含有双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的药物组合物的制作方法
专利名称：含有双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，更具体地涉及一种注射剂。
背景技术：
对乙酰氨基酚(APAP)为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。
实际上，与阿司匹林类似，对乙酰氨基酚通过抑制由COX-2产生的前列腺素的合成而表现出其活性。然而，不同于大多数非类固醇抗炎药物(NSAID)，它的抑制作用几乎只对脑起作用且对外周组织(胃、肾和血小板)的作用处于极低的水平，由于这一原因，其应用不会产生典型NSAID的副作用诸如胃灼热和胃损害，伴随可能的失血。
与其应用相关的唯一可能的并发症是肝细胞溶解，尽管这种情况仅在过量用药的情况下发生(Flower R.，“自然”(Nature)240，410-411，1972；lanz R.，poster p.“药理学杂志”(J.Pharmacol.)130，105-109，1986；Black M.，“药物年鉴”(Annual Reviews ofMedicine)35，577-593，1984)。
双氯芬酸(DS)是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，是非甾体消炎药中作用较强的一种，它对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和吲哚美辛等。主要用于各种发热性疾病的发热及肾绞痛、重症类风湿性关节炎及骨关节炎、急性痛风、急性外伤、骨折及手术后引起的急性疼痛的对证治疗。每次注射给药需50mg。
双氯芬酸常以药用钠盐形式应用，其口服药用价值已被临床所认可，但相比注射剂，其生物利用度及起效速率还不是很理想，而且口服给药常会引起一些胃肠反应，所以双氯芬酸的注射剂值得进一步研发，尤其是复方制剂。当其与对乙酰氨基酚联合用药时，则可相互弥补对方缺陷，具有相互协同作用，既具有消炎镇痛作用，又具有解热镇痛作用。
为了降低毒副作用，减少单次给药剂量，复方制剂成为首要研究目标。
试验研究结果表明含双氯芬酸钠+对乙酰氨基酚的复方制剂具有较强的解热作用.其显效率为92.94％，总有效率为100％；而对照组1(含双氯芬酸钠50mg)的显效率为83.91％，总有效率为98.85％，而对照组2(含对乙酰氨基酚150mg)的显效率为81.71％，总有效率为94.68％，三组的疗效比较无显著统计学差异；但复方制剂注射液的退热时间较快。54例(63.5％)在15分内开始退热，而对照组1则为39倒(44.9％)，对照组2则为32倒(36.9％)，三组比较，有显著性差异(P＜0.05)说明双氯芬酸和对乙酰氨基酚有一定的协同作用。
但公知对乙酰氨基酚微溶于水(“Merck索引(The Merck Index)第12版第9页No 45，1996)。70ml水只能溶解1g对乙酰氨基酚(“对乙酰氨基酚口服液的增溶研究”《山东医药工业》1996年15卷4期)；双氯芬酸钠(DS)在水中溶解度较小(9mg/ml，25℃)；两者都达不到制剂浓度要求。此外，在水存在的情况下，对乙酰氨基酚产生粉红色至棕色衍生物的降解。最常见类型的降解是水解成对氨基苯酚(PAP)和/或通过例如溶于水中的氧氧化。且DS的分子结构中尚含有易氧化基团，如将其制成注射液后，可使药物的稳定性下降，这些特征代表它们通过注射给药存在的主要障碍。因此寻找合适的溶剂系统以及提高制剂稳定性成为研究的关键问题。
为了提高双氯芬酸钠或对乙酰氨基酚的给药浓度的研究报道和发明专利较多。如专利申请WO98/05314、CN1711996A、“对乙酰氨基酚注射剂的工艺及质量研究”现代医药卫生2007年23卷第23期等均有报道。
但提高供注射用双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复方制剂的给药浓度的研究报道和发明专利尚小见。仅“对乙酰氨基酚、双氯芬酸复方制剂处方概况和展望”上海医药2005年第26卷第2期上有记载。
特别地，根据上述文献中所述，由30％丙二醇、40％PEG-400和30％水组成的混合溶液能够在20℃下将对乙酰氨基酚溶解至多200mg/ml(WO98/05314，第9页第7-12行)。也有报道采用50％丙二醇和50％水组成的混合溶液；或10％乙醇和40％聚乙二醇和50％水组成的混合溶液能够将对乙酰氨基酚溶解至多250mg/ml(CN1146413C)。
然而，这种溶剂前两者混合极粘(参见对比实施例1)，有溶血和注射时产生瘢痕(weals)副作用；后者因含有乙醇刺激性大，且尤其不适于通过注射给药。且通过长期的低温考察50％丙二醇和50％水组成的混合溶液溶解至多12.5mg/ml的双氯芬酸钠和75mg/ml对乙酰氨基酚的复方制剂尚有稳定性差，偶有结晶析出现象。
因此，基于依然存在对除含有治疗水平的双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚外还可以容易地注射且不会产生瘢痕(weals)的药物组合物的极大需求。实验研究，双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚联合用药既克服了对乙酰氨基酚无明显抗炎作用，又加强了双氯芬酸钠消炎镇痛作用，且显著减少单独给药单次剂量，临床看副作用降低，且更安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有特定溶剂组分的药物组合物，以克服现有技术中双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复方的稳定性和用药安全性问题。
