头孢硫脒化合物的组合物制剂及其制备方法

专利名称：：头孢硫脒化合物的组合物制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及可注射给药的头孢硫脒制剂处方和剂型，具体涉及头孢硫脒化合物的组合物制剂，本发明还涉及这种组合物制剂的制备方法。
背景技术：
：头孢硫脒是由我国广州白云山制药股份有限公司首创的头孢类半合成抗生素，具有良好的的抗菌效果，已于1994年上市，用于细菌感染。头孢硫脒目前申报的专利有几十项。其中相关专利如下冻干制剂专利03129662.9，为含支架、抗氧剂(维生素c、充二氧化碳、氮气)的辅料。冻干原料药或冻干粉针专利03146824.1为，冻干制剂未加任何辅料。头孢硫脒组合物专利200410102451.2的其他组合物成分是L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、维生素c或硫代硫酸钠。头孢硫脒的冻干粉针专利200810001191.8为纯原料未加任何辅料，处方理论良好。广泛使用的处方和现有技术是未加任何辅料的无菌分装的头孢硫脒粉针剂。国内所有已批准生产的注射用头孢硫脒均采用该处方和制剂工艺为生产。现有专利03129662.9和200410102451.2除加有半胱氨酸外还加有高含量的机体外源性物质，给本品带来稳定的同时带来了其他潜在风险。其中亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠的亚硫化物则会带给机体不可预知的伤害，该辅料已为业内人士所弃用。
发明内容本发明解决了上述现有技术和文献报道的头孢硫脒制剂存在的不足，而提供头孢硫脒化合物的组合物制剂。它增加了头孢硫脒的制剂稳定性，制剂的杂质含量更小，杂质更少。新制剂能很容易的达到国家药典的标准要求，临床使用更安全可靠。本发明的另一个目的在于提供一种制备头孢硫脒化合物的组合物制剂的方法。本发明的目的是通过如下措施来达到的头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于它包括由活性成分头孢硫脒和辅料成分组成，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；所述头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法为将头孢硫脒无菌粉和经无菌处理后的辅料成分混合均匀；将混合粉末分装于消毒灭菌后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封，即得头孢硫脒化合物的组合物粉针剂；或所述活性成分头孢硫脒和辅料成分混合后，加注射用水溶解，分装于消毒灭菌后的西林瓶中，冻干后立即加塞并用铝塑盖密封，即得头孢硫脒化合物的组合物冻干粉剂。在上述技术方案中，所述活性成分头孢硫脒和辅料成分折合盐酸精氨酸计的重量比为i:o.ooi到i:i.o。在上述技术方案中，所述活性成分头孢硫脒和辅料成分折合盐酸精氨酸计的重量比为i:o.i。在上述技术方案中，所述辅料成分为盐酸精氨酸。3在上述技术方案中，所述活性成分头孢硫脒和盐酸精氨酸的用量比为i:o.i。在上述技术方案中，所述的头孢硫脒需过100目筛。头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法，其特征在于它按照如下步骤制备将过100目筛的活性成分头孢硫脒无菌粉和经无菌处理后的辅料成分混合均匀，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；将混合粉末分装于灭菌消毒后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封；所述活性成分头孢硫脒和辅料成分的重量比折合盐酸精氨酸为i:o.ooi到i:i.o。头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法，其特征在于它按照如下步骤制备将头孢硫脒和辅料投料，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；加注射用水溶解后，分装于灭菌消毒后的西林瓶中，冻干后立即加塞并用铝塑盖密封；所述活性成分头孢硫脒和辅料成分的重量比折合盐酸精氨酸为1:O.OOl到i:i.o。本发明采用精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐作为稳定剂(或称辅料成分)，该类化合物的胍基利于头孢硫脒的化学稳定，并且精氨酸为人体内源性物质，也可以大量食用及摄入。