一种抗癌缓释注射剂的制作方法
专利名称：一种抗癌缓释注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌缓释注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本 发明提供一种含5-FU增效剂或5-FU与其增效剂组合的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射 剂和缓释植入剂。
背景技术：
作为一种常用的化疗药物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已广泛应用于多种恶性肿瘤的治 疗，而且作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿 瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提 供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和 扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期 2497-503 页(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503)。由于实体肿瘤过 度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织 为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺钼加系 统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.， J SurgOncol. 1998 Oct ；69 (2) :76_82)，单纯 提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局 部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较 复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的 扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细 胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可 促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及 体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y, etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93)。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。
发明内容
5-氟尿嘧啶作为一种常用的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤，如脑肿瘤等。然 而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究 了含5-氟尿嘧啶的药物缓释系统，包括缓释微球(囊)(见(中国专利号ZL00809160. 9 ； 申请号91109723. 6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释 放的研究”《药物开发技术(Pharm Dev Technol.) 2 (2) 151-60，1997)、缓释植入剂(见 中国专利号ZL96115937.5 ;ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937. 5 ；ZL97107076. 8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160. 9)缓释微球或美 国专利(US5，651，986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体 肿瘤对抗癌药包括5-氟尿嘧啶的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本发明发 现，本发明中提到的药物与5-FU合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使5-FU抗癌作 用相互增加的药物称之为5-FU增效剂)。除此之外，将5-FU或5-FU与其增效剂的组合包 装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿 瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能 够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明 的主要内容。本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含氟尿嘧啶和/或5-氟尿嘧啶增效剂 的缓释注射剂。本发明5-FU缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而 言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60%缓释辅料40-99%助悬剂0.0-30%以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与其增效剂的组合，5_FU增效剂选自抗肿瘤 抗生素、烷化剂、紫杉烷和或植物生物碱；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙 酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD 葵二酸(SA)共聚物、 木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其 组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、 表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。抗癌有效成分中的5-FU可为其各种盐，其中以其盐酸盐为优选。抗肿瘤抗生素类药物选自下列之一或组合 癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐 尔博霉素、哌来霉素、硫酸哌来霉素、抗生素、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克 拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、克大霉 素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道诺霉素(正定霉素，柔红 霉素，daunomycin)、依达比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔红霉素)、蛇形菌 素(Diacetoxysciroenol)、盐酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin, adriamycin)、三铁阿 MM-^MMM (epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin) > 吡柔比星、7-0-甲基诺加-4，-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-epiadriamycin), 二乙氧醋酰阿霉素、环霉素，丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C (mitomycin C)、丝林霉 素、放线菌素D (Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制 癌菌素、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更 生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分 子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红 素(nocardorubin)、诺卡型霄素(noformicin)、诺力口霄素(诺力口拉霄素，nogalamycin ornogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素 E (Polymyxin Ε)、 吡利霉素(Pirlimycin)、地红霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、恶溶菌素、达佐霉素、橄榄 霉素、链黑霉素、链黑霉素甲酯、链脲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒 惠酉昆、f各索惠酉昆(Losoxantrone)酉昆(Mitoxantrone)、口比罗;i；酉昆(Piroxantrone)、# 洛蒽醌(Teloxantrone)、羟硝氨糖环素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲 地可宁、曲林菌素、(盐酸)卡米诺霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色 霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽环霉素-A、黑他七霉素、脱氧助间型霉 素、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亚霉素、他 利霉素、米托佐罗、硒唑呋喃、斯潘格宁、盐酸锗螺胺、锗螺胺、螺妙斯定、抗癌锑。上述抗肿瘤抗生素药物以博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达 比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽 醌或氯佐星为优选。以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖 酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。烷化剂包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司 汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司 汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、 依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫 司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀 (Pentamustine,Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环 亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀 (Uramustine, UracilMustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司 汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、链佐星(streptozotocin, STZ)、咪妥唑胺 (mitozolomide，MTZ)、环磷酰胺和美法仑(melphalan)中的一种或其组合。以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖 酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。上述烷化剂优选尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、 美法仑。上述烷化剂在缓释剂中的重量百分比从0.01% -99. 99%,以-50%为佳，以 5% -30%为最佳。紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物选自下列之一或组合紫杉醇(Paclitaxel， taxol,泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2，-羟基紫杉醇(paclitaxel-2，-hydroxy) UO-去乙酰浆果 赤霉素 III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14 β -羟基-10-去乙酰浆果赤霉 素 III (14-0H-DAB)、9_ 二 氢-13-浆果赤霉素 III (DHB)、IDN5109U0-去乙酰紫杉 醇(10-deacetyl taxol)、7_表-紫杉醇(7_印i-taxol)、浆果赤霉素、浆果赤霉 素IIKbaccatin III)、浆果赤霉素V、云实紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉 (Taxus Canadensis) ^ ^ M M (Taxusbaccata) Iii M tP M M (Taxus chinensis)、 尖齿紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(TaxusX media cultivars)、云南紫杉 Taxus yunnanensis)、佛罗里达紫杉(Taxus floridana)或它们的盐。上述紫杉醇类抗癌药物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ _羟基紫杉醇、 10-去乙酰紫杉醇和7-表-紫杉醇为优选。以上紫杉醇类抗癌药物在组合物中的重量百分比从0.01% -99.99 %，以 1% -50%为佳，以5% -30%为最佳。