本发明的第一方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为2-10∶1，每重量份的双氯芬酸钠使用15-25重量份的丙二醇、5-15重量份的聚乙二醇以及不低于50-80重量份的水。
在根据本发明的药物组合物中，活性成分可以很好地溶解于溶剂中，并且呈现出好的稳定性。另外，采用本发明的药物组合物，不仅表现出好的疗效，而且没有出现溶血现象。
具体实施例方式 发明人意外地发现聚乙二醇可促进双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚在丙二醇中的溶解。且稳定性更好。
正如在实施例中所观察到的，由丙二醇和聚乙二醇的混合物所溶解的双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的量(实施例1)高于单独用等重量的低丙二醇醇或聚乙二醇所溶解对双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的量。
在本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，优选1∶0.1-0.35，更优选1∶0.15-0.25，最优选6∶1；每重量份对乙酰氨基酚使用1-6重量份的丙二醇。在双氯芬酸钠用量不超过对乙酰氨基酚一半的情况下，每重量份对乙酰氨基酚优选使用2-4重量份、更优选2.5-3.0重量份的丙二醇；每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇，在双氯芬酸钠用量不超过对乙酰氨基酚一半的情况下，每重量份对乙酰氨基酚优选使用2-4重量份、更优选2.5-3.0重量份的聚乙二醇。
可以根据对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的相对重量比适当调节所用丙二醇与聚乙二醇的用量。一般而言，随着双氯芬酸钠用量的增加，相应增加丙二醇与聚乙二醇的用量。
使用上述比例的有机溶剂可以确保在上述范围内的对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠能很好地溶解。由于该药物组合物基本不含水，其中的活性成分不会从溶剂中析出，具有优异的稳定性。另外，由于这种复合溶剂对氧气的溶解度很低，该组合物具有很好的抗氧化性能，即使在没有抗氧化剂的存在下，活性物质也能在敞开体系中稳定存在。
由于这种上述药物组合物还可以进一步含有其他辅助成分，例如抗氧化剂、防腐剂等。
值得注意的是，在使用该药物组合物时，应该对于每重量份对乙酰氨基酚使用6-10重量的水，以将该组合物调配成注射用澄明溶液。该澄明液应在配置好后2小时内，最好在1小时内使用完。使用该比例的水可以很好地避免药物进入人体后的溶血现象。
成人用量一般控制为对乙酰氨基酚每天150-600mg.。双氯芬酸钠则为相应的配伍比例。
本发明第一个方面的双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的有机溶液极为稳定，这是因为甚至在121℃下灭菌30分钟，随后在30℃和11,000勒下恒定照明贮存至少1个月后对乙酰氨基酚不会沉淀出来或发生降解。甚至在没有防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于捕捉游离基的试剂和/或抗氧化剂存在的情况下也发现了这种稳定性。
在本发明的第二个方面，涉及一种由注射用澄明溶液组成的药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为2-10∶1，优选3-7∶1，更优选5-7∶1，最优选6∶1；对于每重量份的双氯芬酸钠来说，使用的丙二醇的重量份为15-25，且优选18-22，最优选20；对于每重量份的双氯芬酸钠来说，使用的聚乙二醇的重量份优选为5-15，且甚至更优先12；对于每重量份的双氯芬酸钠来说，使用的水的重量份不低于50，但通常不高于80。例如可以使用55、60、65重量份的水。
可以根据对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的相对重量比适当调节所用丙二醇与聚乙二醇的用量。一般而言，随着对乙酰氨基酚用量的增加，相应增加丙二醇与聚乙二醇的用量。
使用上述比例的有机溶剂可以确保在上述范围内的对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠能很好地溶解。由于采用了上述特定的溶剂比例，其中的活性成分也可以长期稳定存在，而不易从水中析出。另外，该组合物作为最终注射剂使用时，也不会引起溶血现象。
一般来说，由此获得的注射用澄明水溶液具有2-10mPa.s的粘度。优选调整低丙二醇、聚乙二醇和水的用量，使得所述的粘度为4-7mPa.s。
成人用量一般控制为对乙酰氨基酚每天150-600mg。双氯芬酸钠则为相应的配伍比例。
该溶液还具有不含任何防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于捕捉游离基的试剂和/或的进一步的优点。
可以用于本发明的聚乙二醇的聚合度可以在200至4000之间，优选在300-1000之间，更优选在300-600之间，最优选为400。
本发明中使用丙二醇可以为1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。
按照包括混合、溶解、灭菌等步骤在内的药物化学中众所周知的技术可以制备本发明的药物组合物。
通过下列实施例来进一步描述本发明，这些给出的实施例单纯用于解释的目的而不应将其理解成限定的含义。
