双固化复合磷酸钙骨水泥及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：双固化复合磷酸钙骨水泥及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种具有生物活性与生物降解性的骨水泥复合材料及其制备，尤其涉及磷酸钙骨水泥与水溶性可交联高分子组成的复合材料及其制备方法和应用。
背景技术：
：磷酸f丐骨水泥(CPC)由于其生物相容性、骨传导性、可降解性、可塑性等性能，已广泛应用于骨科、牙科以及整形外科。CPC由磷酸钙粉末和液相(水，血液等)组成，两者混合成浆体后，生理环境下发生水化凝固。骨水泥的临时塑形及自固化特性可以使材料很好地与不规则骨缺损部位吻合；同时浆料具有可注射性，可通过微创手术完成对骨缺损的修复与骨折的固定，减少手术并发症和患者的痛苦。虽然磷酸钙骨水泥与传统骨修复材料相比已具备一定的优势，但其基本性能与临床要求之间仍有一定差距，主要包括(l)抗压强度低，力学强度接近松质骨，只能应用于低承重和非承重部位的骨缺损的修复；(2)固化速度较慢，且固化时间不易调控，难以适应不同的临床应用对固化速度的要求，如牙科手术要求在5分钟内，而骨科手术在1020分钟；(3)可注射性较差，在注射CPC时，由于过滤_挤压效应，常出现液_固相分离的现象；(4)凝聚性差，手术过程中与血液或体液接触，易溃散，塑型能力较差、抗水性不足。改善CPC以上性能的不足，满足临床需要，是CPC亟需解决的问题。在CPC中加入添加剂改善其性能是最常用也是最有效的方法。在骨水泥中加入壳聚糖、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯醇、藻酸钠、聚丙烯酸等水溶性高分子[LerouxL，HatinZ，FrecheM，etal.Bone，1999,25:31S-45S;阮孜炜，李东旭功能材料，2005，36:1062-1068;SantosLAD，OliveiraLCD，RigoECS，etal.Bone，1999，25:99S-102S.ChenW-C，JuC-P，WangJ-C，etal.DentalMaterials,2008，24(12):1616-1622;MatsuyaY，Anto皿cciJM，MatsuyaS，etal.DentalMaterials,1996，12:2-7]，这类聚合物主要起到类似于胶粘剂的作用，提高了材料的可注射性能以及抗水性能，但对其他性能的改善难以兼顾或十分有限，尤其是不能任意调节固化时间。因此有学者研究了[Dickens-VenzSH，TakagiS，ChowLC，BowenRL，etal.DentalMaterial,1994，10:100-106;SantosLA，CarrodeguasRG，BoschiA0，etal.ArtificialOrgans,2003，27:412—418;DickensSH，FlaimGM，TakagiS.DentalMaterial,2003，19:558-566.]在CPC中加入可聚合单体，组成双固化体系，在引发剂作用下单体首先聚合并交联形成三维网络，浆体被三维网络固定从而成形，解决了CPC成型慢的缺点，而且其固化时间可方便地通过改变引发剂浓度而调节，聚合物网络同时也显著地提高了材料的力学性能。但这类双固化体系采用的是小分子与CPC复合，对骨水泥的注射性能没有明显提高，而且聚合反应中不可避免残留未反应的单体具有毒性，这些都是不可忽视的问题。
发明内容本发明的目的是针对现有磷酸钙骨水泥性能上的不足，提供一种双固化复合磷酸钙骨水泥及其制备方法和应用，该固化复合磷酸钙骨水泥不仅具有较好的力学性能，且具有较好的可注射性、凝聚性。本发明提供的技术方案是双固化复合磷酸钙骨水泥，包括固相和液相，固相包含磷酸钙骨水泥粉末和占固相质量0.510%的起引发自由基反应的氧化还原引发体系中的氧化剂；液相包含去离子水、占液相0.150%的水溶性可交联聚合物、占液相质量0.510%的起引发自由基反应的氧化还原引发体系中的还原剂。上述液相和固相的比例为0.21.5ml:lg。所述磷酸f丐骨水泥粉末含有a-磷酸f丐、磷酸四f丐、磷酸氢f丐、|3-磷酸f丐中的至，胃禾中。上述磷酸钙骨水泥粉末是由几种磷酸钙盐包括a-磷酸钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、e-磷酸钙等两种或两种以上按照任意比例混合的组合物，可按照EP0416761，US4880610，US5053212，EP0664133,EP0543765或W096/36562，W096/36562等公开的方法制备，也可以是上海瑞邦生物材料有限公司等市售的产品。