不良预后密切相关(Ross J.S.，et al.，Cancer Investigation, 2001，19， 554-568)。除了上述临床发现外，许多临床前研究还显示erbB家族的酪氨酸激酶与细胞变 异有关，即很多细胞系过渡表达一种或多种erbB受体，以及ETOR或erbB2在被转染进非肿 瘤细胞时具有转化这些细胞的能力。此外，很多临床前研究也显示通过用小分子抑制剂或 抑制性抗体去除一种或多种erbB的活性，可以诱导抗增生效应(Mendelsohn J.，et al.， Oncogene,2000，19，6550-6565)。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转 导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性 较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸 激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4_(取代苯胺基)喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成 熟，如针对EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Tarceva) 和拉帕替尼(Lapatinib)等。吉非替尼(Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙)，AstraZeneca开发的EGFR酪 氨酸激酶抑制剂，是最早进入临床研究的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，于2002 年在日本上市，次年在美国上市，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib)，商品名TarCeva(特罗凯)，OSI公司开发的EGFR酪氨 酸激酶抑制剂，受让于Genentech和罗氏公司。2004年在美国上市，用于治疗NSCLC和胰 腺癌。属于第一代治疗NSCLC的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂，也是目前唯一被证实的对晚 期非小细胞肺癌具有生存优势的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对各类非小细胞肺癌患者均有 效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。拉帕替尼 (Lapatinib)，商品名Tycerb，是GlaxoSmithKline公司开发的EGFR和HER2的双重抑制剂， 其对肿瘤增殖和生存的信号传导的抑制作用强于单一受体抑制剂。2007年美国FDA批准该 品上市，适应症为与卡培他滨联合治疗过度表达HER2和先前曾接收过化疗如蒽环类、紫杉 烷类和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者。此外，专利申请公开号WO 96/33977、WO 97/30035、W098/13354、WO 00/55141、WO 02/41882、WO 03/82290和EP 837063等公开了在4-位上携带苯胺基取代和在6-和/或 7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，具有受体酪氨酸激酶活性。小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了 一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激 酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑 制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的 或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发 挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是寻找具有高的酪氨酸激酶抑制作用的新化合物。本发明人令人惊奇的发现，具有式I结构的4_(取代苯胺基)喹唑啉衍生物具有 令人意外高的酪氨酸激酶抑制作用。本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了式I化合物
I或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中，X选自(CH2)m、C0，其中 m 选自 0_4，R 选自+Ν^ΝΙΙ,.其中 R1
选自氢、(V4烷基、一个或多个卤素取代的Cy烷基、C1^4烷基酰基、一个或多个卤素取代的 CV4烷基酰基、Cy烷基磺酰基、一个或多个卤素取代的CV4烷基磺酰基、Cy烷氧基酰基、一 个或多个卤素取代的烷氧基酰基。其中卤素可独立地选自氟、氯和溴。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基是直链或支链的
烧基基团。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其中所述的烷基选自甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。在一个实施方案中，其中所述的烷基 选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。在一个实施方案中，其中所述的 烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其中所述的药学可接受的盐选 自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、二甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐，或者这些盐的溶剂合物 例如水合物。根据本发明第一方面任一项所述的式I化合物，其选自N-(4_(3-氟苄氧基)-3_氯苯基)-6-(5_(吗啉基甲基)-2_呋喃基)_喹唑 啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-甲基哌嗪基-1-)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)_6_ (5_ ((_1_哌嗪基)甲基)_2_呋喃基)-喹唑 啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-乙氧基羰基哌嗪基-1-)甲基)_2_呋 喃基)_喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)_6_ (5_ ((4-甲磺酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋 喃基)_喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)_6_ (5_ ((4_乙酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-甲基哌嗪基-1-)酰基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；或其药学可接受的盐、溶剂合物。本发明第二方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式I
7化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治疗 和/或预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明第三方面还涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治 疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨 酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。根据本发明完全可以预期本发明化合物可用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌 症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神 经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、 卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血 病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。为此，本发明上述“与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症”以 及“由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤”或“由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移” 所涉及的肿瘤或癌症可以包括上述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达 及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫 内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、 皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤寸。本发明第四方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与受体酪氨酸 激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明 第一方面任一项所述的式I化合物。本发明第四方面还涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗或辅助治疗和/或预防 哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的 增殖和迁移的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任 一项所述的式I化合物。本发明第四方面进一步涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动 物(包括人)的肿瘤或癌症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本 发明第一方面任一项所述的式I化合物，所述的肿瘤或癌症包括erbB受体酪氨酸激酶敏感 癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢 神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食 道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白 血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。下面对本发明作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。在本发明式I化合物中，其中喹唑啉环可按如下示例性的顺序编号
权利要求
1.式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中，X选自((^^、⑶，其中！！！选自。-^! 选自1-N、
2.根据权利要求1的式I化合物，其中所述的X是CH2或CO ；R是
3.根据权利要求1的式I化合物，其中所述的X是CH2或CO;R是
4.根据权利要求1至3任一项所述的式I化合物，其选自N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5-(吗啉基甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺； N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5- ((4-甲基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃基)-喹 唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3_氯苯基)-6-(5-((-1_哌嗪基)甲基)-2_呋喃基)-喹唑 啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5- ((4-乙氧基羰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((4-甲磺酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N-(4-(3-氟苄氧基)-3_氯苯基)-6-(5-((4_乙酰基哌嗪基_1_)甲基)_2_呋喃 基)-喹唑啉-4-胺；N- (4- (3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6- (5- ((4-甲基哌嗪基_1_)酰基)_2_呋喃基)-喹 唑啉-4-胺，或其药学可接受的盐、溶剂合物。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4任一项所述的式I化合物，以及任选的一种 或多种药学可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
7.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物与受 体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
8.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防人与受体酪氨 酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
9.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺 乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移 的药物中的用途。
10.权利要求1至4任一项所述的式I化合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防 人由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药 物中的用途。
全文摘要
本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐、溶剂合物，其中所述的X选自(CH2)m、CO，R选自其中R1选自氢、C1-4烷基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基酰基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基酰基、C1-4烷基磺酰基、一个或多个卤素取代的C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基酰基、一个或多个卤素取代的C1-4烷氧基酰基。本发明还涉及它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明式I化合物是有效的酪氨酸激酶抑制剂。
文档编号A61P43/00GK102108079SQ20091026540
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者严守升, 刘川, 张明会, 张龙, 李小辉, 杨清敏, 王晶翼, 范传文, 郭宗儒, 马崇雷 申请人:齐鲁制药有限公司
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