清热解毒、利尿通淋的颗粒剂及其制备方法和检测方法

专利名称：：清热解毒、利尿通淋的颗粒剂及其制备方法和检测方法
技术领域：
：本发明涉及一种清热解毒、利尿通淋的颗粒剂及其制备方法和检测方法，属于中药制药
技术领域：
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背景技术：
：记载于国家中成药标准汇编中成药地方标准上升国家标准部分(内科肾系分册)中的通淋舒颗粒，由四季红和车前草组方而成；具有清热解毒，利尿通淋之功效；用于湿热蕴结所致淋证，证见排尿不畅、淋漓涩痛。但在通淋舒颗粒的原试行标准中，以甜菊素作矫味剂，而甜菊素的特点是先甜后苦，用其作为矫味剂所制备的产品口感不佳，给患者造成了服药障碍；且实际生产中提取、浓縮得到的干膏收率低，浸膏量不足，必须增加糊精的用量才能制备出规定的颗粒量；提取液浓縮后的清膏过稀，加入的乙醇量很大，造成生产操作困难以及人力、设备的浪费，生产成本较高；在大生产时，由于设备原因，乙醇沉淀后的浸膏无法在减压浓縮器中浓縮至相对密度为1.351.40(6CTC)的稠膏，必须由管道中放出后再用夹层锅进行浓縮，因而生产工序增多，浸膏受污染的机率也加大了；同时，由于该稠膏的相对密度过稠，在制粒过程中还要加入大量的水，从而造成了能源、设备、人力的极大浪费。另外，在通淋舒颗粒的原质量标准中，性状项的规定与实际生产所得产品的性状有差异；在鉴别项中，实际检测时，供试品色谱与对照药材色谱的斑点较难判断，对检验结果的准确性造成影响。
发明内容本发明的目的在于提供一种清热解毒、利尿通淋的颗粒剂及其制备方法和检测方法。本发明针对现有通淋舒颗粒在辅料选用、制备工艺和质量标准中所存在的不足，对辅料的种类和用量以及工艺参数进行了优选，并对其检测方法进行了改进，有效确保了产品的质量和疗效。本发明是这样构成的一种清热解毒、利尿通淋的颗粒剂，按照重量份计算，它是用头花蓼(即四季红)2700份、车前草1300份和糊精810份、甜蜜素30份制成的。前述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的制备方法为按比例称取头花蓼(四季红)、车前草、糊精和甜蜜素；头花蓼(四季红)和车前草加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6075。C相对密度为1.251.30的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至4050。C相对密度为1.251.30的稠膏，加入糊精和甜蜜素，制成颗粒，烘干，即得。前述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法包括性状、鉴别、检査以及含量测定项目，其中鉴别是对制剂中头花蓼的薄层色谱鉴别，含量测定是对制剂中头花蓼所含槲皮素进行的含量测定。头花蓼的鉴别方法是以没食子酸对照品为对照，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:i:i为展开剂的薄层色谱法。具体的鉴别方法为取本制剂5g，研细，加甲醇25ml，超声提取15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录VIB薄层色谱法试验，吸取对照品溶液3yl、供试品溶液5ui，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:1:l为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。头花蓼中槲皮素的含量测定方法是以槲皮素对照品为对照，以甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相的高效液相色谱法。槲皮素的含量测定方法为照中国药典附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相；检测波长为360nm;理论板数按槲皮素峰计算应不低于4000;对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥24小时的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每lml含10yg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇盐酸水=7:i:2的混合溶液i0mi，密塞，摇匀，称定重量，于7(TC水浴中加热回流2小时，每20分钟振摇一次，放冷，再称定重量，用上述混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每2g含头花蓼以槲皮素(C15H1()07)计，不得少于0.25mg。本发明所述检测方法最好包括以下项目性状产品为黄色至黄棕色的颗粒；味微涩、甜；鉴别取本制剂5g，研细，加甲醇25ml，超声提取15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录VIB薄层色谱法试验，吸取对照品溶液3yl、供试品溶液5yi，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:i:i为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检査应符合中国药典附录IC颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定槲皮素照中国药典附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相；检测波长为360nm;理论板数按槲皮素峰计算应不低于4000;对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥24小时的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每lml含10yg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇盐酸水=7:i:2的混合溶液i0mi，密塞，摇匀，称定重量，于7(TC水浴中加热回流2小时，每20分钟振摇一次，放冷，再称定重量，用上述混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每2g含头花蓼以槲皮素(C15H1()07)计，不得少于0.25mg。