实施例1 溶液A组成 成分 用量 双氯芬酸钠15g L-半胱氨酸1g 对乙酰氨基酚 75g 1.2-丙二醇200g PEG-400 200g 制备 在室温下将1.2-丙二醇、PEG-400、L-半胱氨酸溶解混匀，然后加入双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚。将该混合物搅拌至双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚完全溶解为止(约30分钟)。溶液先通过活性炭层砂棒滤过，再通过微孔滤膜过滤。将由此获得的溶液分装在约400个安瓿中，每瓶装1ml，灭菌即得。
对新近制备(0时)的一些样品进行下列检验 -双氯芬酸钠滴度，HPLC(mg/ml)； -对氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)； -检测任何着色的降解产物475nm处的分光光度法； -澄明度按2005年药典方法检测。
获得的结果如下 -双氯芬酸钠平均滴度14.6； -对乙酰氨基酚平均滴度74.8； -对氨基苯酚无 -平均吸收度0.0075 -澄明度无色澄明溶液 然后将上述样品在下列条件下贮存1个月，然后测试其稳定性，测试结果列于表1中。其中，样品a为在4℃下储存，样品b在室温下储存，样品c在30℃和11,000勒的照明的室内储存。
表1 PAP代表对氨基酚 由表1可以看出采用实施例1制备的样品在上述条件储存下稳定。
按同样方法新近制备(0时)的其它样品(样品d)表现出下列特性； -双氯芬酸钠滴度14.6 -对乙酰氨基酚滴度74.6 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0032 -澄明度澄明，无结晶析出 在25℃和上市包装条件下将它们保存在室内12个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠滴度14.5 -对乙酰氨基酚滴度74.2 -对氨基苯酚0.008 -吸收度0.0082 -澄明度澄明，无结晶析出 按同样方法新近制备(0时)并灭菌(121℃、30分钟)后的样品(样品e)表现出下列特征 -双氯芬酸钠14.6 -对乙酰氨基酚滴度74.5 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0048 -澄明度澄明，无结晶析出 在30℃和11,000勒的照明条件下降它们保存在室内1个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠14.4 -对乙酰氨基酚滴度74.0 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0049 澄明度澄明，无结晶析出 以上结果表明采用实施例1制备的样品在上述储存条件长期下放置稳定。
简而言之，从实施例1的结果可以看出，根据发明第一方面所述的药物组合物含量合格，稳定性好，无结晶或沉淀物产生。
使用时，取如上述实施例1方法制备的溶液A1支(1ml/支)加1ml注射用水，然后用手振摇直至形成一种注射用澄明溶液(约30秒)。
由此获得的溶液表现出下列特性 外观澄明，无色 粘度*(mPa.s)5.128 计算的摩尔渗透压浓度(mosmol/升)526.1 密度**(g/ml)1.0230 实施例2 溶液B组成 成分用量 双氯芬酸钠 25g 焦亚硫酸钠 2g 对乙酰氨基酚75g 1，2-丙二醇 250g PEG-400 200g 注射用水加至1000ml 制备 在室温下将1，2-丙二醇、PEG-400、焦亚硫酸钠溶解混匀，添加到双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚中。然后将该混合物搅拌至双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚完全溶解为止(约30分钟)。用氢氧化钠溶液调整PH值至7-9，溶液先通过活性炭层砂棒滤过，再通过微孔滤膜过滤。将由此获得的溶液分装在约500个安瓿中，每瓶装2ml，灭菌即得。
对新近制备(0时)的一些样品进行下列检验 -双氯芬酸钠滴度，HPLC(mg/ml)； -对氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)； -检测任何着色的降解产物475nm处的分光光度法； -澄明度按2005年药典方法检测 获得的结果如下 -双氯芬酸钠平均滴度24.6； -对乙酰氨基酚平均滴度74.8； -对氨基苯酚无 -平均吸收度0.0075 -澄明度澄明，无结晶析出 然后将上述样品在下列条件下贮存1个月，然后测试其稳定性，将获得的结果列在下面的表2中。其中，样品a’为在4℃下储存，样品b’在室温下储存，样品c’在30℃和11,000勒的照明的室内储存。
表2 由表2可以看出采用实施例1制备的样品在上述条件储存下稳定 按实施例2新近制备(0时)的其它样品表现出下列特性； -双氯芬酸钠滴度24.6 -对乙酰氨基酚滴度74.0 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0032 在25℃和上市包装条件下将它们保存在室内12个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠滴度24.3 -对乙酰氨基酚滴度74.5 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0086 澄明度澄明，无结晶析出 实施例2新近制备(0时)并灭菌(121℃、30分钟)后的样品(样品V)表现出下列特征 -双氯芬酸钠24.2 -对乙酰氨基酚滴度74.4 -对氨基笨酚无 -吸收度0.0048 -澄明度澄明，无结晶析出 在30℃和11,000勒的照明条件下降它们保存在室内1个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠23.8 -对乙酰氨基酚滴度74.0 -对氨基笨酚无 -吸收度0.0051 -澄明度澄明，无结晶析出 简而言之，从实施例1-3的结果可以看出，根据发明第一方面所述的药物组合物含量合格，稳定性好，无结晶或沉淀物产生。