作为增效剂的植物生物碱是来源于植物的抗肿瘤植物药，选自下列之一或组 合长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱(Vincristine，醛 基长春碱)、足叶草胼(米托胼)、硫酸长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、酒石酸脱 水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧 内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞宾 双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、 长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春 磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定 (Vin epidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇 (Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱(C印halotaxin)、脱氧三 尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美 坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、唐松草碱、唐松 草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱。以上植物生物碱抗癌药物还包括其盐，如，但不 限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶 盐、酒石酸盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。以上植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗 新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长 春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从 0. 01% -99. 99%，以 -50%为佳，以 5% -30%为最佳。抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与其增效剂的组合。当药物缓释微球中的抗 癌药物仅为5-FU增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其他途径应用的5-FU的作用效 果或用于对放疗或其它疗法的增效。当用于增加其他途径应用的5-FU的作用效果时，5-FU 可经动脉、静脉或局部注射、放置给药。在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以5% -30% 为最佳。5-FU和5-FU增效剂的重量比为1-9 1到1 1_9，以1_2 1为优选。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比
(a) 2-40%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比 星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b) 2-40%的5-FU与2_40%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、 依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；(C) 2-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、福莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、雌 莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺或美法 仑；(d) 2-40%的5-FU与2-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、福莫司汀、加莫 司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑 胺、环磷酰胺、美法仑的组合；(e) 2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉 酚或7-表-紫杉酚；(f) 2-40 %的5-FU与2_40 %的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2 ’ -羟基紫杉酚、 10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合；(g) 2-40%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春 西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、 野百合碱或三尖杉碱；或(h) 2-40%的的5-FU与2_40%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春 倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、 长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙 烯酯共聚物(EVAc)、FAD: SA共聚物和聚苯丙生之一或其组合。当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙 醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0. 1-99. 9%和 99. 9-0. 1 %。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-200, 000,但以20，000-60, 000为 优选，以30，000-50，000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-200，000，但以 20，000-60, 000为优选，以30，000-50, 000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选 时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为， 但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，000为优选，以30, 000-50, 000为最优选；当多 选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同 分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到 30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳 酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混 合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的 混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸 的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共 混比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表 物是聚苯丙生[聚(1，3_ 二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸一 癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体一癸二酸)[P (EAD-SA)]和聚(富马酸一癸二 酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40 50-90，最好是重量比15-30 65-85。除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(4757128 ;4857311 ;4888176 ； 4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天 惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937. 5 ;91109723. 6 ;9710703. 3 ； 01803562. 0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增 溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分 子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖 或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为， 但不限于，钾盐和钠盐等。缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小 丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为 优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所 用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶 媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。 助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。 为方便注射，助悬剂的黏度为100Cp-3000Cp(20 V -30 °C时)，优选 1000cp-3000cp(20°C _30°C 时)，最优选 1500cp_3000cp (20°C -30°C 时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨 醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0. 1-30%因具体情况而定。优 选助悬剂的组成为A)0. 5-5%羧甲基纤维素钠+0. 1-0. 5%土温80 ；或B) 5-20%甘露醇 +0. 1-0. 5%土温 80 ；或C)0. 5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土温80。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射 用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需 考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其 需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1. 5% ) +甘露醇和或山梨醇(15% )和 /或吐温80(0. 1% )溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp (20°C _30°C时)。本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度， 黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之 一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp (20°C _30°C时)，优选 1000cp-3000cp(20°C _30°C 时)，最优选 1500cp-3000cp (20°C _30°C 时)。按照此条件所制 得的溶媒的黏度为10cp-650cp (20°C -30°C时)，优选20cp-650cp (20°C -30°C时)，最优选60cp-650cp(20°C _30°C 时)。注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊 溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特 殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶 媒中，然后加入助悬剂混勻，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混 于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用 特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制 本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而 定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注 射剂的黏度为 50cp-1000cp (20°C -30°C 时)，优选 100cp-1000cp (20°C -30°C 时)，最优选 200cp-650cp(20°C _30°C时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至 3毫米)注射针头。缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔 融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药 法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微 球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um 之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其 中，嵌段共聚物胶束由疏水_亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核_外壳结构， 疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向 治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的 聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己 内酯及其共聚物(分子量1500-25000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒 径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物 (如PLA、PLGA或DL-LA和￡ -己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶 (或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩 散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任 何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、 葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物 可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的 混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好 是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重 量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙 烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是 10-40 50-90，最好是重量比 15-30 65-85。本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入 剂的有效成分可均勻地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可 通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种 或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔 剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓 释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针 状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同 临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中 (US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支 持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待 包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中， 把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv) 喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可 经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动 脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或 缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状 腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、 卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于， 抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。通过如下试验和实施例对本发明的技术方作进一步的描述试验1、不同方式应用5-FU后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至1厘米直径后将其分为以下8组(见表1)。每组剂量均为5mg/kg。测定不同时间 肿瘤内药物含量(％)。表 1 以上结果表明，5-FU经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够 明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注 射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本 发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用5-FU后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至0. 5厘米直径后将其分为以下9组(见表2)。每组剂量均为5mg/kg。治疗后第10 天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果.表2 以上结果表明，5-FU经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显 提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓 释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作 用也小。试验3、含5-FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2X 105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤 内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。表 3 以上结果表明，5-FU及所用5-FU增效剂-抗肿瘤抗生素(阿霉素、表柔比星、依达 比星、戊柔比星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合 应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验4、5-FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、 肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将5-FU和5-FU增效剂按lOug/ml浓度加到 体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长 抑制效果见表4所示。表 4 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂抗肿瘤抗生素(丝裂霉素C、放线菌素D、 米托蒽醌)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时 可表现出显著的增效作用。试验5、5_FU及5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长 14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂 经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表 5)。表 5 以上结果表明，所用5-FU及5-FU物增效剂-烷化剂(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、萨莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用， 当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验6、5_FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(5-FU或5-FU增效剂)和联合治疗组 (5-FU和5-FU增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体 积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。表 6 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂_烷化剂(司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛 莫司汀、链佐星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合 应用时可表现出显著的增效作用。试验7、5-FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。剂量均 为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见 表7)。表7 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂-烷化剂(加莫司汀、雷莫司汀、环磷酰 胺、美法仑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用 时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验8、5_FU和5-FU增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。 剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效 果(见表8)。表8 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂-紫杉烷(紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫
杉醇、和7-表-紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，
当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验9、5-FU和5-FU增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定5-FU及5-FU增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤
生长抑制率见表9。表9 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂-植物生物碱(长春新碱、长春花碱、长
春瑞滨、长春地辛)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。总之，所用5-FU各种5-FU增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑 制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效成分为5-FU 与任意一种5-FU增效剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释 注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及 以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
具体实施例方式实施例1.将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg阿霉素，重新摇勻后用 喷雾干燥法制备含10% 5-FU和10%阿霉素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15%甘露 醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药 时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例2.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为2-40%的5-FU与2-40%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依 达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛 蒽醌或氯佐星的组合。实施例3.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75 25)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg尼莫司汀，重新摇勻后真空干燥去除有机溶 剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10% 5-FU和10%尼莫司汀的微粉，然后 悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射 剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为2-40%的5-FU与2_40%的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司 汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫 司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷 莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪 妥唑胺、环磷酰胺或美法仑的组合。实施例5.