所述氧化剂是过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢、高锰酸钾、过氧化苯甲酰、异丙苯过氧化氢、特丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、过氧化二特丁基、过氧化十二酰、过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化特戊酸特丁酯中的一种或几种。上述水溶性可交联聚合物为具有双键的聚合物。所述水溶性可交联聚合物为是聚乙二醇(PEO)衍生物包括聚乙二醇二乙烯基醚、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种或几种。聚乙二醇衍生物中聚乙二醇的分子量可以是20020000。所述还原剂选自维生素C、FeS04、FeCl2、Cu2S04、CuCl、NaHS03、KHS03、Na2S03、NaAOy三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N，N_二甲基对甲苯胺、草酸、葡萄糖、环烷酸钴、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺中的一种或几种。本发明还提供了上述双固化复合磷酸钙骨水泥的制备方法将磷酸钙骨水泥粉末与氧化剂混合得到固相；将去离子水、水溶性可交联聚合物和还原剂混合得到液相。本发明所述的双固化复合磷酸钙骨水泥可作为修复材料在骨科、牙科或整形外科中的应用。本发明可按照0.21.5ml:lg的液固比，将液相与固相混合均匀得到双固化骨水泥浆体；将双固化骨水泥浆体浆料注射至所需修复的牙或骨组织处固化成型。本发明提供的双固化复合磷酸钙骨水泥与现有的的磷酸钙骨水泥相比具有以下优点1.水溶性聚乙二醇衍生物在桨体中能够包覆磷酸f丐颗粒表面，减少固_液分离现象，提高可注射性能，同时可适当减少自由水的存在提高骨水泥固化后的力学强度；2.聚乙二醇衍生物分子链为线型，在浆体中同时起粘结作用，改善浆体的抗水性能，提高骨水泥的凝聚性能，避免手术中不可避免的出血冲散骨水泥；3.由于采用线形聚合物作为添加剂，避免了因小分子单体残留引起的毒性问题；4.通过自由基固化反应縮短骨水泥的固化时间，且固化时间可通过改变引发剂用量方便地调节，增加体系中自由基氧化-还原引发剂的用量，可加快骨水泥的固化速度，縮短固化时间。解决磷酸钙骨水泥固化时间难以调节的缺点；45.聚乙二醇衍生物分子链中含有双键，可以引发其交联反应形成贯穿无机相的三维网络，大大增强了骨水泥的力学性能。具体实施方式实施例1:双固化复合磷酸f丐骨水泥固相的制备将平均粒径为0.5m的磷酸四f丐38.4g与平均粒径为0.5m磷酸氢f丐14.4g混合均匀，加入固体重量2%的氧化剂过硫酸铵，混合均匀。双固化复合磷酸钙骨水泥液相的制备去离子水20ml中加入5g聚乙二醇(800)二甲基丙烯酸酯以及0.4g硫酸亚铁，充分搅拌溶解。将上述固液相组分充分混匀得到骨水泥浆体，将部分浆料置于注射器中，向蒸馏水中注射，观察其在水中的溃散情况；部分浆料升温到3537t:引发自由基反应，测定初凝时间以及终凝时间；另将部分浆体倒入到模具中压实，置于3537°C、相对湿度100%的恒温相中，保温24小时得到完全固化的复合材料，测定其压縮强度。性能测定桨料在水中不溃散；初凝时间7.5min，终凝时间30min;抗压强度35MPa。实施例2:双固化复合磷酸f丐骨水泥固相的制备将平均粒径为0.5iim的磷酸四f丐32.5g与平均粒径为0.5iim磷酸氢钙14.4g混合均匀，加入固体重量4%的氧化剂过硫酸钾与磷酸牵丐盐混合均匀。双固化复合磷酸钙骨水泥液相的制备去离子水15ml中加入8g聚乙二醇(2000)二甲基丙烯酸酯以及0.8g氯化亚铁，充分搅拌溶解。按照实施例1的方法测定骨水泥性能，结果浆料在水中不溃散；初凝时间3.2min，终凝时间35min;抗压强度46MPa。实施例3:双固化复合磷酸钙骨水泥固相的制备将平均粒径为5ym的磷酸四钙28.5g与平均粒径为5iim磷酸氢钙14.4g混合均匀，加入固体重量5%的氧化剂双氧水(浓度30%)，混合均匀。双固化复合磷酸钙骨水泥液相的制备去离子水25ml中加入8g聚乙二醇(10000)二丙烯酸酯以及0.8g抗坏血酸，充分搅拌溶解。按照实施例1的方法测定骨水泥性能，结果浆料在水中不溃散；初凝时间4.lmin，终凝时间34min;抗压强度38MPa。实施例4:双固化复合磷酸f丐骨水泥固相的制备将平均粒径为1ym的a-磷酸f丐24.4g、平均粒径为1Pm的磷酸四f丐5.6g与平均粒径为1Pm磷酸氢f丐10.lg混合均匀，加入固体重量2%的氧化剂高锰酸钾，混合均匀。双固化复合磷酸钙骨水泥液相的制备去离子水15ml中加入6g聚乙二醇(20000)二乙烯醚以及0.6g草酸，充分搅拌溶解。按照实施例1的方法测定骨水泥性能，结果浆料在水中不溃散；初凝时间6.8min，终凝时间31min;抗压强度45MPa。