实施例3 溶液C 成分 用量 双氯芬酸钠7.5g 硫代硫酸钠2g 对乙酰氨基酚 75g 1.2一丙二醇 200g PEG-400 200g 注射用水加至 1000ml 溶液D 成分 用量 双氯芬酸钠12.5g 硫代硫酸钠2g 对乙酰氨基酚 75g 1.2一丙二醇 150g PEG-400 200g 注射用水加至 1000ml 配制方法同溶液B 在室温下将1.2一丙二醇、PEG-400、硫代硫酸钠溶解混匀，添加到双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚中。然后将该混合物搅拌至双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚完全溶解为止(约30分钟)。调整PH值至7-9，溶液先通过活性炭层砂棒滤过，再通过微孔滤膜过滤。将由此获得的溶液分装在约500个安瓿中，每瓶装2ml，灭菌即得。由此获得的溶液表现出下列物化特性 药理实验 镇痛试验采用热板法，测定了双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚各自的ED50值，然后各按4/5∶1/5、1/2∶1/2、1/5∶4/5比例配合得到3种组合药物，发现它们对小鼠的镇痛效果分别是理论值的1.26、1.12和1.50倍，从量效关系上明确了这种协同作用。
溶血试验用溶液B的样品进行试验 将一定量的供试品加到2％兔血生理盐水混悬液中，观察有无溶血和凝集现象，作为注射剂安全检查项目之一。
(一)2％兔血生理盐水混悬液的配制从健康家兔耳静脉或心脏取血2ml，加生理盐水稀释至100ml摇匀即得。
(二)供试品衡释液的配制甲液取供试品溶液0.5ml，加生理盐水稀释至100ml，摇匀即得。乙液取供静脉注射的供试品溶液1.0ml，加生理盐水稀释至10ml，摇匀即得。
(三)试验方法取干净试管3支，按下列顺序加入各种溶液，各管摇匀，置37℃恒温水浴中静置观察1小时。
试管 1管2管3管 样品B稀释液(甲) 2ml- - 样品B稀释液(乙) - 2ml- 生理盐水对照 - - 2ml 2％兔血混悬液2ml2ml2ml 第1管、第2管、第3管对照组无溶血及凝集现象发生 采用溶液D的产品进行临床试验，进行了一项双盲、随机、平行研究，60名肿瘤手术病人于手术开始前用对乙酰氨基酚600mg、双氯芬酸钠100mg。手术期间和手术后用可待因止痛，可待因的用量由病人自己管理的一套自控镇痛系统确定，结果发现与单独使用对乙酰氨基酚相比，两药并用时可待因用量即使减少近40％仍有足够的镇痛作用。
前面的具体实施方式
的说明将能充分地揭示本发明的一般特征，以致他人借助现有知识很容易为具体应用对这些具体实施方式
做调整和/或适应性变化，这些皆没有偏离本发明的范围，因此这些调整和修改应该视为对本发明中所披露实施方式的等同替换。同时还应理解，本文中表达或技术术语是为了说明的目的，而不是用于限制其含义。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-0.35，每重量份对乙酰氨基酚使用2-4重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用2-4重量份的聚乙二醇。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.15-0.25，每重量份对乙酰氨基酚使用2.5-3.0重量份的丙二醇和2.5-3.0重量份的聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇的聚合度在300-600之间。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇400。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，包含以下成分
双氯芬酸钠15重量份
L-半胱氨酸1重量份
对乙酰氨基酚 75重量份
1.2-丙二醇200重量份
PEG-400 200重量份。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为2-10∶1，每重量份的双氯芬酸钠使用15-25重量份的丙二醇、5-15重量份的聚乙二醇以及不低于50-80重量份的水。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为5-7∶1，每重量份的双氯芬酸钠使用18-22重量份的丙二醇、12重量份的聚乙二醇以及50-80重量份的水。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，包含以下成分
双氯芬酸钠25重量份
焦亚硫酸钠2重量份
对乙酰氨基酚 75重量份
1，2-丙二醇 250重量份
PEG-400 200重量份
注射用水加至 1000重量份。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，包含以下成分
双氯芬酸钠12.5重量份
硫代硫酸钠2重量份
对乙酰氨基酚 75重量份
1.2一丙二醇 150重量份
PEG-400 200重量份
注射用水加至 1000重量份。
全文摘要
本发明的第一方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。本发明的组合物可以作为镇痛药，具有良好的溶解性和药物稳定性。
文档编号A61P29/00GK101816643SQ20091026601
公开日2010年9月1日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者王石齐, 李学林, 张林春, 林泉 申请人:王石齐
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，更具体地涉及一种注射剂。