本专利发明人采用如下技术方案，达到了本发明的目的发明人采用精氨酸或/和精氨酸衍生物(例如精氨酸甲酯、精氨酸乙酯、精氨酰胺等)或/和精氨酸盐(例如盐酸精氨酸、硫酸精氨酸、磷酸精氨酸等)作为头孢硫脒的稳定剂，采用精密混粉或冻干的方式制备了头孢硫脒的制剂。该制剂溶解度高，澄明度好，色泽更浅。发明人将头孢硫脒和稳定剂精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐按比例混合在一起进行稳定性试验1克(折纯)头孢硫脒和以精氨酸计的精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐按重量比为i:o.ooi到i:i.o，剧烈条件下考察其稳定性，较佳重量比为i:o.i(折合盐酸精氨酸)的组合物。在采用重量比为i:o.i盐酸精氨酸的配比下，i克(折纯)头孢硫脒加入io毫升注射用水溶解后，pH值介于3.007.00之间，同时进一步将此溶液用生理盐水250毫升稀释，溶解pH值下降0.100.20;或用5%葡萄糖注射液250毫升稀释，pH值基本恒定。头孢硫脒的有关物质量最小。本发明的头孢硫脒的组合物及其制剂由于采用精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐作稳定剂显示优点如下1)精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐作稳定剂时，头孢硫脒制剂同等条件下放置降解产物更少；2)精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐作稳定剂时，头孢硫脒制剂更易于溶解，只需微微震动即可使头孢硫脒完全溶解。由于精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐本身是人体必需的氨基酸，采用精氨酸或/和精氨酸衍生物或/和精氨酸盐作为稳定剂，既可起到良好得稳定作用，同时可以起到氨基酸作为临床营养支持疗法中的作用。具体实施例方式下面通过具体实施例进一步描述本发明含精氨酸的头孢硫脒组合物及其制剂，但本发明并不局限于以下实施例。实施例1头孢硫脒组合物的稳定性试验发明人将头孢硫脒和精氨酸、精氨酸甲酯(也可为精氨酸乙酯或精氨酰胺)和硫酸精氨酸(也可为盐酸精氨酸或磷酸精氨酸)三种按比例混合在一起进行高温破坏试验1克(折纯)头孢硫脒和精氨酸、精氨酸甲酯和硫酸精氨酸三种按重量比1:0.001到i:1.0(折合盐酸精氨酸)，混合在一起，40士2t:放置6个月，较佳重量比为i:o.i的混粉中头孢硫脒的有关物质量最小。表l稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例2头孢硫脒组合物的溶解性试验发明人将头孢硫脒和精氨酸乙酯按比例混合在一起进行溶解度试验1克(折纯)头孢硫脒和精氨酸乙酯按重量比i:o.ooi到i:i.o，较佳重量比为i:o.i(折合盐酸精氨酸)混合在一起，使用注射用水25毫升可使该组合物完全溶解。表2溶解性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>折合盐酸精氨酸(g/lg头孢硫脒)外观性状完全溶解水(ml)0.05白色粉末3.880.1白色粉末3.620.5白色粉末4.051.0白色粉末5.98实施例3注射用头孢硫脒制备方法1、注射用头孢硫脒(粉针)的配方头孢硫脒(折纯)1.00g磷酸精氨酸(折合盐酸精氨酸)0.10g2、注射用头孢硫脒(粉针)的制备在100级洁净级别区，将分别过100目筛的头孢硫脒无菌粉和辅料磷酸精氨酸无菌粉按配方量称取后混合均匀；中间品检验合格后，将混合粉末分装于经无菌处理后的西林瓶中，分装后的西林瓶立即加塞并用铝塑盖密封。实施例4注射用头孢硫脒制备方法1、注射用头孢硫脒(冻干粉针)的配方头孢硫脒(折纯)1.00g盐酸精氨酸0.10g2、注射用头孢硫脒(冻干粉针)的制备将处方量的头孢硫脒和辅料加注射用水溶解后，加针用活性炭吸附，过滤，精滤；中间品检验合格后，将药液分装于经无菌处理后的西林瓶中，分装后的西林瓶置冻干机中冷冻干燥至T=30°C，P=10pa以下时加塞并用铝塑盖密封。试验例1组合物制剂注射用头孢硫脒长期室温稳定性试验实施例3和4制备的制剂于25t:放置，考察其稳定性。经考察两年时间，本制剂稳定。表3头孢硫脒10g和盐酸精氨酸5g的相容性试验放置时间(月)外观性状有关物质0白色粉末0.763白色粉末0.786白色粉末0.789白色粉末0.816<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>试验例2组合物制剂注射用头孢硫脒溶解在注射用水中的室温稳定性试验注射用头孢硫脒[头孢硫脒lg(折纯)加O.lg盐酸精氨酸(折合)]一支用注射用水10ml制成的溶液于室温(25°C)下保存，考察其稳定性情况。