生产康复灵栓药品制备工艺的制作方法

专利名称：：生产康复灵栓药品制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药制剂的制备方法，即生产康复灵栓药品制备工艺。
背景技术：
：在已有技术中，康复灵栓是九十年代初由吉林省中医研究院研制的，收载于《中华人民共和国卫生部中药成方制剂》第八册。该药从批准上市到现在已有十六年的历史。由于在生产工艺和辅料配比上存在重大缺陷，致使该药品几乎无法生产、无法销售。原工艺规定"取大黄酌予碎断，与香油650ml同置锅中炸枯，去渣，再加入紫草浸泡72小时，滤去紫草，如剩余香油量不足365ml，可用加热后的香油补足为365ml，加入半合成脂肪酸脂，搅拌溶化，稍放冷，加入冰片、儿茶细粉，混匀，倒入模具成型，取出，制成365粒，即得。"用香油炸大黄其缺陷有四一是不符合GMP要求，在生产洁净区用锅炸大黄，香油严重挥发，GMP规范是不允许的；二是改用靠蒸汽加热夹层提取罐油炸大黄，油烟通过管道排出室外，虽符合GMP要求，但温度最高可达10(TC，达不到油炸温度，不符合标准规定的"炸枯"的要求；三是达到"炸枯"大黄的要求，温度至少20(TC以上，许多药用成份被破坏；四是用炸过大黄的香油去浸泡紫草，即使滤去紫草，但滤去的紫草无疑要沾有大量香油，包括香油中含有的大黄有效成份，药效会受到很大影响。辅料只使用半合成脂肪酸脂的缺陷有二一是药品生产成型很困难。根据标准要求，365ml香油制成365粒栓剂，即每粒栓剂中要含lml香油。粒重2.5g，扣除应加的儿茶和冰片，香油和半合成脂肪酸脂几乎是l:l的比例。用lg的基质很难将lml的香油固化成栓剂。既使免强成型，药体也是软的。二是药品几乎无法使用。由于药体软化，用药时不仅粘在手上，也很难放入阴道，稍用力一顶就变型了，尤其当温度超过16'C以上时，栓剂不仅软化，而是变成液体了。香油比例过大，是国内外栓剂从未遇到的。
发明内容本发明的目的是针对上述不足而提供一种制备工艺更加合理的生产康复灵栓药品制备工艺。本发明的技术解决方案是生产康复灵栓药品制备工艺，其特征在于步骤如下将冰片、儿茶粉碎为细粉备用；大黄粗粉，力阳5%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇，真空浓縮，真空干燥，粉碎；取紫草香油浸泡72小时，滤去紫草，剩余香油不足则补足香油，加入石蜡和蜂蜡，加入半合成脂肪酸脂，加热至45'C，搅拌，加入冰片、儿茶细粉和大黄干膏粉，搅拌混匀，灌封，制成栓剂。石蜡蜂蜡=3:1。为了解决炸大黄缺陷，本发明改用95%乙醇提取大黄，乙醇提取和油炸提取所得到的药用成份都是脂溶性成份，两者差别不大，而且不经高温其有效成分要远远高于香油炸取的成份。紫草用香油直接浸泡，由于浸泡的只是一种药材，香油入药量从1000ml，减为493.2ml。这样也縮小了香油与基质的比例，便于栓剂成型。经试验，香油与基质由l:l比例，因减少香油量变为l:4的比例，虽然软化的问题稍强一些，但当温度达2(TC左右时又变成液体了。本发明摸索时间达五年之久，用了几十种辅料和基质，搞了近百次试验，最后确定石蜡，蜂蜡两种基质，并在一定比例下可固化药体，既不与原有药物发生反应，又不影响融变时限，完全符合栓剂项下的检验标准。当温度在33。C以下时，药体不软化，达到36。C时才缓慢液化，完全方便药品储存和患者使用。经长春中医药大学对工艺改变前和改变后的康复灵栓进行了药效学试验，结果表明药效更优。本发明的优点是1、大黄提取不用香油炸取，而改用95%乙醇提取，工艺环保，符合GMP规范要求，药效可靠。2、浸紫草香油入药量由1000ml，减少为493.2ml。3、辅料中增加石蜡、蜂蜡，克服了药体软化的不足，使用更加方便。下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。