将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解 混勻后，加入20毫克5-FU和10毫克紫杉醇，重新摇勻后用喷雾干燥法制备含20% 5-FU和 10%紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的 释药时间为20-30天左右。实施例6.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为2-40%的5-FU与2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2，-羟基紫杉酚、 10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合。实施例7.将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p_CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放入 容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和IOmg长春新碱，重新摇勻后用 喷雾干燥法制备含20% 5-FU与10%长春新碱的注射用微球。然后将微球悬浮于含1. 5% 羧甲基纤维素钠和0. 5%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注 射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例8.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为2-40%的5-FU与2_40%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、 长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春 曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和IOmg丝裂霉素C，重新摇勻 后用喷雾干燥法制备含20% 5-FU和10%丝裂霉素C的注射用微球。然后将微球悬浮于含 1. 5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0. 2%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓 释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时 间为20-30天左右。实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为10% 5-FU与10%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、 吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或 氯佐星的组合。实施例11将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg卡莫司汀和20mg5-FU，重新摇勻后 用喷雾干燥法制备含10%甲氨蝶呤和20%卡莫司汀的注射用微球。然后将微球经压片法 制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠 皮下的释药时间为30-40天左右。实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分为15%的5-FU与10%的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、 二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫 司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥 唑胺、环磷酰胺或美法仑的组合。实施例13将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50 50)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和20mg多西他赛，重新摇勻后用喷雾干燥法制备含 10% 5-FU和20%多西他赛的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。 该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50
天左右。实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为15%的5-FU与15%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去 乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合。实施例15.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶 解混勻后，加入15mg5-FU和15mg长春花碱，重新摇勻后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后 的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10% 5-FU和10%长春花碱的微粉，然后悬浮于含1. 5% 羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理 盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分及其重量百分比为15%的5-FU与15%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春 罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、 长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。实施例17.将70mg分子量峰值为30000的FAD与葵二酸(SA)共聚物(FAD 葵二酸为 20 80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg长春瑞 滨，重新摇勻后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10% 5-FU和10%长春瑞滨的微粉，然后悬浮于含1. 5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相 应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠 皮下释药时间为20-30天左右。实施例18.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分及其重量百分比为
15%的5-FU与15%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比 星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、长春新碱、长春花 碱、长春瑞滨、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋 莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫 司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、 乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、环磷酰胺、美 法仑、紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉 酚、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长 春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉 碱的组合。实施例19加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-18相同，但所不同的是所用的缓释辅料为 下列之一或其组合a)分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000 的
聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000
的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为 50-95 50-50 ；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d) 10 90,20 80,30 70,40 60,50 50 或 60 40 的对羧苯基丙烧 (P-CPP)葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD与葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 胶。实施例2O加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-19相同，但所不同的是所用的助悬剂 分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠)；b) 5-15% 甘露醇；c) 5-15% 山梨醇；d)0. 1-1. 5%表面活性物质；e)0. 1-0. 5% 吐温 20。实施例21加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为15%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、 放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、阿雌 莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、 依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘 露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、紫杉醇、多烯紫 杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、长春新碱、长春花 碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长 春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱。实施例22加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为(a) 15%的阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌 素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌；(b) 15%的紫杉醇或多西他赛；(c) 15%的尼莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺或美法仑；(d) 15%的长春新碱、长春花碱或长春瑞滨；(e) 15%的5-FU与15%的阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂 霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌的组合；(f) 15%的5-FU与15%的紫杉醇或多西他赛的组合；(g) 15%的5-FU与15%的尼莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺或美法仑的组合；或(h) 15%的5-FU与15%的长春新碱、长春花碱或长春瑞滨。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。
2权利要求
一种抗癌缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分缓释辅料和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为5-FU和选自抗肿瘤抗生素的5-FU增效剂；所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合之一(1)抗癌有效成分为10％5-FU和10％阿霉素，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80的聚苯丙生，溶媒为含15％甘露醇的生理盐水；(2)抗癌有效成分为20％5-FU和10％丝裂霉素C，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80的聚苯丙生，溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水；抗癌有效成分的重量百分比基于微球，助悬剂的体积重量比基于溶媒。
全文摘要
一种抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与选自抗肿瘤抗生素、抗代谢类药物、紫杉烷和/植物生物碱的5-FU增效剂的组合；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸共聚物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、土温80之一或其组合。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K31/407GK101837002SQ200910300878
公开日2010年9月22日 申请日期2006年1月18日 优先权日2006年1月18日
发明者高化兰 申请人:济南帅华医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种抗癌缓释注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本 发明提供一种含5-FU增效剂或5-FU与其增效剂组合的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射 剂和缓释植入剂。