背景技术：
对乙酰氨基酚(APAP)为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。
实际上，与阿司匹林类似，对乙酰氨基酚通过抑制由COX-2产生的前列腺素的合成而表现出其活性。然而，不同于大多数非类固醇抗炎药物(NSAID)，它的抑制作用几乎只对脑起作用且对外周组织(胃、肾和血小板)的作用处于极低的水平，由于这一原因，其应用不会产生典型NSAID的副作用诸如胃灼热和胃损害，伴随可能的失血。
与其应用相关的唯一可能的并发症是肝细胞溶解，尽管这种情况仅在过量用药的情况下发生(Flower R.，“自然”(Nature)240，410-411，1972；lanz R.，poster p.“药理学杂志”(J.Pharmacol.)130，105-109，1986；Black M.，“药物年鉴”(Annual Reviews ofMedicine)35，577-593，1984)。
双氯芬酸(DS)是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，是非甾体消炎药中作用较强的一种，它对前列腺素合成的抑制作用强于阿司匹林和吲哚美辛等。主要用于各种发热性疾病的发热及肾绞痛、重症类风湿性关节炎及骨关节炎、急性痛风、急性外伤、骨折及手术后引起的急性疼痛的对证治疗。每次注射给药需50mg。
双氯芬酸常以药用钠盐形式应用，其口服药用价值已被临床所认可，但相比注射剂，其生物利用度及起效速率还不是很理想，而且口服给药常会引起一些胃肠反应，所以双氯芬酸的注射剂值得进一步研发，尤其是复方制剂。当其与对乙酰氨基酚联合用药时，则可相互弥补对方缺陷，具有相互协同作用，既具有消炎镇痛作用，又具有解热镇痛作用。
为了降低毒副作用，减少单次给药剂量，复方制剂成为首要研究目标。
试验研究结果表明含双氯芬酸钠+对乙酰氨基酚的复方制剂具有较强的解热作用.其显效率为92.94％，总有效率为100％；而对照组1(含双氯芬酸钠50mg)的显效率为83.91％，总有效率为98.85％，而对照组2(含对乙酰氨基酚150mg)的显效率为81.71％，总有效率为94.68％，三组的疗效比较无显著统计学差异；但复方制剂注射液的退热时间较快。54例(63.5％)在15分内开始退热，而对照组1则为39倒(44.9％)，对照组2则为32倒(36.9％)，三组比较，有显著性差异(P＜0.05)说明双氯芬酸和对乙酰氨基酚有一定的协同作用。
但公知对乙酰氨基酚微溶于水(“Merck索引(The Merck Index)第12版第9页No 45，1996)。70ml水只能溶解1g对乙酰氨基酚(“对乙酰氨基酚口服液的增溶研究”《山东医药工业》1996年15卷4期)；双氯芬酸钠(DS)在水中溶解度较小(9mg/ml，25℃)；两者都达不到制剂浓度要求。此外，在水存在的情况下，对乙酰氨基酚产生粉红色至棕色衍生物的降解。最常见类型的降解是水解成对氨基苯酚(PAP)和/或通过例如溶于水中的氧氧化。且DS的分子结构中尚含有易氧化基团，如将其制成注射液后，可使药物的稳定性下降，这些特征代表它们通过注射给药存在的主要障碍。因此寻找合适的溶剂系统以及提高制剂稳定性成为研究的关键问题。
为了提高双氯芬酸钠或对乙酰氨基酚的给药浓度的研究报道和发明专利较多。如专利申请WO98/05314、CN1711996A、“对乙酰氨基酚注射剂的工艺及质量研究”现代医药卫生2007年23卷第23期等均有报道。
但提高供注射用双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复方制剂的给药浓度的研究报道和发明专利尚小见。仅“对乙酰氨基酚、双氯芬酸复方制剂处方概况和展望”上海医药2005年第26卷第2期上有记载。
特别地，根据上述文献中所述，由30％丙二醇、40％PEG-400和30％水组成的混合溶液能够在20℃下将对乙酰氨基酚溶解至多200mg/ml(WO98/05314，第9页第7-12行)。也有报道采用50％丙二醇和50％水组成的混合溶液；或10％乙醇和40％聚乙二醇和50％水组成的混合溶液能够将对乙酰氨基酚溶解至多250mg/ml(CN1146413C)。
然而，这种溶剂前两者混合极粘(参见对比实施例1)，有溶血和注射时产生瘢痕(weals)副作用；后者因含有乙醇刺激性大，且尤其不适于通过注射给药。且通过长期的低温考察50％丙二醇和50％水组成的混合溶液溶解至多12.5mg/ml的双氯芬酸钠和75mg/ml对乙酰氨基酚的复方制剂尚有稳定性差，偶有结晶析出现象。
因此，基于依然存在对除含有治疗水平的双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚外还可以容易地注射且不会产生瘢痕(weals)的药物组合物的极大需求。实验研究，双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚联合用药既克服了对乙酰氨基酚无明显抗炎作用，又加强了双氯芬酸钠消炎镇痛作用，且显著减少单独给药单次剂量，临床看副作用降低，且更安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有特定溶剂组分的药物组合物，以克服现有技术中双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复方的稳定性和用药安全性问题。
本发明的第一方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为2-10∶1，每重量份的双氯芬酸钠使用15-25重量份的丙二醇、5-15重量份的聚乙二醇以及不低于50-80重量份的水。
在根据本发明的药物组合物中，活性成分可以很好地溶解于溶剂中，并且呈现出好的稳定性。另外，采用本发明的药物组合物，不仅表现出好的疗效，而且没有出现溶血现象。