本发明清热解毒、利尿通淋的颗粒剂及其制备方法和检测方法是在现有通淋舒颗粒试行标准基础上的改进，具体的改进之处如下l.处方(1)原通淋舒颗粒以"糊精640g和甜菊素40g"为辅料制粒，其中甜菊素用作矫味剂，但甜菊素的特点是先甜后苦，用其作为矫味剂所制备的产品口感不佳，给患者造成了服药障碍。因此，本发明人通过对其它矫味剂进行比较、筛选，拟改用口感更好、矫味效果较好的甜蜜素作为矫味剂。甜蜜素(化学名为环己基氨基磺酸钠)是常用的具有国家法定标准(GB12488-90)的食品添加剂，同时也常用作药用辅料。发明人对有关它的副作用等安全性资料进行了检索，资料显示其在规定的使用剂量内是安全的，没有毒副作用。在《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760-96)中对其最大使用量做出了如下规定"甜蜜素在酱菜、调味酱汁、配制酒、糕点、饼干、面包、雪糕、冰淇淋、冰棍、饮料中的最大使用量为0.65g/Kg，在蜜饯中的最大使用量为lg/Kg，在陈皮、话梅、话李、杨梅干中的最大使用量为8g/Kg。"而根据本发明颗粒剂中甜蜜素的用量(40g/1000g)与该颗粒的服用量(一次2g，一日3次)折算，每天服用的颗粒剂所含甜蜜素量仅为40g/1000gX2g/次X3次^.24g，较上述食品中的最大使用量均低，表明使用甜蜜素作为辅料是安全可靠的。所以，本发明用甜蜜素替代甜菊素作为颗粒剂中的矫味剂。同时，本发明人对甜蜜素的使用量进行了再次验证，经过试验证明，使用甜蜜素作为矫味剂，将其用量改为30g也可达到矫味的要求，所制得的颗粒剂口感适中，能符合口服药的要求，且每天服用的颗粒中所含甜蜜素量仅为30g/1000gX2g/次X3次^.18g，更加安全。于是，本发明将颗粒剂的辅料"甜菊素40g"修改为"甜蜜素30g"。(2)通淋舒颗粒经过几年大生产发现根据原试行标准中的处方量折算，干膏收率应约为8%，但在实际大生产中提取、浓縮得到的干膏收率约为4%，故浸膏量不足，必须增加糊精的用量才可制备出规定的颗粒量。经过多次的工艺验证之后，确定糊精的用量应由原处方中的640g增加为800g才能符合生产工艺要求，并且经检验证明，也能符合质量标准的要求。由于已将"甜菊素40g"修改为"甜蜜素30g"，为使制成总量达到要求，便将糊精的使用量修改为810g。综上所述，本发明颗粒剂的辅料修订为"糊精810g、甜蜜素30g，共制成1000g颗粒剂"。申请人按此辅料量进行了三批产品的生产、检验，证实此辅料量能够符合大生产的要求，所制得的产品也能符合质量标准的要求。2.制备工艺(1)在通淋舒颗粒的实际大生产中，提取液浓縮至相对密度为l.101.15(50°C)时清膏过稀，加入的乙醇量很大，造成生产操作困难，以及人力、设备的浪费，并且生产成本较高。本发明人通过工艺试验摸索得知，将提取液浓縮至相对密度为1.251.30(6075°C)的清膏时，即可解决上述问题。(2)在大生产时，由于设备原因，乙醇沉淀后的上清液无法在减压浓縮器中浓縮至相对密度为1.351.40(60°C)的稠膏，必须由管道中放出后再用夹层锅进行浓縮，这样生产工序增多，浸膏受污染的机率也加大了。并且，由于该稠膏的相对密度过稠，在制粒过程中又要加入大量的水，从而造成了能源、设备、人力的极大浪费。发明人通过工艺试验摸索得知，若将上清液浓縮成相对密度为1.251.30(4050°C)的稠膏，可在减压浓縮器中直接完成浓縮工序，同时，在制粒过程中也无须再加入大量的水，从而解决了上述问题，同时保证了产品质量。下表l为十批本发明颗粒剂工艺验证试验的检验结果。表l十批本发明颗粒剂工艺验证试验检验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>因此，将本发明颗粒剂的制备工艺修订为头花蓼和车前草加水煎煮三次，每次l小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.251.30(6075°C)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至相对密度为1.251.30(4050°C)的稠膏，加入糊精和甜蜜素，制成颗粒，烘干，即得。3.检测方法(1)通淋舒颗粒试行标准中，性状项下规定"本品为褐色的颗粒；味微涩、甜"，但经过大生产验证发现，此规定与实际生产所得产品性状有差异，实际所得产品的色泽为黄色至黄棕色(见下表2)。所以，本发明将性状项下的规定修改为"本制剂为黄色至黄棕色的颗粒；味微涩、甜"，使其与实际生产所得的产品性状相一致。表2十批颗粒剂性状项检验结果批号检验结果20020301本品为黄色的颗粒；味微涩、甜。20030301本品为黄色的颗粒；味微涩、甜。20030501本品为黄色的颗粒；味微涩、甜。20030701本品为黄棕色的颗粒；味微涩、甜。20030702本品为黄棕色的颗粒；味微涩、甜。20031001本品为黄色的颗粒；味微涩、甜。20031101本品为黄色的颗粒；味微涩、甜。20040201本品为黄棕色的颗粒；味微涩、甜。20040202本品为黄棕色的颗粒；味微涩、甜。20040401本品为黄色的颗粒；味微涩、甜。(2)原通淋舒颗粒试行标准中，鉴别项是以四季红对照药材为对照，以苯一醋酸乙酯一甲酸一水(4:4:o.5:o.5)的上层溶液为展开剂对四季红进行的薄层色谱鉴别。