实施例5:双固化复合磷酸f丐骨水泥固相的制备将平均粒径为0.5iim的a-磷酸牵丐32.8g、平均粒径为0.5iim的磷酸氢钙12.5g混合均匀，加入固体重量1%的氧化剂过硫酸钾，混合均匀。双固化复合磷酸钙骨水泥液相的制备去离子水20ml中加入10g聚乙二醇(400)二甲基丙烯酸酯以及O.3g硫酸亚铁，充分搅拌溶解。按照实施例1的方法测定骨水泥性能，结果浆料在水中不溃散；初凝时间12min，终凝时间39min;抗压强度28MPa。实施例6:双固化复合磷酸f丐骨水泥固相的制备将平均粒径为1ym的a-磷酸f丐15g、平均粒径为0.5iimP-磷酸f丐3g、平均粒径为1iim的磷酸四f丐5g、平均粒径为1ym的磷酸氢牵丐1lg混合均匀，加入固体重量5%的氧化剂过硫酸铵，混合均匀。双固化复合磷酸钙骨水泥液相的制备去离子水10ml中加入4g聚乙二醇(2000)二丙烯酸酯以及0.15g氯化亚铁，充分搅拌溶解。按照实施例1的方法测定骨水泥性能，结果浆料在水中不溃散；初凝时间3.2min，终凝时间28min;抗压强度53MPa。实施例7:固化时间的调节按实施例一的方法制备双固化复合磷酸钙骨水泥，并测定其初凝时间。其中过硫酸铵与硫酸亚铁的用量及初凝时间如下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>权利要求双固化复合磷酸钙骨水泥，包括固相和液相，其特征在于固相包含磷酸钙骨水泥粉末和占固相质量0.5～10％的起引发自由基反应的氧化剂；液相包含去离子水、占液相0.1～50％的水溶性可交联聚合物、占液相质量0.5～10％的起引发自由基反应的还原剂。2.根据权利要求1所述的双固化复合磷酸钙骨水泥，其特征在于液相和固相的比例为0.21.5ml:lg。3.所述磷酸钙骨水泥粉末含有a-磷酸钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、P-磷酸钙中的至少两种。4.根据权利要求1或2所述的双固化复合磷酸钙骨水泥，其特征在于所述氧化剂是过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢、高锰酸钾、过氧化苯甲酰、异丙苯过氧化氢、特丁基过氧化氢、过氧化二异丙苯、过氧化二特丁基、过氧化十二酰、过氧化苯甲酸特丁酯、过氧化特戊酸特丁酯中的一种或几种。5.根据权利要求1或2所述的双固化复合磷酸钙骨水泥，其特征在于水溶性可交联聚合物为具有双键的聚合物。6.根据权利要求4所述的双固化复合磷酸钙骨水泥，其特征在于所述水溶性可交联聚合物为是聚乙二醇(PE0)衍生物包括聚乙二醇二乙烯基醚、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种或几种。聚乙二醇衍生物中聚乙二醇的分子量可以是20020000。7.根据权利要求1或2所述的双固化复合磷酸钙骨水泥，其特征在于所述还原剂选自维生素C、FeS04、FeCl2、Cu2S04、CuCl、NaHS03、KHS03、Na2S03、化25203、三乙醇胺、N，N_二甲基苯胺、N，N-二甲基对甲苯胺、草酸、葡萄糖、环烷酸钴、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺中的一种或几种。8.权利要求1或2所述的双固化复合磷酸钙骨水泥的制备方法，其特征在于将磷酸钙骨水泥粉末与氧化剂混合得到固相；将去离子水、水溶性可交联聚合物和还原剂混合得到液相。9.权利要求1或2所述的双固化复合磷酸钙骨水泥作为修复材料在骨科、牙科或整形外科中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于按照0.21.5ml:lg的液固比，将液相与固相混合均匀得到双固化骨水泥浆体；将双固化骨水泥浆体浆料注射至所需修复的牙或骨组织处固化成型。全文摘要本发明涉及双固化复合磷酸钙骨水泥，包括固相和液相，固相包含磷酸钙骨水泥粉末和占固相质量0.5～10％的起引发自由基反应的氧化剂；液相包含去离子水、占液相0.1～50％的水溶性可交联聚合物、占液相质量0.5～10％的起引发自由基反应的还原剂。本发明还提供了上述双固化复合磷酸钙骨水泥的制备方法将磷酸钙骨水泥粉末与氧化剂混合得到固相；将去离子水、水溶性可交联聚合物和还原剂混合得到液相。本发明所述的双固化复合磷酸钙骨水泥不仅具有较好的力学性能，且具有较好的可注射性、凝聚性。可作为修复材料在骨科、牙科或整形外科中的应用。文档编号A61K6/087GK101716379SQ20091027337公开日2010年6月2日申请日期2009年12月25日优先权日2009年12月25日发明者刘邦旭,廖春花,张淑娴,杜小兰,汤兴国,邱新童申请人:武汉嘉特利佰联创科技有限公司