具体实施例方式 发明人意外地发现聚乙二醇可促进双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚在丙二醇中的溶解。且稳定性更好。
正如在实施例中所观察到的，由丙二醇和聚乙二醇的混合物所溶解的双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的量(实施例1)高于单独用等重量的低丙二醇醇或聚乙二醇所溶解对双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的量。
在本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，优选1∶0.1-0.35，更优选1∶0.15-0.25，最优选6∶1；每重量份对乙酰氨基酚使用1-6重量份的丙二醇。在双氯芬酸钠用量不超过对乙酰氨基酚一半的情况下，每重量份对乙酰氨基酚优选使用2-4重量份、更优选2.5-3.0重量份的丙二醇；每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇，在双氯芬酸钠用量不超过对乙酰氨基酚一半的情况下，每重量份对乙酰氨基酚优选使用2-4重量份、更优选2.5-3.0重量份的聚乙二醇。
可以根据对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的相对重量比适当调节所用丙二醇与聚乙二醇的用量。一般而言，随着双氯芬酸钠用量的增加，相应增加丙二醇与聚乙二醇的用量。
使用上述比例的有机溶剂可以确保在上述范围内的对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠能很好地溶解。由于该药物组合物基本不含水，其中的活性成分不会从溶剂中析出，具有优异的稳定性。另外，由于这种复合溶剂对氧气的溶解度很低，该组合物具有很好的抗氧化性能，即使在没有抗氧化剂的存在下，活性物质也能在敞开体系中稳定存在。
由于这种上述药物组合物还可以进一步含有其他辅助成分，例如抗氧化剂、防腐剂等。
值得注意的是，在使用该药物组合物时，应该对于每重量份对乙酰氨基酚使用6-10重量的水，以将该组合物调配成注射用澄明溶液。该澄明液应在配置好后2小时内，最好在1小时内使用完。使用该比例的水可以很好地避免药物进入人体后的溶血现象。
成人用量一般控制为对乙酰氨基酚每天150-600mg.。双氯芬酸钠则为相应的配伍比例。
本发明第一个方面的双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚的有机溶液极为稳定，这是因为甚至在121℃下灭菌30分钟，随后在30℃和11,000勒下恒定照明贮存至少1个月后对乙酰氨基酚不会沉淀出来或发生降解。甚至在没有防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于捕捉游离基的试剂和/或抗氧化剂存在的情况下也发现了这种稳定性。
在本发明的第二个方面，涉及一种由注射用澄明溶液组成的药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为2-10∶1，优选3-7∶1，更优选5-7∶1，最优选6∶1；对于每重量份的双氯芬酸钠来说，使用的丙二醇的重量份为15-25，且优选18-22，最优选20；对于每重量份的双氯芬酸钠来说，使用的聚乙二醇的重量份优选为5-15，且甚至更优先12；对于每重量份的双氯芬酸钠来说，使用的水的重量份不低于50，但通常不高于80。例如可以使用55、60、65重量份的水。
可以根据对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的相对重量比适当调节所用丙二醇与聚乙二醇的用量。一般而言，随着对乙酰氨基酚用量的增加，相应增加丙二醇与聚乙二醇的用量。
使用上述比例的有机溶剂可以确保在上述范围内的对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠能很好地溶解。由于采用了上述特定的溶剂比例，其中的活性成分也可以长期稳定存在，而不易从水中析出。另外，该组合物作为最终注射剂使用时，也不会引起溶血现象。
一般来说，由此获得的注射用澄明水溶液具有2-10mPa.s的粘度。优选调整低丙二醇、聚乙二醇和水的用量，使得所述的粘度为4-7mPa.s。
成人用量一般控制为对乙酰氨基酚每天150-600mg。双氯芬酸钠则为相应的配伍比例。
该溶液还具有不含任何防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、用于捕捉游离基的试剂和/或的进一步的优点。
可以用于本发明的聚乙二醇的聚合度可以在200至4000之间，优选在300-1000之间，更优选在300-600之间，最优选为400。
本发明中使用丙二醇可以为1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。
按照包括混合、溶解、灭菌等步骤在内的药物化学中众所周知的技术可以制备本发明的药物组合物。
通过下列实施例来进一步描述本发明，这些给出的实施例单纯用于解释的目的而不应将其理解成限定的含义。
实施例1 溶液A组成 成分 用量 双氯芬酸钠15g L-半胱氨酸1g 对乙酰氨基酚 75g 1.2-丙二醇200g PEG-400 200g 制备 在室温下将1.2-丙二醇、PEG-400、L-半胱氨酸溶解混匀，然后加入双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚。将该混合物搅拌至双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚完全溶解为止(约30分钟)。溶液先通过活性炭层砂棒滤过，再通过微孔滤膜过滤。将由此获得的溶液分装在约400个安瓿中，每瓶装1ml，灭菌即得。