具体实施例方式实施例l生产康复灵栓药品制备工艺步骤将冰片19.2g、儿茶27.4g粉碎为细粉备用；大黄674g粗粉，力阳5%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇，真空浓縮，真空干燥，粉碎备用；取紫草274g，用香油657.5ml浸泡72小时，滤去紫草，剩余香油不足493.2ml时用加热后香油补足为493.2ml，加入石蜡330g、蜂蜡110g，加入半合成脂肪酸脂，加热至45'C，搅拌，加入冰片、儿茶细粉和大黄干膏粉，搅拌混匀，灌封，每粒2.5g，制成1000粒栓剂。实施例2生产康复灵栓药品制备工艺步骤将冰片384g，儿茶548g粉为细粉，取大黄13480g粗粉，力卩95%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇，真空浓縮、真空干燥、粉碎。取紫草5480g，在13150ml香油中浸泡72小时，滤去紫草，如剩余香油不足9864ml，可用加热后的香油补足为9864ml，加入石蜡6600g，蜂蜡2200g，加入半合成脂肪酸脂，加热至45。C，搅拌，加入凉片、儿茶细粉和大黄干膏粉，搅拌混匀，灌封，每粒2.5g，制成2万粒栓剂。实验例为验证工艺改变后是否合理可行，本发明通过长春中医药大学对工艺改变前和改变后的康复灵栓进行了药效学试验。方法与结果一、两种康复灵栓的抑菌杀虫比较1、管碟法两种康复灵栓分别隔水于8(TC灭菌2h，将菌种接种于适宜的培养基(肉汤血培养基、巧克力血培养基、肉汤琼脂培养基、血琼脂培养基、沙氏培养基、肝-胨-糖培养基)中，分别稀释至含菌量为90万个/ml，白色念珠菌稀释至5万个/ml，在各菌株培养皿的管碟中加0.25g康复灵栓，37'C培养18h后，测抑菌圈，结果表明，两种康复灵栓抑菌效果有显著性差别(P<0.05)详细结果见表l。表l两种康复灵栓的体外抑菌效果比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>P<0.052、试管法取10ml灭菌试管10只，各管加入定量的培养基，两种康复灵栓各50粒加水100ml，加热熔融，振摇10分钟，分取水层，浓縮为含生药lg/ml的康复灵处理液，于8(TC隔水灭菌2小时，然后做倍比稀释，浓度分别为l:2，1:4，1:8，1:16，1:32，各实验管加入O.lml实验菌，同时设阴性对照管(不加菌液)和阳性对照(不加药液只加菌液)，37'C培养24小时，观察药液对各实验菌的最低抑菌浓度，结果见表2。表2、改工艺前后康复灵栓体外抑菌作用比较复灵稀释浓度(lg生药/ml)1:11:21:41:81:16--+(-)++———+(—)+----+(-)白色念球菌-----注+为有菌生长，-为无菌生长，()为改工艺后抑菌作用大肠杆菌淋球菌绿脓杆菌链球菌1:321:64+(-)3、两种康复灵栓体外杀阴道滴虫比较从女性患者阴道分泌物中分离阴道滴虫，接种于含有青、链霉素的肝-胨-糖培养基中，每四天转种一次，反复接种4次计数，使培养液中滴虫数达l万个/ml供实验使用。实验设阴性对照(加等体积生理盐水)、阳性对照(5%甲硝唑)，康复灵处理液(见试管法)用培养基进行倍比稀释，每管培养基中加入O.lml(含滴虫l万个/ml)的阴道滴虫培养液，于37"C下连续培养3天(每天在显微镜下观察)，第三天观察并记录各管中滴虫的活动及死亡情况，结果见表3表3改工艺前后康复灵栓体外杀滴虫作用比较分组康复灵稀释度1:11:21:41:81:16生理盐水++++++改前康复灵栓----++改后康复灵栓-----+5%甲硝唑------注"+"阴道滴虫运动活泼，细胞有光泽，数量增加"-"阴道滴虫已死，虫体变圆、鞭毛、波动膜停止运动，细胞无光泽，部分虫体破裂。