试验结果显示，溶液在室温下，5小时内稳定。表4注射用头孢硫脒溶解在注射用水中室温稳定性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验例4注射用头孢硫脒在5%葡萄糖溶液中稳定性试验本品临床应用时，也可用5%葡萄糖溶液250ml稀释进行静滴，故考察了注射用头孢硫脒在盐酸精氨酸等作稳定剂情况下经5%葡萄糖溶液250ml稀释后，于室温时的稳定情况。结果显示在5%葡萄糖稀释液中，4小时内溶液稳定。表6注射用头孢硫脒在250ml5%葡萄糖注射液中室温稳定性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于它包括由活性成分头孢硫脒和辅料成分组成，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；所述头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法为将头孢硫脒无菌粉和经无菌处理后的辅料成分混合均匀；将混合粉末分装于消毒灭菌后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封，即得头孢硫脒化合物的组合物粉针剂；或所述活性成分头孢硫脒和辅料成分混合后，加注射用水溶解，分装于消毒灭菌后的西林瓶中，冻干后立即加塞并用铝塑盖密封，即得头孢硫脒化合物的组合物冻干粉剂。2.根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于所述活性成分头孢硫脒和辅料成分折合盐酸精氨酸计的重量比为i:o.ooi到i:i.o。3.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于所述活性成分头孢硫脒和辅料成分折合盐酸精氨酸计的重量比为i:o.i。4.根据权利要求3所述的头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于所述辅料成分为盐酸精氨酸。5.根据权利要求4所述的头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于所述活性成分头孢硫脒和盐酸精氨酸的用量比为i:o.i。6.根据权利要求5所述的头孢硫脒化合物的组合物制剂，其特征在于所述的头孢硫脒需过100目筛。7.头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法，其特征在于它按照如下步骤制备将过100目筛的活性成分头孢硫脒无菌粉和经无菌处理后的辅料成分混合均匀，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；将混合粉末分装于灭菌消毒后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封；所述活性成分头孢硫脒和辅料成分的重量比折合盐酸精氨酸为i:o.ooi到i:i.o。8.头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法，其特征在于它按照如下步骤制备将头孢硫脒和辅料投料，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；加注射用水溶解后，分装于灭菌消毒后的西林瓶中，冻干后立即加塞并用铝塑盖密封；所述活性成分头孢硫脒和辅料成分的重量比折合盐酸精氨酸为1:O.OOl到i:i.o。全文摘要头孢硫脒化合物的组合物制剂，它包括由活性成分头孢硫脒和辅料成分组成，所述的辅料成分为精氨酸、精氨酸衍生物、精氨酸盐中的一种或几种组成；所述头孢硫脒化合物的组合物制剂的制备方法为将头孢硫脒无菌粉和经无菌处理后的辅料成分混合均匀；将混合粉末分装于消毒灭菌后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封，即得头孢硫脒化合物的组合物粉针剂；或所述活性成分头孢硫脒和辅料成分混合后，加注射用水溶解，分装于消毒灭菌后的西林瓶中，冻干后立即加塞并用铝塑盖密封，即得头孢硫脒化合物的组合物冻干粉剂。本发明采用精密混粉或冻干的方式制备了头孢硫脒的制剂。该制剂溶解度高，澄明度好，色泽更浅。文档编号A61K47/16GK101744824SQ20091027339公开日2010年6月23日申请日期2009年12月25日优先权日2009年12月25日发明者吴秋萍申请人:吴秋萍