对新近制备(0时)的一些样品进行下列检验 -双氯芬酸钠滴度，HPLC(mg/ml)； -对氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)； -检测任何着色的降解产物475nm处的分光光度法； -澄明度按2005年药典方法检测。
获得的结果如下 -双氯芬酸钠平均滴度14.6； -对乙酰氨基酚平均滴度74.8； -对氨基苯酚无 -平均吸收度0.0075 -澄明度无色澄明溶液 然后将上述样品在下列条件下贮存1个月，然后测试其稳定性，测试结果列于表1中。其中，样品a为在4℃下储存，样品b在室温下储存，样品c在30℃和11,000勒的照明的室内储存。
表1 PAP代表对氨基酚 由表1可以看出采用实施例1制备的样品在上述条件储存下稳定。
按同样方法新近制备(0时)的其它样品(样品d)表现出下列特性； -双氯芬酸钠滴度14.6 -对乙酰氨基酚滴度74.6 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0032 -澄明度澄明，无结晶析出 在25℃和上市包装条件下将它们保存在室内12个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠滴度14.5 -对乙酰氨基酚滴度74.2 -对氨基苯酚0.008 -吸收度0.0082 -澄明度澄明，无结晶析出 按同样方法新近制备(0时)并灭菌(121℃、30分钟)后的样品(样品e)表现出下列特征 -双氯芬酸钠14.6 -对乙酰氨基酚滴度74.5 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0048 -澄明度澄明，无结晶析出 在30℃和11,000勒的照明条件下降它们保存在室内1个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠14.4 -对乙酰氨基酚滴度74.0 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0049 澄明度澄明，无结晶析出 以上结果表明采用实施例1制备的样品在上述储存条件长期下放置稳定。
简而言之，从实施例1的结果可以看出，根据发明第一方面所述的药物组合物含量合格，稳定性好，无结晶或沉淀物产生。
使用时，取如上述实施例1方法制备的溶液A1支(1ml/支)加1ml注射用水，然后用手振摇直至形成一种注射用澄明溶液(约30秒)。
由此获得的溶液表现出下列特性 外观澄明，无色 粘度*(mPa.s)5.128 计算的摩尔渗透压浓度(mosmol/升)526.1 密度**(g/ml)1.0230 实施例2 溶液B组成 成分用量 双氯芬酸钠 25g 焦亚硫酸钠 2g 对乙酰氨基酚75g 1，2-丙二醇 250g PEG-400 200g 注射用水加至1000ml 制备 在室温下将1，2-丙二醇、PEG-400、焦亚硫酸钠溶解混匀，添加到双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚中。然后将该混合物搅拌至双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚完全溶解为止(约30分钟)。用氢氧化钠溶液调整PH值至7-9，溶液先通过活性炭层砂棒滤过，再通过微孔滤膜过滤。将由此获得的溶液分装在约500个安瓿中，每瓶装2ml，灭菌即得。
对新近制备(0时)的一些样品进行下列检验 -双氯芬酸钠滴度，HPLC(mg/ml)； -对氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)； -检测任何着色的降解产物475nm处的分光光度法； -澄明度按2005年药典方法检测 获得的结果如下 -双氯芬酸钠平均滴度24.6； -对乙酰氨基酚平均滴度74.8； -对氨基苯酚无 -平均吸收度0.0075 -澄明度澄明，无结晶析出 然后将上述样品在下列条件下贮存1个月，然后测试其稳定性，将获得的结果列在下面的表2中。其中，样品a’为在4℃下储存，样品b’在室温下储存，样品c’在30℃和11,000勒的照明的室内储存。
表2 由表2可以看出采用实施例1制备的样品在上述条件储存下稳定 按实施例2新近制备(0时)的其它样品表现出下列特性； -双氯芬酸钠滴度24.6 -对乙酰氨基酚滴度74.0 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0032 在25℃和上市包装条件下将它们保存在室内12个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠滴度24.3 -对乙酰氨基酚滴度74.5 -对氨基苯酚无 -吸收度0.0086 澄明度澄明，无结晶析出 实施例2新近制备(0时)并灭菌(121℃、30分钟)后的样品(样品V)表现出下列特征 -双氯芬酸钠24.2 -对乙酰氨基酚滴度74.4 -对氨基笨酚无 -吸收度0.0048 -澄明度澄明，无结晶析出 在30℃和11,000勒的照明条件下降它们保存在室内1个月且它们表现出下列特性 -双氯芬酸钠23.8 -对乙酰氨基酚滴度74.0 -对氨基笨酚无 -吸收度0.0051 -澄明度澄明，无结晶析出 简而言之，从实施例1-3的结果可以看出，根据发明第一方面所述的药物组合物含量合格，稳定性好，无结晶或沉淀物产生。