4、两种康复灵栓对金黄色葡萄球菌所致小鼠皮肤感染的比较将小鼠背部两侧皮肤划伤，感染金黄色葡萄球菌，选模型成功的小鼠30只，随机分成3组(青霉素组、改前康复灵栓组、改后康复灵栓组)，左侧用药物外涂，右侧用注射用水外涂，一日一次，做自身对照观察创面愈合时间，统计学处理，结果见表4:表4改工艺前后康复灵栓对金黄色葡萄球菌所致小鼠皮肤感染的治疗作用(X士s)分组例愈合时间(天)左侧愈合时间(天)右侧青霉素(20万U/kg)104.4±0.699***7.1±0.738改前康复灵栓(0.5g/kg)104.9±0.738***7.1±0.738改后康复灵栓(0.5g/kg)105士0.667"^7.0±0.817从以上结果可知，康复灵栓对金黄色葡萄球菌所致小鼠皮肤感染有显著的治疗作用，改前与改后比较，有显著差异(***P<0.005)5、两种康复灵栓对家兔生殖道真菌感染的比较取家兔生殖道白色念球菌感染模型10只，随机分2组，每组5只，分别为康复灵和制霉菌素组，给药组用O.2g/kg的康复灵塞入家兔生殖道，用医用胶布黏贴阴道口，仰位固定4小时，对照组用5y。制霉菌素混悬液0.5ml，连续给药14天，分别于末次给药后6小时、3天、7天做家兔生殖道分泌物涂片。疗效标准连续3次分泌物涂片真菌(-)，阴道分泌物渗液流水(-)为治愈；涂片3次有1次真菌(+)分泌物涂片，阴道仍有分泌物渗出，流水明显养活为有效；连续3次分泌物涂片真菌(+)，阴道分泌物渗液流水无养活或增加为无效。结果见下表表5改工艺前后康复灵栓对家兔生殖道真菌感染的影响组别例数治愈有效无效总有效率改前康复灵栓531180%改后康复灵栓5410100%制霉菌素5410100%上述结果提示，康复灵栓对家兔生殖道真菌感染有明显的治疗作用，改前康复灵栓，疗效略低于改后康复灵栓。权利要求权利要求1一种生产康复灵栓药品制备工艺，其特征在于步骤如下将冰片、儿茶粉碎为细粉备用；大黄粗粉，加95％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇，真空浓缩，真空干燥，粉碎；取紫草香油浸泡72小时，滤去紫草，剩余香油不足则补足香油，加入石蜡和蜂蜡，加入半合成脂肪酸脂，加热至45℃，搅拌，加入冰片、儿茶细粉和大黄干膏粉，搅拌混匀，灌封，制成栓剂。2按照权利要求l所述的生产康复灵栓药品制备工艺，其特征在于将冰片19.2g、儿茶27.4g粉碎为细粉备用；大黄674g粗粉，力卩95%乙醇回流提取2次，每次l.5小时，回收乙醇，真空浓縮，真空干燥，粉碎备用；取紫草274g，用香油657.5ml浸泡72小时，滤去紫草，剩余香油不足493.2ml时用加热后香油补足为493.2ml，加入石蜡330g、蜂蜡110g，加入半合成脂肪酸脂，加热至45'C，搅拌，加入冰片、儿茶细粉和大黄干膏粉，搅拌混匀，灌封，每粒2.5g，制成1000粒栓剂。全文摘要本发明涉及一种中药制剂的制备方法，即生产康复灵栓药品制备工艺。将冰片19.2g、儿茶27.4g粉碎为细粉备用；大黄674g粗粉，加95％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，回收乙醇，真空浓缩，真空干燥，粉碎备用；取紫草274g，用香油657.5ml浸泡72小时，滤去紫草，剩余香油不足493.2ml时用加热后香油补足为493.2ml，加入石蜡330g、蜂蜡110g，加入拌合成脂肪酸脂，加热至45℃，搅拌，加入冰片、儿茶细粉和大黄干膏粉，搅拌混匀，灌封，每粒2.5g，制成1000粒栓剂。具有工艺环保，符合GMP规范要求，药效可靠，使用更加方便的特点。文档编号A61K36/708GK101455729SQ20091030017公开日2009年6月17日申请日期2009年1月14日优先权日2009年1月14日发明者霍成斌申请人:通化百信药业有限公司