但大生产产品的检测结果显示供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，只有两个相同颜色斑点与四季红对照药材相对应，而四季红对照药材图谱中有多个斑点；并且阴性对照也与四季红对照药材有两个斑点相对应，只是在比移值Rf=3.8处，样品和对照药材有一明显的特异斑点，而阴性对照则无此斑点。所以按原试行标准中规定的"供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点"进行检验时，判断比较困难，会对检验结果的准确性造成影响。本发明人通过査阅文献得知，四季红药材里含有没食子酸，因此针对没食子酸的性质，参考相关文献，进行了大量的摸索试验，从而建立了制剂中没食子酸的鉴别试验。同时，申请人按照上述修改后的辅料的用量以及制备工艺进行了三批产品的试生产，并将该三批产品进行了没食子酸的鉴别试验验证，结果表明该方法专属性好、特异性强、灵敏度高，且阴性对照在对照品色谱相应的位置上无干扰。故本发明将鉴别项目修改为取本制剂5g，研细，加甲醇25ml，超声提取15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典附录VIB)试验，吸取对照品溶液3ul、供试品溶液5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:1:l为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(3)原通淋舒颗粒含量测定项下规定"理论板数按槲皮素峰计算应不低于5000"，但在实际的检验过程中发现理论板数按槲皮素峰计算达不到5000，而只能在4000左右。因此，本发明将其修改为"理论板数按槲皮素峰计算应不低于4000"。下表3是十批本发明颗粒剂的含量测定数据。表3十批本发明颗粒剂含量测定数据<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与现有技术相比，本发明在现有通淋舒颗粒的基础上，用口感5l好、矫味效果较好的甜蜜素替代甜菊素作为颗粒剂中的矫味剂，克服了用甜菊素作为矫味剂所制备的产品口感不佳、给患者造成服药障碍的问题；并增加了糊精的用量，以克服实际生产中干膏收率低，浸膏量不足的问题。在制备工艺中，调整了药液浓縮后稠膏的密度，可在减压浓縮器中直接完成浓縮工序，制粒过程中也无须再加入大量的水，避免了能源、设备和人力的浪费，降低了生产成本，同时保证了产品质量。在质量检测中，删除了判断困难、检验结果准确性不高的四季红鉴别项目，重新建立了制剂中没食子酸的薄层色谱鉴别项目，该方法的专属性好、特异性强、灵敏度高，且阴性对照在对照品色谱相应的位置上无干扰，可有效控制并确保产品的质量和疗效。具体实施例方式本发明的实施例l:清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的制备称取头花蓼(即四季红)2700g、车前草1300g、糊精810g和甜蜜素30g;头花蓼和车前草加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6075。C相对密度为1.251.30的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至405(TC相对密度为1.251.30的稠膏，加入糊精和甜蜜素，制成颗粒，烘干，即得颗粒剂。该制剂用开水冲服，2g/次，3次/日；5天为一个疗程。本发明的实施例2:清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法包括性状产品为黄色至黄棕色的颗粒；味微涩、甜；鉴别取本制剂5g，研细，加甲醇25ml，超声提取15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取对照品溶液3yl、供试品溶液5ui，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:1:l为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检査应符合中国药典2005年版一部附录IC颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定槲皮素照中国药典2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相；检测波长为360nm;理论板数按槲皮素峰计算应不低于4000;对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥24小时的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每lml含10yg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇盐酸水=7:i:2的混合溶液i0mi，密塞，摇匀，称定重量，于7(TC水浴中加热回流2小时，每20分钟振摇一次，放冷，再称定重量，用上述混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每2g含头花蓼以槲皮素(C15H1()07)计，不得少于0.25mg。权利要求权利要求1一种清热解毒、利尿通淋的颗粒剂，其特征在于按照重量份计算，它是用头花蓼2700份、车前草1300份和糊精810份、甜蜜素30份制成的。2.煮三次，每次l小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6075。