应用微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片的方法
专利名称：应用微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片的方法
技术领域：
本发明涉及一种辛伐他汀片剂的制备方法，尤其涉及一种运用微粉化、粉末直接 压片技术制备辛伐他汀片剂的制备方法。
背景技术：
辛伐他汀是土曲霉素发酵产物的合成衍生物，为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA) 还原酶制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。辛伐他汀不仅可降低血中总胆固 醇、甘油三酯，同时可降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。近年来大量循证医学研究表明辛伐他汀能 延缓和改善动脉粥样硬化进程，减少心脑血管事件的发生率和死亡率，具有显著的心脑血 管保护作用，是目前公认的降低血胆固醇最有效的药物之一。[适应症]高脂血症(1)对于原发性高胆固醇血症、杂合子家庭性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血 症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而 降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。(2)对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛 伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。冠心病。对冠心病患者，辛伐他汀用于(1)减少死亡的危险性。(2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。(3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。 (4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危 险性。(5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。北欧辛伐他汀生存研究(4S研究对4444例年龄在35-70岁的患者，随访4. 9-6. 3 年，平均5. 4年。)结果(1)辛伐他汀治疗组 TC、LDL-C、TG 分别下降 25%、35%、10%，HDL-C 上升 8%。(2)辛伐他汀治疗使总死亡危险性降低30%。(3)辛伐他汀治疗降低冠心病死亡危险达42%。(4)辛伐他汀可降低所有心血管性死亡危险35%。(5)辛伐他汀降低冠脉性死亡危险的同时并不伴随非心血管性死亡率增加。(6)辛伐他汀使主要的冠脉事件危险性降低34%。(7)辛伐他汀治疗使需做血管再通术的危险性下降37%。国内外研究证明辛伐他汀还有如下作用
(1)抗炎作用(2)治疗脂肪肝(3)促进新骨生长(4)治疗骨质疏松(5)预防阿尔茨海默病(老年痴呆症)。(6)免疫抑制、抗肿瘤作用(防治乳腺癌、前列腺癌、结肠癌)辛伐他汀是一种经典、安全、经济的他汀类药物，已被列入国家基本药物目录， 2009年12月1日起更是被列入国家医保甲类，将为国人的身体健康发挥更大的作用。然而，辛伐他汀吸收差、起效时间慢、生物利用度低的缺点影响了辛伐他汀治疗作 用的发挥；同时，辛伐他汀易于氧化，尤其遇热时更易氧化，其加工过程中如遇热将降低辛 伐他汀的有效含量。为了克服以上这些缺陷，本发明提供一种利用对辛伐他汀进行微粉化、 粉末直接压片工艺生产辛伐他汀片的生产工艺，大大改善了辛伐他汀的稳定性，并使之吸 收快、起效快、生利利用度提高，能提供良好的经济效益和社会效益。
发明内容
应理解本发明并不限于本文所述的特定方法或方案本发明人通过研究发现，通过应用超微粉碎技术和粉末直接压片工艺技术制成的 辛伐他汀片剂具有吸收快、起效快、生物利用度高的优点，并且还改善了现有生产工艺过程 中辛伐他汀受热氧化的缺点，保证了主药的稳定性。而且生产过程缩短，使产品批次间差异 小，可操作性强，连续生产有保证，节省了生产成本，更有利于节能降耗减排，有极大的经济 效益和社会效益。微粉化工艺又称超细粉碎技术，也有称超微细粉化技术，一般采用常温物理机械 (球磨机)研磨、超音速气流粉碎(空气喷射磨机)等制得微粉。研究表明，经过超微粉碎 的药物粉末，由于其粉径非常小，既增加了比表面积，使吸附性、溶解性等亦相应的增大，又 提高了药物的生物利用度。粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方 法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而有能省时节能、工艺简便、工序少、生产成本低， 还能大大提高产品的崩解性和溶出度，适用于遇湿热不稳定的药物等突出优点。因此，粉末 直接压片与其他片剂生产工艺相比，具有较明显的优势。但目前国内粉末直接压片工艺的 使用率还很低，所以大力推广和应用粉末直接压片工艺是加速我国现代片剂制备技术发展 的重要途径之一。本发明提供的原料主药辛伐他汀，可以不和辅料一块微粉化，既将主药辛伐他汀 单独微粉化后与粉碎的辅料混合再与润滑剂总混，也可将主药辛伐他汀与辅料混合后一并 进行超微粉碎再与润滑剂总混。本发明中的适宜药用辅料包括但不限于微晶纤维素、无水乳糖、可压性淀粉(预 胶化淀粉)、聚维酮K30、聚维酮K90、微粉硅胶、丁基羟基茴香醚(BHA)、硬脂酸镁、枸橼酸、 乳酸、吐温80、亚硫酸钠等。本发明提出的微粉化工艺、粉末直接压片技术制得的辛伐他汀片的主药含量为 5mg-80mg/ 片。
指定将上述描述视为例证性的，而非限制性的，下面通过实施例进一步解释发明， 实施例亦不应视为限制性的。
具体实施例方式实施例1、本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片剂的制备处方为辛伐他汀5g
BHA0. 2g
微晶纤维素20g
无水乳糖50g
聚维酮K900. 2g
微粉硅胶0. 4g_制成1000 片规格主药含量5mg/片将微粉化过筛后的辛伐他汀与粉碎过筛后的BHA、微晶纤维素、无水乳糖用V型混 合器混勻，再将聚维酮K90、微粉硅胶与混粉用V型混合器总混合后压片。实施例2
本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片剂的制备处方为
辛伐他汀IOg
BHA0. 3g
微晶纤维素20g
可压性淀粉50g
聚维酮K900. 2g
微粉硅胶0. 4g
制成1000 片
规格主药含量IOmg/,片
将辛伐他汀、BHA、微晶纤维素、可老§性淀粉混合进行微粉化并过筛，再将微粉化后
的混粉与聚维酮K90、微粉硅胶总混后压片。实施例3 本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片的制备处方为辛伐他汀20g
BHA0. 3g
枸橼酸8g
微晶纤维素20g
无水乳糖30g
可压性淀粉20g
聚维酮K900. 2g
微粉硅胶0.4g_制成1000 片规格主药含量20mg/片将微粉化过筛后的辛伐他汀与粉碎并过筛的BHA、枸橼酸、微晶纤维素、无水乳糖、 可压性淀粉等混合均勻，再将混粉与聚维酮K90、微粉硅胶总混后压片。实施例4 本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片的制备处方为辛伐他汀40gBHA0. 3g枸橼酸8g微晶纤维素 20g可压性淀粉50g微粉硅胶0. 6g_制成1000 片规格主药含量40mg/片将微粉化过筛后的辛伐他汀与粉碎并过筛的BHA、枸橼酸、微晶纤维素、可压性淀 粉等混勻，再将混勻粉与微粉硅胶总混后压片。实施例5、本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片的制备处方为辛伐他汀80gBHA0. 3g枸橼酸IOg微晶纤维素20g无水乳糖30g可压性淀粉30g微粉硅胶0. 6g_制成1000 片规格主药含量80mg/片将辛伐他汀、BHA、枸橼酸、微晶纤维素、无水乳糖、可压性淀粉等混勻后进行微粉 化粉碎并过筛制得混勻粉，将混勻粉与微粉硅胶总混后压片。
权利要求
1.一种基于微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片的制备方法，其特征在于辛 伐他汀片的制备过程中采用了微粉化、粉末直接压片技术。
2.根据权利要求1所述的辛伐他汀片的制备过程中，既可将辛伐他汀先超微粉碎后再 与辅料混合，也可将辛伐他汀与辅料混合后再进行超微粉碎。
全文摘要
应用微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片的方法。本发明涉及一种运用微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片剂的制备方法。本发明的目的在于改善辛伐他汀在人体内吸收差、起效时间慢、生物利用度低的缺点，提供一种微粉化、粉末直接压片、生物利用度高、起效快的辛伐他汀片剂制剂；并能显著改善现有生产工艺生产过程中导致主药受热、氧化、含量下降的情况，而且生产过程缩短，使产品批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，节省了生产成本，更有利于节能降耗减排，有极大的经济效益和社会效益。
文档编号A61K31/366GK102106835SQ20091026655