实施例3 溶液C 成分 用量 双氯芬酸钠7.5g 硫代硫酸钠2g 对乙酰氨基酚 75g 1.2一丙二醇 200g PEG-400 200g 注射用水加至 1000ml 溶液D 成分 用量 双氯芬酸钠12.5g 硫代硫酸钠2g 对乙酰氨基酚 75g 1.2一丙二醇 150g PEG-400 200g 注射用水加至 1000ml 配制方法同溶液B 在室温下将1.2一丙二醇、PEG-400、硫代硫酸钠溶解混匀，添加到双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚中。然后将该混合物搅拌至双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚完全溶解为止(约30分钟)。调整PH值至7-9，溶液先通过活性炭层砂棒滤过，再通过微孔滤膜过滤。将由此获得的溶液分装在约500个安瓿中，每瓶装2ml，灭菌即得。由此获得的溶液表现出下列物化特性 药理实验 镇痛试验采用热板法，测定了双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚各自的ED50值，然后各按4/5∶1/5、1/2∶1/2、1/5∶4/5比例配合得到3种组合药物，发现它们对小鼠的镇痛效果分别是理论值的1.26、1.12和1.50倍，从量效关系上明确了这种协同作用。
溶血试验用溶液B的样品进行试验 将一定量的供试品加到2％兔血生理盐水混悬液中，观察有无溶血和凝集现象，作为注射剂安全检查项目之一。
(一)2％兔血生理盐水混悬液的配制从健康家兔耳静脉或心脏取血2ml，加生理盐水稀释至100ml摇匀即得。
(二)供试品衡释液的配制甲液取供试品溶液0.5ml，加生理盐水稀释至100ml，摇匀即得。乙液取供静脉注射的供试品溶液1.0ml，加生理盐水稀释至10ml，摇匀即得。
(三)试验方法取干净试管3支，按下列顺序加入各种溶液，各管摇匀，置37℃恒温水浴中静置观察1小时。
试管 1管2管3管 样品B稀释液(甲) 2ml- - 样品B稀释液(乙) - 2ml- 生理盐水对照 - - 2ml 2％兔血混悬液2ml2ml2ml 第1管、第2管、第3管对照组无溶血及凝集现象发生 采用溶液D的产品进行临床试验，进行了一项双盲、随机、平行研究，60名肿瘤手术病人于手术开始前用对乙酰氨基酚600mg、双氯芬酸钠100mg。手术期间和手术后用可待因止痛，可待因的用量由病人自己管理的一套自控镇痛系统确定，结果发现与单独使用对乙酰氨基酚相比，两药并用时可待因用量即使减少近40％仍有足够的镇痛作用。
前面的具体实施方式
的说明将能充分地揭示本发明的一般特征，以致他人借助现有知识很容易为具体应用对这些具体实施方式
做调整和/或适应性变化，这些皆没有偏离本发明的范围，因此这些调整和修改应该视为对本发明中所披露实施方式的等同替换。同时还应理解，本文中表达或技术术语是为了说明的目的，而不是用于限制其含义。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-0.35，每重量份对乙酰氨基酚使用2-4重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用2-4重量份的聚乙二醇。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.15-0.25，每重量份对乙酰氨基酚使用2.5-3.0重量份的丙二醇和2.5-3.0重量份的聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇的聚合度在300-600之间。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇400。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，包含以下成分
双氯芬酸钠15重量份
L-半胱氨酸1重量份
对乙酰氨基酚 75重量份
1.2-丙二醇200重量份
PEG-400 200重量份。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇、聚乙二醇和水，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为2-10∶1，每重量份的双氯芬酸钠使用15-25重量份的丙二醇、5-15重量份的聚乙二醇以及不低于50-80重量份的水。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为5-7∶1，每重量份的双氯芬酸钠使用18-22重量份的丙二醇、12重量份的聚乙二醇以及50-80重量份的水。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，包含以下成分
双氯芬酸钠25重量份
焦亚硫酸钠2重量份
对乙酰氨基酚 75重量份
1，2-丙二醇 250重量份
PEG-400 200重量份
注射用水加至 1000重量份。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，包含以下成分
双氯芬酸钠12.5重量份
硫代硫酸钠2重量份
对乙酰氨基酚 75重量份
1.2一丙二醇 150重量份
PEG-400 200重量份
注射用水加至 1000重量份。
全文摘要
本发明的第一方面提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，以及作为溶剂的丙二醇和聚乙二醇，其中，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-1，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-6重量份的丙二醇，每重量份对乙酰氨基酚使用的1-5重量份的聚乙二醇。本发明的组合物可以作为镇痛药，具有良好的溶解性和药物稳定性。
文档编号A61P29/00GK101816643SQ20091026601
公开日2010年9月1日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者王石齐, 李学林, 张林春, 林泉 申请人:王石齐
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