C相对密度为1.251.30的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓縮至405(TC相对密度为1.251.30的稠膏，加入糊精和甜蜜素，制成颗粒，烘干，即得。3.如权利要求l所述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法，其特征在于所述检测方法包括性状、鉴别、检査以及含量测定项目，其中鉴别是对制剂中头花蓼的薄层色谱鉴别，含量测定是对制剂中头花蓼所含槲皮素进行的含量测定。4.按照权利要求3所述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法，其特征在于头花蓼的鉴别方法是以没食子酸对照品为对照，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:1:i为展开剂的薄层色谱法。5.按照权利要求3或4所述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法，其特征在于具体的鉴别方法为取本制剂5g，研细，加甲醇25ml，超声提取15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录VIB薄层色谱法试验，吸取对照品溶液3ul、供试品溶液5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:1:1为展开齐IJ，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。6.按照权利要求3所述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法，其特征在于头花蓼中槲皮素的含量测定方法是以槲皮素对照品为对照，以甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相的高效液相色谱法。7.按照权利要求3或6所述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法，其特征在于槲皮素的含量测定方法为照中国药典附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相；检测波长为360nm;理论板数按槲皮素峰计算应不低于4000;对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥24小时的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每lml含10yg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇盐酸水=7:i:2的混合溶液i0mi，密塞，摇匀，称定重量，于7(TC水浴中加热回流2小时，每20分钟振摇一次，放冷，再称定重量，用上述混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每2g含头花蓼以槲皮素C15H1007计，不得少于O.25mg。8.按照权利要求3、4或6所述清热解毒、利尿通淋的颗粒剂的检测方法，其特征在于所述检测方法包括性状产品为黄色至黄棕色的颗粒；味微涩、甜；鉴别取本制剂5g，研细，加甲醇25ml，超声提取15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录VIB薄层色谱法试验，吸取对照品溶液3ul、供试品溶液5ui，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿乙酸乙酯甲醇甲酸=3:6:i:i为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检査应符合中国药典附录IC颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定槲皮素照中国药典附录VID高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇0.4%磷酸溶液=50:50为流动相；检测波长为360nm;理论板数按槲皮素峰计算应不低于4000;对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥24小时的槲皮素对照品适量，加甲醇制成每lml含10yg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇盐酸水=7:i:2的混合溶液i0mi，密塞，摇匀，称定重量，于7(TC水浴中加热回流2小时，每20分钟振摇一次，放冷，再称定重量，用上述混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂每2g含头花蓼以槲皮素C15H1007计，不得少于O.25mg。全文摘要本发明公开了一种清热解毒、利尿通淋的颗粒剂及其制备方法和检测方法，按照重量份计算，它是用头花蓼(四季红)2700份、车前草1300份和糊精810份、甜蜜素30份制成的。与现有技术相比，本发明用甜蜜素替代甜菊素作为矫味剂，克服了用甜菊素作为矫味剂所制备的产品口感不佳、给患者造成服药障碍的问题；并增加了糊精的用量，以克服实际生产中干膏收率低，浸膏量不足的问题；调整了制备过程药液浓缩后稠膏的密度，可在减压浓缩器中直接完成浓缩工序，制粒过程中也无须再加入大量的水，避免了能源、设备和人力的浪费，降低了生产成本，同时保证了产品质量；在质量检测中重新建立了没食子酸的薄层鉴别项目，该方法的专属性好、特异性强、灵敏度高，且阴性对照无干扰，可有效确保产品的质量和疗效。文档编号A61K36/185GK101444559SQ200910300079公开日2009年6月3日申请日期2009年1月6日优先权日2009年1月6日发明者郎洪平申请人:贵州本草堂药业有限公司