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者张凤文 申请人:张凤文
技术领域：
本发明涉及一种辛伐他汀片剂的制备方法，尤其涉及一种运用微粉化、粉末直接 压片技术制备辛伐他汀片剂的制备方法。
背景技术：
辛伐他汀是土曲霉素发酵产物的合成衍生物，为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA) 还原酶制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。辛伐他汀不仅可降低血中总胆固 醇、甘油三酯，同时可降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。近年来大量循证医学研究表明辛伐他汀能 延缓和改善动脉粥样硬化进程，减少心脑血管事件的发生率和死亡率，具有显著的心脑血 管保护作用，是目前公认的降低血胆固醇最有效的药物之一。[适应症]高脂血症(1)对于原发性高胆固醇血症、杂合子家庭性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血 症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、 低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而 降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。(2)对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛 伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。冠心病。对冠心病患者，辛伐他汀用于(1)减少死亡的危险性。(2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。(3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。 (4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危 险性。(5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。北欧辛伐他汀生存研究(4S研究对4444例年龄在35-70岁的患者，随访4. 9-6. 3 年，平均5. 4年。)结果(1)辛伐他汀治疗组 TC、LDL-C、TG 分别下降 25%、35%、10%，HDL-C 上升 8%。(2)辛伐他汀治疗使总死亡危险性降低30%。(3)辛伐他汀治疗降低冠心病死亡危险达42%。(4)辛伐他汀可降低所有心血管性死亡危险35%。(5)辛伐他汀降低冠脉性死亡危险的同时并不伴随非心血管性死亡率增加。(6)辛伐他汀使主要的冠脉事件危险性降低34%。(7)辛伐他汀治疗使需做血管再通术的危险性下降37%。国内外研究证明辛伐他汀还有如下作用
(1)抗炎作用(2)治疗脂肪肝(3)促进新骨生长(4)治疗骨质疏松(5)预防阿尔茨海默病(老年痴呆症)。(6)免疫抑制、抗肿瘤作用(防治乳腺癌、前列腺癌、结肠癌)辛伐他汀是一种经典、安全、经济的他汀类药物，已被列入国家基本药物目录， 2009年12月1日起更是被列入国家医保甲类，将为国人的身体健康发挥更大的作用。然而，辛伐他汀吸收差、起效时间慢、生物利用度低的缺点影响了辛伐他汀治疗作 用的发挥；同时，辛伐他汀易于氧化，尤其遇热时更易氧化，其加工过程中如遇热将降低辛 伐他汀的有效含量。为了克服以上这些缺陷，本发明提供一种利用对辛伐他汀进行微粉化、 粉末直接压片工艺生产辛伐他汀片的生产工艺，大大改善了辛伐他汀的稳定性，并使之吸 收快、起效快、生利利用度提高，能提供良好的经济效益和社会效益。
发明内容
应理解本发明并不限于本文所述的特定方法或方案本发明人通过研究发现，通过应用超微粉碎技术和粉末直接压片工艺技术制成的 辛伐他汀片剂具有吸收快、起效快、生物利用度高的优点，并且还改善了现有生产工艺过程 中辛伐他汀受热氧化的缺点，保证了主药的稳定性。而且生产过程缩短，使产品批次间差异 小，可操作性强，连续生产有保证，节省了生产成本，更有利于节能降耗减排，有极大的经济 效益和社会效益。微粉化工艺又称超细粉碎技术，也有称超微细粉化技术，一般采用常温物理机械 (球磨机)研磨、超音速气流粉碎(空气喷射磨机)等制得微粉。研究表明，经过超微粉碎 的药物粉末，由于其粉径非常小，既增加了比表面积，使吸附性、溶解性等亦相应的增大，又 提高了药物的生物利用度。粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方 法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而有能省时节能、工艺简便、工序少、生产成本低， 还能大大提高产品的崩解性和溶出度，适用于遇湿热不稳定的药物等突出优点。因此，粉末 直接压片与其他片剂生产工艺相比，具有较明显的优势。但目前国内粉末直接压片工艺的 使用率还很低，所以大力推广和应用粉末直接压片工艺是加速我国现代片剂制备技术发展 的重要途径之一。本发明提供的原料主药辛伐他汀，可以不和辅料一块微粉化，既将主药辛伐他汀 单独微粉化后与粉碎的辅料混合再与润滑剂总混，也可将主药辛伐他汀与辅料混合后一并 进行超微粉碎再与润滑剂总混。本发明中的适宜药用辅料包括但不限于微晶纤维素、无水乳糖、可压性淀粉(预 胶化淀粉)、聚维酮K30、聚维酮K90、微粉硅胶、丁基羟基茴香醚(BHA)、硬脂酸镁、枸橼酸、 乳酸、吐温80、亚硫酸钠等。本发明提出的微粉化工艺、粉末直接压片技术制得的辛伐他汀片的主药含量为 5mg-80mg/ 片。
指定将上述描述视为例证性的，而非限制性的，下面通过实施例进一步解释发明， 实施例亦不应视为限制性的。
具体实施例方式实施例1、本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片剂的制备处方为辛伐他汀5g
BHA0. 2g
微晶纤维素20g
无水乳糖50g
聚维酮K900. 2g
微粉硅胶0. 4g_制成1000 片规格主药含量5mg/片将微粉化过筛后的辛伐他汀与粉碎过筛后的BHA、微晶纤维素、无水乳糖用V型混 合器混勻，再将聚维酮K90、微粉硅胶与混粉用V型混合器总混合后压片。实施例2
本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片剂的制备处方为
辛伐他汀IOg
BHA0. 3g
微晶纤维素20g
可压性淀粉50g
聚维酮K900. 2g
微粉硅胶0. 4g
制成1000 片
规格主药含量IOmg/,片
将辛伐他汀、BHA、微晶纤维素、可老§性淀粉混合进行微粉化并过筛，再将微粉化后
的混粉与聚维酮K90、微粉硅胶总混后压片。实施例3 本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片的制备处方为辛伐他汀20g
BHA0. 3g
枸橼酸8g
微晶纤维素20g
无水乳糖30g
可压性淀粉20g
聚维酮K900. 2g
微粉硅胶0.4g_制成1000 片规格主药含量20mg/片将微粉化过筛后的辛伐他汀与粉碎并过筛的BHA、枸橼酸、微晶纤维素、无水乳糖、 可压性淀粉等混合均勻，再将混粉与聚维酮K90、微粉硅胶总混后压片。实施例4 本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片的制备处方为辛伐他汀40gBHA0. 3g枸橼酸8g微晶纤维素 20g可压性淀粉50g微粉硅胶0. 6g_制成1000 片规格主药含量40mg/片将微粉化过筛后的辛伐他汀与粉碎并过筛的BHA、枸橼酸、微晶纤维素、可压性淀 粉等混勻，再将混勻粉与微粉硅胶总混后压片。实施例5、本发明提出的微粉化、粉末直接压片工艺辛伐他汀片的制备处方为辛伐他汀80gBHA0. 3g枸橼酸IOg微晶纤维素20g无水乳糖30g可压性淀粉30g微粉硅胶0. 6g_制成1000 片规格主药含量80mg/片将辛伐他汀、BHA、枸橼酸、微晶纤维素、无水乳糖、可压性淀粉等混勻后进行微粉 化粉碎并过筛制得混勻粉，将混勻粉与微粉硅胶总混后压片。
权利要求
1.一种基于微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片的制备方法，其特征在于辛 伐他汀片的制备过程中采用了微粉化、粉末直接压片技术。
2.根据权利要求1所述的辛伐他汀片的制备过程中，既可将辛伐他汀先超微粉碎后再 与辅料混合，也可将辛伐他汀与辅料混合后再进行超微粉碎。
全文摘要
应用微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片的方法。本发明涉及一种运用微粉化、粉末直接压片技术制取辛伐他汀片剂的制备方法。本发明的目的在于改善辛伐他汀在人体内吸收差、起效时间慢、生物利用度低的缺点，提供一种微粉化、粉末直接压片、生物利用度高、起效快的辛伐他汀片剂制剂；并能显著改善现有生产工艺生产过程中导致主药受热、氧化、含量下降的情况，而且生产过程缩短，使产品批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，节省了生产成本，更有利于节能降耗减排，有极大的经济效益和社会效益。
文档编号A61K31/366GK102106835SQ20091026655
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者张凤文 申请人:张凤文
最新回复(0)