背景技术：
作为一种常用的化疗药物，5-氟尿嘧啶(5-FU)已广泛应用于多种恶性肿瘤的治 疗，而且作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿 瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提 供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和 扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期 2497-503 页(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503)。由于实体肿瘤过 度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织 为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺钼加系 统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.， J SurgOncol. 1998 Oct ；69 (2) :76_82)，单纯 提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局 部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较 复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的 扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细 胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可 促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及 体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y, etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93)。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。
发明内容
5-氟尿嘧啶作为一种常用的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤，如脑肿瘤等。然 而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究 了含5-氟尿嘧啶的药物缓释系统，包括缓释微球(囊)(见(中国专利号ZL00809160. 9 ； 申请号91109723. 6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释 放的研究”《药物开发技术(Pharm Dev Technol.) 2 (2) 151-60，1997)、缓释植入剂(见 中国专利号ZL96115937.5 ;ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937. 5 ；ZL97107076. 8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160. 9)缓释微球或美 国专利(US5，651，986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体 肿瘤对抗癌药包括5-氟尿嘧啶的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。本发明发 现，本发明中提到的药物与5-FU合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使5-FU抗癌作 用相互增加的药物称之为5-FU增效剂)。除此之外，将5-FU或5-FU与其增效剂的组合包 装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿 瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能 够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明 的主要内容。本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含氟尿嘧啶和/或5-氟尿嘧啶增效剂 的缓释注射剂。本发明5-FU缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而 言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60%缓释辅料40-99%助悬剂0.0-30%以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与其增效剂的组合，5_FU增效剂选自抗肿瘤 抗生素、烷化剂、紫杉烷和或植物生物碱；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙 酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD 葵二酸(SA)共聚物、 木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其 组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、 表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。抗癌有效成分中的5-FU可为其各种盐，其中以其盐酸盐为优选。抗肿瘤抗生素类药物选自下列之一或组合 癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐 尔博霉素、哌来霉素、硫酸哌来霉素、抗生素、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克 拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、克大霉 素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道诺霉素(正定霉素，柔红 霉素，daunomycin)、依达比星(Idarubicin Hydrochloride，去甲氧柔红霉素)、蛇形菌 素(Diacetoxysciroenol)、盐酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin, adriamycin)、三铁阿 MM-^MMM (epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、戊柔比星(valrubicin) > 吡柔比星、7-0-甲基诺加-4，-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4，-epiadriamycin), 二乙氧醋酰阿霉素、环霉素，丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C (mitomycin C)、丝林霉 素、放线菌素D (Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制 癌菌素、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更 生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分 子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红 素(nocardorubin)、诺卡型霄素(noformicin)、诺力口霄素(诺力口拉霄素，nogalamycin ornogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素 E (Polymyxin Ε)、 吡利霉素(Pirlimycin)、地红霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、恶溶菌素、达佐霉素、橄榄 霉素、链黑霉素、链黑霉素甲酯、链脲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒 惠酉昆、f各索惠酉昆(Losoxantrone)酉昆(Mitoxantrone)、口比罗;i；酉昆(Piroxantrone)、# 洛蒽醌(Teloxantrone)、羟硝氨糖环素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲 地可宁、曲林菌素、(盐酸)卡米诺霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色 霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽环霉素-A、黑他七霉素、脱氧助间型霉 素、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亚霉素、他 利霉素、米托佐罗、硒唑呋喃、斯潘格宁、盐酸锗螺胺、锗螺胺、螺妙斯定、抗癌锑。上述抗肿瘤抗生素药物以博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达 比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽 醌或氯佐星为优选。以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖 酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。烷化剂包括阿雌莫司汀(Alestramustine)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司 汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司 汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、 依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫 司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀 (Pentamustine,Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环 亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀 (Uramustine, UracilMustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司 汀(Tallimustine)、螺莫司汀(Spiromustine)、链佐星(streptozotocin, STZ)、咪妥唑胺 (mitozolomide，MTZ)、环磷酰胺和美法仑(melphalan)中的一种或其组合。以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖 酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。上述烷化剂优选尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺、 美法仑。上述烷化剂在缓释剂中的重量百分比从0.01% -99. 99%,以-50%为佳，以 5% -30%为最佳。紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物选自下列之一或组合紫杉醇(Paclitaxel， taxol,泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2，-羟基紫杉醇(paclitaxel-2，-hydroxy) UO-去乙酰浆果 赤霉素 III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14 β -羟基-10-去乙酰浆果赤霉 素 III (14-0H-DAB)、9_ 二 氢-13-浆果赤霉素 III (DHB)、IDN5109U0-去乙酰紫杉 醇(10-deacetyl taxol)、7_表-紫杉醇(7_印i-taxol)、浆果赤霉素、浆果赤霉 素IIKbaccatin III)、浆果赤霉素V、云实紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉 (Taxus Canadensis) ^ ^ M M (Taxusbaccata) Iii M tP M M (Taxus chinensis)、 尖齿紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(TaxusX media cultivars)、云南紫杉 Taxus yunnanensis)、佛罗里达紫杉(Taxus floridana)或它们的盐。上述紫杉醇类抗癌药物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ _羟基紫杉醇、 10-去乙酰紫杉醇和7-表-紫杉醇为优选。以上紫杉醇类抗癌药物在组合物中的重量百分比从0.01% -99.99 %，以 1% -50%为佳，以5% -30%为最佳。作为增效剂的植物生物碱是来源于植物的抗肿瘤植物药，选自下列之一或组 合长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱(Vincristine，醛 基长春碱)、足叶草胼(米托胼)、硫酸长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、酒石酸脱 水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧 内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞宾 双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、 长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春 磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定 (Vin epidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇 (Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱(C印halotaxin)、脱氧三 尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美 坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、唐松草碱、唐松 草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱。以上植物生物碱抗癌药物还包括其盐，如，但不 限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶 盐、酒石酸盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。以上植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗 新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长 春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从 0. 01% -99. 99%，以 -50%为佳，以 5% -30%为最佳。抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与其增效剂的组合。当药物缓释微球中的抗 癌药物仅为5-FU增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其他途径应用的5-FU的作用效 果或用于对放疗或其它疗法的增效。当用于增加其他途径应用的5-FU的作用效果时，5-FU 可经动脉、静脉或局部注射、放置给药。在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以5% -30% 为最佳。5-FU和5-FU增效剂的重量比为1-9 1到1 1_9，以1_2 1为优选。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比
(a) 2-40%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比 星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(b) 2-40%的5-FU与2_40%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、 依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的组合；(C) 2-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、福莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、雌 莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑胺、环磷酰胺或美法 仑；(d) 2-40%的5-FU与2-40%的尼莫司汀、卡莫司汀、苯达莫司汀、福莫司汀、加莫 司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、萨莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、链佐星、咪妥唑 胺、环磷酰胺、美法仑的组合；(e) 2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉 酚或7-表-紫杉酚；(f) 2-40 %的5-FU与2_40 %的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2 ’ -羟基紫杉酚、 10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合；(g) 2-40%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春 西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、 野百合碱或三尖杉碱；或(h) 2-40%的的5-FU与2_40%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春 倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、 长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙 烯酯共聚物(EVAc)、FAD: SA共聚物和聚苯丙生之一或其组合。当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙 醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0. 1-99. 9%和 99. 9-0. 1 %。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-200, 000,但以20，000-60, 000为 优选，以30，000-50，000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-200，000，但以 20，000-60, 000为优选，以30，000-50, 000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选 时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为， 但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，000为优选，以30, 000-50, 000为最优选；当多 选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同 分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到 30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳 酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混 合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的 混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸 的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共 混比例是10/90-90/10 (重量)，最好是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表 物是聚苯丙生[聚(1，3_ 二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸一 癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体一癸二酸)[P (EAD-SA)]和聚(富马酸一癸二 酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比 10-60%和20-90%，共混重量比是10-40 50-90，最好是重量比15-30 65-85。除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(4757128 ;4857311 ;4888176 ； 4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天 惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937. 5 ;91109723. 6 ;9710703. 3 ； 01803562. 0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增 溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分 子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖 或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为， 但不限于，钾盐和钠盐等。缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小 丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为 优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所 用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶 媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。 助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。 为方便注射，助悬剂的黏度为100Cp-3000Cp(20 V -30 °C时)，优选 1000cp-3000cp(20°C _30°C 时)，最优选 1500cp_3000cp (20°C -30°C 时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨 醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0. 1-30%因具体情况而定。优 选助悬剂的组成为A)0. 5-5%羧甲基纤维素钠+0. 1-0. 5%土温80 ；或B) 5-20%甘露醇 +0. 1-0. 5%土温 80 ；或C)0. 5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0. 1-0. 5%土温80。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射 用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需 考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其 需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1. 5% ) +甘露醇和或山梨醇(15% )和 /或吐温80(0. 1% )溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp (20°C _30°C时)。本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度， 黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之 一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp (20°C _30°C时)，优选 1000cp-3000cp(20°C _30°C 时)，最优选 1500cp-3000cp (20°C _30°C 时)。按照此条件所制 得的溶媒的黏度为10cp-650cp (20°C -30°C时)，优选20cp-650cp (20°C -30°C时)，最优选60cp-650cp(20°C _30°C 时)。注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊 溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特 殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶 媒中，然后加入助悬剂混勻，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混 于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用 特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制 本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而 定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注 射剂的黏度为 50cp-1000cp (20°C -30°C 时)，优选 100cp-1000cp (20°C -30°C 时)，最优选 200cp-650cp(20°C _30°C时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至 3毫米)注射针头。缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔 融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药 法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微 球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um 之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其 中，嵌段共聚物胶束由疏水_亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核_外壳结构， 疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向 治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的 聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己 内酯及其共聚物(分子量1500-25000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒 径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物 (如PLA、PLGA或DL-LA和￡ -己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶 (或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩 散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任 何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、 葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物 可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的 混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好 是25/75-75/25 (重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重 量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙 烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是 10-40 50-90，最好是重量比 15-30 65-85。本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入 剂的有效成分可均勻地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可 通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种 或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔 剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓 释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针 状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同 临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中 (US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支 持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待 包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中， 把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv) 喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可 经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动 脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或 缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状 腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、 卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于， 抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。通过如下试验和实施例对本发明的技术方作进一步的描述试验1、不同方式应用5-FU后的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至1厘米直径后将其分为以下8组(见表1)。每组剂量均为5mg/kg。测定不同时间 肿瘤内药物含量(％)。表 1 以上结果表明，5-FU经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够 明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注 射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本 发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用5-FU后的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长至0. 5厘米直径后将其分为以下9组(见表2)。每组剂量均为5mg/kg。治疗后第10 天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果.表2 以上结果表明，5-FU经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显 提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓 释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作 用也小。试验3、含5-FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2X 105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤 内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。表 3 以上结果表明，5-FU及所用5-FU增效剂-抗肿瘤抗生素(阿霉素、表柔比星、依达 比星、戊柔比星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合 应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验4、5-FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、 肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将5-FU和5-FU增效剂按lOug/ml浓度加到 体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长 抑制效果见表4所示。表 4 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂抗肿瘤抗生素(丝裂霉素C、放线菌素D、 米托蒽醌)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时 可表现出显著的增效作用。试验5、5_FU及5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长 14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂 经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表 5)。表 5 以上结果表明，所用5-FU及5-FU物增效剂-烷化剂(尼莫司汀、卡莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、萨莫司汀)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用， 当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验6、5_FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤 生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(5-FU或5-FU增效剂)和联合治疗组 (5-FU和5-FU增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体 积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)。表 6 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂_烷化剂(司莫司汀、洛莫司汀、甲基洛 莫司汀、链佐星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合 应用时可表现出显著的增效作用。试验7、5-FU和5-FU增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。剂量均 为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见 表7)。表7 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂-烷化剂(加莫司汀、雷莫司汀、环磷酰 胺、美法仑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用 时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验8、5_FU和5-FU增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X 105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生 长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。 剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效 果(见表8)。表8 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂-紫杉烷(紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫
杉醇、和7-表-紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，
当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。试验9、5-FU和5-FU增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定5-FU及5-FU增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤
生长抑制率见表9。表9 以上结果表明，所用5-FU及5-FU增效剂-植物生物碱(长春新碱、长春花碱、长
春瑞滨、长春地辛)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。这一发现构成本发明又一重要特征。总之，所用5-FU各种5-FU增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑 制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效成分为5-FU 与任意一种5-FU增效剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释 注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及 以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
具体实施例方式实施例1.将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和10mg阿霉素，重新摇勻后用 喷雾干燥法制备含10% 5-FU和10%阿霉素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15%甘露 醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药 时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例2.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为2-40%的5-FU与2-40%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依 达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛 蒽醌或氯佐星的组合。实施例3.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75 25)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg尼莫司汀，重新摇勻后真空干燥去除有机溶 剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10% 5-FU和10%尼莫司汀的微粉，然后 悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射 剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 及其重量百分比为2-40%的5-FU与2_40%的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司 汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫 司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷 莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪 妥唑胺、环磷酰胺或美法仑的组合。实施例5.将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解 混勻后，加入20毫克5-FU和10毫克紫杉醇，重新摇勻后用喷雾干燥法制备含20% 5-FU和 10%紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的 释药时间为20-30天左右。实施例6.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为2-40%的5-FU与2-40%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2，-羟基紫杉酚、 10-去乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合。实施例7.将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p_CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放入 容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和IOmg长春新碱，重新摇勻后用 喷雾干燥法制备含20% 5-FU与10%长春新碱的注射用微球。然后将微球悬浮于含1. 5% 羧甲基纤维素钠和0. 5%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注 射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例8.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为2-40%的5-FU与2_40%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、 长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春 曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-FU和IOmg丝裂霉素C，重新摇勻 后用喷雾干燥法制备含20% 5-FU和10%丝裂霉素C的注射用微球。然后将微球悬浮于含 1. 5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0. 2%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓 释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时 间为20-30天左右。实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分 为10% 5-FU与10%的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、 吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或 氯佐星的组合。实施例11将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)为20 80)共聚物放 入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg卡莫司汀和20mg5-FU，重新摇勻后 用喷雾干燥法制备含10%甲氨蝶呤和20%卡莫司汀的注射用微球。然后将微球经压片法 制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠 皮下的释药时间为30-40天左右。实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分为15%的5-FU与10%的阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、 二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司 汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫 司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥 唑胺、环磷酰胺或美法仑的组合。实施例13将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50 50)放入容器中，加100毫升 二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg5-FU和20mg多西他赛，重新摇勻后用喷雾干燥法制备含 10% 5-FU和20%多西他赛的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。 该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50
天左右。实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为15%的5-FU与15%的紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去 乙酰紫杉酚或7-表-紫杉酚的组合。实施例15.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶 解混勻后，加入15mg5-FU和15mg长春花碱，重新摇勻后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后 的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10% 5-FU和10%长春花碱的微粉，然后悬浮于含1. 5% 羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理 盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分及其重量百分比为15%的5-FU与15%的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春 罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、 长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。实施例17.将70mg分子量峰值为30000的FAD与葵二酸(SA)共聚物(FAD 葵二酸为 20 80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg5-FU和15mg长春瑞 滨，重新摇勻后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10% 5-FU和10%长春瑞滨的微粉，然后悬浮于含1. 5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相 应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠 皮下释药时间为20-30天左右。实施例18.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成 分及其重量百分比为
15%的5-FU与15%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比 星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、长春新碱、长春花 碱、长春瑞滨、阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋 莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫 司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、 乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、环磷酰胺、美 法仑、紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉 酚、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长 春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉 碱的组合。实施例19加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-18相同，但所不同的是所用的缓释辅料为 下列之一或其组合a)分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000 的
聚乳酸(PLA)；b)分子量峰值为 10000-30000、300000-60000、60000-100000 或 100000-150000
的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为 50-95 50-50 ；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d) 10 90,20 80,30 70,40 60,50 50 或 60 40 的对羧苯基丙烧 (P-CPP)葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD与葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋 胶。实施例2O加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-19相同，但所不同的是所用的助悬剂 分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠)；b) 5-15% 甘露醇；c) 5-15% 山梨醇；d)0. 1-1. 5%表面活性物质；e)0. 1-0. 5% 吐温 20。实施例21加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为15%的阿柔比星、阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、 放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、阿雌 莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、 依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘 露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、链佐星、他莫司汀、螺莫司汀、咪妥唑胺、环磷酰胺、美法仑、紫杉醇、多烯紫 杉醇(多西他赛)、2’ -羟基紫杉酚、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、长春新碱、长春花 碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长 春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱。实施例22加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效 成分为(a) 15%的阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌 素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌；(b) 15%的紫杉醇或多西他赛；(c) 15%的尼莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺或美法仑；(d) 15%的长春新碱、长春花碱或长春瑞滨；(e) 15%的5-FU与15%的阿霉素、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂 霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌或替洛蒽醌的组合；(f) 15%的5-FU与15%的紫杉醇或多西他赛的组合；(g) 15%的5-FU与15%的尼莫司汀、卡莫司汀、环磷酰胺或美法仑的组合；或(h) 15%的5-FU与15%的长春新碱、长春花碱或长春瑞滨。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。
2权利要求
一种抗癌缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分缓释辅料和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒；其中，抗癌有效成分为5-FU和选自抗肿瘤抗生素的5-FU增效剂；所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合之一(1)抗癌有效成分为10％5-FU和10％阿霉素，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80的聚苯丙生，溶媒为含15％甘露醇的生理盐水；(2)抗癌有效成分为20％5-FU和10％丝裂霉素C，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80的聚苯丙生，溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水；抗癌有效成分的重量百分比基于微球，助悬剂的体积重量比基于溶媒。
全文摘要
一种抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为5-FU增效剂或5-FU与选自抗肿瘤抗生素、抗代谢类药物、紫杉烷和/植物生物碱的5-FU增效剂的组合；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸共聚物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、土温80之一或其组合。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K31/407GK101837002SQ200910300878
公开日2010年9月22日 申请日期2006年1月18日 优先权日2006年1月18日
发明者高化兰 申请人:济南帅华医药科技有限公司
最新回复(0)